Sacubitril

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Sacubitril
Andere Namen	IUPAC: 4-{[(2S,4R)-1-(4-Phenylphenyl)pentan-2-yl]amino}-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-4-oxobutansäure AHU-377
Summenformel	C24H29NO5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 149709-62-6 PubChem 9811834 DrugBank DB09292 Wikidata Q17811448
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antihypertensivum
Wirkmechanismus	Neprilysin-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	411,49 g·mol−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Sacubitril (auch: AHU-377) ist ein experimenteller Arzneistoff und wirkt als Neprilysin-Inhibitor. In einer festen Kombination mit Valsartan zeigt er in Zulassungsstudien positive Ergebnisse zur Behandlung der Herzinsuffizienz.

Pharmakologische Eigenschaften

Sacubitril ist ein Prodrug, das eine Esterase durch die Entfernung einer Ethylgruppe in den eigentlichen Wirkstoff überführt. Dieser ist ein Inhibitor des Neprilysin, einer neutralen Endopeptidase aus der Gruppe der Metalloproteasen, das zahlreiche endogene vasoaktive Peptide abbaut, wie natriuretische Peptide, Bradykinin oder Adrenomedullin. Durch die Hemmung des Abbaus steigt die Konzentration dieser Stoffe, die zusammen und dann vermehrt der neurohormonalen Überaktivierung mit Vasokonstriktion und Natriumretention mit maladaptivem kardialem Remodeling entgegenwirken.

Sacubitril selbst hat allein keine Blutdruck-senkende Wirkung.

Die mittelfristigen und Langzeit-Wirkungen von Sacubitril sind derzeit noch ungenügend untersucht. Bekannt ist dass Neprilysin physiologischerweise Beta-Amyloide, die bei der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielen, degradiert. Ein Nebeneffekt könnte daher die Anhäufung der Amyloide sein. Mäuse, bei denen Neprilysin ausgeschaltet wurde, zeigen alzheimerähnliche Symptome.

PARADIGM-HF-Studie mit Fixkombination mit Valsartan

Eine von Novartis finanzierte doppelblind randomisierte klinischen Studie (PARADIGM-HF) an mehreren Instituten musste nach im Median 27 Monaten follow-up abgebrochen werden, da bei einer planmäßigen Interimsanalyse die vorspezifizierte Grenze für einen überstark positiven Effekt erreicht wurde.

Dabei war die Fix-Kombination LCZ696 von Sacubitril und dem AT1-Antagonisten Valsartan, zweimal täglich oral gegeben, dem ACE-Hemmer Enalapril, 10 mg zweimal täglich, deutlich überlegen. Es wurden 8.442 Patienten mit einer mittleren bis schweren systolischen Herzinsuffizienz und einer Ejektionsfraktion von höchstens 40 % behandelt, von denen zum Zeitpunkt des Studienabbruchs 21,8 % der mit LCZ696 therapierten Patienten den primären Endpunkt, Tod aus kardiovaskulärer Ursache oder Krankenhausbehandlung wegen Herzinsuffizienz), erreichten, gegen 26,5 % in der Kontroll-Gruppe (Hazard-ratio (HR) 0,80, und 17,0 % gegen 19,8 % verstarben (HR 0,84). Daraus ergibt sich, dass 32 Patienten mit LCZ696 behandelt werden müssen, um einen weiteren Tod durch Herzinsuffizienz zu verhindern (Anzahl der notwendigen Behandlungen, number needed to treat = 32). Unter LCZ696 war auch die Rate der Krankenhauseinweisungen um 21 % reduziert, die Symptome der Herzinsuffizienz geringer und die physische Leistungsfähigkeit besser.

Einzelnachweise

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient weder der Selbstdiagnose noch wird dadurch eine Diagnose durch einen Arzt ersetzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!