臨床 薬 理 第13回 Jpn J Clin Pharmacol Ther 24 (1) Mar 1993 日本 臨 床 薬 理 学会1992年12月3日 シ ンポ ジ ウムI 4. 321 日本 都 市 セ ン ター 臨 床試 験 に お け る統 計 学 上 の 諸 問 題 臨床 試 験 にお け る統計 的 問題 点― 同等 性 推 論 と 多施 設試 験 を 中心 と して― 椿 1. は じめ に 広 計* 解 析 項 目が 改善率 な どの 場 合 に は10%が 用いら こ こで は,藤 田利 治 氏 の 発 表 に 引 き続 き,第3 相 臨 床 試 験 周 辺 で と くに統 計 的方 法 と関連 性 の深 れ て い る)に は叙 述 は次 の よ うに な る.こ こで, い話 題 と考 え られ る 「同 等 性 推 論」 の 問題 と 「多 率1‑α 施 設 臨 床 試 験 」 の問 題 を取 り上 げ て議 論 す る. 2. 同等性推論 (1) 新 薬 と対照 薬 の主 要 な解 析 項 目 の差 に関 す る信 頼 お よ び(1‑α)/2の を そ れ ぞ れ δL(α),およ び δL(α/2)とす る(通 常 , α=0.05で 同 等 性 推 論 と臨床 試 験 の結 果 の叙 述 臨 床 試 験 に 関 す る 統 計 解 析 ガ イ ドラ イ ン(以 信 頼 区 間 の信 頼 下 限 あ る). δL(α/2)≧0の場 合 に は,「 新薬 は 対照 薬 よ り優 る.」と叙 述 で きる.こ れ を叙 述Aと 呼 ぶ.δL(α)≧0 下,統 計 ガ イ ドライ ン)が 提 示 され る以 前 は,主 場 合 に は,「 新薬 は対照 薬 と同等 ま た はそ れ 以 上 要 な解析 項 目に お い て新 薬 と対 照 薬 に有 意差 が な ので あ る.」 と叙 述 で き る.こ れ を叙 述Bと 呼 ぶ. けれ ば,「 新 薬 と対 照薬 は 同等 」 と判 断 さ れ て い δL(α)≧‑Δ の場 合 に は,「 臨 床 的 に は新 薬 は対照 た.こ れ は,統 計 的 方 法 の 誤 用 で あ り椿 ・藤 田1) 薬 と同等 とみ なせ る.」 と叙 述 で き る.こ れ を叙 で述 べ た よ うに,認 可 され る新薬 の 質 が経 年 的 に 述Cと 劣 化 す る危 険 性 を秘 め て い る.今 日,同 等 性 推 論 照 薬 と臨 床 的 に 同等 と は いえ な い.」と叙 述 す る. の導 入 に よ って,劣 悪 な新 薬 が 市 場 に 出現 す る こ これ を叙 述Dと 呼 ぶ. 呼 ぶ.δL(α)<‑Δ の 場 合 に は,「 新 薬 は 対 とへ の一 応 の歯 止 め は な され た.し か し,同 等 性 この よ うな叙 述 は,検 定方 式 に基 づ い て も可 能 推 論 を前 提 に標 本 サ イズ の設 計 を行 う こ とま で前 で あ る.す なわ ち,通 常 の 危 険 率 α の両 側 検 定 提 に す る の は,疑 問 で あ る.何 故 な らば,従 来 の で新 薬 が有 意 に優 れ た 場 合 は 叙 述A,危 標 本 設 計 を用 いれ ば 「対照 薬 よ り有 意 に優 れ た 新 の片 側 検 定 で 新 薬 が 有 意 に 優 れ た 場合 は 叙 述B 薬 」 と して 認 可 され た で あ ろ う も の が,た んに (現在,有 意 傾 向 な ど と呼 ば れ て い る場 合 に相 当), 「対照 薬 と臨 床 的 に同 等 」 と して 医 療 の 現 場 に 提 Δ 上 乗せ 同等 性 検 定 で有 意 な場 合 に は,叙 述C , 有 意 で な い場 合 に は叙 述Dを 採 用 す る こ と と な 示 され,患 者 に最 良 の治 療 を施 す チ ャ ンス を少 な くす る場 合 が あ るか らで あ る. む しろ 臨床 の現 場 に と って重 要 な の は,通 常 の 険率 α る・ 統 計 ガ イ ドライ ンで は,対 照 群 が プ ラセ ボ の 場 合 に は叙 述Aを 示 せ る こと が,標 準 薬 の 場 合 に 有 意 差 検定 や 同等 性 推 論 の結 果 に応 じて,臨 床 試 は,叙 述A,Bま 験 の 結果 の叙 述 は異 な り,新 薬 は対 照薬 に 対 して 明 の必 要 条 件 とさ れて い る こ と と な る. 陰 的 に4段 階 に格 づ け され る ことを 認 識 す る こ と この よ うな推 論 方 式 の挙 動 を議 論 す るた め に, 一例 と して改 善 率 を主 要 な 解析 項 目 と し た1群 で あ る.臨 床 的許 容 差 Δ を設 定 した場 合(通 常, * 慶応義塾大学理工学部数理科学科 〒223 横 浜 市 港 北 区 日吉3‑14‑1 た はCが 示 せ る こ とが,薬 効 証 100例 程 度 の臨 床 試 験 で,許 容 差 Δ=10%と 全 体 の改 善 率 が50%近 し 傍 に あ る場 合 を考 え る. 322 シ ン ポ ジ ウ ムI この と き,近 似 的 に各 叙 述 確 率 はTab.1の よう ら2)で は オ ッズ 比 に 基 づ く上 乗 せ 量 か らマ ン テ ル ヘ ンセ ル 検 定 を 修 正 し,同 に な る. した が って,新 薬 が臨 床 的 許 容 差 程 度標 準薬 よ り優 っ て い る場 合 に は,叙 述 がDと な り認 可 され な い可 能 性 が 生 じる確 率 は12%程 れ て い る一 方,叙 述 がB以 度 に押 さえ ら 上 とな る確 率 は40% 程 度 で あ る こ とが わか る.一 方,ま った く母 改 善 等 性 検定 を 導 い て い る. こ こ で,比 率 差0.10と い う帰 無 仮 説 を オ ッズ 比 を用 い て ど う表 現 す る か が 問 題 と な る.新 標 準 薬 の 改 善 率 の 差 が‑10%の ズ 比 は0.67以 下(ロ と な る.そ な る確 率 は40%に と す る こ と が 考 え ら れ る.な で 叙 述C以 上 を得 よ う とす れ ば1群430例 確率 程度 の (2) こ で,帰 無 仮 説 をHo:オ が 棄 却 さ れ た と き に は,少 ‑10%よ 例 数 が必 要 と な る. 同等 性 推 論 は,主 と して改 善 率 な ど で行 わ れ る た め に順 序 分 割 表 を何 回 も切 り分 け て 同等 性 検 定 の仮 説 な く と も 比 率 差 は, をTab.3に 率 を 示 す). 示 す(表 Tab.3の 同 じも 薬 と標 準 薬 の オ ッズ 比 が,分 表 の 切 り 分 け 方 に 依 らず 一 定 値0.67と た.こ れ に 対 して は 当然,多 重 性 の調 整,た ば,同 時信 頼 区間 の構 成 な ど が必 要 で あ る.し か ッズ 比 ≦0.67 ぜ な ら ば,こ 準 薬 の 母 改 善 率 をTab.2と の と し た 上 で,新 や 信 頼 区 間 を構 成 す る例 を見 か け る よ う に な っ とえ 下) り大 き く な る か ら で あ る . そ こ で,標 同 等 性 推 論 に お け る多 重性 の問 題 と き,両 者 の オ ッ ジ ッ トで は,‑0.40以 率 に差 の な い標 準 薬 と同 等 な新薬 が叙 述C以 上 と す ぎ な い.も し,90%の 薬 と 割 な る状 況 中 括 弧 内 の 数 値 は累 積 改 善 ほ う が,Tab.2よ り も全 体 と して 標 し,単 純 なボ ン フ ェ ロニ不 等 式 に基 づ く修 正 を行 準 薬 が 改 善 度 が 高 い 状 況 を よ く表 現 して い る と思 う方 法 で は,相 当 保守 的 に な ろ う. わ れ る.ま そ もそ も,Tab.2に けて10%上 示 す よ うに分 割 表 を切 り分 乗 せ 同等 性 検 定 を行 うと帰 無 仮 説 に お け る母 改 善 率 の構 造 が評 価 の両 端(著 明改 善 と %で た,10%上 乗 せ 仮 説 と 比 率 が30〜70 は オ ッズ 比 に 基 づ く仮 説 は大 差 な い も の と 考 え ら れ る.ま た,こ の 方 法 の 利 点 と し て は,累 ロ ジ ッ トモ デ ル(McCullagh3))の 悪 化)で しか 異 な らな くな り不 自 然 に思 わ れ る. マ ンホ イ ッ トニ ー検 定 や 最 大 カ イ二 乗検 定 の よ タ の 信 頼 区 間 を 構 成 す れ ば,ほ うに す べ て の評 価 を考 慮 した 検 定 を修正 して 同等 これ は,主 性 推 論 を行 う場 合 に は 「上 乗 せ 量 」 Δ は,比 率 よ 可 能 と な っ て い る.た り はオ ッズ(Odds)比 タ(Tab.4)を ま た は ロジ ッ ト(Logit)に 基 づ くほ うが 自 然 に思 わ れ る.た Tab.1 Tab.2 と え ば,柳 川 各 叙 述 の確 率 の第1近 似(%) す べ て の 切 り分 け方 で10%劣 る状 況 の例 (%) 積 薬 効 差 パ ラメ ー ぼU検 定 の 同等 性 推 論 に 対 応 す る推 論 が 行 え る こ と が 挙 げ ら れ る. 要 な統 計 パ ッケ イ ジ で現 在 容 易 に計 算 の 改 善 率 に 対 して10%上 Tab.3 Tah.4 と え ば,藤 田,椿4)の 分 析 して み よ う.中 デー 等 度 改善 以 上 乗 せ 検 定 を 行 う と,検 す べ て の切 り分 け方 で オ ッズ 比 で 0.67劣 る状 況 の 例(%) あ る臨 床 試 験 の 改 善 度 デ ータ シ ン ポ ジ ウ ムI 定 統 計 量 は2.05と な り,同 ま た,改 善 率 の 差 の90%信 21.4%)と 頼 区 間 は,(‑6.7%, 順 と して は,ま ず 初 め に 説 明的 試 験(科 学 的 試 験)を 行 い薬 効 の 科 学 的 検証,す な わ ち存 在 検証 の デ ー タ に 累 積 ロ ジ ッ トモ デ を行 い,次 に 実 践 的試 験(技 術 的 評 価)を 行 い薬 ル を当 て はめ る と 適 合 度 カ イ二 乗 の 有 意確 率 は 効 の市 場 再 現 性 の検 証 を行 っ て か ら市販 す る と い 0・79と な る.こ 等 性 は主 張 で き る. 323 な り,薬 0.367そ 効 差 の ロジ ッ トの 最 尤 推 定 値 は の90%信 と な る.信 頼 区 間 は(‑O.190,0 頼 下 限 が‑0.40以 .924) 上 で あ る こ と よ り, 臨 床 的 同 等 性 を 主 張 で き る. な お,U検 は,上 こ と も必 要 で あ ろ う.統 計 ガ イ ドラ イ ン適 用 の主 眼 で あ る第3相 臨 床 試 験 は 「実 践 的 試 験 」 と位 置 定 の同 等 性 検 定 へ の 拡 張 に 関 し て 坂 浩 之 氏 が,よ う こ とが挙 げ られ る.も ち ろ ん さ らに市販 後 に予 期 した薬 効 が 確保 され て い るか 不 断 の監 視 を行 う り直 接 的 な方 法 を提 唱 して い る. づ け られ て い る. 科 学 的 試 験 で は,「ノ イズ 」 は有 害 と考 え られ て い る・ こ こで 「ノ イズ 因 子 」 と は,薬 効 に影 響 を (3) ク ロス オ ーバ ー試 験 の 同等 性 推 論 与 え る要 因 の なか で,試 験段 階 で は観 測 ・選 択 ・ オ ッズ や ロ ジ ッ トに 基 づ い て 同 等 性 推 論 を 行 う 制 御 可 能 で あ るが,市 販 後 の 治療 の現 場 で は実 質 こ との もう一 つ の利 点 は適 用 範 囲 が広 い こ とで あ る.た と え ば,ク ロ ス オ ー バ ー 試 験 に 対 して も 容 易 に 拡 張 で き る. 的 に選 択 ・制御 共 に不 可 能 な要 因 を指 す.た とえ ば,治 療 時 期,治 療施 設,治 療 医師 な どが 挙 げ ら れ る.以 下 で は,議 論 の 多 い ノ イズ 因 子 の代 表 的 ク ロ ス オ ーバ ー 試 験 で の 薬 効 差 の 推 論 は,ロ ジ な も の と して 治療 施 設 を例 と して取 り上 げ て議 論 ス テ ィ ック モ デ ル に 対 す る 条 件 附 き 推 論 を前 提 に す る.科 学 的試 験 の計 画 に 当た って は,ノ イ ズ を す る とTab.5の よ う な2×2分 割 表 の 推論 に帰 除 去 して 比較 精 度 を 向上 す る こと を心 が けね ば な 着 す る こ と が 知 ら れ て お り,メ イ ン ラ ン ド ・ガ ー ら な い.た とえ ば,ク ロ スオ ーバ ー試 験 を用 い た ト検 定 は こ の 分 割 表 の 独 立 性 検 定 と な る こ と は よ 併 行 条 件(repeatability condition:薬 効 比 較 に際 し く知 ら れ て い る. て施 設,担 こ の 分 割 表 の 検 定 の ロ ジ ッ ト差 が,群 薬 効 の ロ ジ ッ ト差 の ち ょ う ど2倍 せ る の で,比 群 の1期 率 の 検 定 と して は,新 治 療 が 勝 つ 比 率 に2Δ(通 乗 せ 検 定 を 行 う こ と と な る.あ 表 の ロ ジ ッ ト差 の90%信 頼 下 限 が‑0.80以 説H0:ロ 多 施 設 第3相 (1) しノ イズ は混 入 す る が,施 設 内再 現 薬 か ら標 準 薬 薬 効 比 較 に際 して,施 設 は単 一 で行 うが,担 当 医 常 は20%)上 る い は,上 の分 割 頼 区 間 を 計 算 して,信 検定 を行 う こ と と 般 超幾 何 分布 の 確率 計 算 に基 づ く厳 密 な 最 強 力 相 似 検 定 を 構 成 で き る. 3. あ るい は,少 条 件(within‑laboratory‑reproducibility condition: く に ロ ジ ッ ト差 す な わ ち オ ッズ 比 に 基 づ く 同 等 性 検 定 は,一 当 医,患 者 一 定 の条 件 で試 験 を行 う) とな る こ とが示 上 と な る こ と を 確 認 す る か,仮 ジ ッ ト差=‑0.80の な る.と 間比較 の 臨 床 試 験 の 今 日的 意 味 臨 床 試 験 に お け る 「ノ イ ズ 因 子 」 の 役 割 新 医 薬 品 の 薬 効 を ユ ー ザ ー に 対 して 保 証 す る 手 が変 わ った り,患 者 は す べ て の薬 剤 を投 与 され な か っ た りす る こ とを許 す試 験 条 件)で 実 験 を行 う こ とが考 え られ る. 一方 ,技 術 的試 験 は,治 療 の現 場 で 薬 効 が ノ イ ズ 因子 の効 果 よ り有 意 に大 き い こ とを 示 す こ とが 目的 で あ る.し た が っ て,治 療 現 場 の ノ イ ズ 因子 を 「意 識 して」 計 画 的 に取 り込 む必 要 が あ る.こ の こ とに よ って,臨 床 試 験 か ら得 られ た知 見 の普 遍 性(global validity)を 高 め る こ と が で き る. た とえ ば,施 設 間 再 現 条 件(reproducibility condi tion:施 設 も医 師 も患 者 もすべ て が 異 な る こ とを 許 容 す る試 験 条 件)で 試 験 を行 う こ とは 当然 で あ Tab.5 メ イ ン ラ ン ド ・ガ ー ト検 定 の 分 割 表 る. (2) 試 験 結果 の普 遍性 の検 証 技 術 的 試 験 はノ イ ズ を十 分 含 ん だ試 験 で な けれ ば な ら な い.し か し,こ れ は い い加 減 に試験 を行 324 シ ン ポ ジ ウ ムI う と い う こ と は 本 質 的 に 異 な る.そ れ で は,技 術 訂 制 定 した.こ の規 格 は,共 同 試 験 に基 づ く試 験 的 試 験 の 質 が疑 わ れ る とい う こと は ど うい う こ と 値 の 信頼 区 間(許 容 差)を で あ ろ う か.技 示 して い る.以 下,多 施 設 臨 床 試 験 の 解析 と関連 術 的試 験 結 果 の妥 当 性 が疑 わ れ る 状 況 と して 代 表 的 な の は 薬 剤 と評 価 側 起 因 の ノ イ ズ 因 子 と の 間 に 交 互 作 用 が 存 在 す る 場 合 で あ る. す な わ ち,評 価 者 に よ って薬 効 評 価 が逆 転 す る よ が 国 の脳 血 管 障 害 改 善 薬 に 対 す る多 施 設 臨 床 試 験 で は,各 す る 患 者 が 異 な る と い う,患 の あ る部 分 許 容差 の決 め 方 を引 用 す る. 『4.1一 般 あ る試 験 方 法 に お け る許 容 差 を 決 め るた め に は,な るべ く多 くの試 験 室 が 参 加 す る 共 同実 験 に よ って,そ れ ぞ れ併 行 精 度,室 内 再 現 う な 「質 的 交 互 作 用 」 が 生 じ る状 況 で あ る. 尾 島 ・椿 ・藤 田5)で は,わ どの よ うに 定 め る か を 施 設 で参 入 者 側起 因 の ノ イズ 因 精 度,室 間 再 現 精 度 な どを推 定 しな けれ ば な らな い.(以 下 省 略) 4.2 共 同 実験 の準 備 子 の 効 果 を 調 整 して も施 設 に よ る薬 効 差 の 評 価 の 4.2.2 参 加 試 験室 の要 件(省 略) 有 意 な バ ラ ツ キ(交 4.2.3 試 験 室 数 の条 件4.2.2の した.一 方,ノ 互 作 用)が 存 在 す る こ とを示 抗 炎 症 剤 で み ら れ た.な て は,こ な わ ち評 価 す8以 上 の試 験 室 が必 要 で あ る.ど う して も試 験 ス テ ロ イ ド系 室 の数 が確 保 で きな い場 合 は,次 の いず れ か に よ イ ズ 因 子 の 主 効 果,す の 甘 い 施 設 と 辛 い 施 設 の 存 在 は,非 お,降 圧 剤 の試 験 に つ い の よ うな評 価 者 に起 因す る臨 床 評 価 の 変 実 在 す る 評 価 側 起 因 ノ イ ズ を 低 減 す る 活 動 が, 試 験 の 品 質 管 理 の最 重 要 課 題 で あ る.十 分 に取 り 者 や 治療 実 態 や 環 境 な どに 起 因 す る ノ イ ズ 因 子 と な る こ と が 望 ま し い.し し,客 に は,尺 度 の臨 床 的 妥 当 性 が デ ータ上 実証 さ れ る な わ ち,医 師 の主 観 的臨 床 判 断 へ の ト レ ー サ ビ リテ ィ(traceability)が 確保 さ れ て い る こ と を 示 す 必 要 が あ る. い ず れ に せ よ,ノ 析 は,臨 イ ズ 因 子 と薬 効 の 交 互 作 用 解 は 探 索 的 解 析 と し て 位 置 づ け られ る.な お,探 索 regression tree)6)が 有 効 で あ る. Standardization,本 International Organization 部 ジ ュ ネ ー ブ)の 返 さ れ,近 約10年 年ISO ‑Determination これ らの規 格 の考 え 方 は 臨床 試 験 に容 易 に翻 訳 可 能 で あ り,薬 効 の区 間 推 定 を は じめ種 々 の推 論 に 応 用 で き る.こ の 試 験 値(全 の 規 格 で 重 要 な の は 分 析 ・試 験 平 均)の 信 頼 区 間 は室 間 分 散 に 基 づ for 術委員会 Precision of testmethods of repeatability and reproducibility by inter‑1aboratory testsと して 国 際 規 格 化 さ れ た. わ が 国 で も 対 応 国 内 規 格 と してJISZ84027)を 用 いら れ て い る統 計 モ デ ル を 臨 床 試 験 に 対 して 適 用 す れ ば 次 の よ う に な る.簡 単 の た め に,解 規 分 布 に 従 う計 量 値 と す る.薬 析 項 目は正 剤i(i=1,…,p) お け るk番 改 Tab.6 目 解 析 項 目 の 観 測 値Yijkに の 二 元 配 置 混 合 モ デ ル が 想 定 さ れ る. 際 間 に わ た っ て 議 論 と投 票 が 繰 り 5725: 同 一試 験 室 内 で,作 業 者 ′ 装 置 な どを 変 の 被 験 者(k=1,…,r)の 統計的方法 に 関 連 した 国 際 規 格 を 総 括 す る 第69技 (TC69)で (2) え た室 内 再 現 条件 を室 間 再 現 条 件 と見 なす.』 対 し て,次 多 施 設 試 験 の 解 析 と施 設 数 の 考 え 方 多 施 設 共 同 試 験 に 対 す る統 計 的 考 え 方 は,国 標 準 化 機 構(ISO: の 場合 方 法 に習 熟 させ る. を 投 与 さ れ た 施 設j(j=1,…,c)に 的 交 互 作 用 解 析 の 方 法 と し て は,CART(classifi (3) 経 験 が な い試 験 室 を 加 え る.こ く べ き だ と い う こ と で あ る.ISO5725で 床 試験 に お け る重 要 な副 次 的 解析 あ る い cation and (1) か 観 尺 度 を 導 入 し評 価 を標 準 化 した 場 合 な ど 必 要 が あ る.す る. は,事 前 に 予備 試 験 試 料 な ど を用 いて,そ の試 験 動 は み られ な か っ た. 込 む べ き ノ イ ズ は,患 条件 を満 た 多施 設 臨 床 試 験 デ ー タ の分 散 分 析 表 シ ン ポ ジ ウ ムI Yijk=μ+αi+βj+(α た だ し,jΣi=1α1=0, ×B)ij+εijk B1,(α ×B)ij, 325 変 動 を検 出す る こ とが 試 験 の総 合 的質 を上 げ る こ εijkは,す べ て 互 とに つ な が る とは考 え ら れ な い.む し ろ,尾 島 ら5)で 提 案 した層 別 サ ンプ リング の考 え 方 の導 入 い に 独 立 に 平 均0,分 散 そ れ ぞ れ εB2,σa×B2, σ2の 正 規 分 布 に 従 う も の と す る.こ る 分 散 分 析 表 をTab.6に の モ デル に対 応 す 示 す. が必 要 で あ る.す なわ ち,施 設 全 体 を5〜10位 層 に分 け 「母 数 的 ノ イズ 因 子 」 と して と らえ,各 層 に属 す る施 設 を3〜4個 患 者 や 治 療 環 境 起 因 の 交 互 作 用 あ る い は,好 の ず つ 抽 出 して試 験 を行 ま う.あ る層 内 で は施 設 と薬 効 と は交 互 作 用 を もた しい こ とで は な い が評 価 者 起 因 の交 互 作 用 が あ る ず,層 の異 な る施 設 が 薬 効 と交 互 作 用 を もっ よ う こ と が 予 想 さ れ る 場 合,薬 な構 造 を摘 出す る こ とで,交 互 作 用解 析 の結 果 を Va/Va×Bに 剤 効 果 の 検 定 は,Fa= 基 づ い て 行 わ れ る.こ の検 定 の 検 出 力 は 分 母 の 自 由 度 の 単 調 増 大 関 数 で あ る.し て,薬 ク す る こ とが で き る.こ の よ うな,層 別 が事 前 に 効 差 の検 出力 は試 験 の総症 例 数 を 一定 と し は困 難 な場 合,施 設 を特 徴 付 け る要 因 を用 意 して, た 場 合 に は 施 設 数cの 増 加 関 数,逆 rの 減 少 関 数 と な る.現 剤 比 較 試 験 で は一 施 設 以 下 の 試 験 を 行 う こ と は好 ま し く な い こ の 考 え 方 に は,次 し,試 に い え ば, dard and Technology)やFDAが 室 間再 現 分散 を過 小 評 価 す る立 場 で,技 術 評価 の σa×B2=0と 考 え ら (pcr‑P‑c+1)}に 基 づ い て 行 え ば 良 い.こ 出 力 は 施 設 数 の 減 少 関 数 と な る.し な る(た 立 場 に は馴 染 ま な い. 文 のとき か し, 1) 椿 広 計,藤 分母 の自 だ し,nは れ は,nが100程 較 に つ い て ―.応 2) Yanagawa, 度 あれ ば than 十 分 大 き な 自 由 度 で あ り,こ の値 よ り自由 度 が 増 大 して も あ ま り検 出 力 は 変 わ ら な い.し 互 作 用 の あ る場 合 も 考 え れ ば,主 れ ば 多 い ほ ど 望 ま し い と 考 え て よ か ろ う. よ り重 要 な 反 論 は,重 4) H:σa×B2=0を Fa×B=Va×B/VEと と え ば,仮 行 お う と す る と,検 説検定 か し,施 出 力 は著 し く低 下 す る し,あ 効 検 定 の検 る 特 定 の 施 設 の異 常 or drugs Sta more adjusting Journal for of Bio z models Royal 広 計:薬 尾 島 善 一,椿 (Suppl. 6) 設 数 を少 な く して 交 互 作 用 を 検 出 し た と し て も,薬 , J.: for Statistical ordinal Society , B, 効 評 価 解 析 シ ス テ ム の 試 田 利 治:多 施 設 臨 床 試 験 床 評 価,16:3‑23(1988). 広 計,藤 L., Friedman, C.J.: Wadsworth, 7) 床 評 価,15 IV):87‑94(1987). Breiman, Stone, 例 数 の 増 加 関 数 と な る.し Sawa に お け る 薬 効 評 価 の 施 設 間 安 定 性.臨 定統 計量 は な り,検 出 力 は 一 施 設 当 り の 症 two Japanese Regression of 藤 田 利 治,椿 作.臨 要 な 副 次 的 解 析 で あ る交 σa×B2に関 す る 推 論,た and "Equivalence, 42:109‑142(1980). 5) 互作用 Y. testing of P.: Journal け る と 多 群 比 13:39‑45(1992). McCullagh, data. で あ る薬 効 検 定 の 検 出 力 観 点 か ら は施 設 数 は 多 け for factors. metrics, 3) Hiejima, equivalence" prognostic た が っ 要 な解 析 tests が 国 の 臨 床 試 験 に お ― 同 等 性 仮 説 の 検 定 用 統 計 学,16:55‑68(1987). T., tistical 献 田 利 治:わ 統 計 的 検 定 の 問 題 点 い う 極 端 な 場 合 で す ら,こ のFの 由 度 は(1‑1/2P)n‑P+1と て,交 主 張 す る優 秀 な の よ う な 反 論 が あ る.も 験 の 質 管 理 が 成 功 して 実 験 の 大 き さpcr).こ Instituteof Stan 施 設 のみ を用 いた少 施 設 試 験 は共 同実 験 に お け る 効 検 定 はF=Va/{(Sa×B+SE)/ r=2と いず れ にせ よ,NIST(National . れ る な ら ば,薬 は,検 探 索 的 交 互 作 用 解析 を行 う こ と も考 え られ る. 実 に は ブ ラ イ ン ドが 破 れ る危 険 性 が 生 じ る の で,二 一 剤2例 よ り積 極 的 に試 験 の質 向 上 の た め に フ ィー ドバ ッ たが っ Belmont, 日 本 工 業 規 格:分 8402‑1991,日 J.H., Classification 析 and Olshen, Regression R.A. and Tree , California(1984). ・試 験 の 許 容 差 通 則 .JIS 本 規 格 協 会(1991). Z