Determinanti pentru specificitatea de : grup a/ subtip d,y si w,r Romania- ayw/adw
AgHBs
AgHBc AgHBe
ADN polimeraza Reverstranscriptaza
Premiul Nobel pentru Medicina sau fiziologie 1976
"new mechanisms for the origin and dissemination of infectious diseases".
Baruch S. Blumberg variatii inter-populationale / individuale intre diferitele tipuri de proteineAntigen Australia =AgHBs
D. Carleton Gajdusek Boala Kuru -New Guinea-EST
CICLUL REPLICATIV AL VHB in HEPATOCIT
Disproportie intre sinteza particulelor infectioase (107): vide (1014)
HEPATITA B- PATOGENIE IMUN-MEDIATA
Virion VHB infectios Particule subvirale
ER
Citoplasma
ADN partial ds
ADN ssHBeAg
Polimeraza ARN m VHB pregenomic
Rt HBcAg
HBsAg
cccDNA
ARNm Nucleu Hepatocit
Precore/core
cccDNA, covalently closed circular DNA
Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373.
VIRUSUL HEPATITEI DELTA = virus DEFECTIV
Antigen
AgHBs
ARN VHD
1977 Mario Rizzetto
In 2000- cca 21 milioane infectii VHB atribuite practicilor nesigure de administratre a injectii lor in mediul spitalicesc !
TRANSMITERE VHB Concentratia VHB in fluide corporale
INALT Sange Ser
Moderat Lichid spermatic Secretie vaginala
Scazut/nedetectabil Urina Materii fecale
Exudat rani
Gl. sudoripare
Saliva Lacrimi Lapte matern
CAI DE TRANSMITERE VHB
Parenteral Sexual Perinatal
Contact direct
HBV isi pastreaza infectivitatea la 30C-pt minim 6 luni si la 15C pt 15 ani HBV infectios pt minim o saptamana in sange uscat Expunerea la eter, acid (pH 2.4 pt cel putin 6 h) si caldura (98C pt 1 min; 60C pt 10 h) NU distrug immunogenicitatea sau antigenicitatea inactivarea poate fi incompleta daca titrul viral este ridicat
infectivitate distrusa dupa expunere Ag HBs la Autoclavare la 121C pt 20 min sau caldura uscata 160C pt 1 h Hipoclorit de sodiu (500 mg clor liber / litru) pt 10 min, Glutaraldehyda sol 2% la Rt pt 5 min, Formaldehyda 18.5 g/l (5% formalina in apa), Alcool isopropylic 70% , Alcool etilic 80% pt 2 min, dezinfectanti cu iodophor diluat 1:213, tratament combinat -proprionolactona si iradiere UV
Evolutia hepatitei B in functie de varsta
100 Infectia cronica (%)
Incubatie: medie 75 zile (45-180) Icter: <5 ani <10%; >5 ani- 30%-50%
100
80
Infectia cronica <1 an Infectia >90% Simptomatica (%) <5 ani, 30% 80 >5 ani, 2%-10% Mortalitate prematura datorita bolii hepatice cronice -15-25% 60
60
40 Cronicizare 20
40
20
Simptomatologie 0 nastere 1-6 luni 7-12 luni 1-4 ani 0 Copii mari si adulti
Varsta la achizitia infectiei
HEPATITA B CRONICA Immunotoleranta AgHBs AgHBe Anti-HBe ALT ADN VHB IU/ml Histologie + + Normal > 200,000 - 105-7 hepatita B cronica Purtator inactiv AgHBe+ Ag HBs + + > 200,000-109 + hepatita B cronica AgHBe(Mutante Precore ) +
+ Normal < 2000 Normal
+ 2000 - 2 x 107 Inflamatie Activa
Normal/moderat Inflamatie Activa
Pierderea efectului tolerogen Cronicizare >90% cazuri dupa transmitere precipit liza imun indus a materno-fetala hepatocitelor infectate Transfer transplacentar al AgHBe raspuns citotoxic ineficient fata de AgHBc blocarea functiilor LTc si APC prin sinteza exagerat de IL10 (inhibitia citokine proinflamatorii) Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Viremia nalt nu se asociaz cu transaminaze Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828. crescute - lipsa citopatogenittii VHB
Hepatita B Cronica activa, cu AgHBe negativ la pacienti cu mutante precore/core
Variantele precore previn sinteza AgHBe- sunt determinate de mutatia nonsens G1896A inltur un semnal indispensabil ncapsidrii
Mutantele core sintetizeaz un produs truncat nedetectat
de trusele ELISA pentru AgHBe/antiHBe. Cele mai frecvente mutatii sunt: A1762T si G1764A. Mutatiile duble reduc si productia viral cu peste 20%.
Variantele core promoter previn initierea traducerii- sunt
determinate de mutatii punctiforme la codonul start ATG. In majoritatea cazurilor, devin prevalente nc nainte de seroconversia anti HBe
6-15% -remisiuni spontane definitive (rata anual 0,5%) Prognosticul mai rezervat dect n hepatitele cronice AgHBe pozitive att n ceea ce priveste probabilitatea cirozei ct si a carcinomului hepatic primitiv (CHP).
Hadziyannis SJ, et al. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B: natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006;26(2):130-141.
DIAGNOSTIC DE HEPATIT B CRONIC persistenta AgHBs >6 luni, valori ale ncrcrii virale >104-5 copii ADNVHB/ml, transaminaze persistent sau intermitent crescute, activitate necroinflamatorie - biopsia hepatic (scor Knodell >4) .
HEPATITA B CRONICA Immunotoleranta AgHBs AgHBe Anti-HBe ALT ADN VHB IU/mL Histologie Tratament + + Normal hepatita B cronica Purtator inactiv AgHBe+ Ag HBs + + + + Normal < 2000 hepatita B cronica AgHBe(Mutante Precore ) + +
> 200,000 - 105-7
> 200,000-109
2000 - 2 x 107 Inflamatie Activa Da
Normal/moderat Inflamatie Activa Nu Da
Normal Nu
Cei mai muli copii AgHBs (+) -imunotoleran -transaminaze normale; fara tratamentprocentaj ridicat al celor cu remisii spontane i susinute Lai CL, et al. Lancet. 2003:362:2089. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2001:120:1828.
Tratament initial - Monoterapie cu analogi nucleozidici/nucleotidici (NUC) sau PEG-IFN
Initiere la pacienti cu Ag HBe pozitiv daca: HBV DNA > 20,000 IU/mL si ALT > 2 ori ULN (AASLD) HBV DNA > 2000 IU/mL (EASL) Initiere la pacienti cu Ag HBeAg negativ daca: HBV DNA > 2000 IU/mL si ALT crescute (EASL si AASLD) Desi terapia combinata are avantaje potentiale (rate scazute de rezistenta) nici una din combinatiile PEG-IFN+NUC sau 2 NUCs nu au determinat rate mai ridicate de RVS Formele replicative ale genomului viral rmn n nucleul hepatocitelor infectate sub forma ADN ccc, recderi la ntreruperea terapiei sau n conditii de imunosupresie.
Lamivudina/ Epivir analog nucleozidic -enantiomer al 3' thiocitidinei. ( Zeffix, Epivir-HBV, Heptovir, Heptodin).
1998
per os, 100 mg zilnic >1-3 ani
rata foarte ridicata de rezistenta
Adefovir dipivoxil/ Hepsera
analog nucleotidic; este fosforilat de kinaze celulare la metabolitul activ adefovir difosfat; activ si pe tulpinile VHB rezistente la LAM
2002
per os, 10 mg zilnic >1 -3 ani
Entecavir/ Baraclude analog nucleozidic de deoxiguanin - rata scazuta de rezistenta
2005
*per os, 0.5 mg zilnic >1-3 ani per os, 600 mg zilnic >1-3 ani Per os, 300 mg >1-3 ani
Telbivudin/ Tyzeka analog nucleozidic de timidina
2006 2007
Tenofovir/ Viread scazuta de rezistenta
analog nucleotidic rata
PREVENTIA INFECTIEI VHB
VACCINARE Engerix B (SKB) 0 2 - 6 luni (10 ug / 20 ug). IG SPECIFICE ANTI VHB - la 48 ore de la expunere; nou nascuti din mame AgHBs si Ag HBe pozitive. ALTE MASURI Triaj donatori, precautii universale
Distributia Geografica a infectiei Cronice cu VHB
Purttorii cronici de AgHBs au un risc de 25-37 x > CHP - Incidena anual a CHP 500 000 cazuri - CHP -a 5-a localizare ca frecven a bolii canceroase i a 3-a ca mortalitate (dup cancerul pulmonar i gastric)
8 genotipuri : A, D Europa, India B, C- Asia E- Africa F- America de Sud
Prevalenta AgHBs 8% Inalt : 45% din totalul populatiei globului; Infectii comune in copilarie 2-7% -Intermediar : 43% din totalul populatiei globului; Toate grupele de varsta afectate <2% -Scazut): 12% din totalul populatiei globului; infectii la adulti
G,H -America de Nord
Vaccinarea anti VHB Efect asupra incidentei si mortalitatii prin HCC
1 Per 100,000 Children (6-14 Yrs) 0.8 0.6 0.4 0.2 0
Incidenta
1 0.8 0.6 0.80
Mortalitate
0.70 0.57 0.36
Per 100,000 Children (6-14 Yrs)
0.58
0.4 0.2 0
0.34
1981-86
1986-90
1990-94
1981-86
1986-90
1990-94
*Nationwide vaccination in Taiwan, implemented July 1984. Chang MH, et al. N Engl J Med. 1997;336:1855-1859.
Coinfectie VHB - VHD
Simptome ALT crescute BOALA ACUTA SEVERA RISC SCAZUT DE CRONICIZARE PROFILAXIA HEPATITEI B
Titrul IgM anti-HDV + IgM anti HBc HDV RNA
Ac anti-HBs
AgHBs; ADN VHB
Ac anti-VHD totali
Timp dupa expunere
PREVENTIE INFECTIE VHB+VHD VACCINARE Engerix B (SKB) 0 2 - 6 luni (10 ug / 20 ug).
SUPRAINFECTIA VHB - VHD
Icter Simptome ALT BOALA ACUTA ? RISC CRESCUT DE CRONICIZARE IN FORME SEVERE TRATAMENT VHB/REDUCERE RISC TRANSMITERE VHD
Titru
Ac Totali anti-HDV + anti HBc IgG
ARN VHD AgHBs IgM anti-HDV
Timp dupa expunere
Hepatologie 2009 www.HepatologyTextbook.com Versiunea in limba romana Traducerea a fost asigurata de colectivul Disciplinei de Virusologie, UMF Carol Davila Institutul de Virusologie St. S. Nicolau 285, sos. Mihai Bravu, Bucuresti Romania Tel/fax +40213242590
Prof. Dr. Simona Ruta Dr. Camelia Sultana, Dr. Loredana Manolescu, Dr. Codruta Vagu, Dr. Aura Temereanca, Dr. Cornel Popescu
