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TEMAS DE REVISIN

Importancia del Sistema de Complemento

Importance of Complement System

LEZAMA ASENCIO, Pedro1

RESUMEN
El sistema de complemento es un grupo de protenas plasmticas y de la membrana celular que desempean un rol clave en el proceso de defensa del husped. Actualmente se conocen ms de 25 protenas que actan al menos bajo cuatro formas diferentes; el primero y mejor conocido es desencadenar lisis celular, bacteriano y cubierta de virus, el segundo mediar la opsonizacin, el tercero es la generacin de fragmentos peptdicos que regulan procesos inmunolgicos e inflamatorios, y el cuarto regular la actividad biolgica de las clulas. En esta revisin bibliogrfica destacamos no se pretende describir en su totalidad al sistema de complemento, sino tan solo enfatizar la importancia de este sistema en los procesos inmunolgicos. Palabras clave: Complemento, Importancia complemento.

ABSTRACT
Complement is a collective term used to designate a group of plasma and cell membrane proteins that play a key role in the host defense process. Currently, this complex system, which now numbers more that 25 proteins, acts in at least four mayor ways. The first and best known function of this system is to cause lysis of cells, bacteria, and enveloped viruses. The second is to mediate the process of opsonization, in which foreign cells, bacteria, viruses, fungi and so forth, are prepared for phagocytosis. The third function of the complement proteins is the generation of peptide fragments that regulate features of the inflammatory and immune responses, and the fourth function is to help regulate the biology activity of cells. In this bibliographic review, we highlight the roles of complement system in immunological process. Key Words: Complement, Complement importance.

1 Docente Universidad Privada Antenor Orrego Correspondencia: revistamedica@ucv.edu.pe Escuela de Medicina Universidad Csar Vallejo. Telf. 485000 anexo 5096. Trujillo, Per

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INTRODUCCIN
A finales del siglo XIX Ehrlich us el trmino "complemento" (C) para designar la actividad del suero sanguneo que poda complementar la capacidad de los anticuerpos especficos de lisar bacterias, pero recin por el ao 1895 Jules Bordet descubre este componente, caracterizado frente a los anticuerpos por su termolabilidad. En 1907 Ferrata inicia la caracterizacin de sus componentes utilizando mtodos de dilisis. Por razones netamente cronolgicas, los componentes que se iban descubriendo iban recibiendo denominaciones a base de nmeros tras la letra "C", razn por la cual, su orden de actuacin, en general no guarda relacin con su nomenclatura (1). El sistema de complemento lo conforman ms de 25 protenas plasmticas y de membrana, (Tabla 1), derivados del hgado, macrfago (2), tejido epitelial intestinal (3), y genitourinario (3, 4), y adipocito (1). Algunas de estas protenas se unen a las inmunoglobulinas o a componentes de la membrana celular (2), aunque normalmente se encuentran circulando en forma de proenzimas, con una latente actividad de proteasa. Como sabemos, este tipo de protenas para activarse deben sufrir accin proteoltica o clivaje generando dos segmentos de tamaos diferentes (2, 5), designndose al de mayor tamao, con la denominacin del componente original seguido de la letra "b", y al fragmento de menor tamao se designa con una "a" tras el nombre del elemento original; por ejemplo la rotura del C3 genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeo, el C3a, aunque por motivos histricos hay excepciones tal como ocurre con los derivados de C2, donde el fragmento grande se denomina C2a, y el pequeo C2b (1). Este clivaje no es al azar, sino tiene una secuencia definida, y una amplificacin en cascada (2). La activacin del complemento, generacin de cininas, coagulacin sangunea y fibrinlisis son procesos fisiolgicos producidos por activacin en
VA CLSICA dependiente de anticuerpo

cascada, y aunque cada uno desempea funciones diferentes, interactan entre s y con diversas protenas de la membrana celular. De esta forma el sistema de complemento y las cininas son elementos crticos del sistema inmune innato, y promueven procesos inflamatorios, y el complemento se constituye en la primera lnea de defensa contra las infecciones, y uno de los principales efectores de la inmunidad mediada por anticuerpos (6).
Tabla N 1. Protenas del Sistema del Complemento
Va Clsica Va de la Lectina Va Alterna Va Litica

Proteinas de Activacin: C1qrs, C2, C3, C4 Proteins de Control: C1-INH, C4-BP

Protena de unin a manana (MBP), serina proteasa asociada a manana (MASP, MASP2)

C3, Factores B y D*, Properdina (P) C5, C6, Factores I* y C7, C8, C9 H, factor acelerador del decaimiento (DAF), Protena S receptor del complemento 1 (CR1), etc.

Los componentes subrayados adquieren actividad enzimtica cuando son activados. Los componentes marcados con asterisco tienen actividad enzimtica en su forma
Adaptado de: Kunkel, D. Microbiology & Immunology

Activacin del Sistema de Complemento La activacin del complemento puede dividirse en cuatro vas (Figura N 1): la va clsica, la va de la lectina, la va alterna y la va de ataque a la membrana (va ltica). Tanto las va clsica como la alterna conducen a la activacin de C5 convertasa y resultan en la produccin de C5b que es esencial para la activacin de la va de ataque a la membrana
VA ALTERNATIVA

VA DE LA LECITINA

independiente de anticuerpo

Activacin de C3 y generacin de C5 convertasa

Activacin de C5 VA LTICA Figura N 1. Vas de activacin de Complemento Va clsica

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Fue la primera va de activacin descubierta, y bajo condiciones fisiolgicas normales, la activacin de esta va es iniciada por el complejo antgenoanticuerpo. Una sola molcula de inmunoglobulina M (IgM) sobre una superficie antignica, o dos molculas de inmunoglobulina G (IgG) de la subclase apropiada, que han reaccionado con el antgeno, pueden unirse y activar el primer componente de la va C1, que est compuesta por tres protenas diferentes (C1q, C1r y C1s) mantenidos juntos por iones calcio (libro inmu). Estas y los dems componentes continan activndose en cascada poniendo en marcha todo un sistema de reacciones (Figura N 2 y 3), hasta C9, aunque el orden de los nmeros no corresponde a la secuencia de la reaccin (6)

Muchos de los productos de la va clsica tienen actividades biolgicas importantes que contribuyen a las defensas del organismo (Tabla N 2). Sin embargo, algunos de ellos pueden tambin tener efectos nocivos si se producen de manera no regulada o en exceso (5), de la misma manera si no producen en las cantidades apropiadas sus consecuencias pueden ser nocivos, lo cual ha quedado demostrado en algunas alteraciones congnitas deficientes de sistema de complemento (Tabla N 3), por ello su regulacin es muy importante (Figura N 7), y se presentarn algunos ejemplos posteriormente.

Tabla N 2. Actividad biolgica de algunos componentes de la va clsica

Componente C2b Actividad Biolgica Procinina; es fragmentada por la plasmina para producir la cinina, lo cual lleva a la formacin del edema Anafilatoxina; puede activar a los basfilos y a las clulas cebadas produciendo su degranulacin, incrementando la permeabilidad vascular y la contra ccin del msculo liso; todo esto puede producir anafilaxis Opsonina; promueve la fagocitosis al unirse a los receptores del complemento Activacin de clulas fagocticas Anafilatoxina; de actividad similar a C3a pero ms dbil Opsonina; promueve la fagocitosis por enlace a receptores de complemento

C3a

C3b

C4a C4b

Algo ha destacar es que existen algunos activadores no inmunolgicos de esta va; por ejemplo ciertas cepas de E. coli y Salmonella, de baja virulencia, virus tal como el de la parainfluenza o VIH, e incluso algunas clulas apoptsicas, que interactan directamente con C1q, dando lugar a la activacin de C1, y a su vez la activacin del sistema clsico en ausencia de anticuerpo. Esto en la mayora de casos ayuda a los procesos de defensa naturales del organismo. De la misma manera, otras estructuras como cristales de urato, protenas bsicas mielnicas, endotoxinas bacterianas, DNA desnaturalizado, y polianiones como la heparina, tambin pueden activar directamente esta va. Por ejemplo, la activacin por cristales de urato contribuye a la inflamacin asociada a la gota (2). Va alternativa Llamado as porque fue descubierta posterior a la va clsica, aunque filogenticamente es probable que sea la ms antigua y para su activacin no re

quiere la presencia del anticuerpo (inmuniolibro), por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infeccin cuando todava no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos. Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en presencia de determinados factores se amplifica, esta va se encuentra en dos estados, de reposo y en activacin (7). En estado de reposo, en condiciones normales, en el plasma, el factor C3 se escinde continuamente y de forma lenta, en un proceso que se denomina marcapasos de C3, dando lugar a C3b y quedando as su enlace tioester interno expuesto. Si no se une a la superficie de algn microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina con una molcula de agua, quedando as su enlace tioester hidrolizado y el C3b inactivo. Para su activacin, C3 requiere de los Factores B y D y del catin Mg++, todos presentes en el suero normal, (internet libro), luego de la cual produce hidrlisis espontnea de enlaces tioester, y luego se

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Camino clsico

Camino de la manosa ligada a la lecitina

Camino alternativo

Clula bacteriana

Clula bacteriana

Manosa

Manosa ligada a la lecitina

C3 convertasa

C3 convertasa

Clula bacteriana

C5 convertasa

C5 convertasa Pasos despus de la activacin del complemento

Complejo de ataque a la membrana

Figura N 2. Vas de activacin detallada del sistema de complemento Tomado de: Walport, M. NEJM; 2001. 344(14): 1058-1066

desencadenan las dems reacciones (libro inmo), siempre bajo el modelo de activacin en cascada (Fig. 2, 3). Cuando C3b se une a las membranas de bacterias, hongos y parsitos, los mecanismos de regulacin

que bloquean la amplificacin en el estado de reposo no funcionan, desencadenando la respuesta. Se debe destacar que, el fragmento C3a, por su actividad de anafilotoxina, activa mastocitos y basfilos, induciendo la liberacin de mediadores

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qumicos por parte de estas clulas, lo que potencia la inflamacin, y el fragmento C3b generado en la va clsica, tambin amplifica la seal, suponiendo este fenmeno un mecanismo de conexin entre ambas vas (3, 7). Por muchos aos se ha usado el veneno de cobra cobra venom factor (CVF), para activar el complemento en laboratorio. Estudios recientes han demostrado que esta protena es anloga a C3b, entonces cuando se aade CVF a plasma por ejemplo por una mordedura de este reptil, se activa esta va del complemento, pero como esta protena CVF, no est sujeta a control regulatorio por otras protenas plasmticas, induce una masiva activacin del complemento (2). Via de la lectina Esta va se inicia por el enlace de la lectina unida a la manosa (MBL) sobre la superficie de las bacterias que contiene polisacridos ricos en este carbohidrato. El enlace de la lectina al patgeno produce la asociacin de dos serinas proteasas, MASP-1 y MASP-2 (proteasas de serina asociadas a MBL), y de all las protenas reguladoras (Fig. 2,3) y las actividades biolgicas de esta va son las mismas que las de la va clsica (2).

Va ltica Corresponde a las reacciones finales del sistema de complemento (Figura N 2,3). Se inicia cuando las enzimas convertasas de C5 formadas ya sea en la va clsica, MBL o la alternativa, fijan el factor C5 y lo fragmentan en C5a (anafilotoxina) que pasa al medio fluido y C5b, que se une no covalentemente a C3b. La fraccin C5b capta C6 y C7 de la fase fluida, formando un complejo estable C5b67 con actividad quimiotxica y capacidad de fijacin a las membranas, que al unirse a la fraccin C8 es citoltico, y adquieren la capacidad de interaccionar con molculas C9 formando el complejo C5b6789. Las molculas C9 luego se sufrir cambios conformacionales, potencian y aceleran la penetracin de este complejo de ataque a la membrana (MAC), dando origen a la formacin de canales que permiten el libre intercambio de sodio y agua con el exterior de la clula (Figura N 4), provocando la consiguiente lisis osmtica de la clula atacada (7), puesto que C9 es estructuralmente homologo a la perforina, protena liberada por los linfocitos T citotxicos y las clulas NK, y que es tambin responsable de la formacin de poros en la membrana de las clulas diana (2).

VIA LECTINA VIA LITICA

Figura N 3. Vias del sistema de complemento

Para su activacin, esta va generalmente no requiere la participacin del anticuerpo, aunque ltimamente, se ha encontrado activacin adicional mediado por complejo antgenoanticuerpo y molculas de IgG carentes de residuo terminal de galactosa, como se observa por ejemplo en pacientes con artritis reumatoidea. Las evidencias preliminares sugieren que MBL puede tener un receptor sobre las clulas fagocticas para ayudar en este proceso (2). El MAC tiene una superficie externa hidrofobica, el se asocia con la fraccin lipdica de la

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Figura N 4. Formacin del Complejo de ataque a la membrana (MAC) FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Las funciones del complemento son muy diversas (Tabla N 3), para ello las diversas fracciones del complemento deben estar activas y unidos a los diversos receptores de membrana. De manera general, los fragmentos ms grandes formados durante el clivaje tienden a continuar la cascada del complemento, mientras las fracciones pequeas median los diversos aspectos de la inflamacin. Por ejemplo el clivaje de C3 y C5 generan los fragmentos C3a y C5a respectivamente, con actividad de anafilotoxina, o inmunoreguladora (2, 8).

Tabla N 3: Funciones Bsicas del Sistema de Complemento

Ligando C3b iC3b C4b C5b67 C3b iC3b C3d C3dg C5b-9 iC3b iC3b C3a C5a C1q Clulas que lo expresan Eritrocitos, linfocitos T y B, clulas del sistema fagoctico mononuclear (SFM), neutrfilos Funciones Aclaramiento de inmunocomplejos, Fagocitosis, Quimiotaxix

linfocitos B, cl.dentrticas foliculares, cel.epiteliales SFM, neutrfilos, NK SFM, neutrfilos, plaquetas, cel. dendrticas Mastocitos, basfilos, cl. Endoteliales, cel.msculo liso Mastocitos, Basfilos, Cl. Endoteliales, neutrfilos Leucocitos, plaquetas

Citolisis, Atrapamiento de complejos en centros germinales Fagocitosis, Anclaje al endotelio, diapedesis Como CR3 Degranulacin, Aumento de la permeabilidad vascular, Contraccin msculo liso Quimiotxis, Opsonizacin Aclaramiento de inmunocomplejos

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Algunas funciones fundamentales del sistema de complemento Accin citoltica Una vez puesta en marcha la cascada del complemento, al formarse ee complejo de ataque a la membrana se produce la lisis de las clulas sobre cuyas membranas se ha adosado dicho complejo, puesto que permite la formacin de poros. Este efecto se logra por la unin antgeno-anticuerpo (va clsica) o por la activacin de los grmenes (va alternativa). Por uno u otro mecanismo se produce la lisis de gran nmero de bacterias, tales como salmonella, shigella, escherichia, vibrio, treponema y otras clulas. Todas estas acciones se agrupan bajo la denominacin conocida de citotoxicidad dependiente del complemento (6). Accin anafilotxica Bsicamente ejercida por las fracciones C3a y C5a, unido con receptores de membrana sobre todo esta ltima, ocasionando contraccin de la musculatura lisa y degranulacin de mastocitos y basfilos, con la consiguiente liberacin de histamina y otras sustancias vasoactivas, las mismas que incrementan al permeabilidad vascular, lo cual facilita la afluencia de leucocitos y molculas al foco inflamatorio (2, 9) Accin quimiotxica Las fraccin C5a posee una potente actividad quimiotxica, que determina la atraccin de leucocitos al foco inflamatorio (5) Opsonizacin Es la accin facilitadota de la fagocitosis, para ello los macrfagos y neutrfilos presentan en sus membranas receptores capaces de unir la molcula C3b y sus derivados resultantes de la activacin del complemento (2). La fagocitosis de microorganismos dependiente de C3b y iC3b es probablemente el mayor mecanismo de defensa frente a las infecciones bacterianas (Fig. 5)

Aclaramiento de inmunocomplejos Bajo condiciones normales, se detectan inmunocomplejos solubles circulando en plasma. Estos inmunocomplejos son potencialmente peligrosos, puesto que podran precipitar en algn tejido y por ende activaran el complemento e iniciaran un foco inflamatorio. Sin embargo, existe un mecanismo fisiolgico de aclaramiento de estos inmunocomplejos. Los eritrocitos presentan CR1 en su membrana y mediante este receptor captan a los inmunocomplejos circulantes a travs del factor C3b. Cuando estos eritrocitos atraviesan el hgado o el bazo, los macrfagos de estos rganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos a travs de C3b, o mediante receptores para Fc a travs de IgG y los fagocitan (Fig. 6). Los eritrocitos quedan libres para captar nuevos inmunocomplejos (8)

Figura N 6. Aclaramiento de inmunocomplejos Accin reguladora de la respuesta inmune El sistema de complemento tiene tambin efectos importantes en la inmunoregulacin sobre la funcin de las clulas T, ya sea estimulando (C5a), o inhibiendo (C3a) aspectos de la inmunidad mediada por clulas (2) As mismo, el factor C3b o sus derivados unido a membranas facilita la cooperacin entre las clulas inmunes y acta en la estimulacin de las clulas T y B probablemente debido a su capacidad de promover la adhesin clula-clula (8) Las clulas presentadoras del antgeno tienen receptores para el complemento, lo que permite su conexin con el antgeno para su posterior presentacin.

Figura N 5. Funcin facilitadora de la fagocitosis

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Complemento en la respuesta inmune adquirida Muchas clulas esenciales en la respuesta inmune adquirida tienen receptores de complemento. Estos incluyen macrfagos y clulas dendrticas, todas las clulas maduras de linfocitos B, y el subconjunto de clulas T. Se estima que el complemento se une a los antgenos como aquellas sobre la superficie de los microorganismos, facilitando la union de los antgenos a las clulas presentadoras de antgeno, incrementando por lo tanto su antigenicidad. Se ha reportado por ejemplo que, en ratones carentes de C4 o CR1/CR2 se incrementan las enfermedades autoinmunes, concluyendo que el sistema de complemento es importante en la seleccin negativa de celulas T autoreactivas (2,5) Mimetismo de protenas del sistema de complemento Dado la estabilidad de las protenas del sistema de complemento y sus receptores, as como su importancia en la defensa del husped, los microorganismos han desarrollado mecanismos para inhibir la actividad de las protenas o usando para su propio beneficio. De manera general los microorganismos patgenos tienen mecanismos para disminuir la efectividad del complemento. Estos varan desde la presencias de cpsulas alrededor de la membrana externa que dificultan o impiden la interaccin del sistema de complemento con los receptores fagocticos, hasta la sntesis de protenas que degranulan a las protenas del complemento. Otros usan a los pptidos del complemento para su beneficio tal como sucede con el virus Epstein Barr (EBV), que produce una protena superficial anloga al C3, fragmento C3d logrando con ello su entrada a las clulas B unindose a CR2 (2) Control de la activacin del complemento por clulas cancergenas y sus implicancias en imunoterapia Hemos resaltado que el complemento es una parte esencial del sistema inmune innato que participa en la eliminacin de clulas extraas al organismo. Debido al gran nmero de alteraciones genticas y epigenticas asociadas a la carcinognesis, la transformacin neoplsica puede incrementar la capacidad de la clula maligna para activar el complemento. Este hecho est sustentado por estudios clnicos que demuestran una activacin del complemento en pacientes con cncer. Sin embargo, las clulas malignas suelen desarrollar mecanismos de proteccin que les hacen resistentes al complemento. A la luz de recientes investigaciones sobre los mecanismos de

regulacin de la actividad del complemento, el papel de las protenas inhibidoras, tanto de membrana como solubles, en la proteccin de las clulas neoplsicas es cada vez ms evidente. Esto podra limitar la eficacia de la inmunoterapia antitumoral basada en anticuerpos monoclonales que, entro otros mecanismos, pueden activar el sistema del complemento. Se han sugerido y probado distintas estrategias para la supresin de los mecanismos de control de la activacin del complemento. En estudios in vitro e in vivo, la proteccin mediada por protenas reguladoras ha podido ser bloqueada mediante la inhibicin de su actividad o de su expresin por parte de la clula tumoral. Tambin se han evaluado estrategias dirigidas a incrementar la capacidad de los anticuerpos para fijar el complemento o los mecanismos efectores asociados a su activacin. Indudablemente, un mejor conocimiento del papel del sistema de complemento y de sus mecanismos de control en cncer ayudar al diseo de inmunoterapias antitumorales ms eficaces (9) Enfermedades y sistema de complemento Activacin de C3 Las vas clsica, alterna y de la lectina convergen en la generacin de C3 convertasa, una enzima que cliva a C3. Esta protena es el ncleo del sistema de complemento y por ello la regulacin de su clivaje a C3b (Figura N 7) juega roles muy importantes, puesto que, a partir de ella se desencadena la accin del sistema dependiendo si el clivaje fue hecho por factor H o I (10) Los mecanismos reguladores del sistema de complemento estn por lo tanto finamente regulados (10). Por un lado tenemos la activacin del complemento centrado sobre la superficie de invasin de los microorganismos, y por otro lado el depsito del complemento sobre clulas y tejidos normales se encuentra limitado. Cuando existe desbalance en estos mecanismos, el sistema de complemento puede causar dao y generar algunas enfermedades (Tabla N 4). Estas pueden deberse a: deficiencia del complemento y consiguiente susceptibilidad a la infeccin o anormalidades en la regulacin, Deficiencias en todos las vas del complemento pueden incrementar la susceptibilidad a infecciones piognicas, tal como ocurre por ejemplo con Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae en pacientes con defectos en la produccin de anticuerpo, proteinas de la va clsica, o fagocitosis, lo cual genera deficiencias en la opsonizacin. En este caso, las opsoninas ms importantes son C3b and iC3b, productos del clivaje de C3 (10).

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Superficie no activada

Enlace tioester

Superficie activada

Enlace tioester activado

Clula bacteriana

Properdina

Enlace tioester
Cerrado Activado

Figura N 7. Regulacin del clivaje de C3 por factor H e I La asociacin entre deficiencia hereditaria de los componentes del complejo de ataque a la membrana e infeccin se observa en infecciones causadas por Neisseria, de manera particular por Neisseria meningitidis (11), ya que este complejo es necesario para que se genere el canal ltico en Neisseria (10). La lisis extracelular es el principal mecanismo de eliminacin de estas bacterias, ya que son capaces de sobrevivir de manera intracelular. En ciertos lugares las infecciones meningoco-cicas son altamente endmicas y parece que hay una alta prevalencia de deficiencias de protenas de ataque a la membrana (12) Bajos niveles de lectina asociada a manosa en nios con infecciones recurrentes indica que esta va es importante durante el intervalo entre la prdida de anticuerpos maternos adquirido pasivamente y el logro de la madurez inmunologica (13). Complemento e inflamacin El complemento activado en lugares de injuria tisular puede desencadenar dao por depsito de complejo de ataque a la membrana, y ligandos de union cellular, incluyendo C4b y C3b, que activan a los leucocitos con receptores de complemento, o amplificar la lesion por las anafilotoxinas C5a y C3a. En este caso, se activa la va clsica y a travs de isquemia tisular y reperfusion, expone los fosfolipidos de la membrane y proteinas mitocondriales, pudiendo generar necrosis tal como ocurre por ejemplo en infarto al miocardio (14) Sistema de Complemento y Lupus Eritematoso Sistmico De manera particular, se ha estudiado la asociacin entre el sistema de complemento y Lupus eritematoso Sistmico (LES), determinandose que la activacin del complemento por inmunocomplejos contribuye al dao tisular en estos pacientes (Walport2). Adems, pacientes con deficiencias hereditarias de algunas protenas de la va clsica, tienen mayor riesgo de presentar LES (15)

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La estrecha asociacin entre deficiencias del sistema de complemento y LES y la severidad de la misma tiene una correlacin inversa con la posicin de la protena deficitaria en la secuencia de activacin de la va clsica. As, la deficiencia homozigotica de C1q, C1r y C1s, y C4 estn fuertemente asociadas a LES, con prevalencias de 93 %, 57% (ya que las deficiencias de C1r y C1s son usualmente heredadas juntas), y 75 percent respectivamente; en cambio la prevalencia en personas con deficiencias de C2 es alrededor del 10% (10). En el caso de deficiencia de C3, el cuadro clnico es diferente, caracterizndose por infecciones piognicas recurrentes, glomerulonefritis membranoproliferativa y rashes (Figura N 8). El Sistema de Complemento tiene acciones inflamatorias y antiinflamatorias (10), y probablemente cuando esta ltima falla contribuira a desencadenar LES (Figura N 9).

Figura N 8. Rash facial en pacientes con LES con deficiencia hereditaria de C3

Tomado de Walport, M. NEJM. 344(15): 1140-1144

Macrfago

Clula dendrtica inmadura

Clula dendrtica madura

Clula apoptsica

Clula T Clula apoptsica Clula T activada Plasma celular

Clula B autoreactiva

Autoanticuerpos

Figura N 9. Hiptesis para desencadenar LES

Tomado de Walport, M. NEJM. 344(15): 1140-1144

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En la figura 9, panel A, un macrfago est CSF), factor de necrosis tumoral (TNF- ), e fagocitando a una clula apopttica, la cual interleukina 1 (IL 1), las clulas dendrticas presenta una serie de ligandos y receptores maduran en clulas presentadoras de sobre los macrfafos garantizando con ello su autoantgeno.. El Panel C muestra clulas B eficiencia. La union de C1q, protena C autorreactivas que han captado los reactiva e IgM a las clulas apoptticas puede autoantgenos de las clulas apoptticas a promover la activacin del complemento. Una travs de sus receptores de anticuerpos, las vez que los macrfagos han fagocitado a estas clulas B reciben ayuda de las clulas T clulas, secreta una citoquina antiinflamatorria activadas la que est expresando molculas denominado factor de crecimiento (TGF- ). coestimuladoras y citoquinas involucradas en Cuando hay un exceso de clulas apoptticas, la amduracin de clulas B incluyendo un como se aprecia en el panel B, puede fallar uno importante miembro de la familia de necrosis o ms sistemas de reconocimiento ligando- tumoral, el estimulador de linfocitos B . Es receptor para captar a dichas clulas, entonces (BLyS), llamado tambin zTNF-4. las clulas dendrticas pueden captarlas; si esto probable que en la mayora de pacientes que o c u r r e e n p r e s e n c i a d e c i t o q u i n a s presentan LES exista anormalidades en ms de inflamatorias como el Factor estimulador de una etapa sealasda (10). colonia de granulocitos macrofagos (GMREFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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RECIBIDO: 20.02.2007

ACEPTADO: 31.03.2007