Henrik Nissen var blant Norges fremste arkitekter på slutten av 1800-tallet og hadde en stor produksjon av bygg av alle typer. Hans beste og mest påkostede bygg er blant hovedverkene i historismens arkitektur i Norge. Han hadde også fremtredende tillitsverv i arkitektenes organisasjoner.
Etter examen artium 1866 var Nissen elev ved den Den kgl. Tegneskole og ved Wilhelm von Hannos tegneskole i Christiania. Han studerte arkitektur ved det kjente Bauakademie i Berlin 1869–74 og ble etter eksamen arkitektassistent hos Due & Steckmest i Christiania. Fra 1875 drev han eget arkitektkontor, 1878–82 i kompaniskap med Holm Hansen Munthe, og 1886–96 hadde han et nært samarbeid med Henning Astrup, selv om Nissen formelt var firmaets eneinnehaver.
Henrik Nissens arkitektfirma ble snart blant Kristianias største og viktigste, og firmaet leverte også tegninger til mange bygg utenbys. Det er registrert 32 kirker fra Agder til Finnmark tegnet av Nissens firma, foruten en stor mengde skoler, leiegårder, villaer, forretningsbygg, banker, forsamlingslokaler og annet. En lang rekke norske arkitekter begynte sin karriere som assistent ved Nissens arkitektkontor. Som lærer i bygningsklassen ved Den kgl. Tegneskole fikk han stor betydning for utdannelsen av mange arkitekter og byggmestere.
I Berlin hadde Nissen fått del i den tyske klassisistiske arkitekturtradisjonen, og hans bygg knytter seg nært opp til de tyske arkitekturidealene på slutten av 1800-tallet: inspirasjon fra renessanse- og barokkarkitektur, for kirkenes og skolenes del også inspirasjon fra middelalderbygg. Nissens bygg er i liten grad preget av den voksende interessen for en egen, nasjonalt preget arkitektur på denne tiden. Blant hans mange kirker kan nevnes Molde kirke, som ble oppført i panelt tømmer. Bygningskroppen var oppdelt og variert utformet med to markante tverrskip og høyt tårn. Detaljene var preget av både sveitserstil og nygotikk.
Henrik Nissen fikk anledning til å oppføre en rekke påkostede bygg for velstående byggherrer. Særlig fremtredende er Frimurerlogen i Oslo, som har en rikt artikulert bygningskropp med kraftige arkitektoniske ledd i naturstein. Sokkelen er oppført i syenitt, veggene ellers i rødgul og brun fasadetegl i mønster, og vindusomramminger, brystninger, søyler og pilastre i grå granitt. Innvendige vegger er for en stor del kledd i fauskemarmor i forskjellige farger, og interiørene i de seks losjesalene er en kavalkade over arkitekturhistorien fra Egypt til renessanse.
Byggekrakket i Kristiania 1899 reduserte arbeidsmulighetene i hovedstaden, men som så mange andre norske arkitekter grep Henrik Nissen muligheten da Ålesund brant 1904. Han var bygningssjef i byen 1904–06 og hadde også noe egen arkitektpraksis.
Nissen var blant pionerene i arkitektenes organisasjoner. Han var formann i Den norske Ingeniør- og Arkitektforening 1890 og 1895–96, og 1911–15 var han den første formann i den nye, rene arkitektforeningen Norske Arkitekters Landsforbund. Han var også jurymedlem i en lang rekke viktige arkitektkonkurranser, og han var politisk aktiv som representant for Høire i Kristiania formannskap 1897–98 og i representantskapet 1898–1901. Nissen ble utnevnt til ridder av St. Olavs Orden 1884.