CO-53: La β-arrestine 2 joue un rôle clé dans la signalisation insulinique dans les cellules β pancréatiques

Introduction Recemment, nous avons rapporte l'implication de la β-arrestine2 (ARRB2), une proteine d'echafaudages moleculaires, dans la regulation de la masse des cellules β pancreatiques et identifie un defaut de la signalisation insulinique. L'insuline exerce des effets autocrines via son propre recepteur dont le couplage a la voie PI3K/Akt joue un role majeur dans le maintien de la masse des cellules β, notamment par la phosphorylation du facteur de transcription FoxO1, conduisant a son inhibition par exclusion nucleaire. Notre etude vise a determiner le(s) mecanisme(s) moleculaire(s) impliquant ARRB2 dans la signalisation insulinique dans la cellule β. Materiels et Methodes Les experiences sont realisees dans la lignee INS-1E et les cellules β de souris (controles ou Arrb2-/-). Les niveaux d'expression, de phosphorylation ou la distribution subcellulaire des proteines sont mesures par western blot et/ou immunocytochimie. Resultats Dans les cellules INS-1E, l'insuline active Akt par un mecanisme dependant non seulement de la PI3K (inhibition pharmacologique, wortmanine) comme attendu, mais egalement de Src (inhibition pharmacologique, PP2) et de ARRB2 (SiRNA). Ce processus d'activation est associe a une interaction rapide et durable de ARRB2 avec le recepteur de l'insuline, et les kinases Src et Akt. Dans les cellules β de souris controles, l'inhibition de Src reduit le niveau de phosphorylation et d'exclusion nucleaire de FoxO1 en reponse a l'insuline. Dans les cellules β de souris Arrb2-/-, la reduction de l'activation d'Akt par l'insuline est egalement correlee a la sequestration nucleaire de FoxO1. En revanche, la reexpression de ARRB2 par infection adenovirale, retablit l'exclusion nucleaire de Foxo1 par l'insuline. De facon interessante, l'expression de ARRB2 est reduite dans les cellules β dans des conditions d'insulinoresistance in vitro (palmitate) et in vivo (regime gras, souris diabetiques db/db). Conclusions Notre etude revele un nouveau mecanisme moleculaire dans la signalisation insulinique impliquant ARRB2 dans l'echafaudage d'un complexe comprenant le recepteur, Src et Akt pour une pleine activation d'Akt dans les cellules β. Un defaut d'expression de ARRB2 dans les etats d'insulinoresistance pourrait participer au deficit de la signalisation insulinique dans la cellule β lors du diabete de type 2.