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Tirzepatid

chemische Verbindung

Tirzepatid ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Inkretinmimetika. Unter dem Namen Mounjaro (Hersteller: Lilly) wurde er 2022 zunächst in den USA, dann in der EU zur Behandlung eines Typ-2-Diabetes (T2DM, „Zuckerkrankheit“) zugelassen. Im Jahr 2023 kam als weiteres Anwendungsgebiet die Verabreichung bei übergewichtigen Patienten als begleitende Maßnahme – neben anderen – bei der Gewichtsreduktion hinzu.

Strukturformel
Strukturformel von Tirzepatid
Strukturformel im Dreibuchstabencode
Allgemeines
Freiname Tirzepatid[1][2]
Andere Namen

LY-3298176

Summenformel C225H348N48O68
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2023788-19-2
EG-Nummer (Listennummer) 889-790-3
ECHA-InfoCard 100.369.612
PubChem 156588324
ChemSpider 76714503
DrugBank DB15171
Wikidata Q108324770
Arzneistoffangaben
ATC-Code

A10BX16

Wirkstoffklasse

Antidiabetikum, Antiadipositum

Wirkmechanismus

GLP-1- und GIP-Rezeptoragonist

Eigenschaften
Molare Masse 4813,45 g·mol−1
Aggregatzustand

fest[3]

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[3]

Achtung

H- und P-Sätze H: 302​‐​410
P: 264​‐​270​‐​273​‐​301+312​‐​330​‐​391​‐​501[3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet.
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Chemisch handelt sich um ein aus 39 Aminosäuren bestehendes modifiziertes Peptid. Es wird subkutan verabreicht (Injektion in das Unterhautfettgewebe).

Chemisch-physikalische Eigenschaften

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Schematische Darstellung der Struktur von Tirzepatid (dritte Struktur von oben) im Vergleich zu GLP-1(7-37), Semaglutid und GIP.

Tirzepatid ist ein synthetisches Peptid aus 39 Aminosäuren, deren optisch aktive Vertreter in ihrer natürlichen L-Form vorliegen. Die Struktur basiert auf der Peptidsequenz des glucoseabhängigen insulinotropen Peptids (GIP) und enthält an den Positionen 2 und 13 statt der codierten Aminosäuren je eine Aminoisobuttersäure (Aib). Das C-terminale Ende ist amidiert.[4] Am Lysin in Position 20 ist über einen Linker die langkettige Dicarbonsäure 1,20-Eicosandisäure verknüpft, die dem Wirkstoff eine längere Halbwertszeit verleiht.[5] Der Wirkstoff ist ein hygroskopischer weißer bis nahezu weißer Feststoff und in Phosphatpuffer pH 7,0 gut löslich.[4]

Wirkungsmechanismus

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Tirzepatid ist ein duales Inkretinmimetikum, das agonistisch sowohl an den Rezeptoren für das Glucagon-like Peptid 1 (GLP1) als auch für das glucoseabhängige insulinotrope Peptid (GIP) bindet[4][5] (GIP/GLP-1-Rezeptoragonist; „Twinkretin“). Diese Rezeptoren sind auf den endokrinen α- und β-Zellen des Pankreas (Bauchspeicheldrüse), in Gehirn, Herz, Gefäßen, Immunzellen sowie Darm und Niere vorhanden. Tirzepatid erhöht die Glukoseempfindlichkeit der β-Zellen des Pankreas und erhöht dadurch die Insulinsekretion in der ersten und zweiten Phase in einer glukoseabhängigen Weise.[4]

Klinische Prüfung und Zulassung

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Im Mai 2022 erteilte die Food and Drug Administration (FDA) für die USA die Zulassung als Antidiabetikum,[6] im September wurde das Arzneimittel auch in der EU zugelassen.[7] Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tirzepatid in der Behandlung des T2DM wurde in fünf randomisierten kontrollierten Phase-3-Studien (SURPASS 1-5[8][9][10][11][12]) untersucht.[4] Primärer Endpunkt war die glykämische Kontrolle. In den Studien wurden 6263 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt (davon 4199 mit Tirzepatid). Zu den sekundären Endpunkten gehörten Körpergewicht, Nüchternserumglukose (fasting serum glucose, FSG) und der Anteil an Patienten, die einen festgelegten HbA1c-Zielwert erreichten. In allen Studien zeigte die Behandlung mit Tirzepatid über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr eine anhaltende und klinisch bedeutsame Senkung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo oder einer aktiven Kontrollbehandlung (Semaglutid, Insulin degludec bzw. Insulin glargin).

Die Verwendung zur Gewichtsreduktion wurde in den USA im November 2023 zugelassen (Präparatename Zepbound)[13] und gründet sich auf die randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien SURMOUNT-1[14][15] und SURMOUNT-2,[16] die gezeigt hatten, dass eine Behandlung mit Tirzepatid für 72 Wochen im Vergleich zu Placebo bei übergewichtigen Personen eine deutliche Gewichtsabnahme bewirkt (je nach Dosis durchschnittlich 16–24 kg im Vergleich zu 2 kg bei einem Ausgangsgewicht von durchschnittlich 105 kg). Auch in der EU ist die Verwendung als adjuvantes Mittel (d. h. zusätzlich zu Ernährungs- und Bewegungsmaßnahmen) bei adipösen sowie übergewichtigen Personen mit weiteren gewichtsbedingten Erkrankungen seit Dezember 2023[7] auf Empfehlung der europäischen Arzneimittelagentur[17] zugelassen. Eine Zulassungserweiterung von Tirzepatid zur Behandlung obstruktiver Schlafapnoe (OSA) lehnte die EMA 2024 ab, da sie diese Indikation mit dem Anwendungsgebiet Gewichtsmanagement als bereits abgedeckt ansieht.[18]

Ein Absetzen der Therapie nach 36 Wochen führt nach der SURMOUNT-4-Studie[19] aber dazu, dass die Patienten wieder zunehmen.

Der Hersteller berichtete, dass Tierversuche eine Reproduktionstoxizität gezeigt hätten; Tirzepatid sollte daher nicht in der Schwangerschaft oder von Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, angewendet werden. Da Tirzepatid die Magenentleerung verzögert, könnte es einen Einfluss auf Resorption und Wirksamkeit anderer Medikamente geben, wie etwa der Antibabypille. Während die EU-Zulassung diese Wirkung als klinisch nicht relevant einordnet,[4] wird gemäß der US-Zulassung die Anwendung einer nicht-oralen Verhütungsmethode oder einer zusätzlichen Barrieremethode für vier Wochen nach der ersten Anwendung und für vier Wochen nach jeder Dosissteigerung empfohlen.[5]

Literatur

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Einzelnachweise

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  1. ↑ INN Recommended List 81, World Health Organisation (WHO), 9. März 2019.
  2. ↑ INN Recommended List 86, World Health Organisation (WHO), 2. September 2022.
  3. ↑ a b c SELLECK CHEMICALS: MSDS, abgerufen am 22. November 2023
  4. ↑ a b c d e f Assessment Report Mounjaro, Europäische Arzneimittelagentur, abgerufen am 19. November 2023. (PDF-Datei)
  5. ↑ a b c Prescribing Information Mounjaro FDA, Stand Juli 2023 (PDF; 2,3 MB).
  6. ↑ FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes, Pressemitteilung der FDA, 13. Mai 2022.
  7. ↑ a b Eintrag EU/1/22/1685 im Unionsregister, abgerufen am 24. November 2022.
  8. ↑ Julio Rosenstock, Carol Wysham, Juan P. Frías, Shuji Kaneko, Clare J. Lee, Laura Fernández Landó, Huzhang Mao, Xuewei Cui, Chrisanthi A. Karanikas, Vivian T. Thieu: Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. In: The Lancet. 2021, Band 398, Nummer 10295, S. 143–155 doi:10.1016/S0140-6736(21)01324-6.
  9. ↑ Juan P. Frías, Melanie J. Davies, Julio Rosenstock, Federico C. Pérez Manghi, Laura Fernández Landó, Brandon Bergman, Bing Liu, Xuewei Cui, Katelyn Brown: Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. In: The New England Journal of Medicine. 2021, Band 385, Nummer 6, S. 503–515 doi:10.1056/NEJMoa2107519.
  10. ↑ Bernhard Ludvik, Francesco Giorgino, Esteban Jódar, Juan P. Frías, Laura Fernández Landó, Katelyn Brown, Ross Bray, Ángel Rodríguez: Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. In: The Lancet. 2021, Band 398, Nummer 10300, S. 583–598 doi:10.1016/S0140-6736(21)01443-4.
  11. ↑ Stefano Del Prato, Steven E. Kahn, Imre Pávó, Govinda J. Weerakkody, Zhengyu Yang, John Doupis, Diego Aizenberg, Alan G. Wynne, Jeffrey S. Riesmeyer, Robert J. Heine, Russell J. Wiese, Andrew J. Ahmann, Samir Arora, Eric Ball, Rafael Burgos Calderón, David Butuk, Leila Chaychi, Michael C. Chen, Brian M. Curtis, Ronald H. Chochinov, Christopher Chow, Clancy Cone, Lisa Connery, Gregorio Cortes-Maisonet, José de Souza, Kathleen Dungan, David Bradley, Juan P. Frías, Nashwa Gabra, Linda Gaudiani, Luis Herandez-Vazquez, Stanley H. Hsia, Michael R Jardula, E. Klein, Mark E Kutner, Juan Loy, Francisco G Miranda, Lazaro Nunez, Miguel Mujica-Baella, Alexander V. Murray, Michael Oliver, Ramon Oritz-Carrasquillo, Betsy Palal, Michael T Parke, Athena Philis‐Tsimikas, Raman Purighalla, Julio Rosenstock, Airani Sathananthan, Courtney Shelton, Kanagaratnam Sivalingam, Ehab Sorial, Joseph Soufer, Helen L Stacey, Larry D. Stonesifer, Stanley Stringam, Joanna Van, Jose B Vazquez-Tanus, Ramón López de los Reyes, Michelle Welch, Najmuddin Karimjee, Earl E Martin, Ahmed A. Arif, Timothy W Jennings, Neil Fraser, Anuj Bhargava, Evelyne Davidson, Liana K. Billings, Elizabeth A Barranco-Santana, Michael Dever, Patrick Walsh, Austina Cho, James W. Chu, Jay H. Shubrook, Albert B. Knouse, Venkatesh Nadar, Lorena Lewy-Alterbaum, Michael Lillestol, Daniel J Humiston, Alexander White, Ronald K. Mayfield, Fahed G Bitar, Fernando Cereto, C. Cuesta, L. de Teresa Parreño, Esteban Jódar Gimeno, Pedro Mezquita-Raya, Cristóbal Morales Portillo, Miguel Quesada Charneco, Francisco J. Tinahones, Santiago Tofé, Luis Alberto Vázquez, Carmen Fajardo Montañana, Alfonso González, Cristina Mistodie, Iosif Szilagyi, Adriana Filimon, Nicoleta Mihaela Mîndrescu, Lavinia Pop, Marlena Pascu, G Negrişanu, Daniela Ciomos, Valentina Neacşu, Amalia Thury-Burileanu, Idit F. Liberty, Naftali Stern, Yael Sofer, Jessica Sack, Ilan Shimon, Amir Tirosh, Avraham Ishay, Ofri Mosenzon Ninio, Naim Shehadeh, Julio Wainstein, Mahmud Darawsha, Dasa Skripova, Eva Pavleova, Viera Doničová, Ludmila Kubincova, Dalibor Sosovec, Martina Merciakova, Fadia El Boreky, Eric St-Amour, Zeina Yared, François Blouin, Buki Ajala, Naresh Aggarwal, Harpreet S. Bajaj, Chetna Tailor, Alan Egan, John B. O’Mahony, Natasha St. Onge, James Conway, Gilles Augusto, João Lindolfo Cunha Borges, Maria J. Cerqueira, Denise Reis Franco, Tatiana Franco Hirakawa, Filipe Dias de Souza, Miguel Nasser Hissa, Luciana Muniz Pechmann, Camila P Calil Salim, Luís Augusto Tavares Russo, Joselita Siqueira, Sonia A Sassone, Jorge A Glenny, M. Koretzky, Andrea Steinacher, Silvana E Solis, Lucrecia Nardone, Federico C. Pérez Manghi, Silvia Orio, Elizabeth Gelersztein, Jose Fretes, Pedro Calella, Cesar Zaidman, Alejandro Chertkoff, Susana Salzberg, Claudio Majul, Luis A Nevarez, R. Ortiz, Ramiro G Banda Elizondo, Ruy D Arjona Villicaña, Guillermo González Gálvez, C. Calvo, Andrzej Koscianski, Henryk Rudzki, Andrzej Stankiewicz, Dariusz Sowiński, Ewa Krzyżagórska, Małgorzata Józefowska, Beata Matyjaszek‐Matuszek, Edward Franek, Ewa Skokowska, Anna Modzelewska, E Szyprowska, Richard Simpson, Christopher Gilfillan, David Colquhoun, Timothy Davis, Claire Morbey, Shannon E. McCarthy, Kamal Preet Kaur, Laurence Kemp, Antony J Shea, Yuriy Sh Khalimov, Olga A Miroshnichenko, I. V. Dvoryashina, И. А. Карпова, М. А. Куницына, Наталья Владимировна Ворохобина, Gagik Radikovich Galstyan, Ирина Аркадьевна Бондарь, Evgeniy V Filippov, О. Б. Ершова, Horng–Yih Ou, Shih-Ting Tseng, Jung‐Fu Chen, Kai‐Jen Tien, Chien‐Ning Huang, Ching‐Chu Chen, Chii‐Min Hwu, Te-Lin Hsia, Emmanouil Pagkalos, Zadalla Mouslech, Αlexandra Bargiota, Kalliopi Kotsa: Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. In: The Lancet. 2021, Band 398, Nummer 10313, S. 1811–1824 doi:10.1016/S0140-6736(21)02188-7.
  12. ↑ Dominik Dahl, Yukiko Onishi, Paul Norwood, Ruth Huh, Ross Bray, Hiren Patel, Ángel Rodríguez: Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. In: Journal of the American Medical Association. 2022, Band 327, Nummer 6, S. 534 doi:10.1001/jama.2022.0078.
  13. ↑ FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management. In: fda.gov. 8. November 2023, abgerufen am 19. November 2023 (englisch).
  14. ↑ Ania M. Jastreboff, Louis J. Aronne, Nadia Ahmad, Sean Wharton, Lisa Connery, Breno Edson Sendão Alves, Arihiro Kiyosue, Shuyu Zhang, Bing Liu, Mathijs C. Bunck, Adam Stefański: Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. In: The New England Journal of Medicine. 2022, Band 387, Nummer 3, S. 205–216 doi:10.1056/NEJMoa2206038.
  15. ↑ NCT04184622 A Study of Tirzepatide (LY3298176) in Participants With Obesity or Overweight (SURMOUNT) ClinicalTrials.gov
  16. ↑ W. Timothy Garvey, Juan P. Frías, Ania M. Jastreboff, Carel W. le Roux, Naveed Sattar, Diego Aizenberg, Huzhang Mao, Shuyu Zhang, Nadia Ahmad, Mathijs C. Bunck, Imane Benabbad, X. Zhang, Franklin Ábalos, Federico C. Pérez Manghi, Cesar Zaidman, Marisa L. Vico, Diego Aizenberg, P. Costanzo, Lidia Serra, Ignacio MacKinnon, Miguel Nasser Hissa, Maria H. Vidotti, José Francisco Kerr Saraiva, Breno Edson Sendão Alves, Denise Reis Franco, Otavio Moratto, Sreenivasa Murthy, Ghanshyam Goyal, Yoshimitsu Yamasaki, Nobuyuki Sato, Satoshi Inoue, Taro Asakura, Marina V. Shestakova, Elena Khaykina, Е. А. Трошина, Наталья Владимировна Ворохобина, А.С. Аметов, Shih‐Te Tu, Chwen-Yi Yang, I-Te Lee, Chien‐Ning Huang, Horng–Yih Ou, George Freeman, Sriram Machineni, Klara R. Klein, Senan Sultan, Alan A. Parsa, Juan Otero-Martinez, Alex Gonzalez, Anuj Bhargava, Susan Brian, Carlos Ince, Stephen Plantholt, Jeremy Cole, Arnaud Lacour, Damaris Vega, José de Souza, Jane Rohlf, Roy C. St. John, Barry Horowitz, Hanid Audish, Rodolfo J. Galindo, Guillermo Umpiperrez, Jamy D. Ard, Brian R. Curtis, W. Timothy Garvey, Neil Fraser, J Mandry, Rizwana Mohseni, Ronald K. Mayfield, Tom Powell, Carl Vance, Stephen Ong, Ana L. Lewy-Alterbaum, Alexander V. Murray, Amer Al-Karadsheh, Tamer Yacoub, Kevin A. Roberts, David L. Fried, Julio Rosenstock, Bharathi Pulla, Bruce W. Bode, Juan P. Frías, Leslie J. Klaff, Ronald Brazg, Joanna Van, Anjanette Tan, Toby Briskin, Margaret Rhee, Tira Chaicha-Brom, Paul Hartley, Lazaro Nunez, Gregorio Cortes-Maisonet, Gary Soucie, Stanley H. Hsia, Tricia S. Jones: Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. In: The Lancet. 2023, Band 402, Nummer 10402, S. 613–626 doi:10.1016/S0140-6736(23)01200-X.
  17. ↑ Mounjaro: Pending EC decision – European Medicines Agency. In: ema.europa.eu. 21. Juli 2022, abgerufen am 19. November 2023 (englisch).
  18. ↑ Questions and answers on the outcome of assessment on use of Mounjaro in treatment of obstructive sleep apnoea, Europäische Arzneimittelagentur, 13. Dezember 2024.
  19. ↑ Louis J. Aronne et al.: Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity. In: Journal of the American Medical Association. 2023 doi:10.1001/jama.2023.24945.
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