RELATÓRIO TÉCNICO
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical
34(1):103-105, jan-fev, 2001.
Antimoniato de meglumina
No ano de 2000, o Ministério da Saúde, por meio de
processo licitatório, adquiriu o antimoniato de N-metil
glucamina, cujo nome comercial é o antimoniato de
meglumina do laboratório Eurofarma (produto registrado
como similar1 na Agência Nacional de Vigilância Sanitária/
Ministério da Saúde) para o tratamento dos pacientes
portadores de leishmanioses. Esse medicamento foi
distribuído diretamente do produtor para as Secretarias
Estaduais de Saúde e Coordenações Regionais da
Fundação Nacional de Saúde (FUNASA), a partir de 30
de abril próximo passado.
O antimoniato de N-metil glucamina é o fármaco de
primeira escolha para o tratamento das leishmanioses.
Este fármaco é um produto que requer administração
cautelosa, sob acompanhamento clínico e laboratorial,
por ser cardiotóxico, hepatotóxico e nefrotóxico.
A partir de outubro de 2000 a Fundação Nacional
de Saúde/FUNASA, por meio do Centro Nacional de
Epidemiologia, recebeu notificações de eventos adversos
de severidade grave (abscessos estéreis, intensas dores
musculares e nas articulações reações alérgicas) em
pacientes que encontravam-se fazendo uso do referido
medicamento. Essas notificações iniciaram-se nos Estados
do Piauí, Paraná e Mato Grosso, estendendo posteriormente
a outras unidades federadas.
O Centro Nacional de Epidemiologia (CENEPI), em
10 de outubro de 2000 convocou o Comitê Técnico Assessor
em Diagnóstico e Tratamento das Leishmanioses, que
reúne os principais especialistas brasileiros, para analisar
esses relatos, tendo o mesmo recomendado a suspensão
da utilização dos lotes desse medicamento relacionados
com os eventos notificados. O CENEPI/FUNASA, nessa
ocasião, informou esse fato ao Ministério da Saúde e a
Agência Nacional de Vigilância Sanitária e enviou ofícios
aos Secretários Estaduais e Coordenadores Regionais
da FUNASA suspendendo a utilização dos lotes 05/00A,
05/00B, 10/00A, 10/00B, 16/00, 17/00A E 23/00B.
O CENEPI/FUNASA iniciou uma investigação
epidemiológica mais detalhada das reações adversas
notificadas nos Estados do Piauí e Paraná. No Piauí, a
investigação abrangeu 99 pacientes de Teresina,
correspondendo a 70% do total dos submetidos ao
tratamento com esse medicamento. Nesse estudo, foi
encontrada uma taxa de ocorrência de enduração ou
abscessos extensos no local da aplicação do medicamento
de 38,4% e 8% dos pacientes, respectivamente, apesar
desses tipos de reação adversa não serem esperados
de ocorrer nessas proporções. Dentre os lotes usados,
o 05/00A, o 05/00B e o 10/00B apresentaram elevadas
taxas de ataque para enduração ou abscessos de 43,5%,
22,2% e 33,3%, respectivamente. Para o lote 17/00A,
a taxa de ataque foi de 5,5% e os três pacientes que
fizeram uso do lote 09/00 B não apresentaram reações.
Realizou-se também um estudo epidemiológico que
comparou os pacientes que utilizaram esses lotes com
um grupo de pacientes que utilizou outros lotes do mesmo
medicamento, encontrando-se associação estatística
com o desenvolvimento de enduração e/ou abscessos,
verificando-se Riscos Relativos de 2,6 ( IC de 1,7 a 3,8), 2,5
(IC de 1,6 a 3,7) e 2,3 ( IC de 1, 5 a 3,6), respectivamente,
para os lotes 05/00 A, 05/00B 10/00B. A análise desse
estudo não encontrou associação entre os eventos e a
dose aplicada, o sexo e a idade dos pacientes. Os estudos
no Estado do Paraná encontram-se em fase de análise
dos resultados.
O CENEPI/FUNASA providenciou o encaminhamento
de amostras desses e de outros lotes relacionados com
a ocorrência dos eventos adversos para a realização
de análises laboratoriais. Como o referido medicamento
não possui informação científica publicada nas farmacopéias
brasileira e internacional, que estabeleçam parâmetros
para o controle de qualidade, utilizou-se a comparação
com o medicamento registrado no Ministério da Saúde
como inovador2 (Glucantime-Aventis).
Foram encaminhadas ao Instituto Oswaldo Cruz/
FIOCRUZ amostras de quatro lotes relacionados com
eventos adversos nos Estados do Piauí, Rio de Janeiro
e Paraná, o 23/00B, o 10/00B, o 05/00B, o 17/00 A, do
produto da Eurofarma e do lote 266 do laboratório
Aventis, para a realização de microscopia eletrônica. O
resultado desta microscopia, pelas técnicas de
varredura e transmissão, detectou a presença de
estruturas fibrosas em todos os lotes do antimoniato
de meglumina da Eurofarma analisados. No lote
analisado do medicamento inovador do laboratório
Aventis, não foram detectadas estruturas fibrosas .
O Instituto Oswaldo Cruz sugeriu que fosse realizada
a pesquisa de metais para esclarecer esse achado.
Por não existirem referências de Limite Máximo
Esperado (LME) de metais pesados para este medicamento,
pesquisou-se na farmacopéia brasileira (3a edição) os
LME para outros medicamentos injetáveis. Os valores
encontrados como LME para esses medicamentos
tiveram uma variação de 10 a 25mg/l.
1, 2. Produto similar é todo produto registrado no Ministério da Saúde a partir de um produto com as mesmas características e princípio ativo já registrado,
que por sua vez é denominado inovador.
Endereço para correspondência: CENEPI/FUNASA. SAS, Quadra 4, Bloco N, Sala 707, 70058-902 Brasília, DF, Brasil.
Tel: 55 61 314-6332
Recebido para publicação em 20/02/01.
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Silva Jr JB
O CENEPI encaminhou amostras dos lotes 05/00B,
10/00B, 17/00 A e 23/00B do medicamento produzido
pela Eurofarma e do lote 266 do produto da Aventis ao
Laboratório de Análises Químicas Industriais e
Ambientais da Universidade Federal de Santa Maria para
análise de metais pesados. O laboratório foi escolhido
por ser o responsável pelos estudos que estão estabelecendo
os parâmetros de referência para esse medicamento. Os
resultados detectaram, em todos os lotes produzidos pela
Eurofarma, a presença de arsênio, com valores variando
Metal
Valor de
Lote 23/00B
Lote 10/00A
Referência (VR)
Eurofarma
Eurofarma
pesado
mg/kg/dia
oral 0,0003**
Arsênio
oral 0,007***
Chumbo
Total de
de 44,45 mg/l a 84,60mg/l e de chumbo, variando de
24,29mg/l a 52,31mg/l. No lote do produto da Aventis,
os valores encontrados foram de 0,26mg/l para o arsênio
e menor que 0,20mg/l para o chumbo.
Apresentamos a seguir o quadro comparativo dos
quantitativos de arsênio, chumbo e o somatório de todos
os metais pesados detectados nos lotes 23/00B, 10/00
A (Eurofarma) e 266 (Aventis), com os respectivos valores
de referência, considerando-se como exemplo um paciente
de 60kg.
10 a 25mg/l ****
metais
pesados
Lote 266
Aventis
resultado
dose recebida *
resultado
dose recebida*
resultado
dose recebida*
mg/l
mg/kg/dia
mg/l
mg/kg/dia
mg/l
mg/kg/dia
84,60#
0,0197
46,31
0,0108
0,26
42,57
138,41
65,8 >
36 >
que o VR
que VR
0,0099
52,31##
0,0122
1,4 >
1,7 >
que o VR
que o VR
-
111,39
-
0,00006
< que o VR
0,20
0,00005
< que o VR
2,40
5,5 > que
4,4 > que
10 > que
o maior VR
o maior VR
o maior VR
-
* Cálculo estimado para um paciente de 60kg, com dosagem de 20mg/SbV/ kg/dia (14ml/dia, por via parenteral, conforme a dosagem
preconizada para tratamento das leishmanioses.
** Nível para risco mínimo - Referência da Agency for Toxic Substances and Disease Registry – Centers for Disease Prevention and
Control/CDC
*** Nível permitido – Referência da Organização Mundial de Saúde “Handbook on the Toxicity Tof Inorganic Compounds”.
**** Referências de LME nos medicamentos injetáveis descritos na farmacopéia brasileira.
# Maior valor de arsênio encontrado (Laudo Analítico 004/01)
## Maior valor de chumbo encontrado (Laudo Analítico 001/00)
Nos dados acima verifica-se que o antimoniato de
meglumina da Eurofarma apresenta uma quantidade de
arsênio que varia de 36 a 65 vezes maior que o valor
de referência para adminitração por via oral. No lote
266 produzido pela Aventis os valores encontrados,
0,00005mg/kg/dia, estão abaixo da referência. Com
relação ao chumbo, os lotes 23/00B e 10/00A apresentam
resultados de 1,4 e 1,7 vezes maior que o valor de referência,
por via oral, respectivamente.
Quanto ao somatório dos resultados dos metais
pesados, os lotes da Eurofarma apresentaram 4,4 e 5,5
vezes mais metais que o maior valor de referência. No
lote 266 da Aventis o valor encontrado foi 10 vezes menor
que o maior valor de referência.
Os valores de referência estabelecidos para o arsênio
e o chumbo estão relacionados com a administração
por via oral. Como o antimoniato de meglumina é uma
droga injetável, torna-se ainda mais importante que os
valores observados encontrem-se abaixo dos valores
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de referência, sob pena da presença dessas substâncias
poderem trazer riscos à saúde dos pacientes portadores
de leishmaniose visceral e tegumentar americana
tratados com essa medicação.
A partir da notificação dos eventos adversos, a
Coordenação de Acompanhamento Tecnológico
Farmacêutico do Ministério da Saúde, encaminhou
amostras dos lotes 05/00B, 10/00B e 17/00A do produto
da Eurofarma, para realização de análise físico-química.
Os resultados dos exames reprovaram os lotes 10/00A,
10/00B, por apresentarem pH abaixo do valor de
referência. Os outros dois lotes foram aprovados nesse
exame.
O Instituto Nacional de Controle de Qualidade em
Saúde (INCQS)/FIOCRUZ também vem realizando
análises similares no referido medicamento, com resultados
que evidenciam níveis elevados de arsênio e chumbo.
Em conclusão, o antimoniato de meglumina da
Eurofarma contém níveis elevados de arsênio e chumbo,
Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 34:103-105, jan-fev, 2001
quando comparados aos valores de referência para a
administração por via oral e ao medicamento inovador.
Estes metais, em altas dosagens podem causar efeitos
graves no organismo humano tais como diminuição de
leucócitos e hemácias no sangue, efeitos aditivos nos
tecidos respiratórios e sistema nervoso central, alterações
severas no ritmo cardíaco, aumentar o risco para o câncer,
entre outros.
Com base nas evidências científicas já estabelecidas
pelo estudo epidemiológico e pelas análises realizadas,
recomendamos:
.
Suspensão do uso de todos os lotes do antimoniato
de meglumina da Eurofarma que se encontra disponível
na rede de saúde, como medida preventiva da ocorrência
de reações adversas graves e da exposição a altos níveis
de arsênio e chumbo, exceto em casos de calazar que
impliquem risco de vida para os pacientes. Nesses casos,
o monitoramento de possíveis reações adversas deve
ser intensificado.
A FUNASA vem adotando as seguintes condutas,
conjuntamente aos demais órgãos do Ministério da Saúde:
.
.
realização de exames minuciosos em todos os lotes
do referido medicamento, com os devidos procedimentos
fiscais, por parte da Agência Nacional de Vigilância
Sanitária.
Aquisição imediata de substituto do referido medicamento
para evitar a descontinuidade no tratamento dos
pacientes de leishmanioses.
Brasília, 2 de fevereiro de 2001
Jarbas Barbosa da Silva Junior
Diretor do CENEPI
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