del Sistema Nacional de Salud.

Volumen 33, N 1/2009

Eritropoyetina: revisin de sus indicaciones

Cabrera Garca L. Servicio de Farmacologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. Ruiz Antorn B. Servicio de Farmacologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid. Sancho Lpez A. Servicio de Farmacologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda. Madrid.
RESUMEN

La eritropoyetina es una hormona producida primariamente a nivel renal que participa en la regulacin de la eritropoyesis, por medio de su interaccin especfica con un receptor presente en las clulas progenitoras eritroides de la mdula sea. La produccin de eritropoyetina endgena est afectada en pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC), y la causa primaria de su anemia es una deficiencia de esta hormona. En pacientes con cncer, la anemia es de origen multifactorial; entre sus posibles causas estn factores intrnsecos como trastornos crnicos, infiltracin de la mdula sea o dficit nutricional; ciertos factores extrnsecos pueden ser responsables de la anemia como son la hemlisis, el sangrado o la quimioterapia. En los aos 80, fueron desarrolladas dos formas de eritropoyetina recombinante humana (r-HuEPO): epoetina alfa y epoetina beta; en el ao 2002, se comercializ la darbepoetina alfa, factor estimulador de la eritropoyesis, anlogo hiperglicosilado de las r-HuEPO, que estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endgena, y con una vida media hasta tres veces superior. Un nuevo agente se ha incorporado al arsenal teraputico en 2007: la metoxi-polietilenglicol epoetina beta. Varios son los usos actualmente autorizados de estos agentes, entre los que destacan la anemia renal y el tratamiento de pacientes con anemia asociada a cncer y quimioterapia.
PALABRAS CLAVE: Eritropoyetina, Anemia en pacientes renales y Anemia asociada a cncer y quimioterapia

Inf Ter Sist Nac Salud 2009; 33:3-9.

Introduccin
La eritropoyetina humana (EPO) es una hormona glucoproteica que participa en la regulacin de la eritropoyesis. La eritropoyetina se une de forma especfica con el receptor de la EPO presente en las clulas progenitoras eritroides de la mdula sea induciendo la produccin de eritrocitos. Su produccin y regulacin ocurre principalmente a nivel renal, en respuesta a la hipoxia tisular. Los pacientes con anemia presentan una reduccin de los glbulos rojos y de la hemoglobina, que se traduce en un descenso de la capacidad de transportar oxgeno. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define la anemia cuando las cifras de hemoglobina en adultos son menores de 13 g/100 ml (varones) 12 g/100 ml. En los aos 80, fueron desarrolladas dos formas de eritropoyetina recombinante humana (r-HuEPO): epoetina alfa y epoetina beta, indicadas inicialmente en el tratamiento de la anemia asociada a enfermedad renal. En el ao 2002, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) autoriz la comercializacin de la epoetina delta (r-HuEPO) as como de la darbepoetina alfa, factor estimulador de la eritropoyesis, anlogo hiperglicosilado de las r-HuE-

PO, que estimula la eritropoyesis por el mismo mecanismo que la hormona endgena, y con una vida media hasta tres veces superior a la de r-HuEPO. A finales del ao 2007 se autoriz un nuevo agente estimulante de la eritropoyesis: metoxi-polietilenglicol epoetina beta; esta ltima es un activador continuo del receptor de la eritropoyetina que se caracteriza por una asociacin ms lenta y una disociacin ms rpida del receptor, y un aumento de la semivida. En los ltimos aos, el uso de EPO se ha extendido a anemias asociadas a patologas no renales: anemia asociada a cncer, pacientes HIV en tratamiento con zidovudina y niveles de EPO endgena < de 500mU/ml, pacientes prequirrgicos, donantes autlogos de sangre y trasplante de mdula alognico. Actualmente se encuentran disponibles distintos Agentes estimulantes de la eritropoyesis, que pertenecen al subgrupo teraputico ATC de los Antianmicos (B03XA): el Eprex, Epopen (epoetina alfa), el Neorecormon (epoetina beta), Aranesp (darbepoetina), Dynepo (epoetina delta)(a) y Mircera (metoxi-polieti-

(a) Recientemente retirada del mercado por la propia compaa.

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lenglicol epoetina beta). Adems de los agentes anteriores en los ltimos se han autorizado mediante procedimiento centralizado en la Unin Europea varias eritropoyetinas bioequivalentes lo que significa que son biosimilares a un agente biolgico, siendo en todos los casos la eritropoyetina alfa el agente de referencia: Binocrit,

Abseamed1(b), Epoetina alfa Hexal(b) y Retacrit, esta ltima presenta como principio activo la epoetina zeta. En esta revisin se exponen algunos aspectos de sus dos usos ms extendidos: la anemia en pacientes renales y la anemia en pacientes oncohematolgicos. Las indicaciones autorizadas se resumen en la tabla I.

Tabla I Indicaciones autorizadas de las eritropoyetinas disponibles en nuestro pas Indicaciones1,2 Tto de la anemia asociada a IRC (anemia renal) en pacientes sometidos a dilisis Tto de la anemia renal sintomtica en pacientes que an no estn sometidos a dilisis Tto de la anemia en adultos con que reciben QT para el tto de tumores slidos Tto de la anemia en adultos con que reciben QT para el tto de tumores hematolgicos3 Aumentar la produccin de sangre autloga en pacientes incluidos en un programa de predonacin Disminuir la exposicin a las transfusiones de sangre alognica en adultos sin dficit de hierro antes de la Cx mayor ortopdica electiva Prevencin de la anemia en prematuros con un peso al nacer de 750-1500 mg y edad gestacional de <34 semanas Eprex / Epopen Neorecormon Aranesp Mircera

1. Las indicaciones que recoge la tabla no estn redactadas literalmente de las fichas tcnicas de cada una de las EPO (diferencias en matices particulares). 2. Las eritropoyetinas biosimilares comparten indicaciones con su medicamento de referencia, la eritropoyetina alfa 3. Neorecormon: Mieloma mltiple, Linfoma no-Hodgkin, y Leucemia linfoctica Eprex: Mieloma mltiple, Linfoma maligno Aranesp slo en tumores no mieloides

EPO en pacientes renales

La enfermedad renal crnica (ERC) se caracteriza por una reduccin progresiva de la funcin renal. De acuerdo a la clasificacin ampliamente aceptada de la National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes
Tabla II Estadios de la enfermedad renal crnica (NKF-K/DOQI) Estadios 1 2 3 4 5 Descripcin Dao renal con FG normal o elevado Leve FG Moderada FG Severa FG Fallo renal Tasa FG (mL/min/1.73 m2) > 90 60-89 30-59 15-29 < 15 (o dilisis)

Quality Initiative (NKF-K/DOQI) la ERC se presenta en cinco estadios evolutivos en funcin de la tasa de filtrado glomerular (Tabla II). La anemia constituye una complicacin frecuente en estos pacientes y aunque su patognesis es multifactorial, el descenso en la produccin de EPO endgena constituye la causa primaria de la anemia asociada a enfermedad renal crnica. La anemia aparece en estadios precoces de la enfermedad, con descenso de la hemoglobina cuando la tasa de filtrado glomerular se sita alrededor de 70 ml/min (hombres) y 50 ml/min (mujeres). En estadios ms tardos, en pacientes en dilisis, alrededor del 90% de los pacientes presenta anemia. El principal impacto de la anemia es la disminucin de la liberacin de oxgeno a los tejidos con el consiguiente aumento de la fatiga e intolerancia al esfuerzo.
(b) No autorizado en Espaa.

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Otras importantes consecuencias son el deterioro de la funcin cognitiva y de la funcin cardiaca, trastornos del sueo, hemostasis alterada, e inmunosupresin. Por tanto un manejo adecuado de estos pacientes puede mejorar los sntomas y reducir las complicaciones asociadas a la anemia, mejorando su calidad de vida. La EPO exgena (r-HuEPO), introducida en 1985, constituye un tratamiento bien aceptado en el manejo de estos pacientes. As qued recogido en las guas de prctica clnica para el tratamiento de la anemia en pacientes con ERC en dilisis publicada en 1997 y en 1999 en Estados Unidos y en Europa respectivamente. No obstante, el reconocimiento de que la enfermedad cardiovascular era una importante causa de morbimortalidad en estos pacientes y la mejora de la funcin cardiaca con el tratamiento de la anemia, pusieron de manifiesto la importancia de comenzar el tratamiento en estadios precoces de la enfermedad. Las guas actuales (European Best Practice Guidelines and National Kidney Foundation) recomiendan el inicio del tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia renal estn o no en dilisis. La European Best Practice Guidelines (EBPG) establece que los pacientes con ERC (estadios 1-5) y que desarrollen anemia (Hb<11g/dL) deben ser tratados con agentes estimulantes de eritropoyetina. Estos pacientes deben recibir adems suplementos de hierro con objeto de asegurar un depsito de hierro adecuado (ferritina >100 ng/ml). De acuerdo a estas guas, el objetivo de concentracin de hemoglobina, por encima de 11 g/dl, debe ser definido de forma individual, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el sexo, la situacin basal del paciente y las enfermedades concomitantes; as en pacientes con enfermedad cardiovascular severa la concentracin de hemoglobina no debe ser superior a 12g/dl. En todos los pacientes cifras de hemoglobina por encima de 14 g/dl deben ser evitadas, debido a los riesgos asociados. Entre estos se encuentran el aumento de la presin arterial o un agravamiento de una hipertensin existente, y la aparicin de fenmenos trombticos (del shunt, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, y embolismo pulmonar). As los resultados de dos estudios (CHOIR y CREATE), fracasaron en demostrar que la correccin de la anemia, con cifras de hemoglobina 13.5 g/dl, en pacientes con ERC no dializados reduca el riesgo de eventos cardiovasculares (ie. muerte sbita, el infarto de miocardio, el fallo cardiaco agudo, el accidente cerebrovascular y la enfermedad vascular perifrica). En el estudio CHOIR todos los pacientes reciban epo alfa y eran aleatorizados a dos grupos de tratamiento: un grupo con cifras de hemoglobina 13.5 g/dl y otro grupo de tratamiento con cifras de hemoglobina de 11.3 g/dl. El diseo del estudio CREATE fue similar, con li-

geras variaciones en los objetivos de hemoglobina, los pacientes recibieron epoetina beta y se asignaron a dos grupos de tratamiento: uno los que presentaban cifras de hemoglobina entre 13.0-15.0 g/dl y el segundo grupo de pacientes con cifras de hemoglobina entre 10.5-11.5 g/dl. Estos datos junto con los resultados de un metaanlisis publicado en el ao 2007, pusieron de manifiesto que el tratamiento con eritropoyetina en pacientes con enfermedad renal crnica para obtener una alta concentracin de hemoglobina podra asociarse con un incremento de riesgo de la morbimortalidad cardiovascular. Los resultados de ambos estudios sugieren por tanto precaucin en el manejo de la anemia de estos pacientes, y apuntan la necesidad de revisar las guas de manejo. En base a estos resultados, la EMEA revis e inst a las compaas a modificar las fichas tcnicas de los tres compuestos, reflejando los nuevos objetivos de cifras de hemoglobina. As y de acuerdo a una nota publicada en octubre del 2007, se modificaron entre otras secciones la indicacin y posologa. Se estableci que las eritropoyetinas slo deben utilizarse en casos de anemia sintomtica; y se define un nuevo rango de hemoglobina (para todos las eritropoyetinas), situando este entre 10 y 12 g/dl no debiendo exceder la concentracin de 12g/dl. Adems se aade informacin de inters sobre el resultado de los estudios antes mencionados en las secciones de precaucin y advertencias de uso as como en la de propiedades farmacodinmicas. Estos cambios fueron aplicables de forma general a todas las epoetinas disponibles en la Unin Europea, y afectan a las dos poblaciones de pacientes que se benefician del uso de estos agentes: los renales y los pacientes de oncohematologa (que se describen ms adelante). Por ltimo es importante tener en cuenta la posible aparicin de la aplasia pura de clulas rojas (APCR) mediada por anticuerpos neutralizantes anti-eritropoyetina. Esta ltima puede aparecer tras meses o aos de tratamiento con estos agentes. Los pacientes desarrollan de forma repentina una perdida de eficacia (disminucin de la Hb en 1-2 g/dL al mes, con aumento en la necesidad de transfusiones). En estos casos se debe determinar el recuento de reticulocitos y descartar otras posibles causas de falta de respuesta a la EPO. Ante la sospecha de APCR mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, se debe suspender el tratamiento con la EPO exgena, estando posteriormente contraindicado su uso o el de cualquiera de ellas.

Indicaciones y posologa en pacientes con anemia renal

Los cuatro agentes estimulantes de la eritropoyesis disponibles en nuestro pas (epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina y la metoxi-polietilenglicol epoeti-

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na) estn indicados en el tratamiento de la anemia sintomtica asociada a la insuficiencia renal crnica en pacientes dializados o no. El tratamiento con eritropoyetina en estos pacientes se divide en dos etapas: una fase de correccin (o de inicio) y una fase de mantenimiento, una vez alcanzado el objetivo de hemoglobina. Con cualquiera de los tres agentes utilizados, se recomienda evitar aumentos de la hemoglobina > 2 g/dl al mes o cifras de hemoglobina por encima de 12 g/dl, con ajustes cada 4 semanas del 25-50% de la dosis. Estos agentes pueden administrarse por va intravenosa (IV) o subcutnea (SC) siendo preferible la administracin IV en aquellos pacientes en los que el acceso vascular est habitualmente disponible (pacientes en hemodilisis), dejando la va SC al resto de pacientes (dilisis peritoneal o pacientes en pre-dilisis). En relacin a la indicacin de EPO en la anemia asociada a ERC, las diferencias entre los distintos frmacos se refieren fundamentalmente a la posologa, concretamente a la diferente frecuencia de administracin (tabla III). Es importante resear que entre los aos 1998-2002, el nmero de casos de APCR tras tratamiento con epoetina alfa (Eprex) aument bruscamente con una mayor incidencia tras la administracin SC respecto a la IV. Esta situacin motiv una alerta de seguridad por
Tabla III. Posologa de las eritropoyetinas en el tratamiento de la anemia renal Frmaco Posologa

parte de las autoridades sanitarias, que determinaron contraindicar la va SC de epoetina alfa en pacientes con fallo renal crnico. Recientemente (2006) y tras una reevaluacin de la situacin teniendo en cuenta nuevos datos de seguridad del producto, el uso de epoetina alfa por va SC en pacientes con insuficiencia renal con difcil acceso vascular est autorizado. En cualquier caso y con el uso de cualquiera de estos agentes, ante la sospecha de APCR mediada por anticuerpos anti-EPO, el tratamiento debe suspenderse de forma inmediata En conclusin, los pacientes con IRC presentan de forma habitual una anemia normoctica normocrmica producida fundamentalmente por el dficit de eritropoyetina. La administracin exgena de eritropoyetina (EPO) est indicada en pacientes con anemia sintomtica, que deben iniciar el tratamiento de forma precoz, estn o no en dilisis. El nivel ptimo de hemoglobina debe ser definido de forma individual, teniendo en cuenta factores como la edad y la patologa basal asociada, no debiendo nunca superar los 12 g/dl. El exceso de hemoglobina se ha relacionado con un incremento del riesgo cardiovascular en esta poblacin, por tanto resulta indispensable la monitorizacin estricta del tratamiento, ajustando las dosis en funcin de las cifras de hemoglobina.

EPO en oncohematologa
La anemia crnica es una complicacin frecuente de la enfermedad tumoral y su tratamiento. Su prevalencia vara con el tipo de tumor mientras que los pacientes con cncer colorrectal o mama que reciben ciclos de quimioterapia presentan una incidencia del 10-20%, sta es mayor del 50% en el caso de pacientes con neoplasias de cabeza y cuello, linfoma No Hodgkins, mieloma mltiple, y carcinomas de ovario y pulmn. Esta anemia presenta un origen multifactorial. Entre sus posibles causas estn factores intrnsecos como la anemia asociada a enfermedad crnica, la infiltracin tumoral de la mdula sea o el dficit nutricional; ciertos factores extrnsecos pueden ser responsables de la anemia entre estos estn la hemlisis, el sangrado o la mielosupresin secundaria a la quimio o radioterapia. Los sntomas asociados a la anemia, tales como astenia, taquicardia y disnea, tienen un importante impacto negativo sobre la calidad de vida de estos pacientes. Adems la anemia puede comprometer la tolerancia al tratamiento, por lo que en muchos casos es necesario reducir la dosis o duracin de los mismos. Hasta los aos 90, las transfusiones fueron el tratamiento de eleccin en pacientes con anemia y cncer y en general eran utilizadas cuando las cifras de hemoglobina descendan por debajo de 8-9 g/dl. Actualmente y aunque las

TTO de la anemia en pacientes adultos con IRC EPREX / EPOPEN (epoetina alfa) Correccin = HD/pre-dilisis 50 UI/kg 3v/sem. En DP 50 UI/kg 2v/sem Mantenimiento = HD dosis semanal total 75-300 UI/kg. Pre-dilisis 17-33 UI/kg 3v/sem, dosis mxima 200 UI/kg 3v/sem. En DP, 25-50 UI/kg 2v/sem Correccin = 3 x 20UI/kg /sem (SC) o 3 x 40UI/kg/sem (IV). Dosis mxima es 720 UI/kg/sem Mantenimiento = de inicio la mitad de la anterior. Ajustes post, cuando est estable admn. cada 2 sem Correccin = HD/DP, 0.45 mcg/kg/sem. En pre-dilisis 0.75 mcg/kg 1v/2sem. Mantenimiento = HD/DP, admn. 1v/ sem o 1v/ 2sem. En pre-dilisis: 1v/mes Pacientes no tratados: Dosis inicial 0.6 mcg/kg 1v/2sem IV-SC. Tras Hb>11, 1v/4sem Pacientes tratados: administracin 1v/4sem. (dosis calculada en funcin de la epoetina que estuvieran utilizando)

NEORECORMON (epoetina beta)

ARANESP (darbepoetina)

MIRCERA (metoxipolietilenglicol epoetina beta)

SC: subcutnea; IV: intravenosa. HD: hemodilisis; DP: dilisis peritoneal

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transfusiones continan siendo adecuadas en situaciones agudas, la administracin de eritropoyetinas constituye una importante alternativa en el manejo de estos pacientes. La eficacia de la eritropoyetina ha sido evaluada en numerosos ensayos clnicos donde se ha demostrado que el tratamiento con EPO aumenta los eritrocitos y los niveles de Hb, disminuye la necesidad de transfusiones y mejora la calidad de vida en estos pacientes. Aunque no existe un consenso para definir la respuesta, se considera que sta se produce cuando la hemoglobina aumenta en al menos 1g/dL respecto a las cifras basales o se produce un incremento del hematocrito del 6% (Hcto total > 30%), tras cuatro semanas de tratamiento. La repuesta al tratamiento vara entre seis y ocho semanas, en algunos hasta seis meses; la mayora responden en las primeras 12 semanas. No obstante y a pesar de la demostrada eficacia y seguridad de la eritropoyetina en estos pacientes, la tasa de respuesta al tratamiento es variable y existe una proporcin importante de pacientes (30-50%) que no responden, mantener el tratamiento durante 6-8 semanas en ausencia de respuesta no parece aportar beneficio y debe suspenderse. Varios han sido los factores que se han relacionado con la respuesta a la EPO, en cualquiera de ellos existen ciertas controversias que no permiten establecer cuales son los factores predictores de respuesta al tratamiento con eritropoyetina en estos pacientes. Las primeras guas sobre el tratamiento de la anemia relacionada con el cncer fueron publicadas en el ao 1998. Desde entonces distintas recomendaciones han sido desarrolladas por distintos grupos, as en el ao 2002, las Sociedades Americanas de Oncologa (ASCO) y Hematologa (ASH) publicaron sus guas de prctica clnica sobre el uso de epoetina en pacientes con cncer. En estas se recomendaba el uso de eritropoyetina en pacientes con anemia asociada a quimioterapia y concentraciones de hemoglobina iguales o inferiores a 10 g/dl; el objetivo del tratamiento era alcanzar unas cifras de hemoglobina de 12 g/dL, no existiendo datos de beneficio adicional con Hb >12 g/dL. En Europa, la Organizacin Europea para la Investigacin y el Tratamiento del Cncer (EORTC) tras una revisin sistemtica de los estudios publicados (n=78) con distintas eritropoyetinas, public una gua sobre su uso en pacientes anmicos con cncer (2004). Posteriormente estas fueron revisadas teniendo en cuenta los datos publicados hasta noviembre del 2005 (Enero, 2007). De acuerdo a las mismas, en estos pacientes, antes de iniciar el tratamiento con eritropoyetina se deben descartar otras causas como son el dficit de hierro, sangrados, hemlisis, etc. Tras la revisin de los artculos publicados, se concluye que los suplementos de hierro intravenosos mejoran la respuesta al tratamiento, no estando

definidos ni las dosis ni el esquema teraputico; no se han encontrado evidencias de aumento de respuesta a la eritropoyetina con la administracin de suplementos de hierro por va oral. Los objetivos fundamentales del tratamiento con eritropoyetina de estos pacientes son: mejorar la calidad de vida y disminuir el nmero de transfusiones; no existiendo evidencias que avalen el papel de estos agentes en la mejora de la supervivencia o de la respuesta al tratamiento. En pacientes con cncer tratados con quimioterapia y/o radioterapia y anemia sintomtica el tratamiento con eritropoyetina debe iniciarse en niveles de Hb entre 9-11 g/dl; no estando recomendado su uso preventivo en pacientes con cifras normales de Hb al inicio del tratamiento con quimio y/o radioterapia. El objetivo de hemoglobina se sita en 12-13 g/dL, tras alcanzar este las dosis se deben individualizar. En las guas, se seala la ausencia de factores predictivos de respuesta al tratamiento, de uso en la prctica clnica habitual, slo el descenso de los niveles sricos de eritropoyetina (especialmente en tumores hematolgicos) ha mostrado cierto valor; estos siempre deben interpretarse como un valor relativo en relacin al grado de anemia. Los autores ya advierten que en las guas no se recogen las variaciones individuales y que son los clnicos los que deciden sobre las opciones de tratamiento. En cualquier caso, actualmente el papel de la EPO en estos pacientes resulta controvertido. Algunos trabajos recientes apuntan sobre la posible asociacin a un riesgo de progresin tumoral y posibles complicaciones tromboemblicas. Bohlius et al publicaron una revisin sistemtica de 57 ensayos clnicos que incluyeron un total de 9.353 pacientes con cncer y tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis ms transfusiones o que reciban slo estas ltimas. Los resultados ponen de manifiesto que el uso de eritropoyetina (epoetina alfa, beta o darbepoetina) disminuye de forma significativa el riesgo de transfusiones, no obstante se asocian a un aumento del riesgo de fenmenos tromboemblicos (riesgo relativo [RR] = 1.67, 95% CI = 1.35-2.06; 35 ensayos, y 6769 pacientes). El aparente exceso de eventos tromboemblicos observado en varios ensayos podra relacionarse con la inclusin de pacientes no anmicos y/o con objetivos de hemoglobina por encima de las recomendaciones autorizadas; en cualquier caso el posible efecto trombognico de las eritropoyetinas por un mecanismo independiente a las elevadas cifras de hemoglobina, no puede descartarse. Estos autores concluyen que el uso de EPO o darbepoetina debe hacerse con precaucin en pacientes con cncer que estn a riesgo de eventos tromboemblicos.

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Indicaciones y posologa autorizadas de la eritropoyetina en pacientes con cncer

Tres de los agentes mencionados (epoetina alfa, epoetina beta y darbepoetina) estn indicados en el tratamiento de la anemia en pacientes con cncer, tanto en tumores slidos como hematolgicos, que reciben quimioterapia. La indicacin autorizada para cada uno de las tres eritropoyetinas se recoge en la tabla IV. En cualquier caso existen algunas diferencias entre ellos, fundamentalmente en relacin a los tumores hematolgicos. As la epoetina beta (Neorecormon) est indicada en pacientes con mieloma mltiple, linfoma no-Hodgkin y leucemia linfoctica crnica y la epoetina alfa (Eprex) en el mieloma mltiple y en el linfoma maligno. La darbepoetina alfa (Aranesp) est indicada en el tratamiento de los tumores no mieloides.
Tabla IV. Indicaciones y posologa autorizadas en pacientes con anemia y cncer Frmaco Indicaciones y Posologa Tratamiento de la anemia y disminucin de los requerimientos transfusionales en pacientes adultos que reciben QT para el tto de tumores slidos, linfoma maligno o mieloma mltiple y en los que la valoracin del estado general indique riesgo de transfusin. Dosis inicial: 150 UI/kg-3v/sem 450 UI/kg- sem. Va admn.: SC a) Tratamiento de la anemia sintomtica en pacientes adultos con tumores slidos tratados con quimioterapia. b) Tratamiento de la anemia en pacientes adultos con mieloma mltiple, linfoma no-Hodgkin de bajo grado o leucemia linftica crnica que tienen deficiencia relativa de eritropoyetina (niveles bajos en suero inadecuado al grado de anemia) y estn recibiendo terapia antitumoral. Dosis inicial: 450 UI/kg-sem (pudiendo dividirse en 3-7 dosis individuales). Va admn.: SC Dosis mxima: 900 UI/kg-sem Tratamiento de la anemia sintomtica en pacientes adultos con tumores no mieloides tratados con quimioterapia Dosis inicial: 6.75 /kg/3 sem 2.25 /kg/sem. Va admn.: SC

EPREX / EPOPEN (epoetina alfa)

NEORECORMON (epoetina beta)

ARANESP (darbepoetina)

En relacin a la posologa autorizada, existen algunas diferencias en la frecuencia de administracin. Mientras la epoetina alfa y la beta se administran una vez a la semana, pudiendo dividir la dosis semanal en 3-7 dosis individuales, la darbepoetina puede administrarse una vez a la semana o cada tres. Las tres se administran por va subcutnea con dosis en funcin del peso corporal. Los ajustes de dosis, en funcin de las cifras de hemoglobina, se hacen cada 4 semanas; siendo la duracin del tratamiento hasta 4 semanas tras el fin de la quimioterapia. En la tabla IV se recogen las dosis de inicio de las tres eritropoyetinas. Tal y como se ha comentado previamente, los resultados negativos de varios estudios con eritropoyetinas en pacientes oncolgicos, motivaron la revisin de las fichas tcnicas por parte de las agencias reguladoras. Varios son los estudios publicados en los ltimos aos (Leyland-Jones, 2003, Henke M. et al 2003, Wrigth 2007), adems de un reciente metaanlisis (Bennet, 2008) donde se ha puesto de manifiesto el aumento en la incidencia del tromboembolismo venoso y la mortalidad en pacientes con cncer tratados con agentes estimulantes de la eritropoyesis. A raz de estos datos el Comit de Medicamentos de uso Humano de la EMEA (CHMP) y el grupo de farmacovigilancia de la mencionada agencia (PhVWP) evalu el posible riesgo de progresin tumoral y tromboembolismo en pacientes con cncer que reciban estos agentes. Como resultado de esta revisin, se modificaron algunos aspectos fundamentales de la informacin autorizada de las eritropoyetinas: as el objetivo primario del tratamiento con epoetinas en pacientes con cncer que reciben quimioterapia es el alivio de los sntomas ms que la correccin de los niveles de hemoglobina, aspecto ste que ha quedado reflejado en la indicacin de las mismas, adems fijando que los niveles de hemoglobina no superaran los 12 g/dl. Adems se incorpor informacin relevante de los posibles efectos sobre el crecimiento tumoral, se ha aadido un resumen de los datos disponibles sobre la supervivencia global y la libre de progresin. Segn datos del estudio de Leyland et al, 939 mujeres con cncer de mama metastsico fueron aleatorizadas a recibir epoetina alfa o placebo, para intentar mantener los niveles de hemoglobina entre 12 y 14 g/dl. A los cuatro meses, la mortalidad atribuida a la progresin de la enfermedad fue superior (6 % vs. 3 %) en mujeres tratadas con epoetina alfa. La mortalidad global fue significativamente mayor en el brazo tratado con epoetina alfa. En el otro estudio referenciado (Henke et al) se administr epoetina beta o placebo a 351 pacientes con cncer de cabeza y cuello para mantener los niveles de hemoglobina de 14 g/dl en mujeres y de 15 g/dl en varones. La supervivencia libre de progresin regional fue significativamente menor en los pacientes tratados con epoetina beta. Los

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resultados del estudio fueron confusos por falta de equilibrio entre los grupos de tratamiento, especialmente en relacin a la localizacin del tumor, estado de fumador y heterogeneidad de la poblacin sometida al estudio. En conclusin en pacientes oncolgicos el uso de cualquiera de las tres eritropoyetinas, constituye una alternativa a las transfusiones para el manejo de los sntomas anmicos, debiendo utilizarse slo en casos de anemia sintomtica. El uso de cualquiera de los agentes debe hacerse de forma individualizada, manteniendo una hemoglobina entre 10-12 g/dL, no excediendo nunca los 12 g/dL. Varios estudios recientes han puesto de manifiesto un aumento de fenmenos tromboemblicos as como un posible crecimiento tumoral asociado al empleo de estos agentes. Los resultados de dos ensayos clnicos controlados en los que se administraron epoetinas a pacientes con varios tipos de cncer, incluido cncer de cabeza y cuello y cncer de mama, han revelado una mortalidad excesiva inexplicada. Estos hallazgos ponen de manifiesto la necesidad de nuevos estudios con objeto de definir el nivel ideal de Hb para iniciar el tratamiento as como el objetivo ptimo de Hb en esta poblacin, adems de intentar clarificar ciertos aspectos tales como la progresin del tumor y la supervivencia de estos pacientes.

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