Background

A corneal ulcer is defined as a disruption of the epithelial layer with involvement of the corneal stroma. This condition is associated with inflammation, either sterile or infectious. The primary purpose of this article is to highlight the pathogenesis of noninfectious stromal ulceration. The infective causes and mechanisms of autoimmune ulcerative keratitis, particularly peripheral, are not included within this article. See related CME at Cornea and External Disease.

Pathophysiology
An understanding of the pathophysiology of sterile corneal ulceration requires a review of the processes involved in epithelial and stromal wound healing, as well as an examination of the role of precorneal tear film, corneal nerves, proteolytic enzymes, and cytokines.

Epithelial wound healing

Corneal ulceration always begins with an epithelial defect. A persistent epithelial defect allows the corneal stroma to be exposed to the external environment and permits the process of stromal degradation. Within minutes after a small corneal epithelial injury, cells at the edge of the abrasion begin to migrate centripetally to cover the defect rapidly at a rate of 60-80 m/h. A longer delay of 4-5 hours is seen in larger defects. This delay is required for preparatory cellular changes prior to rapid cell movement. Epithelial cells adjacent to the area of the defect flatten, lose their hemidesmosome attachments, and migrate on transient focal contact zones that are formed between cytoplasmic actin filaments and extracellular matrix proteins. Vinculin, a plasma protein, links fibers to talin, which is a cell membrane protein. It, in turn, is linked to integrin. Contraction of actin fibers pulls the cell body forward. Vinculin, integrin, fibronectin, fibrinogen, and fibrin are formed continuously and cleaved to allow for cell migration. Plasmin is the protease responsible for cleaving fibrinogen and fibrin at these focal contact zones. The basement membrane is also important for epithelial migration, and abnormalities in basement membrane structure, whether due to trauma (eg, recurrent erosion syndrome) or dystrophy (eg, basement membrane dystrophy), can lead to persistence of corneal epithelial defects and stromal ulceration. After 24-30 hours, mitosis begins to restore epithelial cell population. Basal and limbal stem cells contribute to mitosis. A sufficient supply of progenitor stem cells to facilitate epithelial cell proliferation is important for the cornea. A deficiency of limbal stem cells, from either disease (eg, aniridia) or trauma (eg, chemical burn), can preclude adequate epithelial wound healing.

Stromal wound healing

Stromal wound healing occurs via stromal keratocyte migration, proliferation, and deposition of extracellular matrix molecules, including collagen (specifically type III), adhesion proteins (eg, fibronectin, laminin), and glycosaminoglycans. These processes are facilitated by a phenotypic change among quiescent keratocytes to become active myofibroblasts, a task mediated by transforming growth factor-beta (of presumptive epithelial origin).

Stromal necrosis and degradation

The corneal wound repair process is intricately linked to a complex inflammatory response that must be precisely regulated to ensure proper healing. Invasion of monocytes/macrophages is critical in wound healing; however, in the corneal stroma, excessive infiltration of monocytes/macrophages is considered to be unfavorable because they secrete matrix metalloproteinases (MMPs) and other proteins undesirable for tissue healing. Numerous cytokines and growth factors that are up-regulated in corneal cells further contribute to tissue inflammation. Matrix metalloproteinases (MMPs) are a group of structurally related endopeptidases that require a metal cofactor. To date, more than 25 have been identified and are categorized into 6 groups according to their

substrate specificity. The main function of metalloproteinases is to degrade extracellular matrix and basement membrane components. MMP-2 and MMP-9 are known as gelatinases and are involved in cleaving collagen types IV, V, VII, and X, as well as fibronectin, laminin, elastin, and gelatins. MMP-1 (neutrophil collagenase) and MMP-8 (fibroblast or keratocyte collagenase) are involved in cleaving collagen types I, II, and III. Barely detected in an unwounded cornea, MMPs are strongly induced during wound healing. Metalloproteinases are secreted as proenzymes by neutrophils infiltrating the wound, injured epithelial cells, and keratocytes. They are activated by proteolytic cleavage of the N-terminal region in the extracellular compartment. In vivo, tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) inhibit collagenase activity. TIMPs represent a multigene family that includes at least 4 members. They exert their action by blocking the activation of MMPs and inhibiting proteinase activity. A relatively higher degree of collagenolysis relative to synthesis is thought to result in degradation, progressive corneal thinning, and, hence, ulceration of the corneal stroma. MMPs are induced at the transcriptional level by various cytokines and growth factors, such as interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factoralpha (TNF-alpha), epidermal growth factor (EGF), platelet derived growth factor (PDGF), fibroblast growth factor (FGF), and transforming growth factor-beta (TGF-beta). Synthetic inhibitors of mammalian metalloproteinase (SIMP) have been studied to determine their effect on the cornea after an alkali burn. It has been shown that SIMP effectively inhibits corneal ulceration when started earlier in treatment as well as in established ulcers.[1] Studies have shown a role for the extracellular matrix metalloproteinase inducer (EMMPRIN), a cell membrane glycoprotein enriched on epithelial cells during corneal wound healing. It has been shown that it is up-regulated on epithelial cells by EGF and TGF-beta. This, in turn, induces fibroblasts, by direct interaction, to increase their own level of EMMPRIN, leading to induction of MMP. Inhibition of EMMPRIN may represent a promising future therapeutic strategy in situations of excess extracellular matrix degradation associated with chronic wound healing.[2] Since all metalloproteinase enzymes require metal cofactors Ca2+ and Zn2+, such chelating agents as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), acetylcysteine, and penicillamine inhibit collagenase activity; however, these agents have been found to have limited efficacy in vivo. Tetracyclines also possess anticollagenolytic activity. As a result of collagen breakdown, tripeptide products of collagen are released. These are chemotactic for neutrophils, which migrate into the injured tissue where they release additional MMPs as well as superoxide radicals. These agents potentiate further collagenolytic action and corneal degradation. Superoxide dismutase (SOD) enzymatically reduces the superoxide radical to hydrogen peroxide, thus effectively eliminating highly reactive oxygen metabolites before any further damage. Isozymes of SOD are widely found in the corneas of mammals. Therefore, the use of topical SOD is helpful in preventing corneal damage. Studies have shown a beneficial effect of lecithinated SOD, which is retained on the ocular surface longer than native SOD when applied as an eye drop solution.[3] In cells along the leading edge of the wound, there is a specific activation of the Ser/Thr kinase, Cdk5. Cdk5 activity limits the accumulation of active Src. Active Src promotes epithelial cell migration. However, excessive Src activity can also cause degradation of E-cadherin and a complete loss of cell-cell adhesion, so its activity and localization must be stringently controlled. Inhibiting Cdk5 activity in organ culture after debridement wounding significantly increases the rate of migration but also causes some separation of cells along the leading edge. The topical application of a Cdk5 inhibitor, olomoucine, increases the rate of debridement wound closure without causing appreciable dissociation or detachment of epithelial cells.[4]

The role of corneal nerves

The cornea is densely innervated by fibers of the ophthalmic division of the trigeminal nerve and sympathetic nerve fibers from the superior cervical ganglion. Corneal nerves provide important protective and trophic functions, and interruption of corneal innervation may result in altered epithelial morphology and function, poor tear film, and delayed wound healing. Decreased corneal sensation from denervation can result in stromal ulceration and perforation. These ulcers result from decreased metabolic and mitotic rates in the corneal epithelium and reduced acetylcholine, choline acetyltransferase, and substance P concentrations.

In 1954, the classic experiment by Sigelman et al demonstrated that ocular surface changes associated with neurotropic keratitis in denervated animals persist despite tarsorrhaphy, suggesting a trophic effect of the corneal nerves.[5] Evidence suggests that sensory neuron loss leads to a severe depletion of acetylcholine in an otherwise acetylcholine rich tissue, resulting in a relative decrease in epithelial cell growth. Other studies attributed the depletion of substance P associated with sensory denervation as the cause of the changes associated with neurotrophic keratitis. It has been reported that substance P administered with insulinlike growth factor 1 (IGF-1) or EGF synergistically facilitates corneal epithelial migration and adhesion. Nakamura and coworkers (1999) determined that only the four-amino-acid sequence (FGLM) from the C terminal of substance P is necessary.[6] This finding has implications for the clinical use of topically applied neuropeptides, since full-length peptides are more readily degraded and inactivated by peptidases in the tear film and corneal epithelium. Clinical trials of nerve growth factor (NGF) by Bonini et al (2000) demonstrated a beneficial effect in promoting corneal epithelial wound healing and, possibly, in improving sensitivity in patients with neurotrophic keratitis.[7] The mechanism of action of NGF on the ocular surface is not well defined. It may involve a direct mechanism of sensory innervation and the proliferation and differentiation of epithelial cells. An indirect mechanism, such as increasing the neuropeptides that promote epithelial healing or invoking immune cells through the release of cytokines, could also be involved.

The role of the precorneal tear film in ulceration

The exposure of the bare corneal stroma to its environment secondary to deficient or impaired epithelial wound healing is thought to contribute to stromal degradation through environmental factors, cytokines, lytic enzymes, and neutrophils in the tear film. Direct neutrophil adhesion to the corneal stroma theoretically allows hydrolytic and collagenolytic enzymes, including MMP-8 (neutrophil collagenase), to contribute to the degradation of the corneal stromal extracellular matrix. Dohlman et al (1969) and subsequently Kenyon et al (1979) demonstrated that a glued on methylacrylate lens applied to a rabbit alkali burn model of corneal ulceration protected the stroma from collagenolysis by neutrophils and injured epithelial cells.[8, 9] Keratocyte fibroblasts also may contribute to this milieu. The prevention of neutrophil infiltration and the promotion of epithelialization are thought to be at least some of the mechanisms responsible for the beneficial effect of amniotic membrane graft use in preventing stromal ulceration.[10] In addition, cytokines, such as hepatocyte growth factor (HGF), keratocyte growth factor (KGF), and EGF, are produced by the lacrimal gland and, thus, are present in tears. HGF is up-regulated in response to corneal injury in parallel with increased aqueous tear production. In the wounded cornea, these cytokines may play an important role in regulating epithelial healing. Inflammatory cytokines, including IL-1alpha, are detectable in normal human tears and may be important in causing further degradation of the corneal stroma, either directly by inducing keratocyte apoptosis or by recruiting inflammatory cells via their chemotactic properties. In addition, an irregular tear film and a decreased tear film breakup time over the area of the bare stroma can cause a delle effect that may contribute to an unfavorable cellular environment for the viability and proliferation of stromal keratocytes.

The role of cytokines

The complex autocrine and paracrine functions of the cytokines involved in the interactions between the corneal epithelium and stromal keratocytes are important in achieving the appropriate responses to corneal wound healing. While their precise triggers and interactions are still being elucidated, cytokines can induce and mediate many of the fundamental steps involved in wound healing. Epithelial cell migration, proliferation, and differentiation are influenced by the stromal keratocyte cytokines, KGF and HGF. The cornea is not unique with respect to the stromal-epithelial interactions of these 2 cytokines, which are mediators of similar interactions in the breast, skin, and lung. Although the expression profiles of these cytokines lend themselves toward a linear interpretation of their stromal-epithelial interactions, these cytokines clearly are modulated further in vivo by the effects of other cytokines and truncated receptors of these molecules. In what is likely to be merely the tip of the iceberg with respect to the understanding of cytokine-cytokine interactions, both KGF and HGF mRNA production are altered by the fibroblast cytokines, EGF, TGF-alpha,

PDGF, and IL-1. In addition, EGF, PDGF, IL-1alpha, IL-6, and TNF at low concentrations appear to enhance fibronectin (FN)-induced epithelial cell migration. Not to be eclipsed by stromal influences, epithelial cells modulate important keratocyte responses to epithelial cell injury. Keratocyte wound healing processes, including MMP production and regulation, HGF and KGF production, and keratocyte apoptosis, are mediated via various cytokines, including stimulators like IL-1 and soluble Fas ligand and major inhibitor TGF-beta2. Anterior stromal keratocyte cell death is an important feature of corneal wounding and stromal degradation. Beyond keratocyte cell death caused by mechanical injury or necrosis associated with neutrophil infiltration, IL1 and Fas ligandmediated apoptosis is an important stromal response to epithelial injury. Since both of these cytokines can be produced by keratocytes, autocrine modulation of these responses may occur. IL-1 and PDGF also regulate MMP expression in stromal keratocytes. The exact keratocyte response to IL-1 is likely to be determined by the cytokine milieu in which the targeted keratocyte resides. Other cytokine systems that have demonstrated fibroblast apoptosis include TNF and bone morphogenic protein (BMP). Studies have shown that autologous serum and umbilical cord serum harbor many growth factors and neuropeptides like EGF, TGF-beta, vitamin A, fibronectin, substance P, IGF-1, NGF, and other cytokines that are essential for the proliferation, differentiation, and maturation of the ocular surface epithelium. Treatment with autologous serum and umbilical cord serum eye drops seem promising for the restoration of the ocular surface epithelial integrity in patients with neurotrophic keratitis and severe dry eye syndrome.[11] Platelets are known for their ability to heal epithelial and internal wounds. They have storage pools of growth factors, including platelet-derived growth factors, TGF-beta, epithelial growth factors, fibroblast growth factors, insulinlike growth factor I, and vascular endothelial growth factors. Autologous platelet-rich plasma has a large quantity of growth factors that have been found to promote the healing of dormant corneal ulcers and to reduce pain and inflammation.[12] Platelet-activating factor (PAF) is a potent bioactive lipid that is generated in the cornea after injury. Corneal cells synthesize PAF as early as 30 minutes after injury and increased accumulation is observed at later times, which is, in part, due to the presence of inflammatory cells that arrive at the cornea and actively produce PAF. PAF is a strong inflammatory mediator and inducer of the expression of specific genes, such as some metalloproteinases, urokinase plasminogen activators, and TIMPs. It delays corneal epithelial wound healing by inhibiting adhesion of epithelial cells to the basement membrane and by increasing apoptosis of stromal cells. All these activities exerted by PAF are receptor mediated. Corneal epithelial cells, keratocytes, and endothelial cells express the PAF receptor, and, in corneal epithelial cells, injury up-regulates PAF receptor gene expression. The role of PAF receptor antagonists in preventing corneal injury is under investigation. Plasminogen is synthesized in the cornea and can be activated to plasmin by a plasminogen activator. This synthesis is stimulated by IL-1alpha and IL-1beta. In turn, plasmin is able to activate latent collagenase. This system could lead to the collagen degradation of corneal ulceration. Studies have demonstrated that uPA (urokinase plasminogen activator), but not tPA (tissue plasminogen activator), is induced in the migrating epithelial cells during corneal epithelial wound healing. Amiloride, a specific uPA inhibitor, effectively decreases uPA activity in the cornea as well as in the tear fluid and favorably affects corneal healing. A majority of inflammatory cytokines use the nuclear factor (NF)-B pathway for signaling. Saika et al 2005 studied a mouse corneal alkali burn model to evaluate the therapeutic potential of topical administration of SN50, a cell-permeable peptide inhibitor of NF-B.[13] They showed that topical administration of SN50 prevents epithelial defects and corneal ulceration after a central alkali burn.[13] Thymosin beta-4 is a water-soluble polypeptide that promotes corneal wound healing and decreases inflammation.[14] Thymosin beta-4 interferes with NF-B signaling pathways and suppresses NF-B phosphorylation, activity, and nuclear translocation in cultured human corneal epithelial cells. Thymosin beta-4 can potentially be used as a potent anti-inflammatory therapy in inflammatory corneal conditions.[14] Saika et al (2007) concluded that overexpression of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPARgamma) may represent an effective new strategy for the treatment of ocular surface burns.[15] Adenoviral gene introduction of PPARgamma inhibited activation of ocular fibroblasts and macrophages in vitro and also induced anti-inflammatory and antifibrogenic responses in an alkali-burned mouse cornea.

Cytokines and trophic factors from the corneal nerves, tear film, conjunctiva, conjunctival vessels, endothelium, and anterior chamber may have important modulating effects on corneal epithelial and stromal healing responses and, thus, corneal ulceration.

Epidemiology
Frequency
United States The incidence rate depends on the etiology of the corneal ulcer.

Mortality/Morbidity
Corneal scarring, decreased vision, neovascularization, perforation, and blindness are associated with this condition.

Sex
Because of an increased incidence of injuries, this condition may be seen more frequently in males than females.

History

In diagnosing this condition, differentiating between infectious and noninfectious etiologies is crucial. Since the clinical management of any corneal ulcer is dependent on its etiology, obtaining all of the salient factors (eg, endogenous, exogenous, local) is important. Therapies for sterile persistent ulcerations should be considered only after adequately addressing infectious and systemic factors. Key points to assess in obtaining the history of a patient with a corneal ulcer include the following: Prior ocular history - Prior ocular and adnexal surgery, recurrent episodes or infections (eg, herpes), and corneal dystrophy Past medical history - Immune status, collagen vascular diseases, systemic infections, diabetes, malnutrition, alcoholism, and chronic debilitating diseases History of trauma - Foreign bodies and their origin (eg, soil, vegetation, water), chemical splashes, and lid lacerations Contact lens use - Type, frequency, duration, overnight use, and hygiene Medications - Ocular and otherwise History of present illness - Duration, ocular symptoms (eg, degree of pain vs clinical impression), and chronicity Social history - Patient from an area endemic for certain infectious processes, nutritional status, and any alcohol abuse The etiology of a sterile ulcer is often multifactorial; in this setting, identifying the coconspirators in this process is important. A thorough evaluation to identify potential factors, including medications (medicamentosa), impaired corneal sensation (neurotrophic), exposure (eg, lagophthalmos), and reduced tear production (sicca), is necessary in most cases of persistent noninfectious ulceration.

Physical

The physical examination should begin with a gestalt impression of the entire patient, with attention to the following: General health of the patient - Skin lesions, skeletal abnormalities, mental status, degree of discomfort, hearing aids, scars, and limitations to ambulation that may indicate a systemic illness Local ocular adnexa and related organs - Eyelids, lacrimal system, blink rate, scars, mucous membranes (eg, lips/mouth, conjunctiva), orbit, symmetry, and evidence of inflammation or infection Palpation - If indicated for orbital resiliency (thyroid/exposure), lymphadenopathy, and lacrimal or other adnexal masses

Observation - Lagophthalmos and blink rate Assessment of vital signs of the eye - Visual function, corneal sensation, tonometry, pupil function, and motility of the eye (Corneal sensation should be checked prior to tonometry.) On slit lamp examination of the cornea, note the appearance of and evaluate the following: Conjunctiva, sclera, and lids - Erythema, pattern of injection (ciliary flush, diffuse or deep), perilimbal nodules, discharge, lid closure, lid margin disease, and flipped upper lid to exclude foreign body and floppy eyelid syndrome Tear film - Degree, symmetry, regularity, and presence of debris Epithelium - Location of epithelial defect (localized or diffuse), regularity, and microcysts Stroma - Thinning and presence/pattern of infiltrates (eg, ring, feathery, radial) Endothelium - Keratic precipitates Anterior chamber - Hypopyon and inflammation Corneal sensation Symmetry between the eyes Fluorescein examination Dilated examination (if necessary)

Causes
A thorough history and physical examination should allow a clinician to narrow down the differential diagnosis.

o o o o o o o o o o o o o o o o o o o

Infectious causes (which need to be ruled out first) include the following: Bacterial (focal infiltrate) Fungal (vegetable matter, eg, branch; appearance of satellite lesions; feathery borders to infiltrate; chronic) Acanthamoeba (contact lens wear, tap water, soil, severe pain out of proportion to the appearance, radial keratitis, ring ulcer) Herpes simplex virus (history, dendrites, decreased sensation, disciform keratitis, increased intraocular pressure) Herpes zoster virus (vesicles over dermatome; pseudodendrites, no true terminal bulbs; decreased sensation; increased intraocular pressure) Contact lens related (infectious or noninfectious) Noninfectious causes include the following: Chemical burns, including alkali/acid burn (check pH) Thermal/radiation burns (history) Sicca (filaments, Sjgren syndrome) Neurotrophic (decreased sensation, may have minimal pain, rolled edges, oval, lower one half of cornea, may be quite thin, herpes zoster virus/herpes simplex virus, postsurgery, fifth-nerve palsy, chemical burns, abuse of topical anesthetics, neurotrophic keratitis, diabetes mellitus, multiple sclerosis) [16] Exposure (lagophthalmos, lid abnormalities, inadequate blink, facial palsy, proptosis, thyroid disease) Medicamentosa (drops) Atopic (history, follicles/papillae) Vitamin A deficiency (primary deficiency due to prolonged dietary deprivation; secondary deficiency due to diseases that interfere with fat absorption and storage, eg, celiac disease, cystic fibrosis, cholestasis) Basement membrane abnormalities (microcysts, evidence of map-dot-fingerprint or anterior stromal dystrophies, history of trauma, other dystrophy) Factitious Immune-related causes (usually peripheral) include the following: Wegener granulomatosis Rheumatoid arthritis Other collagen vascular diseases (indicated from history and associated systemic findings)

Differential Diagnoses

Corneal Abrasion Corneal Erosion, Recurrent

Corneal Melt, Postoperative Dry Eye Syndrome Herpes Simplex Herpes Zoster Keratitis, Bacterial Keratopathy, Neurotrophic Sjogren Syndrome Ulcer, Corneal

Laboratory Studies

Given the morbidity of missing an infectious ulcer, the importance of performing corneal smears and cultures cannot be overemphasized. Infectious etiologies should be ruled out initially by performing smears and cultures. Corneal scraping also is indicated to evaluate for infectious etiologies. Perform a workup to rule out infectious or systemic inflammatory diseases (eg, collagen vascular, autoimmune) as clinically indicated. Systemic testing (eg, blood work) may be necessary in certain patients. The precise stains and cultures depend on clinical suspicion. Stains - Gram stain, Giemsa, Calcofluor white, acid-fast bacillus (AFB), and Gomori Cultures - Sabouraud agar, blood/chocolate agar, thioglycolate solution, and Page solution (then Escherichia coli overlay)

Procedures

If clinically indicated, performing a biopsy of the presumed infectious ulcer is recommended to identify the causative organism.

Medical Care
Individual treatment should be tailored toward the coconspirators that are identified by the history and physical examination. Again, the importance of first excluding infectious etiologies is paramount. Once identified, each contributing factor needs to be treated appropriately. All toxic drops should be eliminated if medicamentosa is suspected. Lagophthalmos should be treated with copious lubrication, with taping for variable amounts of time, beginning with sleeping hours. Tarsorrhaphy is indicated if previous method fails. Patients with sicca need copious lubrication and punctal plugs. Evaluate these patients for systemic rheumatologic disease if suspected by clinical history or examination. If immune disease is suspected, systemic immunomodulatory therapy may be necessary. Treatment modalities are outlined below.

Antibiotics are used to treat the ulcer or as a prophylactic but do encourage resistant microbial strains. Longterm use with certain antibiotics may cause medicamentosa, epitheliopathy, and crystal deposits. Immunomodulatory medications (eg, cyclophosphamide, cyclosporine, methotrexate, azathioprine) are indicated if necessary. Topical cyclosporine A drops are being evaluated in clinical trials. Lubrication (eg, artificial tears) is recommended, but preservatives should be avoided. For chemical burns, corticosteroids (ie, prednisone) are useful for reducing surface inflammation; however, after 10-14 days, collagen synthesis becomes important in the repair process. Prednisone may alter the balance of collagen synthesis versus degradation. Although they have weaker anti-inflammatory properties, progestational steroids (eg, medroxyprogesterone) demonstrate less suppression of collagen synthesis (wound repair). Medroxyprogesterone (eg, Provera)

 o o o o o o o

Oral tetracycline or minocycline can be combined with topical tetracycline preparations or with other therapeutic modalities, such as topical antibiotics, cycloplegics, ocular hypotensives, sodium citrate, ascorbic acid, and acetylcysteine. Use of vitamin A is investigational. Initial trials demonstrated clinical efficacy that was not replicated subsequently. Although investigational, fibronectin has been shown to improve epithelialization in vitro; however, clinical trials did not demonstrate efficacy. Use of ascorbic acid/citrate for burns only is investigational. Serum derived tears are under investigation. Cell proliferation and trophic factors (eg, KGF, EGF, NGF) are investigational. Recombinant human tumor necrosis factor receptor Fc fusion protein (etanercept) can be used in progressive disease or in cases that are unresponsive to traditional therapies. PAF receptor antagonists are under investigation. Topical administration of NGF is under investigation. Topical application of lecithinated SOD analog (PC-SOD) has proven to be beneficial. Metalloproteinase inhibitors Synthetic thiols N-acetylcysteine Cysteine Sodium and calcium EDTA Penicillamine Tetracyclines TIMPs Punctal occlusion includes plugs/cautery. A primary barrier method (eg, therapeutic soft contact lenses, scleral lenses, glued on contact lens) should be created and used. Tissue adhesives are best for impending or actual perforations that are 1 mm or smaller in size. They may be removed or allowed to extrude spontaneously after 6-8 weeks when a fibrovascular scar has formed and eliminated the risk of stromal ulceration. Amniotic membrane transplantation (alone or with ex vivo expansion or limbal stem cell transplantation) Conjunctival flap/graft or Tenon-plasty (for reestablishment of limbal vascularization in alkali burns) Tarsorrhaphy (temporary vs permanent lateral) Corneal transplant (lamellar or penetrating) or tectonic graft (temporizing measure until graft bed is vascularized and arrests further ulceration) Mucous membrane grafting Keratoprosthesis

Medication Summary
As discussed in Medical Care, a number of medications for sterile corneal ulcers refractory to conventional treatment are currently being investigated with respect to their clinical efficacy (eg, fibronectin, vitamin A, ascorbic acid, serum-derived tears, metalloproteinase inhibitors, neurotrophic growth factor). Therefore, standard dosing, indications, treatment regimens, and contraindications with respect to these medications are not available. The authors recommend that interested physicians directly contact clinical investigators for specific treatment regimens currently used in treatment trials. Antibiotics often are used prophylactically in treating patients with sterile corneal ulcerations. Specific dosing and medication information on topical antibiotics are not included in this article. Immunomodulatory treatment regimens are complex, and elaborating onmedication dosing and treatment regimens for specific rheumatologic diseases is beyond the scope of this article.

Class Summary
Minimize the activity of inflammatory cells and formation of granulomas. Used in symptomatic patients and commonly provides symptomatic improvement.

Prednisolone ophthalmic (AK-Pred, Pred Forte, Pred Mild, Inflamase Forte) Suspension 0.12%
Decreases inflammation and corneal neovascularization. Suppresses migration of polymorphonuclear leukocytes and reverses increased capillary permeability.

Further Outpatient Care

Patients must receive close follow-up care until resolution of the corneal ulcer.

Deterrence/Prevention

Patients should wear eye protection to prevent injury to the cornea, especially if the cornea is thin.

Complications

Complications include corneal scarring, neovascularization, decreased vision,central corneal perforation, and endophthalmitis. Other possible complications include cataract, glaucoma, and blindness.

Prognosis

Prognosis depends on the severity of the condition and the patient response to therapy in addition to associated local and systemic factors.

Patient Education

For excellent patient education resources, visit eMedicineHealth's Eye and Vision Center. Also, see eMedicineHealth's patient education article Corneal Ulcer.

latar belakang Sebuah ulkus kornea didefinisikan sebagai gangguan dari lapisan epitel dengan keterlibatan stroma kornea . Kondisi ini terkait dengan peradangan , baik steril atau menular . Tujuan utama dari artikel ini adalah untuk menyoroti patogenesis ulserasi stroma tidak menular . Penyebab infeksi dan mekanisme keratitis ulseratif autoimun , khususnya perifer , yang tidak termasuk dalam artikel ini . Lihat terkait CME di Kornea dan Penyakit eksternal . patofisiologi Pemahaman tentang patofisiologi ulserasi kornea steril memerlukan penelaahan terhadap proses yang terlibat dalam epitel dan stroma penyembuhan luka , serta pemeriksaan peran film prekornea air mata , saraf kornea , enzim proteolitik , dan sitokin .

Penyembuhan luka epitel Ulserasi kornea selalu dimulai dengan cacat epitel . Sebuah cacat epitel persisten memungkinkan stroma kornea yang akan terkena lingkungan eksternal dan memungkinkan proses degradasi stroma . Dalam beberapa menit setelah cedera epitel kornea kecil , sel-sel di tepi abrasi mulai bermigrasi sentripetal untuk menutupi cacat pesat dengan laju 60-80 pM / jam . Penundaan lebih lama 4-5 jam terlihat pada cacat yang lebih besar . Penundaan ini diperlukan untuk perubahan seluler persiapan sebelum gerakan sel yang cepat . Sel epitel yang berdekatan dengan daerah cacat merata, kehilangan lampiran hemidesmosome mereka, dan bermigrasi sementara zona kontak fokus yang terbentuk antara filamen aktin sitoplasma dan protein matriks ekstraseluler . Vinculin , protein plasma , link serat untuk talin , yang merupakan protein membran sel . Ini , pada gilirannya , dikaitkan dengan integrin . Kontraksi serat aktin menarik sel tubuh ke depan . Vinculin , integrin , fibronektin , fibrinogen , dan fibrin terbentuk terus menerus dan dibelah untuk memungkinkan migrasi sel . Plasmin adalah protease bertanggung jawab untuk membelah fibrinogen dan fibrin di zona-zona kontak fokus . Membran basal juga penting untuk migrasi epitel , dan kelainan dalam struktur membran basal , apakah karena trauma ( misalnya , sindrom erosi berulang ) atau distrofi ( misalnya , membran basal distrofi ) , dapat menyebabkan kegigihan cacat epitel kornea dan ulserasi stroma . Setelah 24-30 jam , mitosis mulai memulihkan populasi sel epitel . Sel induk basal dan limbal berkontribusi mitosis . Sebuah kecukupan pasokan sel induk progenitor untuk memfasilitasi proliferasi sel epitel penting bagi kornea . Kekurangan sel induk limbal , baik dari penyakit ( misalnya , aniridia ) atau trauma ( misalnya , kimia terbakar ) , dapat menghalangi penyembuhan luka epitel yang memadai . Penyembuhan luka stroma Penyembuhan luka stroma terjadi melalui migrasi stroma keratocyte , proliferasi , dan deposisi molekul matriks ekstraseluler , termasuk kolagen ( khusus tipe III ) , protein adhesi ( misalnya , fibronektin , laminin ) , dan glikosaminoglikan . Proses ini difasilitasi oleh perubahan fenotipik antara keratocytes diam menjadi myofibroblasts aktif , tugas dimediasi oleh transforming growth factor - beta ( asal epitel dugaan ) . Nekrosis stroma dan degradasi Kornea luka proses perbaikan adalah berhubungan erat dengan respon inflamasi kompleks yang harus diatur secara tepat untuk memastikan penyembuhan yang tepat . Invasi monosit / makrofag sangat penting dalam penyembuhan luka , namun , dalam stroma kornea , infiltrasi berlebihan monosit / makrofag dianggap tidak menguntungkan karena mereka mengeluarkan matriks metalloproteinase ( MMPs ) dan protein lain yang tidak diinginkan untuk penyembuhan jaringan . Banyak sitokin dan faktor pertumbuhan yang up- diatur dalam sel kornea lebih berkontribusi peradangan jaringan .

Matrix metalloproteinase ( MMP ) adalah kelompok endopeptidases struktural terkait yang memerlukan kofaktor logam. Sampai saat ini , lebih dari 25 telah diidentifikasi dan dikategorikan menjadi 6 kelompok sesuai dengan spesifisitas substrat mereka. Fungsi utama adalah untuk menurunkan metaloproteinase matriks ekstraseluler dan komponen membran basal . MMP - 2 dan MMP - 9 dikenal sebagai gelatinases dan terlibat dalam membelah kolagen tipe IV , V , VII , dan X , serta fibronektin , laminin , elastin , dan gelatin . MMP - 1 ( neutrofil kolagenase ) dan MMP - 8 ( fibroblast atau kolagenase keratocyte ) terlibat dalam membelah kolagen tipe I , II , dan III . Hampir dideteksi pada kornea unwounded , MMPs sangat diinduksi selama penyembuhan luka . Metaloproteinase disekresikan sebagai proenzymes oleh neutrofil infiltrasi luka , sel-sel epitel luka , dan keratocytes . Mereka diaktifkan oleh pembelahan proteolitik dari daerah N - terminal di kompartemen ekstraseluler . In vivo , inhibitor jaringan dari metaloproteinase ( TIMPs ) menghambat aktivitas kolagenase . TIMPs mewakili keluarga multigene yang mencakup setidaknya 4 anggota . Mereka mengerahkan aksi mereka dengan menghalangi aktivasi MMPs dan aktivitas proteinase menghambat . Sebuah tingkat yang relatif lebih tinggi collagenolysis relatif terhadap sintesis diperkirakan mengakibatkan degradasi , kornea menipis , dan, karenanya , ulserasi progresif stroma kornea . MMPs diinduksi pada tingkat transkripsi oleh berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan , seperti interleukin 1 ( IL - 1 ) , interleukin 6 ( IL - 6 ) , tumor necrosis factor - alpha ( TNF - alpha ) , faktor pertumbuhan epidermal ( EGF ) , platelet diturunkan faktor pertumbuhan ( PDGF ) , faktor pertumbuhan fibroblast ( FGF ) , dan transforming growth factor - beta ( TGF - beta ) . Inhibitor sintetis metalloproteinase mamalia ( SIMP ) telah dipelajari untuk mengetahui efeknya pada kornea setelah membakar alkali . Telah terbukti bahwa SIMP efektif menghambat ulserasi kornea bila dimulai lebih awal dalam pengobatan serta borok ditetapkan . [ 1 ] Penelitian telah menunjukkan peran untuk ekstraselular matriks metaloproteinase inducer ( EMMPRIN ) , glikoprotein membran sel diperkaya pada sel epitel selama penyembuhan luka kornea . Telah terbukti bahwa itu adalah up-diatur pada sel epitel oleh EGF dan TGF - beta . Hal ini , pada gilirannya , menyebabkan fibroblast , dengan interaksi langsung , untuk meningkatkan tingkat mereka sendiri EMMPRIN , menyebabkan induksi MMP . Penghambatan EMMPRIN mungkin merupakan strategi yang menjanjikan terapi masa depan dalam situasi kelebihan degradasi matriks ekstraseluler berhubungan dengan penyembuhan luka kronis . [ 2 ] Karena semua enzim metaloproteinase memerlukan kofaktor logam Ca2 + dan Zn2 + , bahan pengkelat seperti asam ethylenediaminetetraacetic ( EDTA ) , acetylcysteine , dan penicillamine menghambat aktivitas kolagenase , namun agen ini telah ditemukan memiliki khasiat terbatas in vivo . Tetrasiklin juga memiliki aktivitas anticollagenolytic . Sebagai akibat dari kerusakan kolagen , produk tripeptide kolagen dilepaskan . Ini adalah chemotactic untuk neutrofil , yang bermigrasi ke dalam jaringan yang terluka di mana mereka merilis MMPs tambahan serta radikal superoksida . Agen ini mempotensiasi tindakan lebih lanjut collagenolytic dan degradasi kornea . Superoksida dismutase ( SOD ) enzimatis mengurangi superoksida radikal hidrogen peroksida , sehingga secara efektif menghilangkan metabolit oksigen yang sangat reaktif sebelum

kerusakan lebih lanjut . Isozim SOD secara luas ditemukan di kornea mamalia . Oleh karena itu , penggunaan SOD topikal sangat membantu dalam mencegah kerusakan kornea . Studi telah menunjukkan efek menguntungkan dari SOD lecithinated , yang tertahan pada permukaan mata lebih lama dari SOD asli bila diterapkan sebagai solusi tetes mata . [ 3 ] Dalam sel sepanjang tepi terkemuka luka , ada aktivasi khusus dari Ser / Thr kinase , Cdk5 . Cdk5 kegiatan membatasi akumulasi Src aktif. Aktif Src mempromosikan migrasi sel epitel . Namun , aktivitas Src berlebihan juga dapat menyebabkan degradasi E -cadherin dan hilangnya lengkap adhesi sel - sel, sehingga aktivitas dan lokalisasi harus ketat dikontrol . Menghambat Cdk5 kegiatan dalam kultur organ setelah debridement melukai secara signifikan meningkatkan laju migrasi , tetapi juga menyebabkan beberapa pemisahan sel sepanjang tepi terkemuka . Aplikasi topikal inhibitor Cdk5 , olomoucine , meningkatkan tingkat penutupan luka debridement tanpa menyebabkan disosiasi cukup atau pelepasan sel epitel . [ 4 ] Peran saraf kornea Kornea padat dipersarafi oleh serat dari divisi ophthalmic dari saraf trigeminal dan serabut saraf simpatis dari ganglion cervical superior . Saraf kornea memberikan proteksi yang penting dan fungsi trofik , dan gangguan persarafan kornea dapat menyebabkan morfologi diubah epitel dan fungsi , lapisan air mata yang buruk , dan penyembuhan luka tertunda . Penurunan sensasi kornea dari denervasi dapat mengakibatkan ulserasi stroma dan perforasi . Borok ini hasil dari penurunan metabolisme dan tingkat mitosis pada epitel kornea dan mengurangi asetilkolin , kolin asetiltransferase , dan konsentrasi substansi P . Pada tahun 1954 , percobaan klasik oleh Sigelman et al menunjukkan bahwa perubahan permukaan okular terkait dengan keratitis neurotropik pada hewan denervated bertahan meskipun tarsorrhaphy , menunjukkan efek trofik dari saraf kornea [ 5 ] Bukti menunjukkan . Bahwa kehilangan neuron sensorik mengarah ke penurunan berat asetilkolin di sebaliknya asetilkolin jaringan kaya , mengakibatkan penurunan relatif dalam pertumbuhan sel epitel . Penelitian lain disebabkan menipisnya substansi P berhubungan dengan denervasi sensorik sebagai penyebab perubahan terkait dengan keratitis neurotropik . Telah dilaporkan bahwa substansi P diberikan dengan faktor pertumbuhan insulin 1 ( IGF - 1 ) atau EGF sinergis memfasilitasi migrasi epitel kornea dan adhesi . Nakamura dan rekan kerja (1999 ) menetapkan bahwa hanya urutan empat asam amino ( FGLM ) dari terminal C dari substansi P yang diperlukan. [ 6 ] Temuan ini memiliki implikasi untuk penggunaan klinis neuropeptida dioleskan , karena peptida full-length lebih mudah terdegradasi dan tidak aktif oleh peptidases dalam film air mata dan epitel kornea . Uji klinis faktor pertumbuhan saraf ( NGF ) oleh Bonini et al ( 2000 ) menunjukkan efek yang menguntungkan dalam mempromosikan penyembuhan luka epitel kornea dan, mungkin , dalam meningkatkan sensitivitas pada pasien dengan keratitis neurotropik . [ 7 ] Mekanisme aksi NGF pada permukaan mata tidak didefinisikan dengan baik . Ini mungkin melibatkan mekanisme langsung persarafan sensorik dan proliferasi dan diferensiasi sel-sel epitel . Mekanisme tidak langsung , seperti

meningkatkan neuropeptida yang mempromosikan penyembuhan epitel atau memanggil sel kekebalan melalui pelepasan sitokin , juga bisa dilibatkan . Peran air mata film prekornea di ulserasi Pemaparan dari stroma kornea telanjang untuk lingkungan sekunder untuk penyembuhan luka epitel kekurangan atau gangguan diperkirakan berkontribusi terhadap degradasi stroma melalui faktor lingkungan , sitokin , enzim litik , dan neutrofil dalam film air mata . Adhesi neutrofil langsung ke stroma kornea secara teoritis memungkinkan enzim hidrolitik dan collagenolytic , termasuk MMP - 8 ( neutrofil kolagenase ) , untuk berkontribusi pada degradasi kornea matriks ekstraseluler stroma . Dohlman et al ( 1969) dan kemudian Kenyon et al ( 1979) menunjukkan bahwa terpaku pada lensa methylacrylate diterapkan pada kelinci alkali model yang membakar ulserasi kornea dilindungi stroma dari collagenolysis oleh neutrofil dan sel epitel terluka . [ 8 , 9 ] fibroblas Keratocyte juga dapat berkontribusi untuk lingkungan ini . Pencegahan infiltrasi neutrofil dan promosi epitelisasi dianggap setidaknya beberapa mekanisme yang bertanggung jawab untuk efek menguntungkan dari penggunaan graft membran amnion dalam mencegah ulserasi stroma . [ 10 ] Selain itu, sitokin , seperti faktor pertumbuhan hepatosit ( HGF ) , faktor pertumbuhan keratocyte ( KGF ) , dan EGF , yang diproduksi oleh kelenjar lakrimal dan, dengan demikian , hadir menangis . HGF yang updiatur dalam menanggapi cedera kornea secara paralel dengan peningkatan produksi air mata berair . Dalam kornea terluka , sitokin ini dapat memainkan peran penting dalam mengatur penyembuhan epitel . Sitokin inflamasi , termasuk IL - 1alpha , yang terdeteksi dalam air mata manusia normal dan mungkin penting dalam menyebabkan degradasi lebih lanjut dari stroma kornea , baik secara langsung dengan menginduksi apoptosis keratocyte atau dengan merekrut sel-sel inflamasi melalui properti chemotactic mereka. Selain itu, air mata film yang tidak teratur dan penurunan air mata waktu perpisahan Film atas wilayah stroma telanjang dapat menyebabkan efek yang mungkin berkontribusi terhadap lingkungan selular yang tidak menguntungkan bagi kelangsungan hidup dan proliferasi keratocytes stroma delle . Peran sitokin Fungsi autokrin dan parakrin kompleks sitokin yang terlibat dalam interaksi antara epitel kornea dan keratocytes stroma penting dalam mencapai respon yang tepat untuk penyembuhan luka kornea . Sementara pemicu yang tepat dan interaksi masih sedang dijelaskan , sitokin dapat menginduksi dan memediasi banyak langkah dasar yang terlibat dalam penyembuhan luka . Migrasi sel epitel , proliferasi , dan diferensiasi dipengaruhi oleh sitokin keratocyte stroma , KGF dan HGF . Kornea tidak unik sehubungan dengan interaksi stroma - epitel dari 2 sitokin, yang merupakan mediator interaksi yang sama pada payudara , kulit , dan paru-paru . Meskipun profil ekspresi sitokin ini meminjamkan diri ke arah interpretasi linear interaksi stroma - epitel mereka, sitokin ini jelas adalah dimodulasi lanjut in vivo dengan efek sitokin lain dan reseptor dipotong dari molekul-molekul ini . Dalam apa yang mungkin hanyalah puncak gunung es sehubungan dengan pemahaman interaksi sitokin - sitokin , baik KGF dan produksi mRNA HGF diubah oleh sitokin fibroblast , EGF , TGF - alpha , PDGF , dan

IL - 1 . Selain itu, EGF , PDGF , IL - 1alpha , IL - 6 , dan TNF pada konsentrasi rendah muncul untuk meningkatkan fibronektin ( FN ) - diinduksi migrasi sel epitel . Tidak akan dikalahkan oleh pengaruh stroma , sel epitel memodulasi respon keratocyte penting untuk cedera sel epitel . Proses penyembuhan luka Keratocyte , termasuk produksi MMP dan regulasi , HGF dan produksi KGF , dan apoptosis keratocyte , dimediasi melalui berbagai sitokin , termasuk stimulator seperti IL- 1 dan larut Fas ligan dan inhibitor utama TGF - beta2 . Kematian sel stroma keratocyte anterior merupakan fitur penting dari melukai kornea dan degradasi stroma . Selain kematian sel keratocyte disebabkan oleh cedera mekanis atau nekrosis berhubungan dengan infiltrasi neutrofil , IL - 1 - dan ligan Fas -mediated apoptosis adalah respon stroma penting untuk cedera epitel . Karena kedua sitokin ini dapat diproduksi oleh keratocytes , modulasi autokrin tanggapan tersebut dapat terjadi . IL - 1 dan PDGF juga mengatur ekspresi MMP di keratocytes stroma . Tanggapan yang tepat keratocyte terhadap IL - 1 kemungkinan akan ditentukan oleh lingkungan sitokin di mana keratocyte ditargetkan berada . Sistem sitokin lain yang telah menunjukkan fibroblast apoptosis termasuk TNF dan morphogenic protein tulang ( BMP ) . Penelitian telah menunjukkan bahwa kabel serum pelabuhan banyak faktor pertumbuhan serum autologus dan pusat dan neuropeptida seperti EGF , TGF - beta , vitamin A , fibronektin , substansi P , IGF - 1 , NGF , dan sitokin lain yang penting untuk proliferasi , diferensiasi, dan pematangan epitel permukaan okular . Pengobatan dengan serum autologus dan tali pusat tetes mata serum tampaknya menjanjikan untuk pemulihan mata integritas epitel permukaan pada pasien dengan keratitis neurotropik dan sindrom mata kering yang parah . [ 11 ] Trombosit dikenal karena kemampuan mereka untuk menyembuhkan luka epitel dan internal. Mereka memiliki kolam penyimpanan faktor pertumbuhan , termasuk faktor pertumbuhan platelet-derived , TGF - beta , faktor pertumbuhan epitel , faktor pertumbuhan fibroblast , faktor pertumbuhan insulin I, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular . Autologus plasma kaya trombosit memiliki jumlah besar faktor pertumbuhan yang telah ditemukan untuk mempromosikan penyembuhan ulkus kornea aktif dan untuk mengurangi rasa sakit dan peradangan . [ 12 ] Platelet-activating factor ( PAF ) adalah lipid bioaktif kuat yang dihasilkan dalam kornea setelah cedera . Sel kornea mensintesis PAF sedini 30 menit setelah cedera dan akumulasi meningkat diamati pada waktu kemudian, yang , sebagian, karena adanya sel-sel inflamasi yang tiba di kornea dan aktif memproduksi PAF . PAF adalah mediator inflamasi yang kuat dan inducer dari ekspresi gen tertentu , seperti beberapa metaloproteinase , urokinase plasminogen aktivator , dan TIMPs . Ini penundaan penyembuhan luka epitel kornea dengan adhesi menghambat sel epitel membran basal dan dengan meningkatkan apoptosis sel-sel stroma . Semua kegiatan ini diberikan oleh PAF adalah reseptor dimediasi . Sel epitel kornea , keratocytes , dan sel endotel mengekspresikan reseptor PAF , dan , pada sel epitel kornea , cedera up- mengatur ekspresi gen reseptor PAF . Peran PAF antagonis reseptor dalam mencegah cedera kornea sedang diselidiki . Plasminogen disintesis di kornea dan dapat diaktifkan untuk plasmin oleh aktivator plasminogen . Sintesis ini dirangsang oleh IL - 1alpha dan IL - 1beta . Pada gilirannya , plasmin mampu mengaktifkan

kolagenase laten . Sistem ini dapat menyebabkan degradasi kolagen ulserasi kornea . Studi telah menunjukkan bahwa UPA ( urokinase plasminogen activator ) , tetapi tidak TPA ( aktivator plasminogen jaringan ) , diinduksi dalam sel epitel bermigrasi selama penyembuhan luka epitel kornea . Amilorid , sebuah UPA inhibitor spesifik , efektif menurunkan aktivitas UPA di kornea serta dalam cairan air mata dan menguntungkan mempengaruhi penyembuhan kornea . Sebagian besar sitokin inflamasi menggunakan faktor nuklir ( NF ) -kB jalur untuk sinyal . Saika et al 2005 mempelajari tikus kornea model yang membakar alkali untuk mengevaluasi potensi terapi pemberian topikal dari SN50 , peptida inhibitor sel - permeabel NF-kB . [ 13 ] Mereka menunjukkan bahwa pemberian topikal SN50 mencegah cacat epitel dan ulserasi kornea setelah luka bakar alkali pusat [ 13 ] . Thymosin beta - 4 adalah polipeptida larut dalam air yang mempromosikan penyembuhan luka kornea dan mengurangi peradangan. [ 14 ] Thymosin beta - 4 mengganggu NF-kB sinyal jalur dan menekan NF kB fosforilasi , aktivitas , dan translokasi nuklir berbudaya manusia kornea epitel sel . Thymosin beta - 4 potensial dapat digunakan sebagai terapi anti - inflamasi kuat dalam kondisi kornea inflamasi . [ 14 ] Saika et al ( 2007 ) menyimpulkan bahwa berlebih dari Peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor gamma ( PPARgamma ) mungkin merupakan strategi baru yang efektif untuk pengobatan luka bakar permukaan okular . [ 15 ] pengenalan gen adenoviral dari PPARgamma menghambat aktivasi fibroblas mata dan makrofag dalam vitro dan juga dapat menimbulkan respon anti - inflamasi dan antifibrogenic dalam kornea tikus alkali terbakar . Sitokin dan faktor trofik dari saraf kornea , lapisan air mata , konjungtiva , pembuluh konjungtiva , endotelium , dan ruang anterior mungkin memiliki efek modulasi penting pada respon penyembuhan kornea epitel dan stroma dan, dengan demikian , ulserasi kornea . epidemiologi frekuensi Amerika Serikat Tingkat kejadian tergantung pada etiologi ulkus kornea . Mortalitas / Morbiditas Jaringan parut kornea , penurunan penglihatan , neovaskularisasi , perforasi , dan kebutaan yang terkait dengan kondisi ini . seks Karena peningkatan insiden cedera , kondisi ini dapat dilihat lebih sering pada laki-laki daripada perempuan .

sejarah

 Dalam mendiagnosis kondisi ini , membedakan antara etiologi menular dan tidak menular sangat penting . Karena manajemen klinis setiap ulkus kornea tergantung pada etiologinya , memperoleh semua faktor penting ( misalnya , endogen , eksogen , lokal) adalah penting. Terapi untuk ulserasi persisten steril harus dipertimbangkan hanya setelah cukup mengatasi faktor infeksi dan sistemik . Hal-hal penting untuk menilai dalam memperoleh sejarah pasien dengan ulkus kornea adalah sebagai berikut: Riwayat Sebelum mata - mata Sebelum dan operasi adneksa , episode berulang atau infeksi ( misalnya , herpes ) , dan distrofi kornea riwayat medis masa lalu - Status kekebalan tubuh, penyakit pembuluh darah kolagen , infeksi sistemik , diabetes , malnutrisi , alkoholisme , dan penyakit kronis melemahkan Riwayat trauma - Benda asing dan asal mereka (misalnya , tanah, vegetasi , air ) , percikan kimia, dan tutupnya laserasi Hubungi penggunaan lensa - Jenis, frekuensi, durasi , penggunaan semalam, dan kebersihan Obat - okuler dan sebaliknya Sejarah penyakit ini - Durasi, gejala okular ( misalnya , derajat nyeri vs kesan klinis ) , dan kronisitas Sejarah sosial - Pasien dari daerah endemik untuk proses infeksi tertentu , status gizi , dan penyalahgunaan alkohol Etiologi ulkus steril sering multifaktorial , dalam pengaturan ini , mengidentifikasi coconspirators dalam proses ini adalah penting . Sebuah evaluasi menyeluruh untuk mengidentifikasi faktor-faktor potensial, termasuk obat-obatan ( medicamentosa ) , gangguan sensasi kornea ( neurotropik ) , paparan ( misalnya , lagophthalmos ) , dan mengurangi produksi air mata ( sicca ) , diperlukan dalam kebanyakan kasus ulserasi noninfeksius persisten .

fisik Pemeriksaan fisik harus dimulai dengan kesan gestalt dari seluruh pasien , dengan memperhatikan hal berikut : Kesehatan umum pasien - Lesi kulit , kelainan tulang , status mental , tingkat ketidaknyamanan , alat bantu dengar , bekas luka , dan keterbatasan ambulasi yang mungkin mengindikasikan penyakit sistemik adneksa okular lokal dan organ terkait - Kelopak mata , sistem lakrimal , tingkat berkedip , bekas luka , selaput lendir ( misalnya , bibir / mulut , konjungtiva ) , orbit , simetri , dan bukti peradangan atau infeksi Palpasi - Jika diindikasikan untuk ketahanan orbital ( tiroid / exposure) , limfadenopati , dan lakrimal atau lainnya massa adneksa

 Observasi - Lagophthalmos dan berkedip tingkat Penilaian tanda vital mata - fungsi Visual , sensasi kornea , tonometry , fungsi pupil , dan motilitas mata ( kornea sensasi harus diperiksa sebelum tonometry . ) Pada pemeriksaan lampu celah pada kornea , perhatikan penampilan dan mengevaluasi berikut : Konjungtiva , sklera , dan tutup - Eritema , pola injeksi ( siram silia , difus atau mendalam ) , nodul perilimbal , debit , penutupan tutup , penyakit marjin tutup , dan membalik tutup atas untuk mengecualikan benda asing dan floppy sindrom kelopak mata Film Tear - Gelar , simetri , keteraturan , dan kehadiran puing Epitel - Lokasi cacat epitel ( lokal atau difus ) , keteraturan , dan microcysts Stroma - Penipisan dan kehadiran / pola infiltrat ( misalnya , cincin , berbulu , radial ) Endotel - keratic endapan ruang anterior - Hipopion dan peradangan sensasi kornea Simetri antara mata Pemeriksaan Fluorescein Pemeriksaan melebar ( jika perlu )

penyebab Sejarah menyeluruh dan pemeriksaan fisik harus memungkinkan dokter untuk mempersempit diagnosis diferensial. Infeksi penyebab ( yang perlu dikesampingkan pertama) meliputi : o Bakteri ( focal menyusup ) o jamur ( materi sayuran , misalnya , cabang , munculnya lesi satelit , perbatasan berbulu untuk menyusup ; kronis ) o Acanthamoeba ( memakai lensa kontak , air keran , tanah , sakit parah tidak sesuai dengan penampilan , keratitis radial , ulkus cincin ) o Herpes simplex virus ( sejarah, dendrit , penurunan sensasi , disciform keratitis , peningkatan tekanan intraokular )

o Herpes zoster virus ( vesikel lebih dermatom , pseudodendrites , tidak ada lampu terminal benar, penurunan sensasi , peningkatan tekanan intraokular ) o Kontak lensa terkait ( infeksi atau non-infeksi ) Penyebab tidak menular meliputi : o Kimia luka bakar , termasuk alkali / asam membakar (cek pH ) o Thermal / radiasi luka bakar ( sejarah ) o sicca ( filamen , sindrom Sjgren ) o neurotrophic ( penurunan sensasi , mungkin memiliki rasa sakit yang minimal , digulung tepi , oval , lebih rendah satu setengah dari kornea , mungkin cukup tipis , herpes zoster virus / virus herpes simpleks , pascaoperasi , cerebral kelima saraf , luka bakar kimia , penyalahgunaan anestesi topikal , keratitis neurotropik , diabetes mellitus , multiple sclerosis ) [ 16 ] o Exposure ( lagophthalmos , kelainan tutup , blink memadai , palsy wajah , proptosis , penyakit tiroid ) o medicamentosa ( tetes ) o atopik ( sejarah, folikel / papila ) o Vitamin A Kekurangan ( defisiensi primer karena kekurangan makanan berkepanjangan , kekurangan sekunder karena penyakit yang mengganggu penyerapan lemak dan penyimpanan , misalnya , penyakit celiac , cystic fibrosis , kolestasis ) o Basement membran kelainan ( microcysts , bukti peta - dot- sidik jari atau distrofi stroma anterior , riwayat trauma , distrofi lainnya ) o tiruan Penyebab Immune terkait (biasanya perifer ) meliputi : o Wegener granulomatosis o Rheumatoid arthritis o penyakit pembuluh darah kolagen Lainnya ( diindikasikan dari sejarah dan terkait temuan sistemik )

Diagnosis diferensial Abrasi kornea Erosi kornea , rekuren

 Melt kornea , pascaoperasi Sindrom Mata Kering Herpes Simplex Herpes Zoster Keratitis , bakteri keratopathy , neurotrophic Sindrom Sjogren Maag , Kornea

laboratorium Studi Mengingat morbiditas hilang maag menular , pentingnya melakukan pap kornea dan budaya tidak bisa terlalu ditekankan . Infeksi etiologi harus disingkirkan dengan melakukan pap awalnya dan budaya . menggores kornea juga diindikasikan untuk mengevaluasi etiologi menular . Melakukan pemeriksaan untuk menyingkirkan infeksi atau penyakit inflamasi sistemik ( misalnya , kolagen vaskular , autoimun ) sebagai klinis yang ditunjukkan . Pengujian sistemik ( misalnya , kerja darah ) mungkin diperlukan pada pasien tertentu . Noda tepat dan budaya tergantung pada kecurigaan klinis . Noda - noda Gram , Giemsa , Calcofluor putih , basil asam-cepat ( AFB ) , dan Gomori Budaya - agar Sabouraud , darah / cokelat agar, solusi thioglycolate , dan solusi Page ( kemudian Escherichia coli overlay )

prosedur Jika klinis menunjukkan, melakukan biopsi dari ulkus menular dianggap dianjurkan untuk mengidentifikasi organisme penyebab .

Perawatan medis Perawatan individu harus disesuaikan terhadap coconspirators yang diidentifikasi oleh sejarah dan pemeriksaan fisik . Sekali lagi , pentingnya pertama termasuk etiologi infeksi adalah yang terpenting .

Setelah diidentifikasi , masing-masing faktor perlu diobati dengan tepat . Semua tetes beracun harus dihilangkan jika medicamentosa diduga . Lagophthalmos harus ditangani dengan pelumasan berlebihan , dengan merekam untuk jumlah variabel waktu , dimulai dengan jam tidur . Tarsorrhaphy diindikasikan jika metode sebelumnya gagal . Pasien dengan sicca perlu pelumas berlebihan dan colokan punctal . Mengevaluasi pasien untuk penyakit rematologi sistemik jika dicurigai oleh sejarah atau pemeriksaan klinis . Jika penyakit kekebalan dicurigai , terapi imunomodulator sistemik mungkin diperlukan . Modalitas pengobatan yang diuraikan di bawah ini . Antibiotik digunakan untuk mengobati ulkus atau sebagai profilaksis tapi jangan mendorong strain mikroba resisten . Penggunaan jangka panjang dengan antibiotik tertentu dapat menyebabkan medicamentosa , epitheliopathy , dan deposit kristal . obat imunomodulator ( misalnya , siklofosfamid , siklosporin , methotrexate , azathioprine ) ditandai jika perlu . Siklosporin topikal tetes A sedang dievaluasi dalam uji klinis . Pelumasan ( misalnya , air mata buatan ) dianjurkan , namun pengawet harus dihindari . Untuk luka bakar kimia, kortikosteroid ( misalnya prednisone) berguna untuk mengurangi peradangan permukaan , namun setelah 10-14 hari , sintesis kolagen menjadi penting dalam proses perbaikan . Prednisone dapat mengubah keseimbangan dari sintesa kolagen dibandingkan degradasi . Meskipun mereka memiliki lebih lemah sifat anti - inflamasi , steroid progestational ( misalnya , medroxyprogesterone ) menunjukkan penekanan kurang sintesis kolagen ( perbaikan luka ) . Medroxyprogesterone ( misalnya , Provera ) tetrasiklin oral atau minocycline dapat dikombinasikan dengan persiapan tetrasiklin topikal atau dengan modalitas terapi lainnya , seperti antibiotik topikal , cycloplegics , hypotensives okular , natrium sitrat , asam askorbat , dan asetilsistein . Penggunaan vitamin A diteliti . Uji coba awal menunjukkan kemanjuran klinis yang tidak direplikasi selanjutnya . Meskipun penelitian , fibronektin telah ditunjukkan untuk meningkatkan epitelisasi in vitro , namun , uji klinis tidak menunjukkan keberhasilan . Penggunaan asam askorbat / sitrat untuk luka bakar hanya diteliti . air mata berasal Serum berada di bawah penyelidikan . Proliferasi sel dan faktor trofik ( misalnya , KGF , EGF , NGF ) yang diteliti . necrosis factor reseptor protein manusia rekombinan tumor Fc fusi ( etanercept ) dapat digunakan dalam penyakit progresif atau dalam kasus-kasus yang tidak responsif terhadap terapi tradisional . PAF antagonis reseptor berada di bawah penyelidikan .

 administrasi topikal NGF sedang diselidiki . Aplikasi topikal lecithinated SOD analog ( PC - SOD ) telah terbukti bermanfaat . Metalloproteinase inhibitor o Sintetis tiol o N - acetylcysteine o Sisteina o Natrium dan kalsium EDTA o Penisilamin o Tetrasiklin o TIMPs Punctal oklusi termasuk colokan / kauter . Sebuah metode penghalang primer (misalnya , terapi lensa kontak lunak , lensa scleral , terpaku pada lensa kontak) harus dibuat dan digunakan . perekat Tissue yang terbaik untuk perforasi yang akan datang atau aktual yang 1 mm atau lebih kecil . Mereka dapat dihapus atau dibiarkan mengusir spontan setelah 6-8 minggu ketika bekas luka fibrovascular telah terbentuk dan menghilangkan risiko ulserasi stroma . ketuban membran transplantasi ( sendiri atau dengan ekspansi ex vivo atau transplantasi sel induk limbal ) Konjungtiva tutup / graft atau Tenon - plasty (untuk pembentukan kembali vaskularisasi limbal pada luka bakar alkali ) Tarsorrhaphy (sementara vs permanen lateral) transplantasi kornea ( pipih atau penetrasi ) atau tektonik graft ( raguan mengukur sampai tidur graft adalah vascularized dan penangkapan ulserasi lanjut ) membran mukosa okulasi Keratoprosthesis

obat Ringkasan

Sebagaimana dibahas dalam Perawatan Medis , sejumlah obat untuk ulkus kornea steril refrakter terhadap pengobatan konvensional saat ini sedang diselidiki sehubungan dengan kemanjuran klinis mereka (misalnya , fibronektin , vitamin A , asam askorbat , air mata serum yang diturunkan , inhibitor metalloproteinase , faktor pertumbuhan neurotropik ) . Oleh karena itu , dosis standar , indikasi , rejimen pengobatan , dan kontraindikasi sehubungan dengan obat-obat ini tidak tersedia . Para penulis menyarankan bahwa dokter yang tertarik langsung menghubungi peneliti klinis untuk rejimen pengobatan khusus saat ini digunakan dalam percobaan pengobatan . Antibiotik sering digunakan profilaksis dalam mengobati pasien dengan ulserasi kornea steril . Dosis tertentu dan informasi obat pada antibiotik topikal tidak termasuk dalam artikel ini . Rejimen pengobatan imunomodulator yang kompleks , dan mengelaborasi onmedication dosis dan regimen pengobatan untuk penyakit rematologi tertentu adalah di luar lingkup artikel ini .

kelas Ringkasan Minimalkan aktivitas sel-sel inflamasi dan pembentukan granuloma. Digunakan pada pasien bergejala dan umumnya memberikan perbaikan gejala. Ophthalmic prednisolon (AK-Pred, Pred Forte, Pred Mild, Inflamase Forte) Suspensi 0,12%

Mengurangi peradangan dan neovaskularisasi kornea. Menekan migrasi leukosit PMN dan membalikkan peningkatan permeabilitas kapiler. Selanjutnya Perawatan Rawat Jalan Pasien harus menerima hampir tindak lanjut perawatan sampai resolusi ulkus kornea.

Pencegahan / Pencegahan Pasien harus memakai pelindung mata untuk mencegah cedera pada kornea, terutama jika kornea tipis.

komplikasi Komplikasi termasuk jaringan parut kornea, neovaskularisasi, penurunan penglihatan, perforasi kornea sentral, dan endophthalmitis. Kemungkinan komplikasi lainnya termasuk katarak, glaukoma, dan kebutaan.

prognosa Prognosis tergantung pada keparahan kondisi dan respon pasien terhadap terapi selain terkait faktor lokal dan sistemik. Pendidikan pasien Untuk sumber daya yang sangat baik pendidikan pasien, kunjungi eMedicineHealth Eye dan Visi Pusat. Juga, lihat eMedicineHealth itu pendidikan pasien artikel Maag Kornea.