Acta Biológica Colombiana
ISSN: 0120-548X
racbiocol_fcbog@unal.edu.co
Universidad Nacional de Colombia Sede
Bogotá
Colombia
BLANCO LEZCANO, LISETTE; LORIGADOS PEDRÉ, LOURDES; SERRANO SÁNCHEZ, TERESA;
PAVÓN FUENTES, NANCY; GONZÁLEZ, MA. ELENA; TURNER, LILIANA FRANCIS
EL NÚCLEO PEDUNCULOPONTINO Y SU RELACIÓN CON LA FISIOPATOLOGÍA DE LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Acta Biológica Colombiana, vol. 17, núm. 3, 2012, pp. 445-462
Universidad Nacional de Colombia Sede Bogotá
Bogotá, Colombia
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Acta biol. Colomb., Vol. 17 n.º 3, 2012 445 - 462
EL NÚCLEO PEDUNCULOPONTINO Y SU RELACIÓN CON
LA FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
The Pedunculopontine Nucleus and its Relationship
to the Pathophysiology of Parkinson’s Disease
LISETTE BLANCO LEZCANO1, Ph. D.; LOURDES LORIGADOS PEDRÉ1,
Ph. D.; TERESA SERRANO SÁNCHEZ1, M.D.; NANCY PAVÓN
FUENTES1, Ph. D.; MA. ELENA GONZÁLEZ1, M.D.; LILIANA FRANCIS
TURNER2, Ph. D.
1
Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN).
Ave. 25, # 15805 e/ 158 y 160, playa, CP: 11300, Habana, Cuba.
2
Grupo de Investigación Modelos Experimentales para las Ciencias Zoo
Humanas. Universidad del Tolima, 546. PBX: 264 42 19. Barrio Santa
Elena, Ibagué, Tolima, Colombia.
Correspondencia: Lisette Blanco Lezcano.
lisette.blanco@infomed.sld.cu - lblanco@neuro.ciren.cu
Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN)
Departamento de Neurofisiología Experimental, Laboratorio de
Biomodelos. Ave. 25 # 15805 e/ 158 y 160, playa, CP: 11300,
Habana, Cuba.
Presentado el 15 de febrero de 2012, aceptado el 23 de julio de 2012, correcciones el 14 de agosto de 2012.
RESUMEN
Varias décadas de investigaciones neuropatológicas e imagenológicas han proporcionado suficientes evidencias acerca de las alteraciones en la neurotransmisión colinérgica
que acompañan a la disfunción dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson (EP). El
núcleo pedunculopontino tegmental laterodorsal (NPP) representa una de las fuentes
principales de proyecciones colinérgicas en el cerebro y a su vez es el origen de la única
proyección colinérgica que recibe la substantia nigra pars compacta (SNpc). Actualmente
el estudio de la participación del NPP en la fisiopatología de la EP toma en cuenta dos
vertientes: el impacto de la pérdida temprana de la influencia excitatoria pontina sobre
la SNpc asociado a la degeneración temprana del NPP y la estimulación a baja frecuencia del NPP como tratamiento quirúrgico beneficioso para los signos axiales de la
EP. El NPP ha emergido como una estructura esencial en la comprensión de la fisiopatología de la EP dado sus relaciones con los núcleos de los ganglios basales, el tálamo,
la corteza motora y la médula espinal. La degeneración de algunas de sus poblaciones
neuronales en etapas presintomáticas de la EP ha sugerido una relación causa-efecto
entre este hallazgo y la muerte de las células dopaminérgicas nigrales. Por otra parte la
estimulación del NPP tiene resultados favorables sobre los trastornos posturales y de la
marcha, los cuales se presentan en etapas tardías de la EP y son refractarios a otros
tratamientos farmacológicos y quirúrgicos.
446 Revisión - El núcleo pedunculopontino y su relación con la fisiopatología de la enfermedad
de Parkinson. Blanco, et al.
Palabras clave: núcleo pedunculopontino, proyecciones colinérgicas, substantia nigra pars
compacta.
ABSTRACT
Several decades of neuropathologic and imagenologic investigations have provided
sufficient evidences about alterations in cholinergic neurotransmission that go together
with the dopaminergic dysfunction in Parkinson s disease (PD). The laterodorsal
tegmental pedunculopontine nucleus (PPN) represents one of the main sources of
cholinergic projections into the brain and at the same time the origin of the only
cholinergic projection that substantia nigra pars compacta (SNpc) receives. At present, the
study of the PPN participation as part of the physiopathology of PD has two notions:
the impact of the lack of pontine excitatory influence on SNpc, associated to the early
degeneration of PPN as well as the low frequency stimulation in the PPN as a beneficial
surgical treatment for the axial symptoms of PD. PPN has emerged as an essential
structure in the comprehension of PD physiopathology, given by its relation with the
basal ganglia nuclei, thalamus, motor cortex and the spinal cord. The degeneration of
some of its neuronal populations in PD pre symptomatic steps, has suggested a causeand-effect relation on this finding and the death of nigral dopaminergic cells. On the
other hand, PPN stimulation has favorable results on postural and gait disorders, which
present themselves in late PD stages and are refractory to other pharmacological and
surgical treatments.
Keywords: Cholinergic projections, pedunculopontine nucleus, Substantia nigra pars
compacta.
INTRODUCCIÓN
Aunque la enfermedad de Parkinson (EP) ha sido evaluada tradicionalmente como un
síndrome motor secundario a la denervación dopaminérgica nigroestriatal ya actualmente
esta entidad es concebida como un trastorno multisistémico que abarca estructuras
dopaminérgicas y no dopaminérgicas que degeneran progresivamente (Mullers et al.,
2006). Varias décadas de investigaciones neuropatológicas e imagenológicas han proporcionado suficientes evidencias acerca de las alteraciones en la neurotransmisión colinérgica que acompañan a la disfunción dopaminérgica en la EP (Bohnen et al., 2009).
Existen tres fuentes fundamentales de proyecciones colinérgicas en el cerebro: el complejo del cerebro basal anterior, el núcleo pedunculopontino tegmental laterodorsal
(NPP) y la población de interneuronas colinérgicas estriatales (Bohnen y Albin, 2010).
Otras pequeñas poblaciones de neuronas colinérgicas se localizan en la corteza cerebral,
la habénula medial y parte de la formación reticular (Lecourthier y Nelly, 2007).
Los estudios de Braak (2004) demostraron una acumulación temprana de depósitos de
a-sinucleína en las neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior aparentemente coincidentes con la presencia de cuerpos de Lewy y la muerte de neuronas de la substantia
nigra pars compacta (SNpc) (Braak et al., 2004). Estos hallazgos han sido recientemente
corroborados por otros autores (Jellinger, 2011). Adicionalmente, la literatura señala
Acta biol. Colomb., Vol. 17 n.º 3, 2012 447
una pérdida significativa de neuronas colinérgicas del cerebro basal anterior en cerebro
de pacientes parkinsonianos (Lange et al., 1993). Este hallazgo neuropatológico se
acompaña de una disminución de los sitios de binding de los receptores colinérgicos
muscarínicos en la SNpc, la corteza y el hipocampo (Lange et al., 1993).
Otros estudios neuropatológicos realizados en cerebros humanos han demostrado que
alrededor del 50 % de las grandes neuronas colinérgicas del NPP degeneran en la EP
(Zweig et al., 1989). Asimismo se ha reportado la degeneración de otras neuronas pontinas que expresan neuropéptidos como la substancia P (Gai et al., 1991). Recientemente los estudios imagenológicos realizados han demostrando in vivo la disminución
de la actividad acetilcolinesterasa (AChE) en núcleos talámicos como el intralaminar en
pacientes parkinsonianos con trastornos severos del equilibrio. Este núcleo, el NPP y los
ganglios basales (GB) forman una compleja red de circuitos conectados de forma recíproca (Henderson et al., 2000). La pérdida de actividad AChE talámica probablemente
refleja disfunción del NPP por ser este núcleo el origen de las proyecciones colinérgicas
que alcanzan el tálamo (Bohnen y Albin, 2010).
Los estudios electrofisiológicos han demostrado que la actividad eléctrica de las neuronas pontinas está influenciada por las aferencias glutamatérgicas y gabaérgicas que
recibe este núcleo desde: el núcleo subtalámico (NST) y los núcleos eferentes de los GB
[globus pallidus medial / substantia nigra pars reticulata, GPi/SNpr] respectivamente (Groenewegen
y Dongen, 2007). La literatura señala que estas relaciones anatómicas constituyen la
base morfológica de la participación cada vez más reconocida del NPP en el control motor (Groenewegen y Dongen, 2007; Tsang et al., 2010).
Por otra parte se conoce que la SNpc recibe una única proyección colinérgica procedente del NPP y que la misma modula de forma muy fina la actividad dopaminérgica
nigral (Rye et al., 1988).
El presente trabajo se propuso revisar el estado del arte actual del conocimiento sobre
las relaciones anatómicas y funcionales del NPP con los núcleos que conforman los
ganglios basales, así como el impacto de la degeneración pontina en la disfunción nigral
y el papel que juega actualmente esta estructura como diana quirúrgica con resultados
beneficiosos en la EP.
NÚCLEO PEDUNCULOPONTINO: COMPOSICIÓN Y LOCALIZACIÓN
El NPP, referido por Paxinos y Watson, 1998, como núcleo pedunculopontino tegmental y comúnmente identificado como grupo de células colinérgicas Ch5, es continuo
en dirección caudomedial con el núcleo tegmental dorsal lateral o Ch6 (Paxinos y
Watson, 1998; Lee et al., 2000). Se extiende desde el borde caudal del núcleo rojo hasta
el núcleo parabraquial. En mamíferos, incluyendo los humanos, el NPP es bordeado
medialmente por fibras del pedúnculo cerebeloso superior y de la decusación peduncular y lateralmente por el lemnisco medial (Pahapill y Lozano, 2000). Rostralmente, la
porción anterior del NPP contacta con la SNpc y es adyacente al área retrorubral. Caudalmente, en su aspecto más dorsal limita con los núcleos cuneiformes y subcuneiforme
y en su porción ventral limita con la formación reticular pontina. Su polo más caudal
es adyacente al locus coeruleus (Zrinzo et al., 2008) (Figs. 1A y 1B).
El NPP es una estructura muy heterogénea desde el punto de vista neuroquímico y actualmente existe un consenso general de que está formado por tres subtipos celulares
448 Revisión - El núcleo pedunculopontino y su relación con la fisiopatología de la enfermedad
de Parkinson. Blanco, et al.
A
B
Figura 1. Localización anatómica del núcleo pedunculopontino. A. Cortes coronales de ratas a partir de la coordenada más caudal de la substantia nigra pars compacta (Bregma
-6.30) hasta la parte más caudal del núcleo pedunculopontino adyacente al locus coeruleus (Bregma -9.16). Caudalmente en su aspecto más dorsal el núcleo pedunculopontino limita con los núcleos cuneiforme y subcuneiforme. B. Tres cortes axiales de tronco encefálico humano
mostrando la posición del núcleo pedunculopontino. El
nivel de cada uno de los cortes se indica por las líneas discontinuas parasagitales dibujadas entre puente y mesencéfalo. NPP: núcleo pedunculopontino, SNpc: substantia
nigra pars compacta, NCnf: núcleo cuneiforme, LC: locus
coeruleus.
diferentes que se entremezclan de forma muy estrecha: neuronas colinérgicas (Mesulam
et al., 1983), glutamatérgicas (Clements y Grant, 1990) y gabaérgicas (Clement y Grant,
1990; Wang y Morales, 2009; Mena-Segovia et al., 2009; Barroso-Chinea et al., 2011).
Asimismo se conoce que la población de neuronas colinérgicas pontinas sintetizan el
neurotransmisor volátil óxido nítrico lo cual ha permitido el uso de la técnica histoquímica para NADPH diaforasa con el propósito de verificar la localización correcta de
electrodos y agujas en la zona de NPP (Mesulam et al., 1983).
Es bien conocido que el NPP no es homogéneo en términos de su organización celular,
originalmente se le dividió en pars dissipata (rostral) y pars compacta (caudal) en base a la
densidad de sus neuronas colinérgicas (Pahapill y Lozano, 2000). Recientemente se ha
Acta biol. Colomb., Vol. 17 n.º 3, 2012 449
considerado una división rostro caudal que es más apropiada pues toma en cuenta la
distribución de todos los fenotipos celulares conocidos presentes en el NPP en vez de
solo considerar a las neuronas colinérgicas (Mena-Segovia et al., 2004). Así la porción
rostral del NPP contiene significativamente mayor número de neuronas gabaérgicas y
es interconectada con los núcleos eferentes de los GB, sugiriendo una estrecha relación
funcional con los mismos (Mena-Segovia et al., 2009; Wang y Morales, 2009). Por su
parte la porción caudal contiene mayor número de neuronas colinérgicas y glutamatérgicas, recibe impulsos procedentes de la corteza y del núcleo del raphe dorsal y proyecta
hacia blancos talámicos y coliculares sugiriendo una estrecha relación con la modulación de los estados atencionales a través de las vías talamocorticales (Kita y Kita,
2011). También la porción caudal del NPP proyecta al NST y a la región locomotora
tronco encefálica que participa en el control del tono muscular, la postura y la marcha
(Kita y Kita, 2011) (Fig. 2). Ambas porciones del NPP son sinápticamente relacionadas
por medio de axones colaterales locales de neuronas colinérgicas y no colinérgicas (Kita
y Kita, 2011).
Figura 2. Resumen de la distribución topográfica de la conectividad en el núcleo pedunculopontino. El
núcleo pedunculopontino rostral predominantemente GABAérgico mantiene interconecciones con los
núcleos eferentes de los ganglios basales. En contraste, el núcleo pedunculopontino rostral, donde las
neuronas glutamatérgicas y colinérgicas son más abundantes, recibe impulsos procedentes de la corteza
cerebral y del núcleo del rafe dorsal y proyecta hacia el sistema tálamo cortical, el núcleo subtalámico
y la región locomotora. NPP: núcleo pedunculopontino, NST. Núcleo subtalámico, NEP: núcleo
entopeduncular, GPm: globus pallidus medial, SN: substantia nigra, CS: colliculli superior, CI: colliculi inferior.
Por otra parte, las neuronas pontinas expresan receptores para diferentes neurotransmisores. Ellos incluyen: receptores colinérgicos (muscarínicos y nicotínicos), noradrenérgicos,
serotoninérgicos, glutamatérgicos, gabaérgicos, dopaminérgicos y peptidérgicos (Forster
y Blaha, 2003; Ikeda et al., 2004). Este mosaico molecular sugiere que las neuronas del
NPP están sujetas al control de diferentes sistemas de neurotransmisión (Winn, 2006).
En atención a sus relaciones anatomofuncionales, el NPP está conectado con estructuras
claves del control motor como son: la corteza prefrontal, los GB, estructuras límbicas, el
tálamo, el cerebelo y la médula espinal (Lee et al., 2000; Ferraye et al., 2011).
Al mismo tiempo el NPP proyecta a diferentes núcleos troncoencefálicos entre ellos: los
núcleos reticuloespinales (que participan en el control de la musculatura axial), el
450 Revisión - El núcleo pedunculopontino y su relación con la fisiopatología de la enfermedad
de Parkinson. Blanco, et al.
núcleo de la oliva inferior, los núcleos motores de los pares craneales y núcleos sensoriales como el del tracto solitario así como también proyecta al grupo de interneuronas de la médula espinal a través del haz reticuloespinal medial (Homma et al., 2002).
Una de las funciones más importantes del NPP está relacionada con la locomoción al
formar parte de la región locomotora mesencefálica (RLM), una de las zonas del tallo
cerebral donde una estimulación eléctrica de muy baja amplitud induce o mejora la
locomoción (García-Rill, 1991; Hathout y Bhidayasiri, 2005; García Rill et al., 2011). La
RLM no ha sido definida desde el punto de vista anatómico pero sí se sabe que funcionalmente comprende varios núcleos anatómicamente bien definidos, entre ellos el
núcleo cuneiforme y las zonas rostral y peribraquial del NPP (Garcia Rill, 1991; García
Rill et al., 2011).
La locomoción bípeda humana es diferente de la locomoción en otros mamíferos bípedos en concordancia con los cambios jerárquicos acontecidos en la evolución filogenética (Barton y Harvey, 2000). Los estudios en roedores y primates no humanos
han revelado que la evolución de la locomoción cuadrúpeda a bípeda no afectó las
diferentes estructuras anatómicas pero sí la conectividad entre estas (Barton y Harvey,
2000). Con respecto al NPP su topografía es probablemente similar en muchos mamíferos no así la distribución de sus circuitos y la proporción de neuronas colinérgicas,
glutamatérgicas y gabaérgicas presentes en dicha estructura (Alan et al., 2011).
IMPORTANCIA DE LA RELACIÓN MORFOFISIOLÓGICA ENTRE EL NPP Y LA SNpc
APORTE DE LOS MODELOS EXPERIMENTALES DE EP
El NPP y la SNpc están conectados de forma recíproca por medio de proyecciones colinérgicas y glutamatérgicas pontinas que alcanzan la SNpc bilateralmente y una
proyección dopaminérgica nigral que llega al NPP (Breit et al., 2006).
Los estudios inmunohistoquímicos han confirmado que los axones colinérgicos del NPP
terminan en las neuronas dopaminérgicas de la SNpc y del área tegmental ventral (ATV),
estableciendo contactos sinápticos asimétricos con las dendritas y el soma de estas neuronas (Bentivoglio y Morelli, 2005). Células nigrales, un segundo componente lento que
implica una reducción por debajo del nivel basal en la liberación de dopamina (Forster y
Blaha, 2003). Esta fase es dependiente de receptores colinérgicos muscarínicos de la
familia M2 que son receptores metabotrópicos acoplados a la inhibición del sistema de
la adenilato ciclasa y se expresan en las células del NPP (Forster y Blaha, 2003). Por último
un componente tardío que implica liberación sostenida de dopamina durante aproximadamente 30 min en ratas anestesiadas y que en este caso también está mediada por
receptores colinérgicos muscarínicos, pero de la familia M3-M5, acoplados a la activación
del sistema de la fosfolipasa y la movilización del calcio intracelular (Forster y Blaha, 2003).
Asimismo existen evidencias de que la liberación somatodendrítica de dopamina que
facilita la función motora por mecanismos independientes de la actividad dopaminérgica nigroestriatal, es también modulada por la actividad colinérgica mediada por
receptores muscarínicos que se expresan en la SNpc (Andersson et al., 2010).
En la última década se ha estudiado extensamente la relación morfofisiológica entre el
NPP y la SNpc con un énfasis particular en la participación del NPP en el control motor
y en la contribución de la disfunción pontina a la fisiopatología de la enfermedad de
Parkinson.
Acta biol. Colomb., Vol. 17 n.º 3, 2012 451
En esta dirección la lesión excitotóxica unilateral del NPP en primates no humanos
induce un síndrome parkinsoniano caracterizado por la postura flexionada del tronco
e hipocinesia severa contralateral tanto en la extremidad superior como en la inferior
(Kojima et al., 1997). Aunque no se han dilucidado completamente los mecanismos
que pueden explicar estos efectos, se señala que la lesión del NPP puede reducir la
influencia excitatoria que este tiene sobre la red de interneuronas de la médula espinal
a través de sus proyecciones descendentes. Alternativamente la interrupción de las
proyecciones ascendentes desde el NPP hasta el tálamo o núcleos de los GB puede
influenciar directa o indirectamente la actividad talamocortical (Kojima et al., 1997).
Un estudio reciente ha demostrado que la lesión bilateral del NPP en primates no humanos resulta en un cuadro de inestabilidad postural y severos trastornos de la marcha
que no son corregidos con la administración de agonistas dopaminérgicos (Karachi et
al., 2010). Este hallazgo es concomitante con que los síntomas axiales de la EP en etapas
tardías de la misma, no responden al tratamiento farmacológico dopaminérgico convencional probablemente debido a que estos síntomas están asociados a la degeneración
completa y bilateral de las neuronas colinérgicas pontinas (Karachi et al., 2010).
En esta misma línea de evidencias, la lesión excitotóxica del NPP en ratas sanas induce
un incremento significativo de la actividad eléctrica de las neuronas glutamatérgicas
del NST y gabaérgicas de la SNpr (Breit et al., 2005). Asimismo este proceder se acompaña de una disminución significativa de la tasa de descarga de potenciales de acción
de las neuronas dopaminérgicas nigrales (Breit et al., 2005). Ambos grupos de cambios
funcionales son similares a los encontrados en el modelo de hemiparkinsonismo por
inyección intracerebral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Esta similaridad sugiere que
la pérdida de la influencia excitatoria del NPP sobre la SNpc después de la lesión del
primero pone en marcha una cascada de disfunción eléctrica que se mueve del puente
al mesencéfalo y modifica la neurotransmisión en las vías “directa” e “indirecta” del circuito motor (Breit et al., 2005; Breit et al., 2006). Se plantea entonces que la hiperactividad
del NST y de la SNpr es mediada por cambios en circuitos polisinápticos que se inician
con la pérdida de la influencia excitatoria pontina sobre la SNpc y la subsiguiente
disfunción dopaminérgica nigral. Esta evolución tiene puntos de contacto con el curso
de los cambios que se suceden posteriores a la lesión neurotóxica de la SNpc (Vila et al.,
1997; Vila et al., 2000).
Por otra parte, los estudios en modelos animales de EP han contribuido significativamente al mejor conocimiento de la relación morfofisiólogica entre el NPP y la SNpc.
En ratas hemiparkinsonizadas se ha hallado un incremento de la actividad eléctrica de
las células pontinas que se revierte con la lesión excitotóxica del NST (Breit et al., 2001).
En este mismo modelo de lesión nigral por administración intracerebral de 6-OHDA se
ha encontrado un incremento significativo de las concentraciones extracelulares de
glutamato y ácido g-aminobutírico en el NPP (Blanco et al., 2009). Este incremento parece estar en concordancia con la hiperactividad glutamatérgica subtalámica y gabaérgica de los núcleos eferentes de los GB (Blanco et al., 2009).
En primates no humanos parkinsonizados por inyección sistémica de 1-metil-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), el bloqueo farmacológico de la actividad gabaérgica
inhibitoria que recibe el NPP, hiperactiva en condiciones de parkinsonismo, produce
un efecto cinético en los animales (Nandi et al., 2002a). Este conjunto de resultados
452 Revisión - El núcleo pedunculopontino y su relación con la fisiopatología de la enfermedad
de Parkinson. Blanco, et al.
junto al mejor conocimiento de la anatomía regional y la fisiología de los núcleos mesencefálicos y pontinos permitió enunciar la siguiente hipótesis: en la EP existe una
disfunción en la transmisión desde los núcleos eferentes de los GB al NPP que esencialmente conduce a la hipoactividad del área locomotora mesencefálica y del propio NPP
(Pahapill y Lozano, 2000; Nandi et al., 2008). Paralelamente se abrieron nuevas posibilidades al tratamiento quirúrgico de la acinesia-hipocinesia parkinsoniana atenuando
la hipoactividad del NPP mediante su estimulación a baja frecuencia (Nandi et al.,
2002a; Mazzone et al., 2005).
Al mismo tiempo se conoce la pérdida de inervación dopaminérgica al NPP en monos
parkinsonizados por administración de MPTP lo cual pudiera ser parte de la fisiopatología de los trastornos de la postura y de la marcha presentes en las etapas más
tardías de la EP (Rolland et al., 2009).
Este resultado concuerda con el hallazgo de una fuerte correlación negativa entre la
pérdida de neuronas colinérgicas en el NPP y el mayor puntaje en la escala de Hohen y
Yhar en pacientes con EP avanzada caracterizada por la presencia de síntomas axiales
de la enfermedad (Rinne et al., 2008).
Los hallazgos descritos anteriormente han sugerido que ambos grupos celulares, las
neuronas colinérgicas del NPP y las dopaminérgicas de la SNpc, pudieran ser objeto de
mecanismos patogénicos comunes que pueden disparar procesos de muerte celular
(Stein, 2009). Entre estos mecanismos se discute el estrés oxidativo con lesiones y anomalías originadas por radicales libres y peroxidación lipídica subsiguiente junto a un
deficiente sistema intracelular de defensa antioxidante en el caso de la SNpc (Souza et
al., 2007; Ebadi y Sharma, 2003).
Así, en la actualidad el estudio de la participación del NPP en la fisiopatología de la EP
toma en cuenta dos vertientes diferentes que tienen puntos de confluencia. La primera
de ellas está relacionada con la pérdida temprana de la influencia excitatoria pontina
sobre la SNpc. La segunda vertiente ubica la estimulación a baja frecuencia del NPP
como tratamiento quirúrgico beneficioso para los signos axiales de la EP, refractarios
a otros tratamientos farmacológicos y quirúrgicos y que se presentan en etapas más tardías de esta entidad.
LA DISFUNCIÓN TEMPRANA DEL NPP PUDIERA CONDUCIR A LA
DEGENERACIÓN DE LAS NEURONAS DOPAMINÉRGICAS DE LA SNpc
En relación con la primera de las vertientes, como se ha señalado anteriormente, el NPP
es la principal fuente de aferencias excitatorias glutamatérgicas y la única fuente de aferencias colinérgicas a la SNpc (Groenewegen y Dongen, 2007). Estas proyecciones parecen ser determinantes en el mantenimiento de la función dopaminérgica y el control
dopaminérgico de la actividad estriatal (Giovanni y Shi, 2009). Adicionalmente estas
proyecciones tienen la peculiaridad de ser bilaterales por lo que los efectos de la degeneración pontina alcanzan a la SNpc en ambos lados (Breit et al., 2008).
Las enfermedades neurodegenerativas frecuentemente están asociadas a la disfunción
de los mecanismos promotores de la supervivencia neuronal (De Sarno et al., 2003). La
acumulación de proteínas mal formadas o los insultos tóxicos pueden constituir un
desafío para el funcionamiento óptimo de los mismos (Bolaños et al., 1997). Cuando
el daño excede las posibilidades de dichos mecanismos o de los sistemas de defensa
Acta biol. Colomb., Vol. 17 n.º 3, 2012 453
neuronal, se produce la muerte prematura de las neuronas cuando aún no son evidentes
los signos y síntomas clásicos de estas entidades (De Sarno et al., 2003). A largo plazo
se produce depoblación neuronal asociada a la disfunción de uno o varios circuitos
con los efectos catastróficos ya evidentes en el paciente (De Souza et al., 2007).
Es ampliamente conocido que el establecimiento de contactos sinápticos es un factor
crítico para la supervivencia neuronal durante el desarrollo, por lo cual la actividad
sináptica también puede ser determinante en el reforzamiento de las defensas celulares
frente a insultos tóxicos que puedan disparar o potenciar procesos degenerativos (Tobin
y Budd, 2003).
En este sentido, la degeneración temprana del NPP puede ocasionar una alteración en
la transmisión sináptica NPP-SNpc mediada por receptores colinérgicos muscarínicos.
La literatura señala que la pérdida o disminución de la señalización colinérgica mediada
por los receptores colinérgicos muscarínicos puede incrementar la vulnerabilidad de las
neuronas a eventos de tipo oxidativo que activen programas de muerte celular (De
Sarno et al., 2003) (Fig. 3A). Se sabe que la transmisión colinérgica muscarínica óptima
es esencial en la inhibición de las cascadas dependientes de caspasas y que las vías de
señalización responsables de este efecto neuroprotector están asociadas a una menor
translocación de la proteína Bax, proapoptótica, a la mitocondria neuronal (Giordano
et al., 2009). La actividad muscarínica parece estar relacionada con el mantenimiento
del balance intracelular entre proteínas proapoptóticas y proteínas antiapoptóticas
(Tobin y Budd, 2003; De Sarno et al., 2005) (Fig. 3B).
Por otra parte, se conoce extensamente la importancia del sistema enzimático del glutatión (GSH) el cual juega un rol antioxidante esencial detoxificando a la célula de diferentes
compuestos electrofílicos y peróxidos (Townsend et al., 2003). El sistema GSH se encuentra en concentraciones de milimolar en el cerebro y se conoce que este órgano es más
susceptible que otros tejidos al daño oxidativo (Townsend et al., 2003). Como parte del
metabolismo dopaminérgico se generan especies reactivas de oxígeno (ERO) y la eliminación de estos por la actividad del GSH propicia un mecanismo de protección a las células
dopaminérgicas nigrales (De Souza et al., 2007). La disminución de las concentraciones
de GSH per se no parece ser suficiente para inducir muerte celular porque el butionín
sulfoximide (BSO), un inhibidor de la síntesis de GSH, no es tóxico para las neuronas nigrales (Toffa et al., 1997). Sin embargo, la menor actividad del sistema del glutatión concomitante con la disfunción mitocondrial puede potenciar los eventos disparadores de
mecanismos de muerte celular en las neuronas de la SNpc (Ballatori et al., 2009). (Fig. 3B).
La habilidad del BSO para disminuir los niveles de GSH es fundamentalmente restringido al citosol donde se localiza la glutamil cisteína sintetasa, una de las dos enzimas
que inician la ruta de síntesis de GSH, con poco efecto sobre el grupo mitocondrial de
GSH (Townsend et al., 2003). El grupo mitocondrial se mantiene a expensas del citosólico y solo cuando este último resulta extensamente depletado, se produce una afectación a nivel mitocondrial (Toffa et al., 1997). Los efectos de la disminución de la actividad GSH pueden involucrar daño a las macromoléculas inducido por estrés oxidativo
junto a una interrupción de la señalización que gobierna el estatus redox de las neuronas
dopaminérgicas (Toffa et al., 1997; Han et al., 1999). Estos efectos pueden a largo plazo,
converger en procesos deletéreos para las neuronas nigrales (Andersen et al., 1996). En
línea con estas evidencias, el curso progresivo de la EP ha sido asociado con una pérdida
454 Revisión - El núcleo pedunculopontino y su relación con la fisiopatología de la enfermedad
de Parkinson. Blanco, et al.
de la homeostasis del sistema del glutatión junto al consecuente incremento de las ERO
en la SNpc (De Souza et al., 2007; Ballatori et al., 2009).
La actividad GSH y la función colinérgica mediada por receptores colinérgicos muscarínicos tienen un punto de convergencia en el mantenimiento de la supervivencia celular
(Budd et al., 2004). La tasa de síntesis de GSH es controlada por la expresión y actividad
catalítica de la g glutamil cisteína-ligasa (GCL) y la disponibilidad de cisteína (Townsend
et al., 2003). Las modificaciones en la neurotransmisión colinérgica mediada por M3
pueden disminuir la actividad GCL y en consecuencia reducir drásticamente los niveles de
GSH citosólicos quedando expuesta la célula al efecto deletéreo de las ERO (Giordano et
al., 2009) (Fig. 3B).
En estas condiciones pudiera incrementarse la vulnerabilidad de las neuronas a los aminoácidos excitatorios como el glutamato (Glu) actuando sobre sus receptores AMPA/
KA y NMDA (Oja et al., 2000). La activación de estos receptores promueve la salida de
GSH al espacio extracelular perpetuándose la disminución de los niveles intracelulares
de GSH (Oja et al., 2000).
La concurrencia de eventos intracelulares como la disminución de la actividad de GSH
y la mayor concentración de Ca2+ producto de la activación de eventos relacionados
con la neurotransmisión glutamatérgica conduce a una producción excesiva de ERO
que no pueden ser neutralizados por un deficiente sistema GSH (Kolesnikova y
Serebrovskaya, 2003). En este escenario celular y molecular se desencadenan eventos
de peroxidación lipídica con la consecuente ruptura de las uniones de membrana y la
pérdida de la homeostasis iónica que conducen en el tiempo a la muerte celular neuronal (Kolesnikova y Serebrovskaya, 2003) (Fig. 3B).
Los mecanismos expuestos anteriormente pueden ser parte del sustrato molecular que
explique la asociación entre la degeneración temprana del NPP y la degeneración de
las neuronas dopaminérgicas de la SNpc.
ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA DEL NPP COMO ALTERNATIVA QUIRÚRGICA
EN LA EP
El resurgimiento del tratamiento quirúrgico como alternativa terapéutica para la EP está
relacionado con el fracaso de la L-Dihidroxifenilalanina (L-DOPA) terapia a largo plazo
junto al desarrollo de los sistemas de registro de actividad eléctrica de núcleos profundos
del cerebro y las técnicas de imágenes de alta resolución (Rodríguez-Oroz et al., 2001).
Distintos signos y síntomas de la EP han sido tratados con técnicas de estimulación en diferentes núcleos de los GB (Kumar et al., 2000; Trošt et al., 2006). Existen evidencias de
mejoría significativa de las discinesias, las fluctuaciones motoras, el temblor y la rigidez
después de la estimulación del NST o el globus pallidus (Guridi et al., 2000; Nilsson et al.,
2008). No obstante, los estudios clínicos posquirúrgicos coinciden en señalar que los síntomas axiales de la enfermedad, permanecen sin responder adecuadamente a la estimulación de estas estructuras a lo que se añade que no existe una comprensión total de la
fisiopatología de estos últimos síntomas (Lozano y Snyder, 2008; Okun y Foote, 2010).
Los primeros reportes de estimulación a baja frecuencia del NPP datan del año 2005
(Mazzone et al., 2005) y desde entonces hasta la fecha ha habido un número creciente
de trabajos que abordan esta alternativa terapéutica (Mazzone et al., 2011).
Acta biol. Colomb., Vol. 17 n.º 3, 2012 455
A
B
Figura 3. Disfunción pontina asociada a la disfunción dopaminérgica. A. En condiciones fisiológicas
la actividad nigroestriatal es modulada por la proyección colinérgica que recibe la substantia nigra pars
compacta desde el núcleo pedunculopontino. Esta proyección es mediada por receptores colinérgicos
muscarínicos de varios subtipos diferentes. La disfunción temprana del núcleo pedunculopontino
puede asociarse a la disfunción de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta con
la consiguiente disminución de la liberación de dopamina estriatal. B. La alteración en la transmisión
sináptica colinérgica núcleo pedunculopontino-substantia nigra pars compacta, puede incrementar la
vulnerabilidad de las neuronas dopaminérgicas a eventos de tipo oxidativo que activen programas de
muerte celular. La actividad colinérgica muscarínica parece esencial en el mantenimiento del balance
entre proteínas proapoptóticas y antiapoptóticas así como en la preservación del funcionamiento
óptimo del sistema del glutatión el cual juega un rol antioxidante esencial detoxificando a la célula de
diferentes compuestos electrofílicos y peróxidos. El fallo en uno de estos dos mecanismos o en ambos
simultáneamente puede promover cascadas de muerte celular en las neuronas dopaminérgicas nigrales.
NPP: núcleo pedunculopontino, SNpc: substantia nigra pars compacta, DA: dopamina, Glu: glutamato,
ACo: acetil colina, M2-M5: sub familia de receptores colinérgicos muscarínicos, GSH: sistema enzimático del glutatión, ERO: especies reactivas de oxígeno.
456 Revisión - El núcleo pedunculopontino y su relación con la fisiopatología de la enfermedad
de Parkinson. Blanco, et al.
La localización del NPP como blanco quirúrgico ha revolucionado los métodos convencionales que se utilizaban para localizar con exactitud otras dianas quirúrgicas, lo cual
es loable si se tiene en consideración que este territorio neuroquirúrgico no había sido
extensamente abordado con anterioridad (Zrinzo et al., 2008; Ferraye et al., 2010). Así,
en el caso del NPP se ha desarrollado la obtención de imágenes tomográficas angiocomputarizadas junto a la reconstrucción tridimensional de núcleos y vasos sanguíneos
a diferencia de los métodos de localización tradicional basados en puntos de referencia
obtenidos a través de la evaluación de la línea intercomisural (Mazzone et al., 2011;
Thevathasan et al., 2012).
Desde el punto de vista funcional, el estudio del sustrato neural del control de la marcha
reveló una relación clara entre los parámetros de estimulación de diferentes sitios del
cerebro, el tronco encefálico y la actividad locomotora (Devos et al., 2010). Asimismo,
la inyección de sustancias neuroactivas en la zona conocida como área locomotora mesencefálica, de la cual el NPP forma parte, conduce a un incremento de la actividad de
locomoción en animales de experimentación (García Rill y Skinner, 1987).
Los estudios posteriores tanto en modelos experimentales como en pacientes parkinsonianos demostraron que la estimulación del NPP a baja frecuencia (30-70 Hz), tiene
un efecto beneficioso sobre los síntomas axiales de la EP (Nandi et al., 2002b; Weinberg
et al., 2008; Capozzo et al., 2009; Ferraye et al., 2009; Rauch et al., 2010). Varios mecanismos se discuten para explicar este hallazgo entre ellos está, que este proceder
modula la descarga disfuncional de las neuronas glutamatérgicas subtalámicas llevando
la misma a un nivel más compatible con su propia fisiología (Androulidakis et al., 2008;
Capozzo et al., 2009).
CONCLUSIONES
El NPP ha emergido como una estructura esencial en la comprensión de la fisiopatología
de la EP dado sus relaciones con los núcleos de los ganglios basales, el tálamo, la corteza
motora y la médula espinal. Por una parte su disfunción temprana ha marcado una pauta
en el estudio de la fase presintomática de la EP mientras que el efecto beneficioso de su
estimulación a baja frecuencia en las etapas más avanzadas de esta entidad, ha abierto
una alternativa terapéutica de tipo quirúrgica a los signos axiales refractarios a otras alternativas de tratamiento quirúrgico y farmacológico. No obstante, múltiples interrogantes persisten aún sobre el funcionamiento de las distintas poblaciones neuronales
presentes en el NPP y su relación con la fisiopatología de los trastornos motores.
AGRADECIMIENTOS
A las siguientes instituciones: Centro Internacional de Restauración Neurológica (CIREN),
Habana, Cuba y a la Universidad del Tolima, Colombia. El presente artículo científico fue
apoyado por el proyecto de estudios de doctorado de la primera autora, Lisette Blanco
Lezcano, financiado por la Vicedirección de Ciencia y Tecnología del CIREN.
Acta biol. Colomb., Vol. 17 n.º 3, 2012 457
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