Identificação de Moléculas com Ação Inibitória Seletiva para as Hsp90 de leishmania, plasmódio e humana: Abordagem Termodinâmica e Comparativa.

Resumo

O enovelamento de proteínas é um ponto crítico da fisiologia celular, constituindo um processo de auto-organização no qual a estrutura terciária de uma cadeia polipeptídica é ditada por sua sequência de aminoácidos. Sob condições de estresse, as Hsp (proteínas de choque térmico) mantém a homeostase celular auxiliando no correto enovelamento das cadeias de proteínas nascentes, prevenindo a agregação proteica e promovendo a degradação seletiva de proteínas mal enoveladas. As Hsp90 são chaperonas ATP-dependentes, evolutivamente conservadas e que participam na estabilização e ativação de mais de 200 proteínas conhecidas como proteínas clientes. As funções das chaperonas não estão limitadas apenas em auxiliar no enovelamento de proteínas nascentes, mas também estão envolvidas na regulação da expressão gênica e em eventos de sinalização. No caso de parasitas intracelulares o papel das chaperonas vai além da manutenção da homeostase proteica; elas também estão envolvidas em diferentes processos relacionados ao desenvolvimento e à patogênese destes organismos. A habilidade das Hsp90 em afetar importantes transformações celulares é muito explorada por protozoários intracelulares como a leishmania e o plasmódio. Estes parasitas, capazes de causar a leishmaniose e a malária no hospedeiro humano, utilizam a Hsp90 para disparar importantes transições entre seus diferentes estágios de vida. Desta forma, as Hsp90 são alvos multi-potenciais para desenvolvimento de fármacos, pois sua inibição afeta vários ciclos e rotas de sinalização intracelulares em humanos e nos protozoários que parasitam o homem. Embora as Hsp90 de parasitas tenham se mostrado importantes alvos terapêuticos na busca de fármacos para o tratamento destas parasitoses, a alta similaridade entre as Hsp90 de parasitas e do homem, coloca-se como um ponto de atenção nesta abordagem. Desta forma, o objetivo deste trabalho é prospectar e identificar moléculas capazes de causar a inibição da atividade da Hsp90 de leishmania e de plasmódio, sem afetar a atividade das Hsp90 humanas.