26

JURNAL RESPIRASI

JR
Vol. 3 No. 1 Januari 2017

Imunopatogenesis Asma

Resti Yudhawati, Desak Putu Agung Krisdanti

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/RSUD Dr. Soetomo

ABSTRACT
Asthma is a chronic inflammatory disease of the airways characterized by recurrent wheezing, shortness of breath, chest tightness
and cough especially at night and or early morning. Airflow resistance in asthma were caused by changes in the airways include
bronchoconstriction, airway edema, hyperresponsiveness and airway remodeling. The inflammatory response in asthma patients varies
among individuals, whether it can be immediate or late (slow-type) response. Different types of cells are known to play role in this
process, especially mast cells, eosinophils, T lymphocytes, macrophages, neutrophils and epithelial cells. Degranulation of mast cells
in the airways release inflammatory mediators and various metabolites that directly lead to smooth muscle hypersponsive resulting
in airway obstruction. While eosinophil cells, mast cells and lymphocytes associated with slow-type responses, will release various
mediators including leukotriene, prostaglandins and a number of proinflammatory cytokines. Type 2 immune response in the lower
respiratory tract is a central immunologic process in asthma. This type 2 immune response is mediated by Th2 cells of CD4 + and IgE.
The CD4 + Th2 cell is characterized by the large amount of transacting T-cell-specific transcription factor GATA-3 and the secretion of
type 2 cytokines (IL-4, IL-5, IL-9 and IL-13). Excessive type 2 cytokines in the lower airway will trigger IgE-mediated hypersensitivity,
epithelial cell activation, inflammatory cell inflation mediation into the airways, and cause remodeling responses in the epithelium and
subepithelial matrices. This inflammatory cascade of type 2 cytokines is the pathological basis of the main symptoms of asthma.

Keywords: Asthma, type 2 immune response, CD4 + T cells, IgE

Correspondence: Resti Yudhawati, Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga/
RSUD Dr. Soetomo. Jl. Mayjen. Prof. Dr. Moestopo 6–8 Surabaya 60286. E-mail: restiyudhawati@gmail.com

PENDAHULUAN asma. Data National Center for Health Statistics of the

Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2011
Asma saat ini telah menjadi masalah kesehatan selama tahun 2001 sampai dengan tahun 2009 menunjukkan
masyarakat di berbagai negara yang dapat menurunkan proporsi penderita asma di segala usia meningkat setinggi
produktivitas serta menurunkan kualitas hidup. 1 Asma 12,3%.5 Sedangkan data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas)
merupakan penyakit inflamasi kronis saluran napas dimana tahun 2007, prevalensi penyakit asma di Indonesia
banyak sel yang berperan terutama sel mast, eosinofil, mencapai 4%. Angka ini jauh di atas prevalensi asma pada
limfosit T, makrofag, neutrofil dan sel epitel. Individu yang tahun 1995 menurut Survei Kesehatan Rumah Tangga
rentan, proses inflamasi tersebut menyebabkan wheezing (SKRT) yang hanya 1,3%.6
berulang, sesak napas, dada rasa tertekan dan batuk Pada tinjauan kepustakaan berikut akan dibahas secara
terutama malam hari dan atau menjelang pagi. Episode singkat mengenai imunopatogenesis dari asma.
ini bervariasi dan sering reversibel, baik spontan maupun
dengan pengobatan. Hambatan aliran udara pada asma Perjalanan Alamiah
disebabkan oleh berbagai perubahan dalam saluran napas Perjalanan alamiah asma bersifat heterogen sesuai
yaitu bronkokontriksi, edema saluran napas, hiperresponsif dengan perbedaan perjalanan penyakit pasien. Dengan
saluran napas dan airway remodeling.2–4 kata lain, gejala dan temuan obstruksi saluran napas dapat
Data Global Initiative for Asthma (GINA) pada tahun menetap atau bahkan memburuk secara progresif pada
2014, diperkirakan sebanyak 300 juta manusia menderita beberapa pasien.7
Resti Yudhawati dan Desak Putu Agung Krisdanti: Imunopatogenesis Asma 27

a. Periode neonatal perkembangan penyakit dan pencegahan asma sejak kecil

Predisposisi asma dapat terjadi sedini mungkin pada akan dapat memberikan hasil yang signifikan terhadap
masa neonatal. Kondisi imunologi pada periode fetal- prevalensi asma pada dewasa. Kejadian asma pada usia
maternal cenderung condong terhadap fenotip Th2, dan dewasa umumnya bersifat heterogen, dimana predominan
bias imun ini terbawa sampai masa neonatus. Khusus prevalen asma pada wanita di usia remaja seringkali
pola respon imun saluran napas yang mengalami “re- berlanjut pada periode dewasa. Hal ini menunjukkan
programmed” ke pola Th1, infant dapat memiliki periode proporsi signifikan penderita asma dewasa memiliki faktor
risiko tinggi yang panjang untuk mengalami sensitisasi latar belakang yang sama dengan asma onset remaja. Pada
alergi terhadap paparan aeroallergen.7 beberapa kasus, onset wheezing seringkali disebabkan oleh
penyakit saluran napas akut yang menjadi persisten.7,8
b. Masa kanak-kanak
Pola wheezing pada masa kanak-kanak telah banyak f. Asma pada usia tua
diteliti secara intensif dengan studi kohort longitudinal. The Asma onset baru dapat pula muncul pada usia tua.
Tucson Children’s Respiratory Health Study menemukan Suatu studi kohort retrospektif di Rochester, Minnesota
bahwa 48% anak setidaknya memiliki satu penyakit melaporkan insiden asma onset baru setelah usia 65 tahun
wheezing pada suatu titik dalam 6 tahun pertama kehidupan sebesar 95/100,000. Pada kelompok ini, misdiagnosis asma
mereka, 34% sebelum usia 3 tahun (didefinisikan sebagai (seringkali sebagai PPOK) dan undertreatment seringkali
early wheezing), dan setengah dari anak-anak tersebut terjadi. Pasien asma tua juga cenderung memiliki obstruksi
berlanjut pada usia 6 tahun. Pada anak-anak dengan saluran napas yang menetap dibandingkan pasien yang lebih
episode wheezing sebelum usia 3 tahun biasanya akan muda. Istilah “intrinsic asthma” seringkali digunakan untuk
bersifat transien dan membaik sebelum usia 6 tahun, mendeskripsikan nonatopic reversible bronchoconstriction
sedangkan 15% lainnya mengalami late-onset wheezing dan secara tradisional dihubungkan dengan asma usia tua.
(didefinisikan sebagai penyakit wheezing dengan onset Sebanyak 60% dari pasien tersebut dilaporkan mengalami
usia 6 tahun). Sebagian dari penyakit early wheezing onset asma pertama setelah kejadian infeksi saluran napas
(sebelum usia 3 tahun) seringkali dihubungkan dengan atas.7
infeksi virus pada saluran napas seperti RSV atau rhinovirus
dan tidak mencerminkan atopi, sedangkan early wheeze Inflamasi Saluran Napas pada Asma
transien biasanya dikaitkan dengan maternal smoking, dan Asma merupakan inflamasi kronik saluran napas dengan
wheezing pada usia 6 tahun (baik persisten atau late-onset) berbagai sel dan elemen seluler yang berperan. Inflamasi
seringkali terkait atopi. Anak yang memiliki wheezing kronik dihubungkan dengan hiperesponsif saluran napas
persisten atau late onset pada usia 6 tahun umumnya akan yang mengakibatkan episode berulang mengi, dada sesak,
tetap mengalami wheeze setelahnya dan akan didiagnosis napas pendek dan batuk, khususnya saat malam atau
dengan asma.7 dini hari. Gejala asma bervariasi, multifaktor dan secara
potensial berhubungan dengan inflamasi bronkus. Bukti
c. Atopic atau allergic march bahwa inflamasi merupakan komponen asma adalah
Atopic dan Allergic March merupakan sinonim yang ditemukannya inflitrasi eosinofil, neutrofil, degranulasi sel
mengacu pada pola karakteristik dari perkembangan mast, penebalan membran sub-basal, hilangnya integritas
penyakit atopi selama periode infant dan kanak-kanak. sel epitel, sumbatan lumen bronkus oleh mukus dan
Pola yang paling umum dimulai dari dermatitis atopik hiperplasia sel goblet pada otopsi yang dilakukan pada
atau eczema pada tahun pertama kehidupan, kadang pasien asma.8,9
berhubungan dengan intoleransi makanan atau alergi Sel-sel inflamasi yang berperan terutama sel eosinofil
makanan, diikuti rhinokonjungtivitis, dan atau penyakit dan sel mast, selain itu sel neutrofil dan limfosit T juga
wheezing yang akhirnya didiagnosis sebagai asma.7,8 memegang peranan pada proses inflamasi. Sebagian besar
pasien asma menunjukkan gejala atopi dan sebagian kecil
d. Usia remaja tidak. Respons inflamasi pada pasien asma bervariasi antar
Setelah pubertas, demografik pasien dengan prevalen individu, baik itu respons inflamasi cepat atau lambat.
asma berubah dari predominan laki-laki menjadi predominan Degranulasi sel mast pada saluran napas merupakan respons
wanita, yang menunjukkan perubahan pada perjalanan cepat dengan melepaskan mediator-mediator inflamasi
insiden kasus asma. Hal ini berhubungan dengan faktor dan berbagai metabolit yang langsung menyebabkan
hormonal. Observasi tersebut mengundang spekulasi hiperesponsif otot polos sehingga terjadi obstruksi dalam
bahwa onset asma pada periode spesifik kehidupan dapat waktu 15–30 menit dan menghilang dalam waktu 2–3
merefleksikan perbedaan dasar biologi yang mendasari atau jam. Respons asma yang ditandai dengan bronkokonstriksi
perbedaan endotip asma.7 terjadi setelah terinhalasi alergen 3–4 jam dan dapat
berlangsung hingga 24 jam.7,8
e. Usia dewasa Peningkatan sel-sel inflamasi (terutama sel eosinofil,
Banyak penderita dewasa dengan asma kronik memiliki sel mast dan limfosit) yang dihubungkan dengan respon
onset gejala dari periode kanak-kanak. Pemahaman dasar tipe lambat akan melepaskan berbagai mediator
28 Jurnal Respirasi (JR), Vol. 3. No. 1 Januari 2017: 26−33

c. Airway hyperresponsiveness
Mekanisme yang dapat memengaruhi airway
hyperresponsiveness bersifat multiple, diantaranya termasuk
inflamasi, dysfunctional neuroregulation, dan perubahan
struktur, dimana inflamasi merupakan faktor utama
dalam menentukan tingkat airway hyperresponsiveness.
Pengobatan yang diarahkan pada inflamasi dapat
mengurangi airway hyperresponsiveness serta memperbaiki
tingkat kontrol asma.11

d. Airway remodeling
Keterbatasan aliran udara dapat bersifat partially
reversible pada beberapa penderita asma. Perubahan
struktur permanen dapat terjadi di saluran napas, terkait
hilangnya fungsi paru secara progresif yang tidak dapat
dicegah sepenuhnya dengan terapi yang ada. Airway
remodeling melibatkan aktivasi banyak sel yang
Gambar 1. Inflamasi dan sel imun yang terlibat dalam asma10
menyebabkan perubahan permanen dalam jalan napas.
Hal ini akan meningkatkan obstruksi aliran udara, airway
termasuk leukotrien, prostaglandin dan sejumlah sitokin hyperresponsiveness dan dapat membuat pasien kurang
proinflamasi seperti tumor necrosis factor alpha (TNF-), responsif terhadap terapi.11
interleukin (IL)-3, IL-4 dari sel mast; TNF-, granulocyte Biopsi bronkial dari pasien asma menunjukkan
macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), IL-3, gambaran infiltrasi eosinofil, sel mast serta sel T yang
IL-5, dari eosinofil; Il-1, TNF-, GM-CSF, interferon teraktivasi. Karakteristik perubahan struktural mencakup
(IFN)- dari makrofag serta IL-6, Il-8, GM-CSF, TNF-, penebalan membran sub-basal, fibrosis subepitel,
platelet derived growth factor (PDGF) dari sel epitel saluran hiperplasia dan hipertrofi otot polos saluran napas,
napas. Gambar 1 menunjukkan respon tipe lambat sitokin- proliferasi dan dilatasi pembuluh darah, serta hiperplasia
sitokin yang terlibat akan menyebabkan efek lokal dan dan hipersekresi kelenjar mukus.9,11 Hal ini menunjukkan
sistemik sehingga terjadi aktivasi dan pengerahan sel-sel bahwa epithelium mengalami perlukaan secara kronis serta
inflamasi lain ke saluran napas.8–10 tidak terjadi proses repair yang baik, terutama pada pasien
Patofisiologi dan Patogenesis Asma yang menderita asma berat.10
Keterbatasan aliran udara pada asma bersifat recurrent Adanya gabungan perubahan dalam jalan napas tersebut
dan disebabkan oleh berbagai perubahan dalam jalan napas, akan membatasi aliran udara pada penderita asma, dan dapat
meliputi:9,11 dilihat pada gambar 2.
a. Bronkokonstriksi
Kejadian fisiologis dominan yang mengakibatkan
timbulnya gejala klinis asma adalah penyempitan
saluran napas yang diikuti gangguan aliran udara. Pada
asma eksaserbasi akut, kontraksi otot polos bronkus
(bronkokonstriksi) terjadi secara cepat, menyebabkan
penyempitan saluran napas sebagai respons terhadap
paparan berbagai stimulus termasuk alergen atau iritan.
Bronkokonstriksi akut yang diinduksi oleh alergen ini
merupakan hasil IgE-dependent release of mediators dari
sel mast, yang meliputi histamin, tryptase, leukotrien,
dan prostaglandin yang secara langsung mengakibatkan
kontraksi otot polos saluran napas.9,11

b. Edema Jalan Napas Gambar 2. Faktor yang membatasi aliran udara pada asma akut
Saat penyakit asma menjadi lebih persisten dengan dan persisten11
inflamasi yang lebih progresif, akan diikuti oleh munculnya
faktor lain yang lebih membatasi aliran udara. Faktor-
faktor tersebut meliputi edema, inflamasi, hipersekresi Early dan Late Onset Asthma
mukus dan pembentukan mucous plug, serta perubahan a. Early onset/childhood onset asthma
struktural termasuk hipertrofi dan hiperplasia otot polos Faktor risiko utama yang terkait dengan childhood
saluran napas.10,11 onset asthma adalah predisposisi genetik, riwayat alergi
dan asma keluarga, infeksi virus respirasi, kolonisasi
Resti Yudhawati dan Desak Putu Agung Krisdanti: Imunopatogenesis Asma 29

bakteri, sensitisasi alergi dan paparan tembakau.12 Riwayat hormon seks wanita, infeksi saluran napas, konsumsi
orangtua dengan penyakit atopik telah lama diketahui aspirin dan paracetamol, obesitas, serta kejadian stress
menjadi faktor risiko kuat asma pada anak-anak. Penelitian dalam hidup.9,12
genetik telah menunjukkan bahwa asma bersifat genetik
heterogen, dan telah mengidentifikasi suatu region yang Dasar Molekuler dan Seluler Asma
mengandung ORMDL3 di kromosom 17q21 yang sangat Respon imun tipe 2 pada saluran napas merupakan pusat
terkait dengan childhood onset asthma dan secara signifikan abnormalitas imunologis pada asma. Respon imun tipe 2 ini
terkait dengan banyaknya transkrip ORMDL3. Hasil umumnya muncul sebagai respons terhadap infeksi cacing
ini telah berhasil direplikasi di kohort childhood onset dan parasit, serta diperantarai oleh sel Th2 CD4+ serta IgE.
asthma lainnya. Dengan demikian, kecenderungan genetik Respons tipe 2 juga dapat terjadi akibat paparan antigen
memainkan peran utama dalam timbulnya asma pada anak lingkungan dan menyebabkan alergi. Sel Th2 CD4+ ditandai
usia dini.9,12 dengan jumlah transacting T-cell–specific transcription
Studi prospektif besar lanjutan menunjukkan bahwa factor GATA-3 yang besar dan sekresi sitokin tipe 2
sensitisasi awal dan persisten terhadap alergen merupakan (IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13). Sitokin tipe 2 yang berlebih
faktor risiko yang kuat untuk asma di masa kecil. Childhood pada saluran napas bawah akan memicu IgE-mediated
onset asthma biasanya terkait dengan penyakit atopik hypersensitivity, aktivasi sel epitel, mediasi influks sel
lainnya, termasuk rhinitis alergi dan dermatitis atopik. inflamasi ke saluran napas, dan menyebabkan respons
Bahkan pada usia dewasa jumlah imunoglobulin total dan remodeling pada epithelium dan matriks subepitelial.
spesifik (IgE) lebih tinggi pada childhood onset asthma Kaskade kejadian inflamasi sitokin tipe 2 ini menjelaskan
daripada adult onset asthma. Dengan demikian, atopi dan secara garis besar dasar patologi dari gejala utama asma
alergi tampaknya terkait erat dengan asma yang dimulai (airway hyperresponsiveness, obstruksi saluran napas, dan
pada masa kanak-kanak.11 sekresi mukus).7
Infeksi virus merupakan faktor risiko lain untuk
Inisiasi Respons Alergi Saluran Napas Bawah dan
berkembangnya asma pada anak usia dini. Suatu studi
Asma
jangka panjang menunjukkan bahwa episode wheezing
Stimulus lingkungan pada periode awal kanak-kanak
terkait dengan infeksi rhinovirus merupakan prediktor kuat
akan mengaktivasi sel epitel saluran napas untuk meng-
asma pada usia 6 tahun. Kolonisasi bakteri dikatakan turut
inisiasi respons alergi saluran napas dan asma pada anak
memainkan peran dalam perkembangan childhood onset
yang suseptibel. Hal ini dikarenakan mereka memiliki
asthma. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa neonatus
bakat atopi, faktor risiko genetik spesifik dan kerentanan
yang mengalami kolonisasi Streptococcus pneumoniae,
yang kurang dapat dijelaskan. Komunikasi antar sel
Haemophilus influenzae atau Catarrhalis Moraxella, atau
pada epitel saluran napas dan sel mesenkim/submukosa
dengan kombinasi organisme ini di daerah hipofaringnya
merupakan mekanisme fundamental dari asma. Stimulus
memiliki peningkatan risiko untuk wheezing berulang dan
lingkungan dapat mengaktivasi sel epitel meliputi oksidan
asma di awal kehidupan.9,11,12
(rokok cigarette, polutan kendaraan), aeroallergen, dan
Paparan rokok pre dan post-natal serta paparan polusi infeksi mikrobial terutama virus. Sel epitel saluran napas
udara lalu lintas mengaitkan asma dan gangguan wheezing akan mengekspresikan pola reseptor pengenal multipel/
lainnya, terutama pada tahun pertama kehidupan. Penelitian multiple pattern recognition receptors untuk mendeteksi
lain menunjukkan bahwa kortikosteroid inhalasi harian dan merespons sinyal berbahaya. Respon tersebut seperti
sangat efektif dalam meningkatkan kontrol asma pada pathogen-associated molecular patterns (“PAMPs”) pada
childhood onset asthma. Peran bakteri dan virus pada mikroba atau damage-associated molecular patterns
childhood onset asthma dikatakan masih belum jelas.9,11 (DAMPs) yang dihasilkan oleh sel endogen selama
b. Late onset/adult onset asthma periode inflamasi maupun cellular stress. Pola reseptor
Adult-onset atau late-onset asthma dipertimbangkan pengenal lain pada sel epitel saluran napas meliputi Toll-
ketika gejala asma muncul pertama kalinya saat usia like receptors (TLRs) dan reseptor untuk alarmins, seperti
dewasa. Usia saat diagnosis menentukan istilah Late Onset asam urat dan adenosine triphosphate, yang merupakan
Asthma dan bervariasi dari usia 12 tahun sampai ≥65 tahun. molekul endogen untuk signal damage7,8,13 (dapat dilihat
Berbeda dengan childhood onset asthma, prevalensi dan pada gambar 3).
faktor yang terkait dengan adult-onset asthma hanya sedikit Aktivasi reseptor pengenal pada sel epitel saluran
diketahui. Asma tersebut terutama terdapat pada wanita, napas akan memicu pelepasan berbagai sitokin, kemokin,
memiliki tingkat remisi rendah, serta jarang dikaitkan peptide antimikroba, mediator lipid, nitric oxide, dan
dengan penyakit alergi dan atopik. Selain itu, banyak pasien reactive oxygen species. Mediator inflamasi tersebut akan
adult-onset asthma memiliki prognosis yang buruk, disertai mengakibatkan berbagai konsekuensi meliputi penarikan
penurunan fungsi paru yang cepat dan keterbatasan aliran leukosit ke saluran napas, regulasi tonus dan sekresi
udara persisten yang lebih berat.9,11,12 saluran napas, serta induksi aktivitas antimikroba dan
Beberapa faktor risiko terkait adult-onset atau late-onset antiviral. Pelepasan sitokin epithelial terutama IL-25, IL-
asthma antara lain paparan iritan di tempat kerja, polutan 33 dan thymic stromal lymphopoietin (TSLP) merupakan
lingkungan serta pajanan rokok (baik aktif maupun pasif), kunci proses yang mengawali respon imun tipe 2 dan
30 Jurnal Respirasi (JR), Vol. 3. No. 1 Januari 2017: 26−33

Gambar 4. Respons Imun Tipe 2 pada Saluran Napas Bawah.8

pembentukan IL-5 yang menyebabkan akumulasi eosinofil

Gambar 3. Fase sensitisasi/inisiasi pada asma7
di paru setelah virus tereliminasi. ILC2 ditengarai memiliki
kontribusi terhadap asma berat dan non alergi yang memiliki
kadar eosinofil di darah dan paru yang tinggi, serta dapat
allergicinflammatory environment pada asma. IL-25, IL-33 berperan sebagai Th2 di jaringan dengan merilis IL-4, IL-5
dan TSLP yang dihasilkan oleh sel epitel secara spesifik dan IL-13. Triger terhadap ILC2 berasal dari lingkungan
akan menginduksi influks sel inflamasi serta aktivasi dan seperti polusi dan gas iritan, maupun dari infeksi jamur
mobilisasi sel dendritik (DC). Sel dendritik merupakan dan virus. IL-5 dan IL-13 yang terbentuk melalui ILC2
sel imun spesifik yang menggunakan sistem MHC class dikatakan tidak responsif terhadap steroid.7,8,10
2 untuk memediasi respons sel T helper terhadap protein IL-33 merupakan sitokin sel epitel yang juga dianggap
asing seperti aeroallergen. Sel dendritik juga diperlukan sebagai mediator kunci respon imun tipe 2 pada asma. IL-33
untuk diferensiasi sel T naif menjadi T helper termasuk sel memicu respon biologis pada sel efektor dengan membentuk
Th2. Immature dendritic cells yang dipengaruhi oleh sinyal kompleks sinyal heterotrimerik dengan dua rantai reseptor
sel epitel akan berpindah dari sumsum tulang menuju ke yang terdiri dari high-affinity primary receptor yang disebut
saluran napas. Setelah sampai di mukosa saluran napas, sel IL1RL1 atau yang lebih dikenal sebagai ST2, serta low
dendritik akan berada diantara sel epitel, membentuk ikatan affinity coreceptor disebut IL-1RAcP. Aktivitas sitokin
erat dan mempertahankan integritas barier epitel. Sitokin utama dari IL-33 ialah untuk merangsang inflamasi Th2
epithelial terutama TSLP akan menyebabkan mobilisasi DC melalui pelepasan sitokin Th2 oleh ST2-bearing cell. ST2
ke KGB lokal, dimana DC akan mengaktivasi sel T CD4+ diekspresikan dalam berbagai variasi luas dari sel imun
naif menjadi IL-4-competent state. Sel T IL-4-competent innate dan adaptif, meliputi sel T CD4+, sel mast, basofil
ini akan bermigrasi dari KGB ke zone B-cell, dimana sel ini dan innate lymphoid type 2 (ILC 2).7,8,14
akan berdiferensiasi menjadi sel T follicular helper (TFH),
yang kemudian akan menuju sirkulasi dan menyelesaikan Mekanisme Inflamasi pada Asma Kronis
maturasi komplit sebagai sel Th2. Sedangkan sel TFH yang Mekanisme pada epitel saluran napas melibatkan master
mensekresi IL-4 di area parafolikuler sel B akan memediasi regulator seperti IL-33 akan berdampak pada peningkatan
terbentuknya IgE pada sel B. Sel Th2 yang bermigrasi ke aktivitas dari sitokin tipe 2 dari saluran napas. Umumnya
epitel saluran napas dan mukosa subepitel mensekresikan disekresi oleh sel TCD4+ dan akan menyebabkan kaskade
IL-5 dan IL-13 yang akan memediasi gambaran karakteristik yang meliputi mediated hypersensitivity, aktivasi sel epitel
patologis dari asma, termasuk inflamasi eosinofilik dan saluran napas, chemoattraction sel efektor (sel mast,
remodeling pada epitel dan submukosa7,8,10,14 (dapat dilihat eosinofil dan basofil), serta remodeling dari epitel dan
pada gambar 4). matriks subepitelial.7,8,11
Innate lymphoid type 2 cell (ILC 2) bertanggungjawab
terhadap patogenesis inflamasi saluran napas dengan Limfosit (Sel T CD4+)
mengaktivasi protease containing allergen yang dapat Kelompok limfosit T CD4+ dikategorikan berdasarkan
merangsang pembentukan IL-33 yang berperan terhadap basis dari fungsi seluler dan kapasitasnya untuk
terjadinya hiperesponsif bronkus. Selain menghasilkan mensekresikan sitokin spesifik. Limfosit T CD4+ ini akan
IL-33, ILC2 juga merangsang pembentukan IL-5 dan IL- berkembang untuk memediasi respon imun tipe 2 terhadap
13 yang keduanya merupakan sitokin yang disekresi oleh cacing dan parasit, serta merupakan pusat mekanisme atopi
Th2 pada asma alergi. ILC2 juga berkontribusi terhadap dan asma. Sel Th2 akan mensekresi IL-4, IL-5, IL-9, dan
hiperesponsif bronkus yang disebabkan oleh infeksi IL-13, dimana IL-4 merupakan faktor polarisasi yang paling
virus respirasi (rhinovirus dan influenza virus) melalui
Resti Yudhawati dan Desak Putu Agung Krisdanti: Imunopatogenesis Asma 31

IgE-Mediated Hypersensitivity
Produksi allergen-specific IgE membutuhkan alergen
yang ditangkap oleh sel dendritik atau APC lainnya yang
dengan bantuan IL-4 akan menyajikan antigen tersebut
untuk diproses oleh sel T naif menjadi fenotipe sel Th2.
IL-4 juga menginduksi perubahan isotope pada sel B yang
akan memproduksi IgE. Sel IL-4 yang berinteraksi dengan
sel B di organ limfoid sekunder adalah sel TFH, dan bukan
sel Th2. IgE memiliki dua reseptor yakni FcRI dan FcRII.
FcRI merupakan reseptor afinitas tinggi yang ditemukan
pada sel mast dan basophils, sedangkan FcRII (CD23)
adalah reseptor afinitas rendah yang ditemukan pada epitel
sel, sel B, dan myeloid cells.7,8,13
Gambar 5. Inisiasi dan Amplifikasi Respon Th2 Saluran Antigen yang diinduksi oleh agregasi ikatan IgE
Napas.8 dengan FcRI akan merangsang sel mast untuk melepaskan
beragam produk biologis aktif. Produk yang terdapat dalam
granula sitoplasmik meliputi histamin, serotonin, tryptase,
poten. Fungsi dari IL-4 penting untuk perkembangan sel chymase, Carboxypeptidase A3, dan proteoglikan (heparin
Th2, IgG1 dan IgE serta sebagai jalur ekstravasasi eosinofil. dan/atau chondroitin sulfates). Produk lainnya disintesis
IL-5 berfungsi mempengaruhi diferensiasi, maturasi dan secara de novo dan termasuk lipid-derived mediator (PGD2,
survival eosinophil. Sedangkan IL-13 berperan merangsang LTB4, LTC4, LTD4, dan LTE4) dan sitokin Th2. Mediator
timbulnya hiperesponsif bronkus dan metaplasia sel goblet tersebut dirilis dalam waktu beberapa menit setelah terjadi
sehingga meningkatkan produksi mukus yang berlebihan. paparan antigen diikuti dengan respon agregat yang terjadi
Ketiga hal tersebut akhirnya mengakibatkan lumen saluran sesaat setelah interaksi degranulasi sel mast dengan
napas menyempit (seperti terlihat pada gambar 6). Penelitian antigen (disebut immediate-hypersensitivity “early-phase”
menunjukkan adanya jumlah limfosit T CD4 + yang tinggi reaction). Reaksi ini meliputi kontraksi otot polos saluran
pada saluran napas, selain itu juga ditemukan peningkatan napas, peningkatan permeabilitas bronkovaskuler dan
jumlah T cells expressing mRNA untuk IL-4 dan IL-5 dari sekresi mukus.
hasil cairan lavage penderita asma tersebut.7,8,13,14 Meskipun inflamasi dan perubahan fungsional terkait
Sel Th2 CD4+ bukanlah penghasil tunggal dari sitokin early-phase responses akan selesai dalam 1 sampai 3 jam,
Th2 karena sel mast, basofil, dan ILC2 juga mensekresikan reaksi kedua (“late-phase”) dapat terjadi pada beberapa
sitokin ini. Sel Th2 CD4+ yakni CCR4+ akan berespon penderita asma dan biasanya dimulai 2 hingga 6 jam setelah
terhadap CCL17 (yang juga dikenal dengan TARC/Thymus paparan dan berlangsung selama 24 sampai 48 jam.7,11,13
and Activation-Regulated Chemokine) yang merupakan a. Eosinofil
suatu kemokin sel epitel dan penting bagi akumulasi sel Peningkatan jumlah eosinofil pada saluran napas
Th2 di jalan napas.7,14 merupakan ciri patologis dari asma. Eosinofil saluran napas
seringkali dikaitkan dengan hasil pengukuran fungsi paru
yang buruk, termasuk airway hyperesponsiveness. Eosinofil
diduga mengubah fungsi paru pada penderita asma melalui
aktivitas protein sitoplasma granul dan kapasitasnya untuk
mensekresikan sitokin. Protein eosinofil granul meliputi
major basic protein (MBP), eosinophil cationic protein
(ECP), eosinophil peroxidase (EPX), dan eosinophil-
derived neurotoxin (EDN) dapat merusak struktur jaringan
paru. Efek keseluruhan dari protein eosinofil granul adalah
untuk meng-inisiasi nerve-mediated bronchoconstriction
dan mengaktivasi sel epitel. Obat yang menekan eosinofil
saluran napas termasuk kortikosteroid, anti-IgE, dan
anti IL-5 umumnya efektif dalam menurunkan tingkat
eksaserbasi asma.7,8,10,11

b. Sel mast
Sel mast dikenal sebagai sel efektor sentral pada asma
dengan beberapa penelitian yang menunjukkan peningkatan
jumlah sel mast di sekret dan mukosa saluran napas. Studi
microarray pada hasil brushing epitel saluran napas secara
Gambar 6. Overview fungsi Sel Th2 pada asma.7 spesifik menunjukkan bahwa gen sel mast merupakan
32 Jurnal Respirasi (JR), Vol. 3. No. 1 Januari 2017: 26−33

gen yang paling banyak diregulasi pada penderita asma. diproduksi oleh sel Th17 ditengarai dapat menghambat
Penelitian lain menekankan immunolocalization sel mast kerja steroid sehingga hal ini menyebabkan inflamasi yang
terhadap submukosa otot polos saluran napas, dimana sel disebabkan oleh neutrofil berhubungan dengan resistensi
mast dapat mengakibatkan hiperplasia dan steroid.7,8,13,14
hyperresponsiveness otot polos saluran napas.7,10,14 Neutrofil terdapat dalam jumlah banyak di sekresi
Ikatan silang FcRI dengan kompleks IgE-antigen saluran napas orang sehat maupun penderita asma. Neutrofil
menyebabkan degranulasi sel mast dan pelepasan beberapa jalan napas tidak meningkat pada asma ringan atau sedang,
mediator. Ikatan IL-33 dan ST2 sel mast akan meningkatkan tetapi meningkat pada asma yang lebih berat dan asma
kelangsungan hidup sel mast serta memberikan rangsangan eksaserbasi. Selain itu tingkat neutrofil juga berbanding
untuk sekresi IL-6, IL-8, dan IL-13. Sel mast ini merupakan terbalik dengan hasil pengukuran aliran udara pada asthma.
sumber seluler tinggi bagi IL-6 dan IL-8 yang terdeteksi Mekanisme yang mungkin menyebabkan neutrofil dapat
dalam sekresi saluran napas pada pasien asma akut menurunkan fungsi paru pada asma meliputi neutrophil-
berat.7,14 mediated oxidative stress, neutrophil protease-mediated
activation of airway epithelial cells, atau neutrophil
c. Basofil protease-mediated goblet cell degranulation. Neutrofil
Basofil merupakan circulating granulocytes yang tidak selalu memiliki peran patogen dalam asma, walaupun
berespon terhadap rangsangan alergi dengan migrasi dan jumlah neutrofil meningkat tajam dalam saluran udara pada
akumulasi pada lokasi tempat inflamasi. Basofil berperan asma akut berat, namun dikatakan bahwa neutrofil elastase
sebagai sel efektor dan sel memori terhadap alergen dapat mencerna polimer mucin untuk menghasilkan mucus
dengan memproduksi mediator lipid dan sitokin yang turnover yang merupakan langkah pemulihan penting
dapat mempengaruhi ekstravasasi pembuluh darah dan dalam asma akut.7
menstimulasi sel T CD4 efektor secara langsung serta
berperan terhadap remodeling jaringan. Ikatan silang FcRI
dengan kompleks IgE-antigen menyebabkan degranulasi KESIMPULAN
basofil dan pelepasan mediator terutama histamin. Selain
itu, sitokin sel epitel termasuk IL-33 dan TSLP, mengikat Asma merupakan penyakit umum dengan tingkat
ST2 atau TSLPR pada basofil mengakibatkan sekresi prevalensi yang makin meningkat. Berbagai macam
sitokin terutama IL-4.7,8,11 aspek sistem imun alamiah dan adaptif terhadap alergen,
rangsangan lingkungan atau virus berperan besar terhadap
Non-Type 2 Immune Responses in Asthma sensitisasi alergen, gejala dan eksaserbasi asma serta
Respons tipe 2 merupakan respons imun tipikal dari respons terhadap terapi. Terdapat interaksi yang kuat
banyak pasien dengan asma. Namun sifat heterogen asma antara sel epitel saluran napas dan sistem imun terhadap
baik dari segi klinis maupun molekuler menyebabkan patogenesis asma. Imunopatologi yang paling umum terjadi
munculnya penelitian baru untuk mengungkap mekanisme pada asma adalah inflamasi tipe 2 yang ditandai dengan
penyakit yang memiliki kadar Th2 rendah pada asma. proses di epitel saluran napas yang melibatkan sitokin
Penelitian lain berusaha mencari peranan dari respon imun epitel seperti IL-33. Sitokin epitel akan meningkatkan
tipe 1 atau mekanisme inflamasi yang diperantarai oleh IL- aktivitas sitokin tipe 2 dalam jalan napas, umumnya
17 (ditandai dengan neutrophilia) terhadap perkembangan dihasilkan oleh sel T CD4+ dan ILC. Sekresi sitokin tipe
asma.7 2 lokal akan menyebabkan mekanisme kaskade termasuk
a. IL-17 dan Neutrofil dalam Asma IgE-mediated hypersensitivity, aktivasi sel epitel saluran
Beberapa kasus didapatkan penderita asma dengan napas, chemoattraction of effector cells (sel mast, eosinofil,
predominan neutrofil tanpa disertai aktivitas Th2. dan basofil), serta remodeling epithelium dan matriks
Pada beberapa kasus asma sulit dan asma onset lambat subepithelial. Penelitian yang telah dilakukan selama ini
didapatkan gambaran inflamasi neutrofilik. Kasus asma mengkonfirmasi bahwa asma merupakan penyakit yang
seperti ini severitasnya meningkat dan revesibilitas saluran sangat heterogen.
napas berkurang.68-70AG Asma tipe ini berkaitan dengan
Th1 dan Th17, dimana sitokin yang terlibat adalah IL-
17 dan IL-22. Sel imun lain yang menghasilkan IL-17 DAFTAR PUSTAKA
diantaranya natural killer T cells, CD8+ T cells, lymphoid
1. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI). Asma. Pedoman
tissue inducer (LTi)–like cells, dan gamma delta T (T) diagnosis & penatalaksanaan di Indonesia 2011.
cells. Peranan pathogen sitokin IL-17 di saluran napas 2. Pynn MC, Thornton CA, Davies GA. Asthma pathogenesis. Pulmo
asma meliputi mediasi airway hyperresponsiveness dan RJ. 2012; 21(2): 11–17.
neutrophilia saluran napas. Penelitian eksperimen pada 3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for ashtma
management and prevention. Revised 2014.
tikus dan manusia menyimpulkan bahwa IL-17 secara 4. Maranatha D, Wibisono M Jusuf, Winariani, et al. Buku Ajar Ilmu
langsung dapat menyebabkan kontraksi otot polos bronkus Penyakit Paru. Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran
sehingga menyebabkan hiperesponsif bronkus. Sitokin yang Respirasi, FK Unair-RSUD dr Soetomo Surabaya. 2010, hal. 63.
Resti Yudhawati dan Desak Putu Agung Krisdanti: Imunopatogenesis Asma 33

5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vital signs: 10. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary
asthma prevalence, disease characteristic, and self-management disease. Immunology. 2008 (8): 183–191.
education - United States, 2001–2009. Morbidity and Mortality 11. National Heart Lung Blood Institute (NHLBI). Definition,
Weekly Report. 2011; 60: 547–52. pathophysiology and pathogenesis of asthma, and natural history of
6. Depkes RI. Riset kesehatan dasar. RISKESDAS 2007. Jakarta: asthma. 2007: 11–28.
Departemen Kesehatan, Republik Indonesia, 2008. 12. Nijs SB, Venekamp LN, Bel EH. Adult-onset asthma: is it really
7. Murray JF, Nadel JA, Broaddus VC. Asthma: Pathogenesis and different?. Eur Respir Rev. 2013; 22: 44–52.
phenotypes. Murray & Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine 13. Buc M, Dzurilla M, Vrlik M, Bucova M. Immunopathogenesis of
sixth edition. 2016 (2): 713–725. bronchial asthma. Arch Immunol Ther Exp. 2009, 57: 331–344.
8. Lambrecht BN, Hammad H. The immunology of asthma. Immunology 14. Loytomaki M. Immunopathogenesis of asthma and atopic diseases
of the lung. 2015(16): 45–50. – the specific role of a selected panel of genes in human t helper cell
9. Barnes PJ. Pathophysiology of asthma. Eur Respir Mon. 2003, 23: differentiation. 2007: 11–33.
84–113.