Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. ARTÍCULOS ORIGINALES Julio E. Valdivia-Silvaa,b Keisy López-Molinaa Rodney Macedoa a Oncoinmunología y Biología Vascular. Facultad de Medicina. Universidad Nacional San Agustín. Arequipa. Perú. b Departamento de Inmunología. Instituto de Investigaciones Biomédicas. México DF. México. Este trabajo fue financiado por la Academia Peruana de Medicina Molecular y el Grupo de Investigación en Inmunología, Facultad de Medicina-UNSA (apoyos IRG2006-BV003B/4B/5B). Correspondencia: Dr. J.E. Valdivia Silva. Av. Copilco, 300 Edif. 7 #302. Copilco-Universidad, Coyoacán. 04360 México DF. México. Correo electrónico: jvsilva@nucleares.unam.mx Fecha de recepción: 29/2/2008. Aceptado para su publicación: 08/7/2008. RESUMEN Objetivo: Evaluar el beneficio de la administración temprana de L-arginina en la preeclampsia en el riesgo relativo del crecimiento fetal. Pacientes y métodos: Se aleatorizó a 100 mujeres con preeclampsia a recibir L-arginina o placebo hasta el día del parto. Se comparó a 96 infantes nacidos de gestantes preeclámpticas (50 con tratamiento y 46 sin tratamiento) y con 50 infantes nacidos de gestantes sanas para evaluar el riesgo relativo de crecimiento intrauterino restringido (CIR) y el efecto de L-arginina en éste. El peso al nacer relacionado con la edad gestacional se comparó con curvas de crecimiento respectivas. Los infantes más pequeños del percentil 10 fueron clasificados como CIR. Se utilizaron las pruebas de la U de Mann-Whitney, ANOVA de la χ2 para evaluar las diferencias estadísticas significativas (p < 0,05) entre los grupos. Resultados: No hubo diferencias entre los grupos con preeclampsia antes del estudio. La Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas Effect of early L-arginine therapy on intrauterine growth restriction in preeclampsia. A randomized controlled trial in Latin-American women preeclampsia se asoció en el 21% de los casos al CIR. El riesgo de CIR fue 5 veces más alto en infantes nacidos de preeclámpticas sin terapia de L-arginina comparado con los controles (riesgo relativo [RR] = 5,0; intervalo de confianza [IC], 1,5-16,2) y 2 veces más alto en infantes nacidos de preeclámpticas en tratamiento con L-arginina (RR = 2,0; IC del 95%, 1,9-7,6). Los estudios del perfil biofísico fetal y la puntuación en la prueba de Apgar al nacer demostraron mejoras estadísticamente significativas con el uso de L-arginina en la preeclampsia (p < 0,05). Conclusión: El crecimiento fetal mejora significativamente con la terapia de L-arginina administrada de forma temprana en gestantes con preeclampsia. PALABRAS CLAVE Preeclampsia. L-arginina. Crecimiento fetal. Crecimiento intrauterino restringido. Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 89 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas 90 ABSTRACT INTRODUCCIÓN Objective: To assess the benefit of early L-arginine administration in preeclampsia on the relative risk to fetal growth. La preclampsia se describe clínicamente por la presencia de hipertensión, proteinuria y edema después de las 20 semanas de gestación en mujeres previamente normotensas; complica del 6 al 8% de todas las gestaciones, además de liderar la causa de restricción en el crecimiento intrauterino, mortalidad infantil, partos prematuros y complicaciones maternas1. Aunque se han identificado algunos factores predisponentes, la etiología de esta enfermedad multisistémica permanece aún poco comprendida2,3. Recientemente nuestro grupo ha demostrado una regulación anormal de los factores que controlan la remodelación vascular placentaria y la hipoxia4. Estos resultados acentúan el concepto clásico de que las primeras fases de la fisiopatología de la enfermedad se deben a una inadecuada implantación trofoblástica que lleva a una reducida perfusión y por ende, más tarde, a una hipoxemia fetal y un crecimiento intrauterino restringido (CIR). Es también cierto que el desarrollo de la enfermedad está íntimamente relacionado con el daño endotelial del sistema vascular materno, que disminuye la secreción de vasodilatadores y produce vasoconstricción y activación de las cascadas de coagulación5-7. El óxido nítrico (NO), un potente vasodilatador derivado del endotelio sintetizado por las isoformas de la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS) a partir de la L-arginina, es la causa del 90% de la adaptación vascular al aumento en el volumen del flujo sanguíneo que ocurre normalmente en la gestación8 y a la estimulación del eje renina-aldosterona9,10. La disminución en la síntesis o biodisponibilidad del NO ha demostrado desempeñar un probable papel en la preeclampsia11,12. Es así que la inhibición farmacológica de NOS en ratonas gestantes llevó a un cuadro de síntomas similares a los presentados en la preclampsia, que revirtieron luego de la infusión de L-arginina13,14. Adicionalmente, en pacientes con preeclampsia, se encontró elevada la concentración plasmática de dimetilarginina asimétrica, un inhibidor endógeno de la síntesis de NO15-17. Estudios anteriores con la administración de NO exógeno no demostraron resultados muy eficaces18-20, e incluso se observó que su uso prolongado podía ocasionar disminución de la función endotelial21. Debido a esto, la estimulación de síntesis de NO endógeno Patients and methods: One-hundred women with preeclampsia were randomized to receive either L-arginine or placebo until the day of delivery. To evaluate the relative risk of intrauterine growth restriction (IUGR) and the effect of L-arginine on this process, 96 live singleton infants of women with preeclampsia (50 with treatment and 46 without treatment) were compared; these infants were also compared with a further 50 control infants of healthy women. Gestational age-related birth weight was compared using standard growth curves. Infants smaller than the 10th percentile were classified as IUGR. The Mann-Witney U-test, ANOVA, and chi-square test were used to evaluate statistically significant differences (P<.05) between the groups. Results: No significant differences were found between the groups with preeclampsia before randomization. Preeclampsia was associated with a 21% reduction in birth weight. The risk of IUGR was five times higher in infants born after preeclampsia without L-arginine therapy than in control pregnancies (RR = 5.0; 95%IC: 1.5-16.2) and was two times higher in infants born after preeclampsia with L-arginine therapy (RR = 2.0; 95% CI: 1.9-7.6). The fetal biophysical profile and Apgar score were significantly more favorable in the L-arginine group (P<.05). Conclusion: Fetal growth markedly improves with early L-arginine therapy in women with preeclampsia. KEY WORDS Preeclampsia. L-arginine. Fetal growth. Intrauterine growth restriction. Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas utilizando el sustrato de la enzima NOS, L-arginina, podría resultar satisfactoria. El uso de L-arginina en grandes dosis, y por períodos cortos, en mujeres con preeclampsia ya se ha probado con resultados contradictorios22-25. Sin embargo, el uso de L-arginina por períodos largos se ha asociado a una significativa mejora de la vasodilatación mediada por NO en modelos animales de disfunción endotelial y en pacientes con baja dilatación dependiente del endotelio 26,27 . Recientemente, Rytlewski et al (2005)28 han demostrado que el tratamiento prolongado con dosis bajas de L-arginina ha disminuido significativamente la presión arterial materna y ha incrementado la biodisponibilidad de NO. Adicionalmente, Facchinetti et al29 (2007) también mostró la eficacia de la terapia a dosis grandes para reducir la presión arterial y prolongar el embarazo principalmente en gestantes hipertensas sin proteinuria. Dado que la suplementación de L-arginina en gestantes no ha ocasionado reportes de efectos adversos22,23, el presente estudio tiene por objetivo determinar si el tratamiento con L-arginina podría tener un efecto en el crecimiento fetal en gestantes con preeclampsia. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes La investigación se realizó en el Departamento de Ginecología y Obstetricia de los hospitales Nacional CASE EsSalud Arequipa-Perú, Yanahuara EsSalud Arequipa-Perú, y Angeles México D.F. en un período de 3 años (2004-2007). Se incluyó a todas las pacientes con diagnóstico de preeclampsia que cumplían estrictamente los criterios del Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG-Technical Bulletin n.º 225, de julio de 1996.): presencia de hipertensión durante la gestación tardía, con presión sistólica > 140 o diastólica > 90 mmHg en al menos 2 ocasiones, y una proteinuria > 300 mg/24 h después de las 20 semanas de gestación. Las pacientes fueron normotensas durante el primer trimestre y no tenían historia de hipertensión crónica. Ninguna de las mujeres tuvo antecedentes de preeclampsia ni otros factores que causen CIR. No se admitió en el estudio a mujeres que tuvieran antecedentes de ser fumadoras, enfermedades crónicas como hiperten- sión, enfermedad coronaria, enfermedad renal y/o diabetes mellitus, tratamientos profilácticos con aspirina, o malformaciones fetales detectadas por ultrasonografía. Otro criterio de exclusión fue la presentación de alguna complicación que ameritara un parto de urgencia que no haya permitido continuar con el tratamiento de al menos 3 semanas de duración. Adicionalmente se incluyó a 50 infantes nacidos de gestantes sanas, que no tuvieron ninguna complicación durante su gestación y que presentaban parámetros homogéneos con el grupo de preeclámpticas con respecto a edad, edad gestacional y antecedentes socioeconómicos. Se evaluó a estos recién nacidos con las curvas de crecimiento intrauterino del Centro Latinoamericano de Perinatología (CLAP), que incluyó poblaciones de Uruguay, Brasil y Argentina30, y que recientemente se valoraron en una población de recién nacidos en Perú31. También se evaluó a todos los infantes de este grupo con las curvas publicadas por Patterson et al32 (1991). Protocolo del estudio El protocolo para el uso de L-arginina en la preeclampsia fue aprobado por el comité de ética de cada hospital y todas las pacientes firmaron un consentimiento informado. Se asignó a 100 mujeres a 2 grupos utilizando una tabla numérica de aleatorización. Los encargados de asignar los grupos fueron ciegos a las pacientes, así como los grupos para los médicos y enfermeras. En el día de admisión toda paciente recibió una terapia antihipertensiva combinada: infusión por vía intravenosa de sulfato de magnesio en una dosis total de 8-10 g (4 g de dosis carga, seguida de una infusión continua de 2 g/h), además de dihidralazina (4 × 25 mg) y metildopa (250 mg). Todas las pacientes hospitalizadas en los servicios mencionados fueron controladas con nifedipino 10 mg vía oral o sublingual, condicional a una presión arterial > 140/100 mmHg. Ninguna requirió el uso posterior de diuréticos ni otros antihipertensivos. El tratamiento con dexametasona para acelerar la maduración pulmonar se usó en pacientes entre las 26 y 34 semanas de embarazo (4 dosis: 6 mg/12 h). El tratamiento con L-arginina (Departamento de Farmacología, Instituto de Química, México DF) fue dado en tabletas de 1 g 3 veces al día a Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 91 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas 92 50 gestantes. El placebo (tabletas de 1 g que contenían lactosa, estearato de magnesio y silica microcristalina) fue dado 3 veces al día a 46 pacientes. El tratamiento se inició 3 días después del ingreso al hospital. Las tabletas de L-arginina y placebo fueron idénticas. El tratamiento duró hasta el día del parto y se monitoreó que al menos pasasen las 3 semanas de tratamiento. Se excluyó del estudió a 4 gestantes que presentaron un síndrome de HELLP. La decisión del tiempo y el modo del nacimiento en cada caso dependió de las condiciones materno-fetales, además de la eficacia de la terapia antihipertensiva, y la tomaron, de forma anónima, médicos independientes pertenecientes al departamento. En cada caso, la asignación de la paciente fue cegada a la persona responsable de la decisión. Estadística Las variables continuas, presentadas como media ± desviación estándar, y los intervalos de confianza (IC) del 95% se aprobaron mediante la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov y la respectiva distribución de frecuencias. La comparación de los grupos se realizó utilizando la prueba de la t de Student o la prueba no paramétrica U de MannWhitney, dependiendo de si los grupos tuvieron distribución paramétrica o no, respectivamente. También se utilizaron la prueba de ANOVA para medidas múltiples y la prueba post hoc de Tukey. Las variables categóricas se compararon usando la prueba de la χ2. Todo análisis estadístico se realizó con el programa MiniTAB Release 14 (Statistical Software). Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Perfil biofísico fetal El perfil biofísico fetal se realizó de acuerdo con las directivas publicadas por Manning et al33 (1980) y los siguientes parámetros se estimaron antes del tratamiento y consecutivamente cada 15 días hasta el nacimiento: prueba no estresante (PNE), movimientos fetales (MF), tono fetal (TF), movimientos respiratorios (MR) e índice del fluido amniótico (IFA). Evaluación clínica posnatal Aunque L-arginina no ha reportado toxicidad en neonatos, todos los recién nacidos fueron monitoreados frente a la posibilidad teórica de que L-arginina pudiera ocasionar hipotensión en infantes pretérmino y la necesidad de uso de agentes vasopresores. Inmediatamente después del nacimiento se evaluaron los siguientes parámetros: peso neonatal y prueba de Apgar al 1 minuto y a los 5 min. Se definió como recién nacidos con CIR aquellos que tuvieron un peso menor al percentil 10 correspondiente para su edad gestacional, evaluado en las tablas del CLAP30. Adicionalmente se compararon los grupos de recién nacidos de preeclámpticas con y sin terapia con el grupo de 50 neonatos sanos para evaluar el riesgo relativo (RR) de bajo peso al nacer. Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 RESULTADOS Aunque inicialmente se incluyó en el estudio a 100 pacientes, sólo 96 terminaron el tratamiento. Debido a la presentación de síndrome de HELLP en 4 gestantes del grupo de placebo, tuvieron que terminar en el embarazo antes de completar el estudio. No se observaron o reportaron efectos adversos atribuibles al uso de L-arginina. No existieron diferencias estadísticamente significativas en las comparaciones entre el grupo de gestantes sanas con ambos grupos de preeclampsia, ni entre los grupos de preeclámpticas con y sin tratamiento para la edad materna, respectivamente (p = 0,5; 0,52 y 0,6), edad gestacional (p = 0,9; 0,9 y 0,83), talla materna (p = 0,78; 0,8 y 0,7), ni historia previa de gestaciones (χ2= 1,601; DF = 4; p = 0,809) (tabla 1). Estos resultados confirman que la asignación de los criterios de elegibilidad fueron adecuadamente establecidos para un marco muestral homogéneo. La comparación del grupo de preeclámpticas con tratamiento de L-arginina frente a sin tratamiento tampoco mostró diferencias estadísticamente significativas cuando se evaluaron el peso materno (p = 0,58), la presión sistólica (p = 0,24), la presión diastólica (p = 0,7) y la proteinuria (p = 0,62). Como se esperaba para estas variables, la diferencia estadística fue muy significativa al comparar el grupo de Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas Tabla 1. 93 Características de los grupos de gestantes pretratamiento Gestantes sanas (n = 50) Edad materna (años) Edad gestacional (semanas) Talla materna (m) Peso materno (kg) Presión arterial sistólica (mmHg) Presión arterial diastólica (mmHg) Número de gestaciones Primigesta Secundigesta Multípara Proteinuria (g/24 h) Edema Ausente Presente 27,5 32,0 1,48 66,1 102 63 ± ± ± ± ± ± 5,7 3,8 0,21 9,4 11 11 16 (32%) 20 (40%) 14 (28%) 0,07 ± 0,04 22 (44%) 28 (56%) Placebo (n = 46) 28,1 30,1 1,46 76,6 161 101 ± ± ± ± ± ± 8,4 4,7 0,25 16,3 14 15 18 (39,1%) 18 (39,1%) 10 (21,8%) 2,56 ± 2,40 0 (0%) 46 (100%) L-arginina (n = 50) 27,7 31,2 1,48 76,2 164 104 ± ± ± ± ± ± 6,3 5,2 0,19 14,4 12 11 21 (42%) 16 (32%) 13 (26%) 2,42 ± 2,46 0 (0%) 50 (100%) p 0,5a; 0,6b y 0,52c 0,9a; 0,9b y 0,83c 0,78a; 0,8b y 0,7c < 0,01a; < 0,01b y 0,58c < 0,01a; < 0,01b y 0,24c < 0,01a; < 0,01b y 0,7c (χ2 = 1,601) 0,809 < 0,01a; < 0,01b y 0,62c (χ2 = 49,734) < 0,001 Los datos se presentan como media ± desviación estándar. Las comparaciones para múltiples medias se realizaron con la prueba de ANOVA seguida de la prueba de Tukey; los datos categóricos de número de gestaciones y edema fueron evaluados con la prueba de la χ2. a Comparación de gestantes sanas frente a preeclámpticas sin tratamiento. b Comparación de gestantes sanas frente a con tratamiento. c Comparación entre grupos de preeclampsia. Se consideró estadísticamente significativo el valor de p < 0,05. preeclámpticas, con y sin tratamiento, con el grupo de gestantes sanas. En todos los casos el valor de p fue 0,01 (tabla 1). Es interesante aclarar que el aumento de peso en las gestantes preeclámpticas estuvo relacionado con la presencia de edema en estas gestantes; este grupo presentó diferencias estadísticamente significativas con el grupo de gestantes sanas (χ2 = 49,734; DF = 2; p < 0,001). Si bien el 56% de las gestantes sanas presentó edema, éste sólo se localizó por debajo de la rodilla y se clasificó como leve; en cambio, el 100% de las preeclámpticas mostraron edemas que fueron superiores a la rodilla y abarcaban los miembros superiores y la cara. Aunque el criterio de edema fue retirado del diagnóstico de preeclampsia34, este signo puede muchas veces corroborar y apoyar el diagnóstico con intervención temprana cuando hay hipertensión sin proteinuria, como se ha demostrado recientemente35. Antes de la terapia no existieron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos placebo o de L-arginina con respecto a los valores del perfil biofísico fetal (9,4 ± 0,7 frente a 9,2 ± 0,6 [p = 0,085]). Sin embargo, en el transcurso de la gestación, el gru- po de preeclámpticas a las que se administró placebo mostraron valores del perfil disminuidos de manera evidente y significativa en la segunda y tercera evaluación frente a las gestantes con tratamiento (9,0 frente a 9,5 [p = 0,003] y 8,4 frente a 9,5 [p < 0,001], respectivamente) (tabla 2). Adicionalmente, en todo momento el rango de valores de 8 a 10, que reflejan una buena condición fetal, fueron constantes en el grupo que recibió L-arginina (100% en las 3 evaluaciones) frente al grupo placebo, en el que disminuyó progresivamente (el 100, el 91,31 y el 82,62%, respectivamente). Los valores de p obtenidos mediante la prueba de la χ2 mostraron significación estadística a favor del grupo tratado, con puntuaciones altas (8 a 10) frente a las bajas (6 a 4), p = 0,033 para la primera a la tercera semana y p = 0,002 para después de la tercera semana de tratamiento. No hubo ningún caso de muerte fetal intrauterina, ni muerte neonatal en ninguno de los grupos. La L-arginina incrementó significativamente el tiempo de gestación del grupo que recibió tratamiento comparado con el grupo que recibió placebo (3,5 frente a 4,1 semanas de latencia) (p = 0,01; tabla 3). Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas 94 Tabla 2. Valores del perfil biofísico fetal en los grupos de pacientes preeclámpticas Antes del tratamiento Entre la primera y la tercera semana Después de la tercera semana Antes del tratamiento 8 a 10 Entre la primera y la tercera semana 8 a 10 6a4 Después de la tercera semana 8 a 10 6a4 Placebo (n = 46) L-arginina (n = 50) p 9,4 ± 0,7 9,0 ± 0,9 8,4 ± 1,2 9,2 ± 0,6 9,5 ± 0,8 9,5 ± 0,9 0,085 0,003 < 0,001 46/46 50/50 1 42/46 4/46 50/50 0/50 (χ2 = 4,537) 0,033 38/46 8/46 50/50 0/50 (χ2 = 9,486) 0,002 Los datos se presentan como media ± desviación estándar. La comparación de medias se realizó con la prueba de la t de Student y los rangos mediante la prueba de la χ2. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Tabla 3. Resultados neonatales en los grupos de pacientes preeclámpticas Placebo (n = 46) L-arginina(n = 50) p Muerte neonatal Duración de la gestación (latencia) Apgar al primer minuto 8 a 10 0/46 (0,0%) 3,5 ± 0,6 7,8 ± 1,5 33/46 (71,7%) 0/50 (0,0%) 4,1 ± 0,8 8,9 ± 0,9 48/50 (96,0%) – 0,01 < 0,001 (χ2 = 10,696) 0,001 3a7 Apgar al quinto minuto 8 a 10 13/46 (28,3%) 8,2 ± 1,2 41/46 (89,1%) 2/50 (4,0%) 9,8 ± 0,6 50/50 (1000%) 3a7 Crecimiento intrauterino restringido 5/46 (10,9%) 20/96 (20,8%) 14/46 (30,4%) 0/50 (0,0%) – 6/50 (6,0%) < 0,001 (χ2 = 5,733) 0,017 (χ2 = 4,937) 0,026 Los datos se presentan como media ± desviación estándar. La comparación de medias fue realizada con la prueba de la U de MannWhitney y la de los rangos mediante la prueba de χ2. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Los valores medios de la prueba de Apgar registrados al minuto y a los 5 min del nacimiento mostraron una diferencia estadísticamente significativa a favor de los neonatos que nacieron del grupo tratado con L-arginina comparado con el grupo placebo: 8,9 ± 0,9 frente a 7,8 ± 1,5 (p < 0,001) y 9,8 ± 0,6 frente a 8,2 ± 1,2 (p < 0,001), respectivamente. Además, hubo una mayor incidencia de una puntuación en la prueba de Apgar baja, < 8, con diferencias estadísticamente signifi- Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 cativas en el grupo placebo frente al grupo tratado (13/46 frente a 2/50 después del primer min [χ2 = 10,696; DF = 1; p = 0,001] y 5/46 frente a 0/50 después del quinto min [χ2 = 5,733; DF = 1; p = 0,017]) (tabla 3). Las curvas de crecimiento del CLAP mostraron una mayor frecuencia de bajo peso al nacer, menor al percentil 10 con respecto a la edad gestacional en infantes del grupo placebo comparado con el que recibió L-arginina: 14/46 (30,43%) frente a 6/50 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas DISCUSIÓN La preeclampsia continúa siendo una enfermedad con diagnóstico tardío con sintomatología y signos de daño vascular sistémico (hipertensión, proteinuria y edema). La fisiopatología de la enfermedad demuestra que la falla en la remodelación vascular uterina por parte del citotrofoblasto es clave en la progresión de la enfermedad4. La consecuente hipoxia y la baja perfusión placentaria ocasionan disfunción endotelial materna por la liberación de hormonas y radicales libres, y bajo aporte nutricional al feto, lo que ocasiona CIR8,36. Hasta la actualidad, se han propuesto diferentes medidas de prevención y tratamiento para la preeclampsia y pocas de ellas han mostrado realmente un efecto no contradictorio1,37. Los fármacos antihipertensivos, por ejemplo, mejoran la sintomatología materna pero no tienen efecto en la causa de la enfermedad, además que debe evaluarse durante su administración el 35 Crecimiento intrauterino restringido (%) (12%) (χ2 = 4,937; DF = 1; p = 0,026]. La preeclampsia se asoció al 20,8% (20/96) de CIR en este trabajo. De los 50 recién nacidos de gestantes sanas, 47 pertenecieron al grupo de «peso adecuado para la edad gestacional» y 3 al de «bajo peso al nacer» al valorarlos con las curvas del CLAP y de Patterson. Esto daba un valor del 6% de CIR en el grupo control por causas diferentes de la preeclampsia (fig. 1). Habiendo demostrado la diferencia estadísticamente significativa de presencia o no de CIR entre el grupo tratado y el no tratado (p = 0,026), se buscó evaluar si la terapia con L-arginina reduce el riesgo relativo de CIR en estas gestantes preeclámpticas. Asumiendo un riesgo relativo de 1 para el grupo de gestantes sanas y IC del 95%, el riesgo relativo (RR) de CIR fue 5 veces más alto (RR = 5,0; IC del 95%, 1,5-16,2) en infantes nacidos de preeclámpticas que no recibieron la terapia, y 2 veces más alto (RR = 2,0; IC del 95%, 1,9-7,6) en infantes nacidos de gestantes que recibieron L-arginina. El análisis inferencial de reducción de riesgo mostró claramente que la presencia de CIR fue estadísticamente significativa para los 3 grupos de neonatos (fig. 1). No hubo diferencias significativas entre los grupos de preeclámpticas con respecto al tipo de parto realizado (natural o por cesárea) (p = 0,8). 95 ** * 30 14/46 25 20 15 * 6/50 10 5 0 3/50 Gestantes sanas Placebo L-arginina Pacientes gestantes Figura 1. Porcentaje de infantes con crecimiento intrauterino retardado en los grupos de gestantes estudiadas. La comparación de cada grupo uno a uno se realizó con la prueba de la U de Mann-Whitney. El crecimiento intrauterino restringido en el grupo con tratamiento es estadísticamente significativo frente al placebo. *p < 0,01, comparado con el grupo de gestantes sanas. **p = 0,026, comparando los grupos de preeclámpticas. posible efecto teratogénico38. El aporte exógeno de NO también se ha propuesto como una posible medida, dada su baja producción y/o biodisponibilidad en la preeclampsia39. El incremento de la dimetil arginina asimétrica (ADMA), que actúa como inhibidor endógeno de la enzima NOS17,40, y la disminución de L-arginina, el precursor del NO41, corroboran este hecho. Dos estudios experimentales de preeclampsia en ratas mostraron que los efectos producidos por la infusión de L-NAME o la reducción crónica de la perfusión en la arteria uterina se revirtieron con la administración de L-arginina, que mejoró significativamente la hipertensión, la proteinuria y el daño sobre el endotelio glomerular14,26. Sin embargo, en contraste con los estudios animales, hasta el momento la administración de L-arginina ha dado resultados contradictorios y poco significativos en gestantes preeclámpticas25. Así, Hladunewich et al25 (2006) demostraron que la administración de Larginina en dosis altas (21 g/día) no logró mejorar la hipertensión, la proteinuria ni el filtrado glomeru- Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas 96 lar. Staff et al23 (2004) mostraron que 12 g/día durante 5 días de L-arginina tampoco ejerció algún efecto sobre la presión arterial diastólica. Grunewalt et al24 (1998), usando 20 g de L-arginina infundidos en 9 pacientes con preeclampsia, tampoco lograron evidenciar un efecto hipotensor. Por otro lado, Facchinetti et al22,29 (1999 y 2007) mostraron en 2 estudios que con dosis de 30 g de L-arginina administrados por vía intravenosa, o con 20 g por vía intravenosa seguidos de 4 g por vía oral hasta 2 semanas de tratamiento29, respectivamente, sí se presentaba un efecto positivo al producir una mejora significativa de la presión arterial sistólica y un aumento en plasma de los valores de L-citrulina y nitratos (catabolitos del NO). Adicionalmente, Rytlewski et al28 (2005) mostraron que el tratamiento oral con dosis bajas de L-arginina disminuía significativamente la presión arterial al incrementar, probablemente, la síntesis y/o biodisponibilidad del NO en gestantes preeclámpticas. Rytlewski et al42, en un trabajo posterior, mostraron que el tratamiento por vía oral con L-arginina en dosis de 3 g/día por períodos mayores a 2 semanas disminuía la dosis de fármacos hipotensores usadas durante la hospitalización, además de mejorar la condición fetal y neonatal evaluada durante y al término del embarazo. Los mecanismos de acción de L-arginina en este punto apuntan a su acción como donadora de NO que mejora la distribución fetoplacentaria del flujo sanguíneo en la preeclampsia al disminuir significativamente la presión arterial materna28,43. Utilizando una dosificación similar en la administración de L-arginina (3 g/día durante 20 días), Sieroszewski et al44 (2004) demostraron un incremento en el crecimiento fetal y en el peso al nacer en gestantes con riesgo de presentar CIR. Dado que la preeclampsia incrementa el riesgo de CIR, probablemente por disminución del flujo sanguíneo materno-fetal45, los estudios de Rytlewski et al42 (2006) y Sieroszewski et al44 (2004) son antecedentes directos en nuestro trabajo, aunque contienen algunos puntos de discrepancia que son necesarios indicar: primero, el trabajo de Rytlewski et al42 no encontró una relación clara entre la administración de L-arginina y el incremento del peso fetal intrauterino. Ellos encontraron que el tratamiento prolongado mejoró temporalmente el crecimiento fetal la primera semana de terapia, pero Prog Obstet Ginecol. 2009;52(2):89-98 posteriormente no hubo diferencias significativas en el peso al nacer con el grupo placebo. Una explicación de estos resultados puede ser el número de pacientes evaluadas o el momento y duración no uniforme de la terapia en el estudio. El trabajo de Sieroszewski et al44, si bien demuestra una mejora en el CIR al mostrar un mayor crecimiento fetal por ultrasonografía, no incluyó gestantes con preeclampsia. Nuestro trabajo utiliza dosis bajas del aminoácido (3 g/día) durante al menos 3 semanas en cada una de las pacientes del estudio, y demuestra una importante disminución del RR de 5 a 2 para el CIR, con IC que no incluyen a la unidad. Adicionalmente, encontramos un aumento significativo en el tiempo de gestación, y una mejora en la condición fetal y neonatal evidenciada por el perfil biofísico y los valores de la prueba de Apgar, respectivamente. Nosotros evaluamos a 96 pacientes con preeclampsia, un número muy superior a los de los estudios realizados anteriormente y citados más arriba, que se asociaron a un 21% de CIR al evaluar con curvas adecuadas para nuestra población31. Es claro que se necesita evaluar grandes números de pacientes para observar los efectos de L-arginina, además de la dosis que debe administrarse administrada. Aunque dosis altas de L-arginina se han usado desde 1967 para estimular la secreción de la hormona del crecimiento46; la dosis oral de este aminoácido en dosis bajas no tiene este efecto47. En resumen, nosotros demostramos que el tratamiento temprano, prolongado y con dosis bajas de L-arginina puede mejorar eficazmente el crecimiento fetal evidenciado en una disminución de la incidencia del CIR en un grupo de mujeres latinoamericanas. A nuestro entender, éste es el primer trabajo en una población latina que demuestra efectos positivos a la terapia de L-arginina. AGRADECIMIENTOS Los autores estamos agradecidos con el personal involucrado en el presente estudio clínico por su paciencia y dedicación. Agradecemos a los revisores anónimos de este manuscrito por su tiempo y valiosa contribución en la mejora del trabajo. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/10/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Valdivia-Silva JE et al. Efecto de la terapia temprana con L-arginina en el crecimiento intrauterino restringido en la preclampsia. Estudio aleatorizado en mujeres latinoamericanas 97 BIBLIOGRAFÍA 1. Duley L. Pre-eclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy. Brit Med Bull. 2003;67:161-76. 2. Roberts JM, Lain KY. Recent insights into the pathogenesis of pre-eclampsia. Placenta. 2002;23:359-72. 3. Davison JM, Homuth V, Jeyabalan A, Conrad KP, Karumanchi SA, Quaggin S, et al. New aspects in pathophysiology of preeclampsia. J Amer Soc Nephrol. 2004;15:2440-8. 4. Valdivia-Silva JE, González-Altamirano J, Lazo-Velásquez J, López-Molina K, García-Zepeda E. 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