Leucemia mieloide aguda

artículo dE rEvisión Rev Hematol Mex. 2018 ene;19(1):24-40. Leucemia mieloide aguda Leyto-Cruz F Resumen La leucemia mieloide aguda es la leucemia aguda más común en adultos. Los factores de riesgo de su aparición son muy variados e incluyen aspectos genéticos y adquiridos. En México no se cuenta con información confiable respecto de esta enfermedad, la incidencia, la prevalencia y la mortalidad son datos que no se pueden considerar exactos, aunque se han realizado diferentes esfuerzos locales o regionales para obtener información epidemiológica. Por ello se revisa la información disponible internacional y nacional para ofrecer una visión más cercana a la realidad nacional. La tasa de mortalidad en México para 2008 debido a leucemias (linfoide, mieloide, monocítica y otras) estimada por la Secretaría de Salud fue de 3.5 por cada 100,000 habitantes, mientras que Globocan reportó para 2012 una tasa de mortalidad ajustada por edad de 3.7 por cada 100,000 habitantes. Este artículo revisa los procedimientos de diagnóstico de la enfermedad, los criterios de pronóstico y los diferentes tratamientos disponibles en México en las fases de inducción y consolidación. PALABRAS CLAVE: Leucemia mieloide aguda; leucemia linfoide; leucemia monocítica. Rev Hematol Mex. 2018 January;19(1):24-40. Acute myeloid leukemia. Leyto-Cruz F Abstract The acute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia in adults. The risk factors of AML are varied and involve genetic and acquired aspects. In Mexico there is no reliable information on this disease, incidence, prevalence, and mortality are data that cannot be considered accurate, although different local or regional efforts have been made to obtain epidemiological information. International and national information related to acute myeloid leukemia was reviewed in order to offer a vision closer to the reality of Mexico. The mortality rate in Mexico for 2008 due to leukemia (lymphoid, myeloid, monocytic and others) estimated by the Ministry of Health was 3.5 per 100,000 inhabitants, while Globocan reported an adjusted age mortality rate of 3.7 per 100,000 population for 2012. A review of diagnostic procedures is made, as well as forecasts criteria and the different treatments available in phases of induction and consolidation, with an emphasis on the new treatments available in Mexico. KEYWORDS: Acute myeloid leukemia; Lymphoid leukemia; Monocytic leukemia. 24 Hospital Juárez de México, Ciudad de México. Recibido: 14 de diciembre 2017 Aceptado: 15 de enero 2018 Correspondencia Dr. Faustino Leyto Cruz fleyto@yahoo.com.mx Este artículo debe citarse como Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda. Hematol Méx. 2018 ene;19(1):24-40. Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda ANTECEDENTES La leucemia mieloide aguda se ha reportado como la leucemia aguda más común en adultos,1 es una neoplasia caracterizada por proliferación anormal de células mieloides de origen clonal que infiltran la médula ósea, la sangre periférica y otros tejidos. La acumulación de estas células que se encuentran en distintos estados de maduración incompleta debido a fallas en la diferenciación desplaza a los elementos hematopoyéticos sanos,2-6 lo que causa insuficiencia medular e infiltración extramedular en el bazo, el hígado, la piel, las encías y el sistema nervioso central.7 Patogénesis Desde hace algunos años se ha avanzado en el conocimiento de las características genéticas y epigenéticas subyacentes de la leucemia mieloide aguda, se sabe que diversos factores genotóxicos o leucemogénicos generan alteraciones moleculares implicadas en la patogénesis que cambian o interrumpen muchas de las facetas de la transformación celular, como la regulación de la proliferación y la diferenciación celular, la autorrenovación, la supervivencia, la regulación del control del ciclo celular, la reparación del ADN y la diseminación celular.8 En más de 97% de los casos de leucemia mieloide aguda se han identificado alteraciones cromosómicas, como t(8:21) en el (CBF-AML) (RUNX1-RUNX1T1)9 o la t(15:17) (PML-RAR), cuyas consecuencias son la formación de proteínas quiméricas que trastornan el proceso normal de maduración de los precursores mieloides, asimismo, la mutación de genes relacionados con la proliferación y la diferenciación celular.10,11 Se ha propuesto un modelo de leucemogénesis de “doble impacto”, basado en estudios realizados en animales, en el que hay mutaciones de clase I y II, las primeras activan las vías proproliferativas y deben ocurrir en conjunción con las de clase II que alteran la diferenciación hematopoyética.6 En alrededor de la mitad de los casos de leucemia mieloide aguda pueden observarse mutaciones de clase I, como FLT3, que implican peor pronóstico, mientras que las mutaciones de clase II, entre ellas la NPM1 y CEBPα, se traducen en mejor pronóstico y aparecen en 27 y 6% de los casos, respectivamente.6 En los últimos años se han identificado alteraciones en los genes implicados en la regulación epigenética, que se consideran una tercera clase de mutaciones que muestran efectos en la diferenciación celular y la proliferación. Estas mutaciones, que pueden ser identificadas en 40% de los casos de leucemia mieloide aguda, actúan sobre los genes DNMT3A, TET2 e IDH-1 y IDH-2,6, que tienen relación con la metilación del ADN.6 Factores de riesgo Los factores de riesgo o predisponentes para la aparición de leucemia mieloide aguda son muy variados e incluyen aspectos genéticos y adquiridos.2,12 En el Cuadro 1 se hace un recuento más detallado de los factores de riesgo de la leucemia mieloide aguda.13 Clasificación Los dos sistemas más utilizados para la clasificación de subtipos de la leucemia mieloide aguda son el sistema de la Organización Mundial de la Salud y la clasificación de la Asociación FrancoAmérico-Británica (FAB). La clasificación FAB, mostrada en el Cuadro 2, fue creada en 1976, se fundamenta en diferenciar entre ocho subtipos de leucemia mieloide aguda de acuerdo con las características morfológicas 25 2018 enero;19(1) Revista de Hematología Cuadro 1. Factores de riesgo de leucemia mieloide aguda Aspectos genéticos Administración de fármacos Alteraciones hematológicas Factores ambientales Anemia de Fanconi Síndrome de Kostman Síndrome de Wiskott-Aldrich Ataxia telangiectasia Síndrome de Down Síndrome de Klinefelter Síndrome de Patau Alquilantes Inhibidores de topoisomerasa II Fenilbutazona Cloroquina Metoxipsoralenos Cloranfenicol Síndrome mielodisplásico Leucemia mieloide crónica Policitemia vera Trombocitemia esencial Mielofibrosis Hemoglobinuria nocturna paroxística Anemia aplásica Exposición a radiación Bencenos Tintes Herbicidas Pesticidas Obesidad Alcohol Adaptado de: Tamamyan G, Kadia T, Ravandi F, Borthakur G, Cortes J, Jabbour E, Daver N, Ohanian M, Kantarjian H, Konopleva M. Frontline treatment of acute myeloid leukemia in adults. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;110:20-34. doi:10.1016/j. critrevonc.2016.12.004.13 Cuadro 2. Clasificación de la Asociación Franco-AméricoBritánica (FAB) Subtipo Nombre M0 Leucemia mieloide aguda indiferenciada M1 Leucemia mieloide aguda con maduración mínima M2 Leucemia mieloide aguda con maduración M3 Leucemia promielocítica aguda M4 Leucemia mielomonocítica aguda M4eos Leucemia mielomonocítica aguda con eosinofilia M5 Leucemia monocítica aguda M6 Leucemia eritroide aguda M7 Leucemia megacarioblástica aguda Los subtipos M0-M5 inician en formas inmaduras de glóbulos blancos. El subtipo M6 deriva de formas inmaduras de glóbulos rojos, mientras que M7 se inicia de células inmaduras que producen plaquetas. Fuente: Cruz-Santana et al. Observaciones relacionadas con los métodos diagnósticos ideales en el paciente con leucemia mieloide aguda. Rev Hematol. 2016;17(3):187-194. del tipo de células de las que se ha generado la leucemia y la madurez de las mismas. Esta determinación se realiza mediante la observación morfológica de las células al microscopio luego de una tinción rutinaria.14,15 La tercera y cuarta ediciones de la clasificación de tumores de tejidos hematopoyéticos y linfoides de la Organización Mundial de la Salud se publicaron en 200116 y 2008,14,17-19 respectivamente, y en 2016 se realizó una revisión a 26 la cuarta edición.20 Esta clasificación incorpora diversos elementos a la biología de la leucemia mieloide aguda, como información genética, morfológica, citometría de flujo y características clínicas,17,20,21 definiendo seis grupos principales, el Cuadro 3 presenta la clasificación de la OMS actualizada a la última revisión. Manifestaciones clínicas La evidencia de los síntomas de las afectaciones hematológicas se ha generado mediante la participación de grupos de expertos que reportan sus hallazgos en la práctica clínica y en estudios especializados para identificar síntomas o parámetros clínicos.22 Con esa información se han generado guías de práctica clínica que permiten identificar los síntomas más comunes relacionados con cáncer hematológico.23 En mi experiencia profesional, en términos generales, la leucemia mieloide aguda requiere entre uno y tres meses para ser diagnosticada a partir de los síntomas iniciales, mismos que son consecuencia directa de la sustitución de los elementos normales de las líneas celulares de la médula ósea; en el caso de la serie roja, como consecuencia de la anemia, habrá palidez, cansancio, debilidad, disnea de esfuerzo; en la serie blanca, infecciones frecuentes y fiebre; en la serie plaquetaria habrá hemorragias mucocutáneas; en las infiltraciones sobreviene Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda Cuadro 3. Clasificación de la leucemia mieloide aguda (LMA) según la OMS LMA con ciertas anomalías genéticas LMA con una translocación entre los cromosomas 8 y 21 LMA con una translocación o inversión en el cromosoma 16 APL (M3) con PML-RARA LMA con una translocación entre los cromosomas 9 y 11 LMA con una translocación entre los cromosomas 6 y 9 LMA con una translocación o inversión en el cromosoma 3 LMA (megacarioblástica) con una translocación entre los cromosomas 1 y 22 Entidad provisional: LMA con BCR-ABL1 LMA con NPM1 mutado LMA con mutaciones bialélicas de CEBPα Entidad provisional: LMA con RUNX1 mutado LMA con cambios relacionados con mielodisplasia LMA relacionada con administración previa de quimioterapia o radiación LMA no especificada de otra manera LMA con maduración mínima (M1) LMA sin maduración (M2) LMA con maduración (M2) Leucemia mielomonocítica aguda (M4) Leucemia monocítica/monoblástica aguda (M5) Leucemia eritroide pura (M6) Leucemia megacarioblástica aguda (M7) Leucemia basófila aguda Panmielosis aguda con fribrosis Sarcoma mieloide Proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down Mielopoiesis anormal transitoria Leucemia mieloide asociada con síndrome de Down Fuente: Arber et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391-2405.20 crecimiento visceral e infiltración a la piel; si es de componente monoblástico es frecuente la infiltración de encías, un estudio en The University of Texas MD Anderson Cancer Center reporta la infiltración al sistema nervioso central en 19% de las leucemias mieloides agudas.24 Cuando los síntomas son secundarios a leucostasis ocurre visión borrosa, mareos, cefalea, confusión, priapismo, disnea, dolor óseo, lisis tumoral e insuficiencia renal.25 Mientras que la coagulación intravascular diseminada se observa con mayor frecuencia en la leucemia mieloide aguda M3. Epidemiología La leucemia mieloide aguda es una neoplasia que afecta con más frecuencia a adultos que a menores, es ligeramente más común en hombres que en mujeres, con relación de aproximadamente 1.4 (H/M), según los datos mundiales de GLOBOCAN 2012, mientras que el proyecto HAEMACARE en países europeos para el periodo de 2000 a 2002 reportó una tasa de incidencia por cada 100,000 de 3.90 (IC95% 3.78-4.02) y 3.35 (IC95% 3.25-3.46) en hombres y mujeres, respectivamente.26,27 La leucemia mieloide aguda es una enfermedad de baja incidencia; no obstante, en Estados Unidos es responsable de alrededor de 1.2% de las muertes por cáncer, se espera que debido al incremento de la esperanza de vida en distintas regiones del mundo también se incremente la incidencia de la enfermedad.29 La supervivencia global a cinco años calculada en el periodo de 2006 a 2012 fue de 26.6%.30 En Estados Unidos se han reportado diversos datos de su incidencia: en población general es de 4 por cada 100,000 habitantes, con incidencia ajustada por edad de 4.1 casos por 100,000 habitantes, mientras que en mayores de 65 años aumenta hasta 15 por cada 100,000 habitantes.31-33 La leucemia mieloide aguda afecta predominantemente a hombres en proporción de 5/3.4, con edad promedio de 67 años al diagnóstico, 83% de los casos son personas mayores de 45 años.30 A través del tiempo se ha observado incremento de nuevos casos de 3.4% cada año en los últimos 10 años, iniciando con 3.4 nuevos casos por 100,000 habitantes en 1975 a 4.4 casos nuevos por 100,000 habitantes en 2013.30 En México no se cuenta con información confiable de esta enfermedad, la incidencia, la prevalencia y la mortalidad son datos que no se pueden considerar exactos, aunque se han realizado diferentes esfuerzos locales o regionales para 27 Revista de Hematología obtener información epidemiológica.34 En una publicación reciente acerca de las características de las leucemias agudas desde la perspectiva de México, se analizaron 1018 pacientes adultos que fueron atendidos en seis diferentes centros entre 2009 y 2014.35 En ese estudio se registraron cantidades semejantes de casos de leucemia linfoblástica aguda y leucemia mieloide aguda (51 y 49%, respectivamente), equitativas entre sexos, respecto a la leucemia mieloide aguda la edad de aparición fue notoriamente menor a lo reportado en la bibliografía internacional con 43 años, las variedades más frecuentes fueron leucemia mieloide aguda M3 con 35.5% y M2 con 20%. En otro estudio publicado en 2012 con datos del Hospital General de México, se analizaron 282 pacientes, 111 durante 1990-1992 y 171 durante 2008-2009, la media de edad fue de 31 años. De ellos se descartaron 32 del primer periodo por no haberse identificado el subtipo de leucemia. Al considerar los 250 restantes, 38% fueron casos de leucemia mieloide aguda (95 pacientes), con mayor frecuencia en los subtipos leucemia mieloide aguda M4 con 13.2% y los subtipos M3 y M2, ambos con 10.4%.36 En el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán se realizó un estudio que excluyó los casos con leucemia promielocítica aguda (M3), en el que 53 pacientes fueron atendidos durante el periodo de 2003 a 2008, 27 hombres y 26 mujeres, con mediana de edad de 44 años; las variedades más frecuentes fueron la leucemia mieloide aguda con maduración (30.1%), leucemia mielomonocítica aguda (28.3%) y leucemia mieloide aguda sin maduración (11.3%).37 En el Hospital Juárez de México se realizó una revisión de 269 casos de leucemias agudas en pacientes mayores de 18 años atendidos entre 2012 y 2016, de ellos 256 fueron evaluables (154 con leucemia linfoblástica aguda y 102 con leucemia mieloide aguda). La edad promedio 28 2018 enero;19(1) de manifestación fue de 33.2 años en los casos de leucemia linfoblástica aguda y 45 años en los de leucemia mieloide aguda, en leucemia linfoblástica aguda hubo un ligero predominio de mujeres con 82 casos por 72 hombres; en leucemia mieloide aguda, 58 casos fueron hombres y 44 mujeres, las variedades más frecuentes fueron leucemia mieloide aguda M2 con 49 casos y leucemia mieloide aguda M3 con 20 casos.38 Asimismo, en un estudio realizado en 190 menores con diagnóstico de leucemia mieloide aguda de novo, atendidos en nueve centros de la Zona Metropolitana del Valle de México y con edades entre 0 y 14 años con 11 meses; 57% fueron varones, los subtipos más frecuentes fueron el M3 con 25.3% (48 casos), el M2 con 23.7% (45 casos) y el M4 con 23.2% (44 casos), la media de edad fue de 7 años.39 El perfil epidemiológico de los tumores malignos en México, publicado en 2011, registra 2495 casos de leucemia mieloide (CIE10 C92) de 2004 a 2006, para el año 2008 hubo 4,338 egresos hospitalarios, de los que 2896 fueron específicamente por leucemia mieloide aguda.40 Centros con más pacientes en México De acuerdo con la información de egresos hospitalarios del sector salud publicada en las bases de datos de 2011 a 2015, hubo 16,291 egresos por leucemia mieloide aguda (afectación principal CIE10: C920).41 De los que 52% fueron hombres y 48% mujeres, mientras que 68.9% fueron adultos y 31.1% correspondieron a menores de 17 años de edad. El 10.5% de los egresos se debió a defunción y 84.5% a curación o mejoría. En el periodo analizado, 15 centros de referencia concentran la mayor cantidad de egresos por leucemia mieloide aguda (Cuadro 4), en conjunto suman 7150 egresos que representan 44% del total nacional. Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda Cuadro 4. Centros de referencia con mayor cantidad de egresos en el periodo de 2011 a 2015 Institución Unidad Egresos IMSS HES 25 Monterrey 914 IMSS HES CM La Raza 760 ISSSTE CM 20 de Noviembre 690 SSA Instituto Nacional de Cancerología 647 SSA Hospital General de México 596 IMSS HES CMN Siglo XXI 553 IMSS HES 1 Mérida 442 IMSS HES Oblatos 404 IMSS HES Puebla 365 SSA Hospital Juárez de México 346 IMSS HGR 20 Tijuana 309 SSA Hospital Infantil de México Federico Gómez 287 SSA Hospital Civil de Guadalajara Juan I Menchaca 284 IMSS Hospital de Pediatría Oblatos 280 SSA Centenario Hospital Miguel Hidalgo 273 Fuente: Secretaría de Salud. Dirección General de Información en Salud. Bases de datos estándar http://www.dgis.salud. gob.mx/contenidos/basesdedatos/estandar_gobmx.html41 Mortalidad En Estados Unidos la mortalidad ajustada por edad es de 2.8 por 100,000 habitantes con edad promedio de muerte de 72 años, 92% de las muertes fueron de pacientes mayores de 45 años.30 En Europa, la mortalidad por leucemia mieloide aguda se estima entre 4 y 6 por cada 100,000 habitantes.42 En México, la Secretaría de Salud estimó la tasa de mortalidad en 2008 debido a leucemias (linfoide, mieloide, monocítica y otras) en 3.5 por cada 100,000 habitantes,40 mientras que Globocan reportó para 2012 una tasa de mortalidad ajustada por edad de 3.7 por cada 100,000 habitantes.43 puede pasar tiempo entre el inicio de la enfermedad, la búsqueda de ayuda y el diagnóstico. Mientras más tarde se realice el diagnóstico pueden sobrevenir más complicaciones.22 La pancitopenia, común en leucemia mieloide aguda es provocada por una gran variedad de enfermedades de distinta gravedad, que incluye deficiencias vitamínicas y enfermedades autoinmunitarias. La mejor forma de evitar un diagnóstico erróneo es mediante la revisión sistemática de un frotis de sangre periférica en el momento de la evaluación inicial de todos los pacientes con trastornos hematológicos. Para diagnosticar la leucemia mieloide aguda es necesario complementar el estudio mediante un aspirado de médula ósea, con la finalidad de realizar los exámenes de morfología, citoquímica, inmunofenotipo, citogenética y genética molecular, como se muestra en el Cuadro 5.37,42 Pronóstico La leucemia mieloide aguda es una enfermedad muy heterogénea con muy diferentes pronóstiCuadro 5. Pruebas diagnósticas de leucemia mieloide aguda Aspirado de médula ósea y biopsia, así como de películas de sangre periférica Inmunofenotipificación de la sangre periférica y de los aspirados de médula ósea Citogenética y genética molecular (técnicas de PCR y FISH) Química sanguínea incluyendo parámetros hepáticos y renales Perfil de coagulación Grupo sanguíneo y tipificación del antígeno leucocitario humano (HLA) del paciente y familiares Radiología que incluya examen dental, así como tomografía computada de tórax y abdomen (o radiografía de tórax y ecografía abdominal) Preservación de espermatozoides en los hombres (según preferencia del paciente) Prueba de embarazo en suero en las mujeres Ruta diagnóstica La ruta diagnóstica de los cánceres hematológicos tiene muchas dificultades y comúnmente Fuente: Fey et al. Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(suppl 6):vi138-vi143.42 29 2018 enero;19(1) Revista de Hematología cos que dependen de factores de riesgo, como la edad, la existencia de comorbilidades y la cuenta inicial de leucocitos.42 El pronóstico de estos pacientes está determinado por los subtipos de leucemia mieloide aguda o las entidades definidas a través de sus cariotipos o características moleculares específicas.42 La leucemia mieloide aguda asociada con quimioterapia o radioterapia previa o, bien, con la evolución de una enfermedad hematológica como el síndrome mielodisplásico, tiene pronóstico considerablemente más adverso.42,44,45 En los pacientes jóvenes de 15 a 34 años se ha demostrado mejoría en la supervivencia a cinco años desde el diagnóstico, que llega hasta 52.3% en un estudio realizado de 2000 a 2004.46 Sin embargo, a medida que aumenta la edad de los pacientes el índice de remisión inicial disminuye de 70% en adultos jóvenes, 50% en adultos maduros y sólo 25% en adultos mayores;31,47 este efecto se relaciona con la existencia de comorbilidades, alteraciones cromosómicas y mayor nivel de expresión de genes de resistencia a los fármacos del tipo MDR1 o gp 120.47 En adultos mayores, la insuficiencia de órganos debido a la edad o enfermedades puede alterar la farmacocinética de los agentes antineoplásicos, lo que provoca que los pacientes no toleren las quimioterapias por tener muy baja tolerancia a la toxicidad.33,48 Los aspectos clínicos tienen gran relevancia para dirigir el tratamiento; no obstante, para lograr remisión completa y mayor supervivencia global en leucemia mieloide aguda, los mejores factores de pronóstico son los cambios genéticos. De acuerdo con el perfil genético de los pacientes, pueden estratificarse en grupos de riesgo favorable, intermedio o adverso.6 El Cuadro 6 describe los grupos de riesgo mencionados. Las alteraciones citogenéticas son importantes factores de pronóstico en leucemia mieloide 30 aguda.49 No obstante, muchos de los pacientes no muestran características genéticas favorables ni adversas, lo que genera un amplio grupo de riesgo intermedio.50 Entre los diversos factores moleculares identificados pueden mencionarse las mutaciones en los genes FLT3 y DNMT3A, TP53, NPM1 y CEBPα. Las mutaciones relacionadas con la activación de la señalización de FLT3 favorecen la proliferación de blastos, lo que le confiere un pronóstico adverso.51 Las mutaciones en el gen DNA metiltransferasa 3A (DNMT3A) están relacionadas con un efecto desfavorable en pacientes con leucemia mieloide aguda con cariotipo normal y con menor supervivencia en los tratamientos de inducción con dosis estándar de antraciclinas,52 ocurren en 18 a 22% de los casos de leucemia mieloide aguda,53 por lo que este grupo debe considerarse para tratamiento de inducción de dosis altas.54 Las mutaciones del gen supresor tumoral TP53 se encuentran entre 8 y14% de los casos de leucemia mieloide aguda y están relacionadas con casos documentados de resistencia a la quimioterapia.55 Asimismo, las mutaciones NPM1 se han relacionado con buen pronóstico, se piensa que la mejoría en la sensibilidad a la quimioterapia intensiva explica el mejor resultado en supervivencia;56 en el caso del gen CEBPα sólo la mutación bialélica predice mayor respuesta completa;57 éstas son un ejemplo de las aberraciones más comunes y relevantes con efecto en el pronóstico.50,58-61 Tratamiento El tratamiento de la leucemia mieloide aguda incluye la terapia de inducción y la de consolidación o posremisión.62,63 De acuerdo con las recomendaciones de la guías de práctica clínica del NCCN y el European LeukemiaNet (ELN), a los 60 años hay un punto de divergencia en rela- Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda Cuadro 6. Grupos de riesgo en leucemia mieloide aguda Grupo de riesgo Perfil citogénetico Perfil citogenético y molecular Favorable t(8;21)(q22;q22); inv(16)(p13.1q22) t(15;17)(q22q12) T(8;21)(q22q22) sin mutación de c-kit Inv(16)(p13;1q22) T(15;17)(q22q12) NPM1 mutado sin FLT3-ITD (CN) Mutación bialélica CEBPα (CN) Intermedio T(8;21)(q22q22) con mutación de c-kit. CN T(9;11)(p22q239) t(9;11)(p22q23) Anormalidades citogenéticas no clasificables como favorables o adversas Adverso inv(3)(q21q26.2) t(6;9)(p23;q34) 11q anormalidades diferentes a t(9;11) -5 o del(5q) -7 Cariotipo complejo Mutación TP53 independientemente del perfil genético CN con mutación de FLT-ITD CN con DNMT3A CN con KMT2A-PTD Inv(3)(q21q26.2) T(6;9)(23q34) Anormalidades 11q deferentes de t(9,11) -5 o del(5q) -7 Cariotipo complejo CN: cariotipo normal. Fuente: De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Acute myeloid leukemia: a comprehensive review and 2016 update. Blood Cancer J 2016;6(7):e441. doi:10.1038/bcj.2016.50.6 ción con la forma de administrar el tratamiento. Para los pacientes menores de 60 años y con enfermedad recientemente diagnosticada, se recomiendan las dosis estándar de tratamiento de inducción que incluyen citarabina combinada con una antraciclina.64 En los pacientes mayores de 60 años deberá decidirse su tratamiento según su grupo de riesgo y su estado funcional. Terapia de inducción En pacientes con diagnóstico reciente, el tratamiento de inducción a la remisión es el esquema 7 + 3 (Cuadro 7). Este esquema ha demostrado intervalos de remisión de 60 a 70% en casos de novo, aunque la supervivencia-supervivencia libre de enfermedad a dos años es de alrededor de 20%.31,62 La respuesta al tratamiento debe evaluarse a los 14 días después de la inducción, a través de aspiración de médula ósea y una biopsia por punción.11 Los pacientes que después del primer ciclo de terapia de inducción aún tengan rastros citológicos de la enfermedad (entre 25 y 50% de los pacientes) deberán recibir un segundo ciclo del esquema 7 + 3, dosis altas de citarabina sola o FLAG-IDA, con lo que la tasa de remisión puede acercarse a 50%.65,66 Los pacientes adultos mayores de 60 años o tratados con dosis bajas de citarabina deberán recibir profilaxis para prevenir filtración al sistema nervioso central. El Cuadro 8 muestra la recomendación de la guía de práctica clínica de la Secretaría de Salud de México.7,24 Evaluación de la respuesta El tratamiento para los pacientes con leucemia mieloide aguda puede tener resultados distintos de acuerdo con el grupo de riesgo, el estado funcional, la edad y la disponibilidad de un donador compatible.3 La remisión completa se determina 31 2018 enero;19(1) Revista de Hematología Cuadro 7. Esquema de inducción 7+3 propuesto por la Guía de práctica clínica de la Secretaría de Salud de México Inducción a la remisión Días del ciclo 2 Citarabina 100 mg/m SC, IV para infusión continua de 24 horas 2 Daunorrubicina 45-60 mg/m SC, IV para infusión de 30 minutos, cada 24 horas durante tres días 1, 2, 3 O idarubicina 12 mg/m2 SC, IV para infusión de 30 minutos, cada 24 horas 1, 2, 3 Cuadro 8. Profilaxis al sistema nervioso central propuesto en la Guía de práctica clínica de la Secretaría de Salud de México Metotrexato 12 mg intratecal Día 1 del ciclo Citarabina 40 mg intratecal Día 1 Dexametasona 4 mg intratecal Día 1 mediante pruebas de laboratorio que confirman la existencia de menos de 5% de blastos y normalización de las diferentes líneas celulares; no obstante, en muchos de ellos prevalecen cantidades mínimas de células leucémicas indetectables por microscopia óptica, a lo que se denomina enfermedad mínima residual, por lo que deben recibir terapia de consolidación con la intención de eliminar cualquier rastro de enfermedad mínima residual y lograr remisión duradera, de lo contrario, si la enfermedad mínima residual está por arriba de cierto nivel la probabilidad de recidiva se incrementa sustancialmente.6,67,68 Medir el efecto en la reducción de la clona leucémica por ensayos de enfermedad mínima residual permite evaluar la resistencia terapéutica intrínseca de la leucemia y, lo más importante, el riesgo de recaída independientemente de otros factores de riesgo.69,70 En el ensayo AML16, se analizaron prospectivamente 892 pacientes mayores de 60 años, no seleccionados y con tratamiento intensivo, de los que 427 consiguieron remisión completa después de uno o dos ciclos de quimioterapia (QT). De los pacientes analizados para enfermedad mínima residual, obtuvieron resultado negativo 51% (n = 286) y 64% (n = 279) después del ciclo 1 y 32 1a7 2, respectivamente. Estos pacientes tuvieron mejor supervivencia a los tres años (C1: 42 vs 26%, p < 0.001; C2: 38 vs 18%, p < 0.001) y reducción de la recaída (C1: 71 vs 83%, p < 0.001); mientras que los pacientes con resultado de enfermedad mínima residual positiva tuvieron mayor riesgo de recaída temprana: 8.5 vs 17.1 meses.71 Estos resultados ponen de manifiesto la importancia de la medición de la enfermedad mínima residual en leucemia mieloide aguda. Debido a que la evaluación de la enfermedad mínima residual permite predecir una posible recaída, ésta debe determinarse en distintos momentos del tratamiento, por ejemplo, al final de la inducción, al final de la quimioterapia, en los productos de aféresis para trasplante, en el seguimiento de la remisión completa o en caso de sospecha de recaída.67 En otros estudios se ha señalado la importancia de la medición de la enfermedad mínima residual antes y después del trasplante de células hematopoyéticas debido a que se han reportado efectos negativos en la supervivencia libre de enfermedad y mayor riesgo de recaída o muerte, debido a la positividad de la enfermedad mínima residual.72-74 En la actualidad se recomienda la evaluación de la enfermedad mínima residual utilizando la técnica de reacción en cadena de polimerasa (PCR) en tiempo real o secuenciación de próxima generación (NGS) porque han demostrado tener mayor precisión que la morfología sola.75-77 A pesar de contar con estas herramientas poderosas, debido a la heterogeneidad de la leucemia mieloide aguda, en algunos clones mutacionales es difícil determinar el riesgo de leucemia porque Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda pueden persistir en los pacientes con remisión por largos periodos después del tratamiento, por ejemplo, en los portadores de DNMT3A.78 En México, en la actualidad la citometría de flujo es el método más utilizado, aunque no hay documentación que avale parámetros para la estandarización de la prueba. Terapia de consolidación Entre 60 y 80% de los pacientes adultos con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada obtendrán una remisión completa con quimioterapia de inducción intensiva. Sin embargo, sin terapia citotóxica adicional, casi todos estos pacientes recaerán dentro de una mediana de cuatro a ocho meses.79 Por el contrario, los pacientes que reciben tratamiento de consolidación o posremisión pueden esperar tasas de supervivencia a cuatro años de incluso 40% en adultos jóvenes y de mediana edad, por lo que la finalidad de la terapia de consolidación o posinducción es prevenir la recaída y erradicar la enfermedad mínima residual en la médula ósea después de la inducción.79 En la terapia de consolidación se consideran tres opciones básicas: quimioterapia, trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autólogo o alogénico. La elección depende de diversos factores, como la edad y la estratificación por riesgo genético. La estratificación por riesgo genético implica el conocimiento de las anomalías citogenéticas y moleculares asociadas con la leucemia mieloide aguda. El European LeukemiaNet describe tres categorías de riesgo: favorable, intermedio y adverso.80 Estos modelos son dinámicos y evolucionan a medida que se comprende mejor la base genética, es así que pueden identificar cada vez más opciones terapéuticas que implicarán terapias dirigidas. Riesgo favorable. En esta categoría se administra la quimioterapia de consolidación con dosis alta de citarabina (HiDAC) porque permite lograr mayor supervivencia para la mayoría de los pacientes con enfermedad de riesgo favorable con tasas de supervivencia global a cuatro años de 60 a 75%. Parece no observarse ningún beneficio con el trasplante de células hematopoyéticas alogénico en este grupo de riesgo. En esta población, después de la quimioterapia de consolidación, el riesgo estimado de recaída es aproximadamente de 35% o menor.81-83 También se ha demostrado que la quimioterapia de consolidación resulta en tasas de supervivencia superiores cuando se compara con una terapia de mantenimiento de dosis más baja administrada durante un periodo prolongado.84 Para pacientes jóvenes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada que demuestren citogenética favorable t(8; 21) (q22; q22), inv(16) o t(16; 16), mutaciones NPM1, FLT3 de tipo salvaje y CEBPα bialélico, se recomienda la terapia de consolidación en lugar de trasplante de células hematopoyéticas autólogo o alogénico. En este grupo el trasplante puede realizarse tras la primera recaída.85 No se conoce el número ideal de ciclos de quimioterapia de consolidación, aunque se recomienda dar al menos tres ciclos. Riesgo intermedio. En esta categoría las opciones de tratamiento de consolidación incluyen la quimioterapia con HiDAC, como en la enfermedad de riesgo favorable, HiDAC seguida de trasplante de células hematopoyéticas autólogo o sólo alogénico. La elección del tratamiento depende de la edad del paciente y de las comorbilidades, ambos factores definen el riesgo de mortalidad del trasplante y deben tenerse en cuenta en relación con el riesgo de recaída de la enfermedad. Idealmente, los jóvenes sin comorbilidades relevantes deben ser sometidos a trasplante de células hematopoyéticas alogénico. La consolidación con dosis altas de citarabina ofrece tasas de supervivencia libre de enfermedad a cuatro años de aproximadamente 30%.86 33 2018 enero;19(1) Revista de Hematología En pacientes de este grupo de riesgo se ha demostrado beneficio en la supervivencia global con el trasplante de células hematopoyéticas alogénico de donador histocompatible, los resultados fueron particularmente mejores para pacientes menores de 35 años que toleran mejor la morbilidad por trasplante.81-83 Riesgo desfavorable. En los pacientes con cariotipos desfavorables, la tasa de supervivencia global a cinco años es de 15 a 30%.85,87 En tres grandes metanálisis se examinó el efecto de la edad del paciente, la disponibilidad de los donantes y la categoría de riesgo citogenético, en relación con la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global, mediante el análisis de los datos de pacientes con leucemia mieloide aguda en la primera remisión completa. Los resultados mostraron que los pacientes con enfermedad de riesgo desfavorable que tuvieron un donante histocompatible tuvieron mejoría de las tasas de supervivencia libre de enfermedad a los cuatro años (33 vs 17%), menos recaídas a los cuatro años (39 vs 77%) y mayor mortalidad relacionada con el tratamiento (28 vs 6%) en comparación con quienes no lo tuvieron. Por lo que para este grupo de riesgo el trasplante de células hematopoyéticas alogénico parece ser la mejor opción.81-83 Una de las mayores inquietudes durante la selección de tratamientos de consolidación en adultos mayores de 60 años es que no lograrán tener las condiciones para recibir los tratamientos de consolidación efectivos debido a la declinación de su estado funcional o las comorbilidades adquiridas.88 La quimioterapia intensiva puede ser apropiada para pacientes en riesgo bajo o intermedio, en cariotipos de riesgo favorable la tasa de remisión completa puede ser tan alta como 70 a 80%,89 con supervivencia media de aproximadamente ocho meses, aunque 9 a 12% podrían estar vivos a los cinco años. 34 Prébet y colaboradores analizaron 147 pacientes mayores de 60 años con t(8; 21) o inv(16), donde la tasa de remisión completa después de la terapia de inducción con antraciclina y citarabina fue de 88%, con probabilidades de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad a cinco años de 31 y 27%, respectivamente.90 Los resultados de los pacientes con citogenética desfavorable son peores con tasa de remisión completa menor de 45% y con 36% de mortalidad en los dos primeros meses de tratamiento. Sin embargo, en pacientes mayores aptos para recibir trasplante de células hematopoyéticas alogénico, la quimioterapia intensiva puede ser el mejor tratamiento de inducción de remisión.90 No existen estrategias definidas para la terapia de consolidación en adultos mayores de 60 años,79 aunque en estudios retrospectivos se han administrado de manera segura dosis intermedias de citarabina (1 a 1.5 g/m2), con mejores resultados que la dosis estándar.91 No existe evidencia que permita la óptima definición de la duración o la intensidad de la terapia de consolidación, a pesar de ello, se percibe una clara asociación entre dosis, intensidad y toxicidad.88,92 En diversos ensayos, hasta 20% de los adultos mayores no recibe tratamiento de consolidación.88 En el Cuadro 9 se muestra la recomendación para el tratamiento de consolidación en la guía de práctica clínica de la Secretaría de Salud de México. Terapia menos intensiva Los pacientes mayores con leucemia mieloide aguda, con comorbilidad severa o enfermedad de riesgo desfavorable deben recibir tratamiento de quimioterapia menos intensiva en lugar de quimioterapia convencional. El tratamiento de apoyo puede incluir transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas, antibióticos y el control de leucocitosis con agentes citorreductores como hidroxiurea. Una terapia menos intensiva incluye citarabina a dosis bajas o agentes hipometilantes, Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda Cuadro 9. Terapia de consolidación en leucemia mieloide aguda propuesto en la Guía de práctica clínica de la Secretaría de Salud de México Esquema para consolidación Días del ciclo Citarabina 3000 mg/m2 SC, IV para infusión de 3 horas, cada 12 horas, por 6 dosis 1, 3, 5 Recibirán un ciclo con intervalo de tres a cuatro semanas, considerando su recuperación hematopoyética Los pacientes que cuenten con donador histocompatible se deberán referir a trasplante de células hematopoyéticas análogos nucleósidos pirimidínicos de la citidina que inhiben fuertemente la metilación del ADN y se prescriben comúnmente para el tratamiento de los SMD, como decitabina o azacitidina (AZA), este último es el único actualmente disponible en México. Estos fármacos están dirigidos a la metilación aberrante del ADN observada en la leucemia mieloide aguda.93 Ninguno de estos agentes ha sido aprobado por la Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. La Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado decitabina y azacitidina para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda secundaria a SMD, en pacientes no aptos para recibir quimioterapia intensiva. En un programa de uso compasivo de AZA en 82 pacientes con leucemia mieloide aguda de novo, se observó respuesta de 31% con mediana de la duración global de la respuesta de 13 meses.94 En el estudio fase III de Fenaux y colaboradores se demostró la eficacia de AZA en el tratamiento de SMD de alto riesgo y leucemia mieloide aguda, mediante la asignación aleatoria de AZA (75 mg/m2 por día durante siete días cada 28 días) vs terapia de soporte en 358 pacientes con síndrome mielodisplásico de riesgo alto según criterios FAB. El tratamiento con azacitidina resultó en mayor supervivencia global (24.5 vs 15 meses) y menor toxicidad de estos pacientes, 113 serían considerados con leucemia mieloide aguda (> 20% de blastos en médula ósea), lo que sugiere que el beneficio de supervivencia también se observó entre los pacientes con leucemia mieloide aguda.95 El estudio CALGB 9221 analizó 191 pacientes con MDS de alto riesgo comparando AZA vs terapia de soporte, en el que de acuerdo con los criterios de la OMS 45 pacientes serían considerados con leucemia mieloide aguda. A los pacientes asignados a terapia de soporte se les permitió recibir AZA en el momento de la progresión de la enfermedad. No hubo respuestas con la terapia de soporte, mientras que 60% de los que recibieron AZA demostraron alguna respuesta, 7% de ellos respuesta completa. Las tasas de respuesta fueron similares entre pacientes con MDS y con leucemia mieloide aguda. Aunado a ello, AZA se asoció con mejoría en la función física y el estado psicológico y con alivio de los síntomas.96 En el estudio fase III de Dombret y su grupo 488 adultos mayores de 65 años con leucemia mieloide aguda, con más de 30% de blastos en médula ósea recibieron AZA o la terapia estándar seleccionada por los investigadores (citarabina a dosis bajas, 64%), quimioterapia de inducción de leucemia mieloide aguda (18%). La mediana de supervivencia global con AZA y terapia estándar fue de 10.4 vs 6.5 meses, respectivamente, después de un seguimiento medio de 24 meses.97 Nuevos tratamientos contra la leucemia mieloide aguda Los tratamientos actuales en adultos aún no son los óptimos; sin embargo, el conocimiento de 35 2018 enero;19(1) Revista de Hematología la fisiopatología ha permitido entender mejor los diferentes comportamientos de la leucemia e identificar blancos terapéuticos potenciales, debido a esto, se volverá obligatorio caracterizar molecularmente los nuevos casos de leucemia mieloide aguda para optimizar el tratamiento. Es necesario encontrar nuevas alternativas de tratamiento basadas en las características de riesgo, además de los perfiles citogenéticos y moleculares, en este contexto, se han realizado ensayos clínicos con nuevos agentes y se está comparando su eficacia con la de los tratamientos actuales.98 Agentes como los inhibidores de FLT3 ITD han inducido respuestas en pacientes resistentes o en recaída; sin embargo, estas respuestas suelen ser transitorias y no han repercutido en la supervivencia global.99,100 Asimismo, la expresión de PD-L1 en pacientes con leucemia mieloide aguda en el momento del diagnóstico es generalmente baja; sin embargo, se ha observado con más frecuencia en pacientes con leucocitosis al diagnóstico, es así que en el estudio de Brodská y su grupo se identificó PD-L1 en 65% de pacientes con mutaciones de nucleofosmina (NPM1mut, n = 31) y 88% en pacientes con nucleofosmina de tipo salvaje (NPM1wt, n = 24),101 esto cobra relevancia terapéutica al tomarse en cuenta los resultados del estudio de Daver y colaboradores, presentado en el congreso de la ASH en diciembre de 2016, en el que se reporta que la supervivencia global obtenida con la combinación de AZA y fármacos inhibidores de PD-1, como nivolumab, mejora la tasa de respuesta favorable comparada con la respuesta histórica en pacientes similares tratados en The University of Texas MD Anderson Cancer Center sólo con AZA.102 Por último, es necesario resaltar que los medicamentos en etapa de desarrollo han pasado por años de pruebas preclínicas y clínicas, los más Cuadro 10. Medicamentos en desarrollo contra la leucemia mieloide aguda Mecanismo de Tipo acción Agente de intercalación de ADN Citotóxicos Formulación liposomal de citarabina y daunorubicina en proporción molar 5:1 Nuevo nucleósido análogo oralmente biodisponible Agente hipometilante de acción prolongada Inhibidor de la cinasa tipo Polo Inhibidor de la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH)-2 Inhibidor de molécula pequeña Vosaroxin CPX-351 Sapacitabine SGI-110 Volasertib AG-221 Inhibidor de enzima IDH-1 AG-120 Mimético de BH3, inhibidor de BCL-2 ABT-199 Multicinasa con actividad contra mutación FLT3 (FLT3-ITD) en leucemia mieloide aguda Sorafenib Multicinasa con actividad contra mutación FLT (FLT-ITD) en leucemia mieloide aguda Midostaurin Multicinasa con potente actividad contra FLT3-ITD Quizartinib Actividad contra mutación FLT3 (FLT3-ITD y FLT3-D835) Crenolanib Cinasas FLT3 y AXL Cinasas FLT3 y CDK4/6 Anticuerpo monoclonal Agente ASP2215 FLX925 Conjugación de anticuerpo monoclonal y fármaco direccionado a CD33, acarrea un dímero de pirrolobenzodiacepina (toxina) SGN-33a Anticuerpo monoclonal biespecífico direccionado a CD33 y CD3 AMG-330 Adaptado de: Kadia TM, Ravandi F, Cortes J, Kantarjian H. New drugs in acute myeloid leukemia. Ann Oncol 2016;27(5):770778.98 36 Leyto-Cruz F. Leucemia mieloide aguda promisorios se muestran en el Cuadro 10, agrupados de acuerdo con el mecanismo de acción. Los avances en el desarrollo de estos fármacos permiten esperar mejores resultados a largo plazo en términos de remisión completa; no obstante, en cuanto a los parámetros de respuesta, debe abundarse también en la evaluación de la supervivencia libre de progresión y la relación de la enfermedad mínima residual negativa con la remisión completa, como medidas para pronosticar el beneficio que podrán obtener pacientes de novo, con recaída o resistentes, con el tratamiento prescrito en cada caso.103 REFERENCIAS netic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2012;366(12):1079-1089. 11. The Cancer Genome Atlas Research Network. Genomic and epigenomic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2013;368(22):2059-2074. 12. 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