Immunoseneszenz

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Immunoseneszenz, auch Immunseneszenz, (lat. immunis eigentlich ‚steuerfrei‘, im übertragenen Sinn ‚unberührt‘, ‚frei‘, ‚rein‘ und lat. senescere = ‚alt werden‘) ist die Bezeichnung für die langsame Verschlechterung des Immunsystems bei älteren Menschen. Eine Auswirkung der Immunoseneszenz ist die Zunahme der infektionsbedingten Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten.[1]

Der Begriff „Immunoseneszenz“ (engl. immunosenescence) wurde 1969 von dem US-amerikanischen Gerontologen Roy Walford geprägt[2][3], das Konzept selbst hatte er bereits Ende 1964[4] veröffentlicht.

Auch wenn nachfolgend im Wesentlichen die Immunoseneszenz beim Menschen gemeint ist, so ist dieses Phänomen nicht auf den Menschen beschränkt. Die meisten Wirbeltiere, möglicherweise sogar alle, sind davon betroffen.[5]

Beschreibung

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Bei älteren Menschen finden sowohl in der angeborenen als auch in der adaptiven Immunabwehr („erworbenes Immunsystem“) eine Reihe von Veränderungen statt. Diese altersbedingten Veränderungen führen zum Nachlassen der Funktionsfähigkeit des Immunsystems. Man spricht dabei von Immunoseneszenz. Die Immunoseneszenz lässt sich anhand einer Reihe von immunologischen Parametern diagnostisch nachweisen. Der Zustand der angeborenen und der adaptiven Immunabwehr bei älteren Menschen korreliert direkt mit dem Gesundheitszustand der Betroffenen. In vielen Fällen ist allerdings unklar, inwieweit die Funktionsstörung des Immunsystems die Ursache oder die Wirkung ist.

Der altersbedingte Abbau des Immunsystems hat unmittelbare Auswirkungen und erklärt beispielsweise die erhöhte Anfälligkeit älterer Menschen für Infektionskrankheiten, Erkrankungen, die im Zusammenhang mit Entzündungsprozessen stehen (wie beispielsweise Alzheimer oder Herz-Kreislauferkrankungen) und Autoimmunerkrankungen. Damit verbunden sind sowohl ein beschleunigter Alterungsprozess[6][7] als auch eine erhöhte Sterblichkeit[8][9][10].

Immunoseneszenz ist ein komplexer entwicklungsbedingter Prozess, der mehr einer Umstrukturierung mit qualitativen Veränderungen von Teilen des Immunsystems entspricht als einer generellen Abnahme aller Immunfunktionen.[11][1]

Aus evolutionärer Sicht überwiegen in jungen Jahren die positiven Effekte des Immunsystems, beispielsweise zur Bekämpfung von Krankheitserregern, um eine erfolgreiche Reproduktion des Organismus zu gewährleisten. Mögliche negative Auswirkungen (siehe auch Entzündungsaltern), die erst nach Abschluss der Reproduktionsphase auftreten, konnten von der Evolution nicht per Selektion beseitigt werden.[12]

Veränderungen des Immunsystems im Alter

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Die Rückbildung des Thymus beginnt bereits mit der Geschlechtsreife. Dieser Prozess ist zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr abgeschlossen. Danach ist keine Reifung von T-Lymphozyten mehr möglich, wodurch das Immunsystem auf den Bestand der bis zu diesem Zeitpunkt gebildeten T-Lymphozyten angewiesen ist. In jungen Jahren hat der Körper einen hohen Anteil an naiven – das heißt nicht aktivierten – T-Lymphozyten, einen geringen Anteil an Gedächtniszellen und kaum Effektorzellen. Im Alter ist es dagegen genau umgekehrt: Es dominieren die Effektorzellen, die Gedächtniszellen sind an zweiter Stelle und es sind kaum noch naive T-Lymphozyten vorhanden. Die Abnahme an T- und auch B-Lymphozyten im Alter wird als altersbedingte Leukopenie bezeichnet. Die Anzahl unspezifischer zytotoxischer NK-Zellen nimmt dagegen im Alter zu.[13][14][15] Diese Umkehr der Zellverhältnisse hat Veränderungen in der Zytokinausschüttung zur Folge. Interleukin-2 wird signifikant weniger ausgeschüttet als in jungen Jahren, während Interleukin-4 und γ-Interferon verstärkt gebildet werden.[16] Dies wiederum bewirkt unter anderem eine schlechtere Reifung der B-Lymphozyten und eine reduzierte Produktion von Antikörpern.[17] Das veränderte Zytokinmilieu, die minimale Proliferation an naiven T-Lymphozyten und eine veränderte Signaltransduktion über den T-Zell-Rezeptor (TCR)[18] bewirken, dass bei der Präsentation neuer Antigene (Antigenpräsentation) das Immunsystem nicht mehr angemessen reagieren kann. B-Lymphozyten vom Typ CD19+ sind im Alter nicht mehr so aktiv, um nach einem Kontakt mit Antigenen Antikörper auszuschütten.[19][20][1]

Antigenpräsentierende Zellen sind dagegen auch in hohem Alter noch voll funktionsfähig.[21]

Ursachen

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Das Immunsystem ist ein hochkomplexer Abwehrmechanismus des Körpers, in dem viele Faktoren Einfluss auf seine Funktion haben. Entsprechend trägt eine Reihe unterschiedlicher Einflussgrößen zur Immunoseneszenz bei.[22] Einige Ursachen werden kontrovers diskutiert, was unter anderem darin begründet ist, dass es oft sehr schwierig ist festzustellen, ob die oben geschilderten Veränderungen auf zellulärer Ebene intrinsisch für einen Zelltyp sind oder durch äußere Einflüsse bewirkt werden oder gar beides die primäre Ursache ist. Die Kausalität ist oft unklar. Dies ist speziell bei der Interaktion von B-Lymphozyten mit T-Lymphozyten der Fall, die für eine wirkungsvolle Immunantwort ganz entscheidend ist. Wenn ein Element dabei betroffen ist, so ändert es unmittelbar die Funktion des anderen.[23][24][25][22]

Als eine der Hauptursachen für die zellbiologischen Veränderungen, die zur Immunoseneszenz führen, wird die „Antigen-Last“ gesehen, die auf den Organismus im Laufe seiner Lebensspanne eingewirkt hat. Ständige Entzündungsprozesse reduzieren die Anzahl der naiven T-Zellen.[26] Das Repertoire an Zellen, die in der Lage sind, auf die Antigene von Pathogenen zu reagieren, nimmt dabei stetig ab.[3]

Das Humane Cytomegalievirus (HCMV) ist ein Biomarker, der mit der Immunoseneszenz in Verbindung gebracht wird.[27] Das menschliche Immunsystem ist zu einem beträchtlichen Teil seiner Arbeit mit der Bekämpfung beziehungsweise Kontrolle dieses Virus beschäftigt, wobei die Auslastung mit zunehmendem Alter noch zunimmt.[28][29][30]

Nach einer anderen Theorie spielt neben der Belastung mit Antigenen auch die Ernährung bei der Entstehung der Immunoseneszenz eine wichtige Rolle.[31][32][33] Dabei soll insbesondere die Unterversorgung mit Proteinen zur Immunoseneszenz beitragen.[34][35] Dies ist auch ein Ansatzpunkt für mögliche therapeutische Maßnahmen.

Die Immunoseneszenz wird auch mit einer Abnahme der Autophagie-Aktivität assoziiert.[36][37][38] Die Untersuchung menschlicher B-Lymphozyten von gealterten Spendern zeigte, dass ein Abfall der Antikörperantworten unter anderem mit der Abnahme des Spermidinspiegels sowie der Autophagie korreliert. Eine exogene Supplementierung mit Spermidin kann die Autophagie in den B-Lymphozyten hingegen wieder erhöhen.[39][40] Auch T-Zellen von älteren humanen Spendern zeigten im Vergleich zu jüngeren Probanden geringere Spermidinspiegel und eine reduzierte Autophagie. Eine in-vitro-Behandlung dieser Zellen mit Spermidin konnte die Autophagie und die Funktionsfähigkeit der T-Zellen wiederherstellen.[36]

Einzelnachweise

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  1. ↑ a b c L. Sedlacek: Telomerlängendynamik in Subpopulationen peripherer Blutlymphozyten in vivo und in vitro. Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau, 2003.
  2. ↑ R. Walford: The immunologic theory of aging. Verlag Munksgaard, 1969, ISBN 87-16-00008-0
  3. ↑ a b S. Vasto und C. Caruso: Immunity & Ageing: a new journal looking at ageing from an immunological point of view. In: Immun Ageing 29, 2004, 1. PMID 15679921 (Open Access)
  4. ↑ R. L. Walford: The Immunologic Theory of Aging. In: The Gerontologist. Band 4, Dezember 1964, S. 195–197, doi:10.1093/geront/4.4.195, PMID 14289265.
  5. ↑ D. P. Shanley u. a.: An evolutionary perspective on the mechanisms of immunosenescence. In: Trends Immunol 30, 2009, S. 374–381. PMID 19541538 (Review)
  6. ↑ J. S. Goodwin: Decreased immunity and increased morbidity in the elderly. In: Nutr Rev 53, 1995, S. S41–45. PMID 7644153 (Review)
  7. ↑ C. Franceschi u. a.: The immunology of individuals: the lesson of centenarians. In: Immunol Today 16, 1995, S. 12–16. PMID 7880382 (Review)
  8. ↑ I. C. Roberts-Thomson u. a.: Ageing, immune response, and mortality. In: The Lancet 2, 1974, S. 368–370. PMID 4136513
  9. ↑ S. J. Wayne u. a.: Cell-mediated immunity as a predictor of morbidity and mortality in subjects over 60. In: J Gerontol 45, 1990, S. M45–48. PMID 2313042
  10. ↑ H. S. Gill u. a.: Enhancement of immunity in the elderly by dietary supplementation with the probiotic Bifidobacterium lactis HN019. In: Am J Clin Nutr 74, 2001, S. 833–839. PMID 11722966
  11. ↑ A. Globerson und R. B. Effros: Ageing of lymphocytes and lymphocytes in the aged. In: Immunol Today 21, 2000, S. 515–521. PMID 11071531 (Review)
  12. ↑ C. Franceschi u. a.: Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. In: Ann N Y Acad Sci 908, 2000, S. 244–254. PMID 10911963 (Review)
  13. ↑ P. Sansoni u. a.: Lymphocyte subsets and natural killer cell activity in healthy old people and centenarians. In: Blood 82, 1993, S. 2767–2773. PMID 8219229
  14. ↑ R. B. Effros und G. Pawelec: Replicative senescence of T cells: does the Hayflick Limit lead to immune exhaustion? In: Immunol Today 18, 1997, S. 450–454. PMID 9293162
  15. ↑ F. F. Fagnoni u. a.: Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. In: Blood 95, 2000, S. 2860–2868. PMID 10779432
  16. ↑ L. Nagelkerken u. a.: Age-related changes in lymphokine production related to a decreased number of CD45RBhi CD4+ T cells. In: Eur J Immunol 21, 1991, S. 273–281. PMID 1671835
  17. ↑ F. Thalhammer: Impfen im Alter. (PDF; 1,3 MB) In: Österreichische Ärztezeitung November 2008
  18. ↑ M. Utsuyama u. a.: Influence of age on the signal transduction of T cells in mice. In: Int Immunol5, 1993, S. 1177–1182. PMID 8241056
  19. ↑ R. A. Miller: The aging immune system: primer and prospectus. In: Science 273, 1996, S. 70–74. PMID 8658199
  20. ↑ R. J. Hodes: Aging and the immune system. In: Immunol Rev 160, 1997, S. 5–8. PMID 9476660
  21. ↑ G. Pawelec u. a.: T cells and aging. In: Front Biosci 7, 2002, S. d1056–d1183. PMID 11991846
  22. ↑ a b C. Caruso u. a.: Mechanisms of immunosenescence In: Immun Ageing 6, 2009, 10. doi:10.1186/1742-4933-6-10 PMID 19624841 (Open Access)
  23. ↑ A. Larbi u. a.: Aging of the immune system as a prognostic factor for human longevity. In: Physiology 23, 2008, S. 64–74. PMID 18400689 (Review)
  24. ↑ H. Bruunsgaard: The clinical impact of systemic low-level inflammation in elderly populations. With special reference to cardiovascular disease, dementia and mortality. In: Dan Med Bull 53, 2006, S. 285–309. PMID 17092450
  25. ↑ F. Licastro u. a.: Innate immunity and inflammation in ageing: a key for understanding age-related diseases. In: Immun Ageing 2, 2005, 8. PMID 15904534 (Open Access)
  26. ↑ F. F. Fagnoni u. a.: Shortage of circulating naive CD8(+) T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. In: Blood 95, 2000, S. 2860–2868. PMID 10779432
  27. ↑ E. Derhovanessian u. a.: Biomarkers of human immunosenescence: impact of Cytomegalovirus infection. In: Curr Opin Immunol 21, 2009, S. 440–445. PMID 19535233 (Review)
  28. ↑ G. Pawelec, A. Larbi, E. Derhovanessian: Senescence of the human immune system. In: J. Comp. Pathol. 142 Suppl 1, 2010, S. S39–S44 PMID 19897208 (Review).
  29. ↑ G. Pawelec: Cytomegalovirus and human immunosenescence. In: Rev Med Virol 19, 2009, S. 47–56. PMID 19035529 (Review)
  30. ↑ S. Koch u. a.: Cytomegalovirus infection: a driving force in human T cell immunosenescence. In: Ann N Y Acad Sci 1114, 2007, S. 23–35. PMID 17986574 (Review)
  31. ↑ B. M. Lesourd und S. Meaume: Cell mediated immunity changes in ageing: relative importance of cell subpopulation switches and of nutritional factors. In: Immunol Lett 40, 1994, S. 235–242. PMID 7959893 (Review)
  32. ↑ T. Makinodan: Patterns of age-related immunologic changes. In: Nutr Rev 53, 1995, S. S27–31. PMID 7644150 (Review)
  33. ↑ B. M. Lesourd u. a.: The role of nutrition in immunity in the aged. In: Nutr Rev 56, 1998, S. S113–125. PMID 9481132 (Review)
  34. ↑ B. M. Lesourd: Protein undernutrition as the major cause of decreased immune function in the elderly: clinical and functional implications. In: Nutr Rev 53, 1995, S. S86–92. PMID 7644161
  35. ↑ B. M. Lesourd: Nutrition: a major factor influencing immunity in the elderly. In: J Nutr Health Aging 8, 2004, S. 28–37. PMID 14730365 (Review)
  36. ↑ a b Ghada Alsaleh, Isabel Panse, Leo Swadling, Hanlin Zhang, Alain Meyer: Autophagy in T cells from aged donors is maintained by spermidine, and correlates with function and vaccine responses. In: bioRxiv. 2. Juni 2020, S. 2020.06.01.127514, doi:10.1101/2020.06.01.127514 (biorxiv.org [abgerufen am 6. September 2021]).
  37. ↑ Shree Padma Metur, Daniel J. Klionsky: The curious case of polyamines: spermidine drives reversal of B cell senescence. In: Autophagy. Band 16, Nr. 3, 2020, ISSN 1554-8627, S. 389, doi:10.1080/15548627.2019.1698210, PMID 31795807, PMC 6999633 (freier Volltext).
  38. ↑ Folge# 8: Altersschwache Abwehrkräfte? Wie unser Immunsystem funktioniert. Nina Ruge im Gespräch mit Katja Simon, Professorin für Immunologie an der Universität Oxford. Abgerufen am 6. September 2021.
  39. ↑ Hanlin Zhang, Ghada Alsaleh, Jack Feltham, Yizhe Sun, Gennaro Napolitano: Polyamines Control eIF5A Hypusination, TFEB Translation, and Autophagy to Reverse B Cell Senescence. In: Molecular Cell. Band 76, Nr. 1, 3. Oktober 2019, ISSN 1097-2765, S. 110–125.e9, doi:10.1016/j.molcel.2019.08.005, PMID 31474573, PMC 6863385 (freier Volltext).
  40. ↑ Hanlin Zhang, Anna Katharina Simon: Polyamines reverse immune senescence via the translational control of autophagy. In: Autophagy. Band 16, Nr. 1, 6. November 2019, ISSN 1554-8627, S. 181–182, doi:10.1080/15548627.2019.1687967, PMID 31679458, PMC 6984486 (freier Volltext).

Weiterführende Literatur

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  • R. J. Hodes: Molecular alterations in the aging immune system. In: The Journal of experimental medicine. Band 182, Nummer 1, Juli 1995, S. 1–3, PMID 7540645, PMC 2192083 (freier Volltext).
  • Donald B. Palmer: The Effect of Age on Thymic Function. In: Frontiers in Immunology. 4, 2013, S. , doi:10.3389/fimmu.2013.00316. (Review)
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