Artigo Original V.

26, Nº 1, 2014

Comparação entre métodos magistrais de

homogeneização para a preparação de cápsulas e
alendronato de sódio: saco plástico x almofariz
Comparison between homogenization methods for compounded
sodium alendronate capsules: plastic bag x mortar and pestle
Mayara Myuki WADA, Ana Ferreira RIBEIRO
Instituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia do Rio de Janeiro,
Campus Realengo. Rua Professor Carlos Wenceslau, 343, Realengo.
CEP 21715-000 - Rio de Janeiro, RJ – Brasil

ABSTRACT
Homogenization using mortar and pestle is a traditional method for powder mixing of drugs formulations. Com-
pounding pharmacies have used a method of homogenization using plastic bags inflated with air in order to improve
the production of capsules. In this work the efficiency of this method compared to the mortar and pestle one, for the
production of sodium alendronate capsules, was evaluated. Batches of capsules containing 70 mg of alendronic acid
(equivalent to 91.42 mg of sodium alendronate trihydrate) were produced using, for the homogenization of powder
blend, the mortar and pestle technique (ALE-MP) and the plastic bag method with or without the previous sieving
of the bulk materials (ALE-PB-S and ALE -PB, respectively). Acid-base titration method was used for the quantita-
tive determination of alendronate in the capsules. Each batch was evaluated with respect to drug content, uniformity
of mass and content uniformity and presented results according to the pharmacopeial specifications. However, after
analysis of the content uniformity data, we found a statistically significant difference in the variance of the ALE-PB
batch compared to the other batches, mainly the ALE-MP batch (P < 0.0001, for α = 0.05). This result suggests poor
homogenization efficiency for the plastic bag method without sieving.

Key Words: sodium alendronate, powder mixture, content uniformity

RESUMO
A homogeneização em almofariz é o método tradicional de mistura de pós, usado na manipulação magistral de cápsu-
las. Para melhorar o processo de produção, farmácias magistrais tem utilizado um método de mistura alternativo uti-
lizando sacos plásticos inflados com ar. O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficiência desta técnica em comparação
ao método do almofariz, para a produção de cápsulas de alendronato de sódio. Foram produzidas cápsulas contendo
70 mg de ácido alendrônico por unidade (equivalentes a 91,42 mg de alendronato de sódio triidratado), empregando,
para a mistura dos pós, o método de homogeneização em almofariz (ALE-A) e o método do saco plástico com tamisa-
ção prévia (ALE-SP-T) e sem tamisação prévia dos componentes (ALE-SP). Para a análise quantitativa da substância
ativa nas cápsulas foi utilizado método titulométrico ácido-base. Cada lote foi avaliado com relação ao teor médio,
peso médio e uniformidade de conteúdo, apresentando resultados de acordo com as especificações farmacopeicas.
No entanto, após análise estatística dos dados de uniformidade de conteúdo, encontramos uma diferença significativa
entre a variância do lote ALE-SP e a dos outros lotes, principalmente em comparação ao lote ALE-A (P < 0,0001, para
α = 0,05). Este resultado sugere baixa eficiência de homogeneização para o método do saco plástico sem tamisação
prévia das matérias-primas.

Palavras-Chave: aendronato de sódio, mistura de pós, uniformidade de conteúdo

27
V. 26, Nº 1, 2014

INTRODUÇÃO uma padronização dos procedimentos adotados, visando

validar a técnica e harmonizá-la entre os vários estabele-
A homogeneização em gral com pistilo é o método cimentos de manipulação.
de mistura de pós para cápsulas tradicionalmente utili- Um tipo de prescrição na forma sólida, aviada com
zado em estabelecimentos magistrais e que se encontra grande frequência nos estabelecimentos magistrais, é a
descrito em diversas literaturas (1-3). formulação de cápsulas de alendronato de sódio. Este
No entanto, há alguns anos, as farmácias magis- fármaco é utilizado principalmente no tratamento de de-
trais desenvolveram técnicas alternativas de homogenei- sordens relacionadas ao tecido ósseo, devido à sua capa-
zação, visando obter maior rapidez e praticidade durante cidade de inibir o processo de reabsorção óssea mediada
o processo de manipulação. A utilização de recipientes pelos osteoclastos (17-18). As dosagens mais comuns
plásticos para a mistura de pós apresenta-se como uma para cápsulas de alendronato de sódio são de 10 mg e 70
técnica bastante atraente neste sentido e que vem sendo mg de ácido alendrônico por cápsula, sendo esta última
adotada muito frequentemente em um grande número de a mais utilizada pelos prescritores.
farmácias magistrais (4). O alendronato de sódio é um composto amino-
Independente da técnica de manipulação utili- difosfonado que possui em sua estrutura um grupa-
zada é importante conferir especial atenção à quali- mento ácido, o qual possibilita sua titulação por hi-
dade de homogeneização proporcionada, a qual deve dróxido de sódio (19-20). Embora existam diversas
resultar em uma mistura uniforme entre fármaco e metodologias descritas para análise do alendronato
excipientes e, consequentemente, permitir uma ade- de sódio, empregando desde a espectrofotometria e a
quada uniformidade das doses a serem administradas cromatografia líquida de alta eficiência, até métodos
em cada cápsula (2,4). menos comuns na rotina laboratorial (21), a titulo-
Diversos estudos mencionam os principais fatores metria é, sem dúvida, o método preferencialmente
que afetam de maneira significativa a uniformidade de utilizado em estabelecimentos magistrais, devido à
uma mistura de pós (5-12). Entre estes, podemos desta- sua simplicidade e baixo custo.
car a distribuição do tamanho das partículas, o tempo e Neste trabalho foi verificada a eficiência de ho-
a velocidade de mistura, os adjuvantes empregados e a mogeneização da mistura de pós para cápsulas mani-
proporção entre fármaco e excipientes. puladas de alendronato de sódio, contendo 70 mg de
Além disto, o processo de obtenção da forma far- ácido alendrônico por cápsula (equivalentes a 91,42
macêutica final, seja ela uma cápsula ou um comprimi- mg de alendronato de sódio triidratado), através da
do, pode também influenciar na qualidade do produto avaliação do método alternativo de homogeneização
em relação à sua uniformidade de doses (13,14). em saco plástico em comparação ao método de ho-
Usualmente, para avaliar a eficiência de homo- mogeneização em almofariz. A titulometria de neu-
geneização, são empregados testes farmacopeicos tralização foi utilizada para a quantificação do alen-
para a determinação do teor em pontos distintos da dronato nas cápsulas, já que o método foi validado
mistura de pós, ou mesmo para a determinação da para a formulação analisada (22).
uniformidade de doses das unidades farmacêuticas.
Em farmácias magistrais, realizar este tipo de análise
em todas as formulações manipuladas torna-se inviá- MATERIAL E MÉTODOS
vel. Assim, tais determinações devem ser realizadas
a cada 2 ou 3 meses, em formulações contendo baixa Obtenção das cápsulas de alendronato de sódio
concentração de fármaco em relação aos excipientes, Para o preparo das cápsulas, foram utilizadas
como é o caso dos diluídos e de medicamentos com as matérias-primas de grau farmacêutico alendrona-
dose do fármaco inferior a 25 mg (15). Consideran- to de sódio e dióxido de silício coloidal (Aerosil®),
do a baixa frequência de realização destas análises, fornecidas pela Audaz Reagentes Tecnológicos (São
garantir a uniformidade de doses das cápsulas de- Paulo, Brasil), lactose adquirida da Casa da Quími-
pende, principalmente, de um procedimento eficaz e ca Indústria e Comércio LTDA (Diadema, Brasil) e
padronizado para a manipulação deste tipo de medi- cápsulas de gelatina dura número 1, da Capsugel®
camento (16). (Capsugel, Bornem, Bélgica).
Sendo assim, torna-se necessário avaliar a eficiên- Para as análises efetuadas foram utilizados os rea-
cia de homogeneização das técnicas alternativas de mis- gentes de grau analítico hidróxido de sódio e fenolftaleí-
tura que vêm sendo empregadas nas farmácias magis- na, obtidos da Audaz Reagentes Tecnológicos e biftalato
trais, como é o caso da homogeneização em recipiente de potássio, adquirido da Cromato Produtos Químicos
plástico. Com isto, pode-se evidenciar a necessidade de (Diadema, Brasil).

28
 V. 26, Nº 1, 2014

Avaliação do alendronato de sódio matéria-prima Tabela 1 - Composição de cada lote contendo

O alendronato de sódio, utilizado como matéria- 60 cápsulas de alendronato de sódio
-prima para o preparo dos lotes de cápsulas, foi anali-
sado quanto à identificação e teor de pureza. Para a Componente Quantidade
identificação foram realizados testes para sódio e fosfato Alendronato de sódio 5,4852 g
(23). Para a avaliação do teor foi utilizada titulometria
Lactose 14,1486 g
de neutralização, com emprego de hidróxido de sódio
0,1 mol/L (SV) como titulante e determinação visual do Aerosil 0,0982 g
ponto de equivalência utilizando fenolftaleína (20).
Preparação da formulação ALE-SP, utilizando
Determinação do peso médio das cápsulas método de mistura em saco plástico
Para a determinação do peso médio, foram sepa- Separadamente foi pesada, exatamente, quanti-
radas 20 cápsulas de cada lote. Cada cápsula foi pesada dade suficiente de matéria-prima para o preparo de 1
em balança analítica (Mettler Toledo® AG204) e depois lote, conforme a Tabela 1. Os componentes foram ho-
esvaziada, pesando-se o invólucro vazio em seguida. mogeneizados por 2 minutos em saco plástico, através
Desta forma, foi calculado o conteúdo de pó em cada da agitação em vários sentidos, e a mistura de pós foi
cápsula, repetindo-se este procedimento para cada uma encapsulada em cápsulas número 1. Este procedimento
das 20 unidades selecionadas (23). foi executado em dois dias consecutivos, resultando nos
lotes ALE-SP1 e ALE-SP2.
Determinação do teor médio das cápsulas
Preparação da formulação ALE-SP-T,
Para a determinação do teor médio de cada lote, o utilizando método de mistura em saco plástico,
conteúdo das 20 cápsulas analisadas no peso médio foi com tamisação prévia das matérias-primas
homogeneizado em gral com pistilo. Uma alíquota deste
Cada matéria-prima foi previamente peneirada
pó foi pesada e o teor avaliado por titulação com hidró-
através de tamis de aço inoxidável malha 20 e em segui-
xido de sódio 0,1 mol/L (SV) (22).
da pesada exatamente, em quantidade suficiente para o
preparo de 1 lote, (Tabela 1). Foi realizada homogenei-
Determinação da uniformidade de
zação em saco plástico por 2 minutos, através da agita-
conteúdo das cápsulas
ção em vários sentidos, e a mistura de pós foi encapsula-
Para a determinação da uniformidade de conteú- da em cápsulas de gelatina número 1. Este procedimento
do, no mínimo 20 cápsulas de cada lote foram avaliadas, foi realizado em dois dias consecutivos, resultando nos
individualmente, de acordo com métodos oficiais reco- lotes ALE-SP-T1 e ALE-SP-T2.
mendados para a realização deste teste (23,24). O teor
de alendronato de sódio foi determinado titulando-se Avaliação do alendronato de sódio matéria prima
cada cápsula com hidróxido de sódio 0,05 mol/L (SV) Nos ensaios de identificação realizados, a maté-
e determinando-se visualmente o ponto de equivalência ria-prima apresentou reação positiva para sódio e para
(20). Para realizar a comparação entre as variâncias dos grupamento fosfórico, de acordo com o esperado para a
diferentes lotes, os resultados de uniformidade de con- molécula de alendronato de sódio. Na avaliação da pu-
teúdo foram submetidos ao teste de Fisher (distribuição reza obteve-se o teor médio de 100,29% e desvio padrão
F), utilizando o programa GraphPad Prism® (versão 5.0, relativo (DPR) de 0,82% entre as análises (n = 4).
GraphPad Software Inc., EUA).
Determinação do teor médio das cápsulas
RESULTADOS E DISCUSSÃO Os valores de teor médio encontrados para todas as
formulações podem ser visualizados na Tabela 2.
Manipulação das cápsulas de alendronato de sódio
Preparação da formulação ALE-A, utilizando Tabela 2 - Valores de teor médio encontrados paracada
método de mistura em almofariz método de homogeneização de pós para a manipulação
Cada matéria-prima foi pesada exatamente e em de cápsulas de alendronato de sódio (n=8).
quantidade suficiente para o preparo de 1 lote (Tabela
1) e a homogeneização foi realizada por 2 minutos em Formulação Teor Médio (%) DPR (%)*
almofariz, seguida da encapsulação em cápsulas de ge- ALE-A 98,6 1,15
latina dura número 1 (volume = 0,48 mL). Este proce- ALE-SP-T 102,7 2,15
dimento foi executado em dois dias consecutivos, resul-
tando nos lotes ALE-A1 e ALE-A2. ALE-SP 100,5 1,71

29
V. 26, Nº 1, 2014

Não há especificação de teor para cápsulas de alen- ma ou abaixo desta especificação. No entanto, nenhuma
dronato de sódio. Com isso, foi levada em consideração cápsula deve estar acima ou abaixo do dobro da porcen-
a especificação adotada para comprimidos, a qual reco- tagem indicada, ou seja, 15 % (23).
menda não menos que 90% e não mais que 110% de Os valores de peso médio encontrados para as for-
alendronato de sódio na formulação (24). Sendo assim, mulações analisadas e os valores extremos obtidos, em
todos os lotes encontraram-se dentro do especificado e comparação aos limites farmacopeicos, estão relaciona-
os valores de DPR obtidos entre as determinações foram dos na Tabela 3.
relativamente baixos (menores que 3%). Estes resulta-
Os resultados para os pesos individuais das cáp-
dos sugerem que as matérias-primas utilizadas para o
sulas encontraram-se dentro das especificações, pois
preparo das cápsulas foram pesadas de acordo com as
somente a formulação ALE-SP apresentou apenas uma
quantidades indicadas na Tabela 1, não evidenciando er-
unidade acima do limite superior de 7,5%, sem, no en-
ros no preparo das formulações.
tanto, superar o dobro deste porcentual (Tabela 3).
Determinação do peso médio das cápsulas O desvio padrão relativo dos valores de peso en-
contrados para as formulações ALE-A, ALE-SP-T e
Para cápsulas duras que apresentam peso médio de
ALE-SP também foi determinado, apresentando os se-
300 mg ou mais deve ser considerado o limite variação
guintes valores, respectivamente: 2,4%, 2,9% e 3,8%.
de ± 7,5%, podendo ser aceitas até duas unidades aci-

Tabela 3 - Valores de peso (em mg) obtidos para as cápsulas em cada método de homogeneização.

Formulação Peso médio ± DP Menor valor obtido (LI) Maior valor obtido (LS)
ALE-A 324,0 ± 7,7 301,9 (299,7) 336,4 (348,3)
ALE-SP-T 327,5 ± 9,6 305,8 (302,9) 344,7 (352,0)
ALE-SP 325,1 ± 12,2 300,9 (300,7) 350,5* (349,5)
Onde n = 40 para cada formulação; DP = Desvio Padrão; LI e LS: Limite Inferior e Limite Superior, respectivamente, calculados com base no limite
de variação de ± 7,5% em relação ao peso médio (Farmacopeia Brasileira 5ª edição). *Único valor experimental acima do limite farmacopeico.

Considerando os valores de DPR obtidos e os Determinação da uniformidade

gráficos da determinação de peso (Figura 1), todas as de conteúdo das cápsulas
formulações analisadas apresentaram distribuição do Segundo as farmacopéias Brasileira e Americana
pó razoavelmente uniforme entre todas as cápsulas, de- (23,24,26), na avaliação da uniformidade de conteú-
monstrando um eficiente e homogêneo processo de en- do, 10 cápsulas devem ser analisadas quanto ao teor de
chimento. Porém, pode-se perceber uma variabilidade substância ativa, individualmente. Os resultados encon-
maior para os pesos individuais das cápsulas dos lotes trados devem ser avaliados empregando-se o “Valor de
ALE-SP, o que poderia ser atribuído a um fluxo prejudi- Aceitação” (VA), o qual deve ser calculado através da
cado da mistura de pós, fator este que afeta diretamente fórmula geral:
o enchimento das cápsulas pela técnica de nivelamento
de superfície (13). O escoamento deficiente da mistura VA = │M - X│+ k . s
pode ser explicado pela irregularidade no tamanho das
partículas (3,25), já que para a produção destes lotes não Onde:
foi realizada tamisação prévia das matérias-primas.
Visando melhorar o escoamento dos pós durante M = Valor de referência, o qual depende da
a manipulação, todas as formulações foram adicionadas média dos limites especificados na mono-
de dióxido de silício coloidal (Aerosil®), o qual é um grafia individual e da média dos conteú-
promotor de fluxo tradicionalmente empregado na pro- dos individuais;
dução de formas sólidas (1-3). Entretanto, a baixa ener- X = Média dos conteúdos individuais;
gia do processo de homogeneização em saco plástico
k = constante de aceitabilidade, a qual depende
pode ter prejudicado a adequada distribuição do dióxido
do número de unidades testadas;
de silício coloidal na superfície das partículas, contri-
buindo para o fluxo prejudicado da mistura. s = desvio padrão da amostra.

30
 V. 26, Nº 1, 2014

O limite máximo permitido para o valor de aceita- Tabela 4. Valores de aceitação encontrados
ção é de 15,0. Além disto, nenhuma unidade individual para cápsulas de alendronato de sódio, em
deve ultrapassar os limites estabelecidos pelas fórmulas: diferentes métodos de homogeneização.

Limite inferior = (1 – L2 X 0,01) x M Formulação Média n K s M VA

Limite superior = (1 + L2 X 0,01) x M ALE-A 102,9 48 2,00 2,7 101,5 6,8
ALE-SP-T 100,4 60 2,00 3,4 100,4 6,7
Onde:
ALE-SP 100,4 53 2,00 5,0 100,4 9,9
L2 = 25,0 (este valor pode mudar, caso seja espe-
cificado de forma diferente na monografia
Tabela 5 - Valores de uniformidade de conteúdo (%)
individual).
encontrados para as cápsulas de alendronato de sódio,
em diferentes métodos de homogeneização.
Como pode ser observado nas Tabelas 4 e 5, todos
os lotes apresentaram resultados de acordo com as espe-
cificações, já que os valores de aceitação estão abaixo Menor valor Maior valor
Formulações
obtido (LI) obtido (LS)
de 15 e nenhuma unidade mostrou-se abaixo do limite
inferior ou acima do limite superior estabelecido. ALE-A* 97,0 (76,1) 109,6 (126,9)
ALE-SP-T** 91,5 (75,3) 107,3 (125,5)
Figura 1: Distribuição de peso médio ALE-SP*** 89,2 (75,3) 116,8 (125,5)
em cápsulas de alendronato de sódio em
Onde: *n = 48 **n = 60 ***n= 53; LI e LS: Limite Inferior e Limite
diferentes formas de homogeneização
Superior, respectivamente, calculados com base nas recomendações da
372,6 Farmacopeia Brasileira 5ª edição
ALD-A
Apesar de todas as formulações mostrarem resul-
348,3
tados dentro das especificações da Farmacopeia Brasi-
leira (23), a formulação ALE-SP apresentou maior valor
Peso (mg)

324,0 de desvio padrão, indicando uma maior variabilidade

nas doses das cápsulas obtidas através do método de ho-
299,7 mogeneização em saco plástico.
A Figura 2 mostra os gráficos de dispersão obtidos
275,4
com os resultados da uniformidade de conteúdo das for-
376,7
0 5 10 15 20 25 30 35 40 mulações analisadas. A formulação ALE-A apresentou
ALD-ST menor dispersão dos resultados, mostrando uma melhor
uniformidade de doses para as cápsulas produzidas atra-
352,1 vés do método de homogeneização em almofariz. Por
outro lado, com evidente maior variabilidade nos resul-
Peso (mg)

327,5 tados de teor individual, a formulação ALE-SP apresen-

tou menor uniformidade na distribuição das doses.
302,9
Após análise estatística dos dados (teste de Fi-
sher para as variâncias), a formulação ALE-SP apre-
sentou diferença significativa em relação aos outros
278,3
0 5 10 15 20 25 30 35 40 lotes avaliados, como pode ser observado na Tabela
373,9 6. O valor F calculado foi menor que o valor F crítico
ALD-S apenas na comparação das variâncias das formulações
349,5
ALE-A e ALE-SP-T, não demonstrando diferença
estatisticamente significativa entre as variâncias obtidas
para estes dois métodos de homogeneização.
Peso (mg)

325,1
Tais resultados sugerem que ocorre uma baixa efi-
ciência de homogeneização quando as matérias-primas
300,7
são diretamente adicionadas ao saco plástico e mistura-
das. Entretanto, a homogeneização em saco plástico uti-
276,3 lizando matérias-primas previamente tamisadas parece
0 5 10 15 20 25 30 35 40
proporcionar uma uniformidade semelhante à obtida em
Unidades testadas homogeneização com auxílio de gral e pistilo.

31
V. 26, Nº 1, 2014

O sucesso na produção de uma mistura homogênea Figura 2: Uniformidade de conteúdo em

depende de diversos fatores relacionados às característi- cápsulas de alendronato de sódio em
cas dos pós e também às forças atuantes durante a mistu- diferentes formas de homogeneização
ra. Para que o processo de homogeneização seja eficaz, é 152,3
necessário que as forças de aceleração produzidas pelos ALD-A
movimentos do método de mistura superem as forças
que tendem a manter as partículas adjacentes em uma 126,9

posição fixa (25). Desta forma é possível provocar uma

Teor individual (%)

movimentação adequada dos componentes, o que pode 101,5
resultar em diferentes mecanismos de mistura, como a
convexão, quando grupos de partículas se deslocam de
76,1
um local para outro do recipiente, a deslocação por des-
lizamento, quando há uma mudança na configuração dos
componentes mediante o deslizamento da mistura, ou a 50,7

difusão, quando o movimento desordenado das partícu- 150,6

las provoca uma mudança de posição de cada partícula ALD-ST

em relação à outra (3,25). Geralmente, o mecanismo de
125,5
difusão ocorre quando há forças de corte e impacto ele-
vadas, levando à quebra de agregados de partículas, sen- Teor individual (%)
do assim mais eficaz em produzir misturas com menor 100,4

grau de segregação (25). Possivelmente, os movimen-

tos provocados pela mistura direta em saco plástico, na 75,3
formulação ALE-SP, não forneceram energia suficiente
para um adequado grau de homogeneização, enquanto
os movimentos característicos da mistura em almofariz 50,2

produziram maior força de corte e impacto, privilegian- 150,6

ALD-S
do a mistura por mecanismo de difusão e resultando em
maior uniformidade para a formulação ALE-A. 125,5

Entre as características dos pós que podem afetar a

Teor individual (%)

qualidade da formulação com relação à segregação dos 100,4

componentes destaca-se o tamanho de partícula (25).

Tabela 6 - Avaliação estatística dos resultados 75,3

da uniformidade de conteúdo em cápsulas

de alendronato de sódio preparadas por 50,2
diferentes métodos de homogeneização Unidades testadas

F F do, principalmente para doses menores do fármaco (12).

Formulação valor-P*
calculado crítico Entretanto, embora menores diâmetros de partícula pos-
ALE-A x ALE-SP-T 1,54 1,59 0,1262 sam levar a misturas mais homogêneas, uma redução ex-
ALE-A x ALE-SP 3,33 1,61 < 0,0001 cessiva no tamanho pode levar à formação de agregados
que dificultariam o processo de mistura (9). Na mistura
ALE-SP-T x ALE-SP 2,16 1,56 0,0044
em almofariz, os componentes são triturados ao mesmo
* α = 0,05. tempo em que são homogeneizados, proporcionando
uma redução e, também, uma regularização no tama-
Estudos mostraram que menores tamanhos de nho das partículas. Este processo não se aplica à mistura
partícula para o fármaco tendem a resultar em misturas em saco plástico, onde as partículas dos componentes
mais uniformes (9,12). Uma correlação entre o grau de permanecem com tamanho irregular e supõe-se que por
dispersão no tamanho das partículas e a uniformidade esta razão possam segregar-se antes ou mesmo no mo-
de conteúdo foi estabelecida por Yalkowsky e Bolton mento do enchimento, prejudicando a uniformidade da
(1990), onde quanto maior o coeficiente de variação do mistura no lote ALE-SP. Por outro lado, a tamisação das
diâmetro, menor o tamanho de partícula necessário para matérias-primas previamente ao processo de mistura em
a obtenção de unidades farmacêuticas com 99% de pro- saco plástico, que proporciona uma maior uniformiza-
babilidade de passar no teste de uniformidade de conteú- ção no tamanho das partículas dos componentes, evita a

32
 V. 26, Nº 1, 2014

segregação dos pós na mistura, possibilitando uma ho- CONCLUSÃO

mogeneização eficiente para o lote ALE-SP-T, mesmo
quando se utiliza um método de baixa energia como o Para se garantir a qualidade das cápsulas pro-
saco plástico. duzidas em farmácias magistrais, o método escolhi-
Além disto, como foi observado por Pinheiro e co- do para a manipulação da formulação é extremamen-
laboradores (2008), pode haver uma relação direta entre te importante, sendo necessário adotar uma técnica
a variação de peso e a uniformidade de doses, principal- de mistura padronizada e cuja eficiência possa ser
mente para cápsulas com elevado DPR na determinação comprovada.
de peso (16). Uma mistura com partículas de tamanhos Como esperado, a técnica de mistura em almo-
diferentes tende a apresentar um escoamento deficiente fariz demonstrou ser o método mais eficaz para a ho-
e prejudicar o enchimento das cápsulas, o que também mogeneização da mistura de pós, pois apresentou os
pode ter contribuído para a baixa uniformidade de con- melhores resultados para a uniformidade de conteúdo.
teúdo da formulação ALE-SP. Já o método utilizando saco plástico, apesar de prá-
Sendo assim, o emprego do método do saco plás- tico, possui baixa energia, produzindo cápsulas com
tico para o preparo de formulações sólidas deve ser elevada variabilidade e baixa uniformidade das doses.
considerado com cautela, principalmente quando não A mistura em recipiente plástico pode ser considerada
há padronização no tamanho das partículas dos compo- de forma segura, desde que se garanta previamente a
nentes, já que pode levar à produção de misturas sem regularização do tamanho das partículas dos compo-
homogeneidade, prejudicando a uniformidade de doses nentes da formulação através, por exemplo, do proce-
e a qualidade do medicamento. dimento de tamisação das matérias-primas

REFERÊNCIAS
1. Ferreira AO. Guia Prático da Farmácia Magistral. 3a. ed. São 10. Carstensen JT, Dali MV. Blending Validation and Content Uni-
Paulo: Pharmabooks. 2008. formity of Low-Content, Noncohesive Powder Blends. Drug.
Dev. Ind. Pharm. 1996. 22(4):285-290.
2. Ansel HC, Popovich NG, Ellen LV. Formas farmacêuticas e sis-
temas de liberação de fármacos. 8a. ed. Porto Alegre: Artmed. 11. Berman J, Planchard JA. Blend Uniformity and Unit Dose Sam-
2007. pling. Drug. Dev. Ind. Pharm. 1995. 21(11):1257-1283.
3. Prista LN, Alves AC, Morgado R, Lobo JMS. Tecnologia farma- 12. Yalkowsky SH, Bolton S. Particle Size and Content Uniformity.
cêutica. 6a. ed. Vol. 1 e Vol. 2. Lisboa: Fundação Calouste Gul- Pharm. Res. 1990. 7(9):962-966.
benkian. 2002. 13. Petry RD, De Souza TP, Da Silva FA, Heberlé G, Da Silva WB,
4. Ferreira, A. M. N.; Volpato, N. M.; Freitas, Z. M. F., Costa VA, Fleck JD, Bassani VL, González-Ortega G, Petrovick PR, Guter-
Barros CM. Chiavegatto LFS, Quaresma CH. Validação do Pro- res SS. Influência de adjuvantes e técnica de enchimento sobre as
cesso de Mistura e Armazenamento de Pós para o Preparo de características farmacêuticas de cápsulas de gelatina dura conten-
Cápsulas de Hidroxizine 25 mg. ANFARMAG - Revista do Setor do teofilina. Caderno de Farmácia. 1998. 14(1/2):13-19.
Farmacêutico Magistral. 2003. 43:88-90. 14. Staniforth JN, Rees JE. Effect of vibration time, frequency and
5. Kornchankul W, Hamed E, Parikh NH, Sakr A. Effect of drug acceleration on drug content uniformity. J. Pharm. Pharmacol.
proportion and mixing time on the content uniformity of a low 1982. 34(11):700-706.
dose drug in a high shear mixer. Pharmazie. 2002. 57(1):49-53. 15. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sa-
6. Swaminathan V, Kildsig DO. Effect of magnesium stearate on the nitária. Resolução RDC no 67, de 8 de Outubro de 2007. Dispõe
content uniformity of active ingredient in pharmaceutical powder sobre Boas Práticas de Manipulação de Preparações Magistrais
mixtures. AAPS Pharm. Sci. Tech. 2002. 3(3):27-31. e Oficinais para Uso Humano em farmácias. Diário Oficial da
União, Brasília, DF, 09 out. 2007.
7. Venables HJ, Wells JI. Powder Mixing. Drug. Dev. Ind. Pharm.
2001. 27(7):599-612. 16. Pinheiro GM, Benavide VG, Volpato NM, Cabral LM, Santos EP.
Indicadores para controle de processo na manipulação de cápsu-
8. Prescott JK, Garcia TP. A solid dosage and blend content uni-
las em farmácia. Rev. Bras. Farm. 2008. 89(1):28-31.
formity troubleshooting diagram. Pharmaceutical Technology.
2001. 25(3):68-88. 17. Cordeiro MP, Reis FA, Nogueira GB, Giglio CA, Carvalho PTC,
Belchior ACG. O uso do alendronato de sódio na osteosporose.
9. Zhang Y, Johnson KC. Effect of drug particle size on content
ConScientiae Saúde. 2009. 8(2):309-315.
uniformity of low-dose solid dosage forms. Int. J. Pharm. 1997.
154(2):179-183.

33
V. 26, Nº 1, 2014

18. Silva P. Farmacologia. 7a. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koo- 22. Ribeiro AF. Análise titulométrica e cromatográfica de alendrona-
gan. 2006. to de sódio - matéria-prima e produto acabado. [Dissertação]. Rio
de Janeiro: Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio
19. Moreno AH, Pezza HR, Pezza L. Potenciometric determination
de Janeiro. 2005.
of alendronate in pharmaceutical formulations. Chem. Anal.
2004. 49:351-357. 23. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopeia
Brasileira - volume 1. 5a. ed. Brasília (DF), 2010.
20. Bueno F, Bergold AM. Desenvolvimento de técnicas para con-
trole de qualidade de fármacos em farmácias de manipulação: 24. United States Pharmacopeia. General Chapters. 30. ed. Rock-
metodologias para análise de alendronato de sódio e sua deter- ville: United States Pharmacopeial Convention, 2007.
minação em formulações farmacêuticas. Acta Farm. Bonaerense.
25. Lachman L, Lieberman HA, Kanig JL. Teoria e Prática na In-
2000. 19(2):129-132.
dústria Farmacêutica. 3a. ed. Vol. 1. Lisboa: Fundação Calouste
21. Ribeiro AF, Volpato NM. Alendronato de sódio: metodologias Gulbenkian. 2001.
para análise quantitativa. Quim. nova. 2005. 28(5):852-858.
26. Roesch GC, Volpato NM. A harmonização da avaliação farma-
copeica da uniformidade de doses unitárias de medicamentos.
Infarma. 2010. 22(1/4):3-15.

34