Cuidado crtico cardiovascular

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Agentes inotrpicos y vasoactivos:

indicaciones y limitaciones en cardiologa
Luz ngela Cubillos Gar zn, MD. Garzn,

La insuficiencia inotrpica regional o global, es el deterioro funcional que inicia y causa en forma progresiva y sistmica, falla ventricular izquierda. La depresin de la contractilidad es tambin uno de los mecanismos de deterioro hemodinmico en la falla cardaca, particularmente debido a la reduccin en el gasto cardaco y a la elevacin en las presiones venosas pulmonares, as como en la presin de llenado diastlico ventricular. Las indicaciones clnicas para el uso de agentes inotrpicos estn principalmente dirigidas a mejorar la hemodinamia de los pacientes con falla cardaca aguda o crnica. Los medicamentos inotrpicos han demostrado mejorar la hemodinamia y aliviar los signos y sntomas en los pacientes con falla cardaca congestiva, aunque existe controversia acerca de su eficacia cuando dichos frmacos son utilizados por largo tiempo en consecuencia a sus potenciales efectos adversos sobre el pronstico. Sin embargo, ya que dichos agentes poseen diferentes mecanismos de accin, su perfil hemodinmico no es necesariamente el mismo y por lo tanto sus efectos en el pronstico pueden no ser similares. En la prctica clnica, las catecolaminas y los inhibidores de la fosfodiesterasa (IFD) son los agentes inotrpicos no glucsidos ms frecuentemente usados, aunque nuevos agentes con diferentes mecanismos de accin estn siendo evaluados en estudios clnicos. Segn la clasificacin de Feldman (1), dichos agentes pueden ser agrupados de acuerdo con su mecanismo de accin (Tabla 1).

Glucsidos digitlicos
Son agentes inotrpicos de la clase II que inhiben la bomba sodio-potasio, incrementando el calcio intracelular. Aunque algunos estudios clnicos informan que la terapia crnica con digoxina

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Agentes inotrpicos y vasoactivos . . .

Tabla 1
Clase I:. Clase II:. Clase III:. Clase IV:.

CLASIFICACIN DE FELDMAN PARA LOS AGENTES INOTRPICOS agentes que incrementan adenosina monofosfato cclico intracelular (cAMP) (agonistas -adrenrgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa) agentes que afectan los iones, bombas y canales del sarcolema (digoxina) agentes que modulan los mecanismos de calcio intracelular ya sea por liberacin del calcio del retculo sarcoplsmico o por incremento de la sensibilizacin de las protenas contrctiles al calcio agentes que tienen mltiples mecanismos de accin Pimobendan Vesnarinone

puede mejorar los sntomas y la clase funcional de los pacientes con falla cardiaca secundaria a disfuncin sistlica ventricular izquierda (2), la mortalidad general de esos pacientes permanece sin cambio. De igual manera, la incidencia combinada de muerte y hospitalizacin por falla puede ser reducida con la terapia de digoxina (3), aunque en pacientes con falla aguda secundaria a infarto miocrdico, dicho beneficio no ha sido demostrado (4).

Simpaticomimticos
Los efectos farmacodinmicos de los agentes simpaticomimticos estn mediados a travs de su interaccin con los receptores adrenrgicos. a. Los agonistas -adrenrgicos estimulan los receptores -adrenrgicos Gs localizados en la membrana celular por activacin de la adenilciclasa, la cual a su vez favorece la sntesis de un segundo mensajero intracelular: adenosina-monofostafo-cclico (cAMP). El c-AMP activa la protena cinasa dependiente de c-AMP , facilitando la fosforilacin de muchas protenas celulares, como las de los canales de calcio, el fosfolamban en el retculo sarcoplsmico y la troponina I. El aumento de la contractibilidad y la relajacin miocrdica estn mediados por estos procesos bioqumicos. La relativa densidad y actividad de los receptores 1 y 2 vara en el miocardio con falla y sin falla (5). En

el miocardio sin falla, la densidad de los receptores 1 es mayor que la de los receptores 2; en el miocardio con falla existe un down-regulation de los receptores 1. Adems, el no-acoplamiento de los receptores 2 a la adenilciclasa, incrementa la actividad de la protena ligando del nucletido de guanina (protena G) disminuyendo la adenilciclasa y por consiguiente la produccin de c-AMP . Existe controversia relacionada con la existencia y funcin de los receptores 3. La evidencia sugiere que los receptores adrenrgicos 3 estn expresados y sobre-regulados en los corazones en falla (6), sugiriendo que su activacin est asociada con la inhibicin de la funcin contrctil del miocardio; dicho efecto inotrpico negativo est mediado a travs del acoplamiento a la protena G1. Adicionalmente, los receptores 3 participan en la retroalimentacin negativa mediada por el xido ntrico sobre el control de la contractilidad. En el corazn en falla, la upregulation de los receptores 3 se asocia con una excesiva alteracin en la funcin contrctil, contribuyendo a la progresin de la falla sistlica ventricular izquierda. Mejorar la funcin contrctil ventricular podra ser el resultado del descubrimiento de antagonistas de los receptores adrenrgicos 3. Los receptores -adrenrgicos estn presentes en el miocardio y en los lechos vasculares perifricos. b. Los dos tipos de receptores adrenrgicos, 1 y 2, tienen diferentes mecanismos de activacin y dife-

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rentes efectos fisiolgicos y cada uno tiene varias subclases que han sido identificadas: 1 (1A, 1B, 1C) y 2 (2A, 2B, 2C) (7). La activacin de los receptores 1 est asociada con un incremento en la contractilidad y vasoconstriccin secundaria a un aumento en la concentracin de calcio en el citosol sin ningn cambio en la actividad de la adenilciclasa o en la concentracin de c-AMP . La estimulacin de los adreno-receptores 1 puede estar asociada con la activacin de los canales de calcio y la inhibicin de los canales de potasio. Los sistemas de intercambio hidrgeno-sodio y calcio-sodio son tambin influenciados por la activacin de los receptores 1, los cuales contribuyen al incremento de la tensin del msculo liso vascular y del estado contrctil del miocardio. La activacin de los receptores 2 est asociada con la inhibicin de la adenilciclasa y la disminucin de los niveles intracelulares de c-AMP . Los agonistas de los receptores 2 causan agregacin plaquetaria por una disminucin en el nivel de c-AMP plaquetario y no parecen ejercer ningn efecto sobre la contractilidad miocrdica o en las funciones vasculares del msculo liso. c. La activacin de los dos subtipos de receptores de dopamina, DA1 y DA2 produce diferentes efectos farmacolgicos. Los receptores DA1 estn localizados post-sinpticamente, y su activacin se asocia con vasodilatacin de los lechos vasculares renal, mesentrico, cerebral y vascular coronario. La activacin de los receptores DA2, de localizacin presinptica inhibe la liberacin de norepinefrina. Los receptores DA2 tambin estn presentes en el centro de la nusea y vmito, y en el lbulo anterior de la hipfisis donde disminuyen la liberacin de prolactina. La activacin de los receptores DA2 inhibe adems la secrecin de aldosterona mediada por angiotensina II.

Dobutamina
Es un potente agonista del receptor 1, que tambin posee propiedades agonistas 2 y . El efecto inotrpico positivo de la dobutamina est primariamente mediado por la activacin de los receptores adrenrgicos 1, aunque los receptores 2 y contribuyen adicionalmente. La activacin de los receptores perifricos 2 se traduce en vasodilatacin por reduccin en la resistencia vascular sistmica. Las propiedades de la dobutamina en el receptor perifrico son dbiles y no producen vasoconstriccin perifrica relevante. Los efectos hemodinmicos de la dobutamina (dosis usual 2.515 g/kg/min) se caracterizan por un incremento en el gasto cardaco y el volumen latido, junto con una reduccin en la resistencia vascular sistmica y la presin arterial media. Existe tambin un discreto incremento en la frecuencia cardaca. La presin capilar pulmonar y la presin de la arteria pulmonar pueden disminuir, aunque su efecto a este nivel es poco significativo. Con dosis superiores de dobutamina que excedan los 1015 g/kg/min, la excesiva taquicardia y marcada cada en la resistencia vascular sistmica permiten el desarrollo de hipotensin. Los efectos usuales de la dobutamina en la hemodinamia coronaria son el incremento en la demanda de oxgeno miocrdico secundario a un incremento en la contractilidad y la frecuencia cardaca (8). A la par del aumento en la demanda de oxgeno, existe tambin un incremento en el flujo coronario y en el consumo de oxgeno miocrdico. Es de anotar, que el aumento en la frecuencia cardaca puede asociarse a alteraciones en la perfusin miocrdica, as pues en pacientes con enfermedad coronaria altas dosis de dobutamina tienen el riesgo de inducir isquemia miocrdica (esta es la razn que fundamenta la prueba de estrs con dobutamina). La infusin intracoronaria de dobutamina ha demostrado disminuir los niveles de norepinefrina, sugiriendo una disminucin en la actividad adrenrgica presumiblemente secundaria a un incremento en el rendimiento cardaco (9). La administracin sistmica de dobutamina sin embargo, no diminuye la actividad nerviosa simptica pese al incremento en el gasto cardaco (10). La dobutamina ha demostrado un incremento en la arritmogenicidad y muerte cardaca sbita, probablemente relacionada con un incremento en las concentraciones de

Agentes simpaticomimticos (catecolaminas)

Son usados clnicamente en el tratamiento de la hipotensin y el estado de bajo gasto. Los agentes frecuentemente usados son: dobutamina, dopamina, norepinefrina, epinefrina y neosinefrina.

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Agentes inotrpicos y vasoactivos . . .

cAMP intracelular. La isquemia miocrdica, sin embargo, puede contribuir a dicha arritmogenicidad. Los efectos de la dobutamina en la hemodinamia renal estn relacionados con los cambios en el gasto cardaco y la presin arterial. Si existe una marcada reduccin en la presin arterial, entonces la funcin renal puede deteriorarse a pesar del incremento en el gasto cardaco. La dobutamina mejora la compliance vascular y facilita el acoplamiento ventrculo-vascular. Las indicaciones habituales para la administracin intravenosa de dobutamina son la falla cardaca secundaria a infarto agudo del miocardio, ciruga cardaca, el choque cardiognico y el tratamiento de las exacerbaciones agudas de la falla cardiaca crnica. Las infusiones intermitentes o continuas de dobutamina son tambin usadas en algunos pacientes como puente a trasplante y para el tratamiento del estado terminal refractario de la falla cardaca. Otra indicacin menos frecuente es el tratamiento del espasmo peri-operatorio de la arteria torcica interna (11). Comparada con digoxina IV, la dobutamina ha demostrado ser superior en el incremento del gasto cardaco y en la disminucin de la presin capilar pulmonar en pacientes con falla cardaca leve a moderada posterior a infarto agudo del miocardio (15). Frente a dopamina en pacientes con colapso circulatorio cardiognico y severa falla cardaca, el incremento del gasto cardiaco de la dobutamina es mayor (12), sin embargo la magnitud del incremento en la presin arterial es mayor con dopamina. Con altas dosis de dobutamina, la presin arterial disminuye como consecuencia de una marcada reduccin en la resistencia vascular sistmica. La dobutamina es usada frecuentemente en el tratamiento del bajo gasto cardaco secundario a infarto del miocardio complicado. En ausencia de una adecuada terapia de reperfusin, el uso de agentes inotrpicos positivos, incluyendo dobutamina, no se asocia con un sostenido incremento en la contractilidad y por ende los desenlaces no pueden ser mejorados. En pacientes con choque cardiognico los agentes inotrpicos son usados como tratamiento de soporte asociado a terapias como el baln de contra pulsacin intra-artico (13). En

pacientes con infarto del ventrculo derecho, la dobutamina es efectiva para incrementar el gasto cardaco y mejorar la fraccin de eyeccin ventricular derecha (14). En ocasiones la dobutamina ha sido usada para mejorar la hemodinamia de los pacientes con insuficiencia valvular primaria. En la insuficiencia mitral y artica, el volumen latido puede incrementarse con la reduccin del volumen regurgitante (15). Su efecto sobre la reduccin de las presiones pulmonares es usualmente modesto. Los vasodilatadores con propiedades de dilatacin arterial (eg. nitroprusiato, hidralacina o fentolamina), parecen tener un mejor efecto hemodinmico en pacientes con insuficiencia mitral. En los pacientes con estenosis valvular, la dobutamina puede causar empeoramiento hemodinmico por incremento en la presin venosa pulmonar secundaria a un incremento en la frecuencia cardaca. Aunque la dobutamina puede incrementar el volumen latido en pacientes con estenosis artica significativa la hipotensin y el sncope pueden desarrollarse como resultado del incremento relativamente pequeo del gasto cardaco en comparacin con la pronunciada vasodilatacin perifrica. Aunque el papel de la dobutamina en el manejo de la falla cardaca secundaria a enfermedad valvular primaria es limitado, su mayor utilidad consiste en la valoracin de la severidad de la estenosis artica en los pacientes con bajo gradiente tras-valvular y reduccin de la fraccin de eyeccin. Si durante una infusin de dobutamina el incremento del volumen latido es proporcional a un aumento en el gradiente artico, se presenta estenosis artica hemodinmicamente significativa por lo cual es necesario efectuar la correccin mecnica de la estenosis, independientemente del compromiso de fraccin de eyeccin. Por el contrario, si el gradiente valvular artico no se incrementa significativamente, entonces un defecto mioptico es el mecanismo por el cual est reducida la fraccin de eyeccin, luego en estos pacientes el reemplazo valvular podra estar contraindicado. En pacientes con falla primaria diastlica del ventrculo izquierdo, la infusin de dobutamina puede estar asociada con un incremento en la relajacin mediado por cAMP , aunque el aumento concomitante en la frecuencia cardaca pudiera comprometer el llenado

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diastlico. Los efectos hemodinmicos de la dobutamina en pacientes con falla diastlica primaria, no han sido evaluados adecuadamente. El uso clnico ms comn de la dobutamina es el manejo por corto tiempo en la falla cardaca crnica sistlica descompensada (16). En muchas instituciones, la dosis ptima se determina por cateterismo derecho. La infusin intermitente de dobutamina, ampliamente usada en el tratamiento de la falla refractaria, posee un efecto benfico clnico a corto tiempo. En muchos centros de falla cardaca, las infusiones intermitentes de dobutamina son administradas en los pacientes ambulatorios, aunque parece asociarse a un incremento en la frecuencia de muerte sbita (17). Las infusiones continuas a largo plazo con dobutamina han sido usadas en el manejo de la falla cardaca refractaria y como puente a transplante. La infusin continua de dobutamina por 72 horas o ms, est asociada con el desarrollo de tolerancia y ms frecuentemente con un down-regulation de los receptores (18). La terapia continua crnica se asocia con la mejora sintomtica de la falla cardaca, incrementando la tolerancia al ejercicio, la fraccin de eyeccin y la calidad de vida, aunque como ya se dijo, se asocia con un aumento en el riesgo de muerte sbita, seguramente secundario a su potencial arritmognico (19). Se recomienda un cuidadoso monitoreo y seleccin de los pacientes para disminuir el riesgo de muerte durante las terapias ambulatorias, especialmente en los pacientes con falla cardaca refractaria y para quienes se encuentran esperando transplante (20). El beneficio hemodinmico de la dobutamina es documentado durante los cateterismos derechos en los cuales se determina la dosis ptima individual en cada uno de los pacientes. El monitoreo Holter antes y hasta dos das despus del inicio de la infusin, ha permitido documentar el potencial arritmognico de la dobutamina. Los pacientes con taquicardia ventricular sintomtica o con historia familiar de muerte sbita, deben ser excluidos de la terapia con dobutamina. La apropiada seleccin y cuidadoso monitoreo hacen de la terapia intravenosa inotrpica con dobutamina una opcin relativamente segura, capaz de mejorar el estado clnico de los pacientes y los costos de hospitalizacin.

La dobutamina ha sido comparada tambin con vasodilatores del tipo nitroprusiato. En pacientes en espera de transplante y a dosis de 73 g/kg/min demostr despus de un mes de tratamiento, ser significativamente ms dbil en la reduccin combinada de muerte y transplante frente a nitroprusiato (84% vs. 51% respectivamente, p<0.01) (21). A dosis de 0.763 g/kg/min el nitroprusiato demostr ser una terapia factible en pacientes con falla cardaca avanzada, pudiendo incluso ser superior a la terapia con dobutamina en forma intermitente, ms si se tiene en cuenta que en este tipo de pacientes, la terapia intravenosa con dobutamina est asociada con un incremento del riesgo de muerte (22). Recientemente, nuevos agentes del tipo neuro-hormonal como el pptido exgeno natriurtico cerebral (23) y el agente metablico ranolaxina, un inhibidor parcial de la oxidacin de cidos grasos (24), han sido incorporados al manejo de estos pacientes con resultados similares a la dobutamina pero sin el incremento en el consumo de oxgeno. Estos nuevos agentes tal vez puedan en un futuro limitar el uso de la dobutamina y constituirse en una alternativa para el manejo de la falla cardaca avanzada.

Dopamina
sta es otro agente simpaticomimtico usado frecuentemente en unidades de cuidado intensivo, principalmente en el manejo de la hipotensin, para lo cual se requieren dosis vasoactivas (5-20 g/kg/min). Las dosis intermedias (3-7 g/kg/min) son usadas cuando el objetivo primario es el incremento en la contractilidad. En el choque cardiognico dosis intermedias o altas son usualmente necesarias para mejorar la contractilidad y la resistencia vascular sistmica y mantener una adecuada presin arterial. Estas acciones determinan un incremento en el consumo de oxgeno miocrdico debido a un aumento en la frecuencia cardaca y en la vasoconstriccin coronaria que resulta de la activacin de los receptores y respectivamente, y que pueden comprometer la perfusin coronaria e inducir isquemia. La produccin miocrdica de lactato, ha sido observada en respuesta a la dopamina en pacientes con infarto del miocardio y falla de bomba, no obstante se observa mejora en los patrones hemodinmicos (25).

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Agentes inotrpicos y vasoactivos . . .

En pacientes con infarto del ventrculo derecho complicado con falla e hipotensin, la dopamina puede incrementar el gasto sistmico y la presin arterial. En pacientes con choque cardiognico secundario a infarto miocrdico bien sea derecho o izquierdo, los vasopresores o los agentes inotrpicos, incluyendo la dopamina, son inefectivos en el mantenimiento hemodinmico y en el aumento de la sobrevida sin una adecuada terapia de reperfusin. En pacientes con miocardio agudamente isqumico, la dopamina puede inducir arritmias y precipitar angina. La dopamina es usada para mejorar la hemodinamia y corregir la hipotensin en los pacientes que han sido llevados a ciruga cardaca; en estos casos frecuentemente se asocia a otros vasopresores (inodilatadores), para proteger la funcin renal. En pacientes con choque sptico, dosis altas de dopamina, frecuentemente superiores a 20 mg/kg/min son usadas para mantener la presin arterial; aunque las altas dosis de dopamina son frecuentemente inefectivas como consecuencia de la parlisis severa primaria relacionada con la sepsis. Los vasopresores, incluyendo la dopamina no mejoran el pronstico de los pacientes con choque sptico. Bajas dosis de dopamina (0.5-3 g/kg/min) son usadas para mejorar la funcin renal en pacientes con falla renal y oliguria primaria o secundaria, ya que su propiedad vasodilatadora renal le confiere acciones natriurticas y renoprotectoras. Los efectos renales son mediados por la estimulacin de los receptores renales dopaminrgicos y ocurren en ausencia de efectos hemodinmicos sistmicos. La dosis renal de dopamina tambin ha sido usada para prevenir la falla renal aguda en pacientes de alto riesgo; sin embargo la mayora de los estudios controlados no han demostrado beneficio, por lo que su uso de rutina, no puede ser recomendado (26). En pacientes con falla cardaca y bajo gasto, las dosis renales de dopamina usualmente no mejoran la funcin renal y la diuresis, a menos que el gasto cardaco sea mejorado. La combinacin de bajas dosis de dopamina para mejorar la hemodinamia renal directamente y de dobutamina para mejorar el gasto cardaco puede ser efectiva en algunos pacientes con bajo gasto cardaco (27).

Otros agentes
La dopexamina, un anlogo de accin corta de la dopamina, ejerce su efecto a travs de la activacin de los receptores DA1 y 2. La dopexamina causa reduccin de las presiones capilar pulmonar y auricular derecha, as como incremento en el gasto cardaco. Esas mejoras hemodinmicas no estn asociadas con incremento en el consumo de oxgeno (28). El propilbutil de dopamina es tambin un agonista parenteral de dopamina, cuyo efecto hemodinmico se da por la activacin de los receptores DA1 y DA2 (29). As como la dopexamina, ste produce mejora hemodinmica. Las relativas ventajas de esos nuevos agentes dopaminrgicos no han sido establecidas an. Otros agentes dopaminrgicos como bromocriptina (agonista DA2) (30), fenoldopam (agonista DA1), y levodopa, una pro-droga de dopamina, han sido evaluados en el tratamiento de la falla cardaca (31), pero con un bajo ndice de utilizacin en la prctica clnica debido a los intolerables efectos secundarios o la falta de un efecto sostenido de su accin. Fenoldopam sin embargo, ha sido aprobado por cortos perodos de tiempo para uso intrahospitalario en el manejo de la hipertensin severa (32). La ibopamina, un anlogo de la dopamina, ejerce su efecto farmacodinmico y fisiolgico a travs de la activacin de los receptores dopa y los receptores y . Aunque en algunos estudios ibopamina demostr mejora del perfil hemodinmico y del estado clnico en pacientes con falla cardaca (33), el estudio controlado prospectivo PRIME 11 debi ser suspendido prematuramente al demostrarse un incremento en la tasa de muerte de los pacientes activos, particularmente en el grupo de pacientes en estadio avanzado de la enfermedad (34). Nuevos agentes dopaminrgicos tales como CHF1035, han empezado a ser clnicamente estudiados, sin embargo sin un estudio a largo plazo el papel de dichos agentes en el manejo de la falla cardaca permanece an sin determinar (35). La norepinefrina (dosis usuales 2-8 g/min), un agonista de receptores , con una dbil accin sobre los receptores , es usado principalmente para corregir la hipotensin en pacientes con choque cardiognico o sptico que no responden a dopamina. Su accin agonista es la responsable del incremento en la resistencia

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vascular sistmica que se traduce clnicamente como incremento en la presin arterial (36). Cualquier incremento en el gasto cardaco o en la frecuencia cardaca con la norepinefrina, es usualmente modesto. La fenilenefrina es tambin predominantemente un agonista de los receptores y es usado en el tratamiento de la hipotensin. Los efectos farmacolgicos y hemodinmicos de la epinefrina estn mediados a travs de la activacin de los receptores y . La epinefrina incrementa la presin arterial, la frecuencia, el gasto cardaco y es usada frecuentemente en pacientes que han sido llevados a ciruga. Esta relativa eficacia comparada con otros simpaticomimticos no ha sido adecuadamente valorada. La epinefrina usada principalmente durante la resucitacin cardaca se asocia a un incremento en la presin de perfusin ventricular izquierda. Tiene un efecto mixto 1 y 2 y con dosis altas, lo cual es muy importante en el paro cardaco porque contrarresta el efecto vasodilatador 2. La dosis inodilatadora es <0.01 g/kg/min y la inovasoconstrictora es > 0.2 g/kg/min.

Isoproterenol
Es un agonista no selectivo de los receptores , raras veces usado en la prctica clnica, excepto para el incremento en la frecuencia cardaca como indicacin aislada, como en sobredosis por betabloqueadores. El isoproterenol es un potente arritmognico por lo que frecuentemente induce arritmias ventriculares. En resumen, los agentes simpaticomimticos, incluyendo dobutamina y dopamina, pueden ser usados en pacientes con falla cardaca aguda o durante exacerbaciones agudas de falla cardaca crnica, como terapia a corto plazo para corregir la hipotensin y el estado de bajo gasto; usualmente aumentan la mortalidad, aunque el estado clnico y la calidad de vida mejoren.

cin cardio-especfica de la fosfodiesterasa, as como su potencial mejora en las funciones diastlica y sistlica, han sido ampliamente estudiadas. Agentes como el amrinone (dosis bolo 0.75 g/kg, mantenimiento 2.518 g/kg/min), uno de los primeros IFD usados, demostr mejora en la funcin diastlica y sistlica, as como de los mecanismos energticos del miocardio. Sin embargo, aunque amrinone no demostr ser mejor que digoxina, s fue posible evidenciar un incremento en la tolerancia al ejercicio y en el estado funcional de los pacientes (37). El milrinone (dosis de impregnacin 5075 g/kg, mantenimiento 0.375-0.75 g/kg/min), un ms potente IFD, cuando es administrado en forma intravenosa produce un marcado beneficio en la respuesta hemodinmica de los pacientes con falla cardaca. Los efectos hemodinmicos de este agente estn caracterizados por una sustancial disminucin en las presiones pulmonar, venosa-pulmonar y auricular, as como por un importante incremento en el volumen latido y en el gasto cardaco (38). Aunque existe una marcada disminucin en la resistencia sistmica y vascular pulmonar, la frecuencia cardaca y la presin arterial media varan muy poco. Milrinone mejora la funcin diastlica, la vasodilatacin coronaria, la hemodinamia y la funcin ventricular sin un incremento asociado en el consumo de oxgeno. Estudios multicntricos (39) han demostrado la mejora hemodinmica sostenida durante la infusin de milrinone por 48 horas en diferentes dosis (0.375, 0.50, 0.75 g/kg/min). Durante la infusin, se produce un sostenido incremento en el gasto cardaco (34% a 73%) disminucin en la presin capilar pulmonar (30%) y alivio de sntomas como disnea, ortopnea, edemas y fatiga. La infusin se tolera adecuadamente sin evidencia de efectos secundarios clnicamente relevantes. Los efectos hemodinmicos de milrinone fueron comparados con los de dobutamina y nitroprusiato en los mismos pacientes (40). Estos tres agentes incrementaron el gasto cardaco en similar proporcin. La magnitud de la disminucin capilar pulmonar con dobutamina fue mucho menor que con milrinone o nitroprusiato. La magnitud de la disminucin de la presin arterial media, fue mayor con nitroprusiato y menor con dobutamina. El consumo de oxgeno miocrdico se increment con dobutamina, presumiblemente como

Inhibidores de la fosfodiesterasa (IFD)

Aumentan la contractilidad miocrdica por incremento del cAMP intracelular, lo que resulta en la inhibicin de la degradacin de la enzima fosfodiesterasa III. La inhibi-

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Agentes inotrpicos y vasoactivos . . .

resultado de un incremento en la frecuencia cardaca. No se evidenciaron cambios significativos en el consumo de oxgeno miocrdico con milrinone o nitroprusiato. La respuesta inotrpica de milrinone fue superior a la dobutamina. La respuesta sobre la contractilidad miocrdica de la dobutamina pareci atenuarse como resultado del down-regulation de los receptores del corazn en falla. La respuesta inotrpica positiva al milrinone se preserva en el corazn en falla, porque acta en la parte distal del receptor - adrenrgico. El efecto del milrinone oral es similar al del milrinone intravenoso en pacientes con falla crnica, aunque permanece por largo tiempo. Enoximone, otro IFD ha sido evaluado en pacientes con falla cardaca. Adicional a su efecto primario inotrpico positivo y vasodilatador, produce un marcado incremento del ndice cardaco, volumen latido, e ndice de trabajo ventricular, con una significativa disminucin en la presin capilar y arterial pulmonar (41). Enoximone tambin altera poco la frecuencia cardaca y la presin arterial, hechos que eventualmente pueden contribuir al mejoramiento de la distensibilidad ventricular izquierda. Al igual que milrinone, enoximone no incrementa el consumo de oxgeno miocrdico, por lo que puede ser usado en forma segura tanto en pacientes con disfuncin ventricular isqumica o no isqumica. Los IFD mejoran la hemodinamia y poseen como efecto colateral la inhibicin de la agregacin plaquetaria (42) y la inhibicin de la formacin de citoquinas pro-inflamatorias (43).

ndice cardaco y volumen latido, as como una reduccin en la presin capilar pulmonar, resistencia vascular sistmica, un incremento en la capacidad de ejercicio, clase funcional, calidad de vida y consumo de oxgeno (44). Los efectos hemodinmicos del levosimendan, otro agente sensibilizante del calcio, son similares al pimobendan y estn caracterizados por un sustancial incremento en el gasto cardaco y disminucin de las presiones capilares pulmonares sin evidencia clnica de hipotensin sistmica (45). El efecto de levosimendan sobre la mejora hemodinmica y el estado clnico de los pacientes parece persistir a largo plazo. Vesnarinone, un derivado sinttico, ejerce su efecto inotrpico positivo a travs de mltiples mecanismos (agente inotrpico tipo IV). La disminucin en el tiempo de intercambio de la corriente de potasio y el incremento en el tiempo en la apertura de los canales de sodio, asociado con inhibicin de la fosfodiesterasa tipo III, son algunos de los posibles mecanismos inotrpicos. Vesnarinone atena tambin la produccin de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo factor de necrosis tumoral e interleukina-6 (46). En pacientes con falla cardaca, esta terapia ha sido asociada con mejora hemodinmica y en la capacidad de ejercicio.

Conclusiones
Los agentes inotrpicos no estn indicados en pacientes con falla cardaca leve a moderada secundaria a infarto miocrdico, ya que los inhibidores de la enzima convertidora y los betabloqueadores son las terapias ms apropiadas. Dobutamina y milrinone incrementan el gasto cardaco en magnitud similar, pero la reduccin de las presiones pulmonares capilares es mayor con milrinone que con dobutamina. Ambos agentes incrementan la fraccin de eyeccin ventricular izquierda y son bien tolerados en este tipo de pacientes. Los IFD, como milrinone, son usados en el tratamiento de falla de bomba en pacientes en ciruga cardaca. El milrinone es particularmente til en la disminucin de la resistencia vascular pulmonar y la presin arterial pulmonar, hecho que tiene gran aplicabilidad en pacientes post-quirrgicos valvulares mitrales o articos en quienes la hipertensin pulmonar es persistente. Debido a los potentes efectos de vasodilatacin pul-

Sensibilizadores del calcio

stos no requieren cAMP o incremento del calcio en el citosol, pero s aumentan la sensibilidad de los miofilamentos a ste. Los sensibilizadores del calcio modulan los procesos contrctiles a diferentes niveles (1) favoreciendo la unin de calcio a la troponina C, bien sea directamente o incrementando los niveles funcionales del calcio en la sstole temprana (pimobendan) y (2) modulando la formacin de puentes cruzados cinticos. Los efectos hemodinmicos del pimobendan oral se caracterizan por un significativo incremento en el

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monar, los IFD han sido usados para definir la reversibilidad del lecho vascular pulmonar en pacientes con severa disfuncin ventricular izquierda (47). Los IFD pueden ser usados en el tratamiento de la falla cardaca aguda secundaria a cardiopata dilatada no isqumica y cardiomiopatas inflamatorias o valvulares. El impacto de esta terapia en el pronstico de estos pacientes permanece an por definir. La mayor indicacin de los IFD parenterales es el manejo de la falla cardaca crnica avanzada secundaria a cardiopata isqumica, en donde el milrinone ha demostrado de algn modo un efecto hemodinmico superior a dobutamina, nitroprusiato y nitroglicerina, sin que su efecto pronstico a corto y largo plazo parezca ser diferente. En pacientes con falla cardaca avanzada, la terapia combinada de IFD, vasodilatadores o simpaticomimticos ha sido sobreutilizada (48). La cuidadosa monitorizacin hemodinmica es necesaria durante la administracin de estas terapias. La terapia con amrinone se asocia con significativos eventos adversos tales como dolor abdominal, nuseas, ictericia, miositis y trombocitopenia y a largo plazo no ha demostrado beneficio clnico significativo y, por el contrario, ha sido asociada con aumento en la mortalidad (49). Aunque a corto plazo la terapia con milrinone es un tratamiento bien tolerado y sin ningn efecto adverso cardiovascular serio, a largo plazo, la terapia con milrinone se aso-

cia con un sustancial incremento en el riesgo de muerte (50). El estudio PROMISE demostr que en pacientes con falla cardaca clase funcional IV, exista un incremento del 53% en el riesgo relativo de muerte, hecho por el cual debi ser terminado prematuramente. Enoximone oral no ha demostrado ningn beneficio clnico sostenido en pacientes con falla cardaca moderada y severa. La tasa de mortalidad puede incluso incrementarse durante su tratamiento (51). Vesnarinone, produce un incremento dosis-dependiente en el riesgo de muerte en pacientes con falla cardaca crnica ventricular izquierda (52). Los resultados de esos estudios clnicos placebo controlados, indican que aunque los agentes inotrpicos no glucsidos tienen el potencial para mejorar el estado hemodinmico y clnico durante su utilizacin por perodos cortos de tiempo, la terapia prolongada se asocia con un incremento en la mortalidad. La calidad de vida sin embargo, puede mejorarse durante el tratamiento a largo plazo (Tabla 2).

Indicaciones y limitaciones
Los agentes inotrpicos positivos incluyendo simpaticomimticos e inhibidores de la fosfodiesterasa estn indicados en el tratamiento a corto plazo de los estados de bajo gasto cardaco e hipotensin en pa-

Tabla 2
Estudio PRIME II PROMISE VEST

RIESGO DE MUERTE CON AGENTES INOTRPICOS EN FALLA CARDACA CONGESTIVA

Poblacin NYHA IIIIV n = 1906 NYHA III IV n = 1088 NYHA III IV n = 3833

Medicamento Ibopamina 300 mg da vs. placebo Milrinone oral 40 mg da vs. placebo Vesnarinone 60 mg 30 mg vs. placebo

Seguimiento 12 m 6m 6m

Efectos Incremento en la mortalidad: 25% Mortalidad total: 28% Mortalidad cardiovascular: 34% 60 mg/d: incremento 21% mortalidad 30 mg/d: tendencia a aumentar la mortalidad

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cientes con falla cardaca aguda o con exacerbacin de la falla cardaca crnica. En pacientes con infarto agudo del miocardio, los agentes inotrpicos no estn indicados en el tratamiento de la falla cardaca leve o moderada. En esos pacientes los inhibidores de la enzima convertidora y los beta bloqueadores deben usarse a menos que tengan contraindicacin. En pacientes con hipotensin persistente y bajo gasto cardaco como complicacin de infarto miocrdico izquierdo o derecho, los simpaticomimticos y los IFD son utilizados para mejorar el perfil hemodinmico (53). La terapia inotrpica, sin embargo, no es efectiva sin la adecuada reperfusin del miocardio isqumico. En pacientes con choque cardiognico, cuando la presin de perfusin es mantenida mecnicamente con el uso de baln de contra pulsacin intra-artico, la combinacin de agentes inotrpicos y vasodilatadores es usada para mejorar la respuesta hemodinmica, aunque en estos casos, la mortalidad permanece alta. La terapia de soporte incluye agentes inotrpicos que favorezcan o mantengan la funcin contrctil del miocardio aturdido hasta que la falla inotrpica haya sido recuperada. Los simpaticomimticos, como la neosinefrina, la norepinefrina y la dopamina son tiles en el mantenimiento de la presin arterial, mientras que la dobutamina y los inhibidores de la fosfodiesterasa son usados para incrementar el gasto cardaco. Vasodilatadores como la nitroglicerina o el nitroprusiato pueden ser adicionados para optimizar el perfil hemodinmico. En el infarto de ventrculo derecho, la dobutamina (en ausencia de hipotensin) y la dopamina (en pacientes hipotensos) son tratamientos tiles indicados en el mantenimiento del gasto sistmico y la presin arterial. Los agentes inotrpicos son usados en forma perioperatoria para el mantenimiento adecuado de la presin arterial y el gasto cardaco. La taquicardia y la fibrilacin ventricular son complicaciones peligrosas, y la isquemia miocrdica puede favorecerse con el uso de estos agentes. As pues, el uso de agentes vasopresores deber ser considerado slo cuando stos sean absolutamente necesarios. En muchos centros de ciruga cardaca, la epinefrina es usada en el perodo

inmediatamente post-quirrgico y las dosis renales de dopamina son tambin adicionadas para el mejoramiento de la funcin renal. Dobutamina y milrinone pueden ser usados para el incremento del gasto cardaco. En pacientes con hipertensin pulmonar persistente e incremento de la resistencia vascular pulmonar posquirrgica, milrinone es el agente inotrpico de eleccin debido a su importante capacidad para disminuir la presin capilar pulmonar y la resistencia vascular pulmonar. En pacientes con choque sptico, el uso de vasopresores es necesario durante la resucitacin con fluidos (54). La eleccin del vasopresor en los pacientes con choque sptico permanece controversial. Aunque dopamina es el agente ms frecuentemente usado, ste es tambin, altamente inefectivo en los casos avanzados. Norepinefrina puede ser ms efectiva que dopamina en el mantenimiento de la presin arterial. En pacientes con relativo bajo gasto cardaco, dobutamina puede ofrecer un beneficio adicional en el incremento de gasto cardaco y la entrega de oxgeno. En algunos pacientes, digoxina y milrinone combinados han demostrado mejorar el gasto cardaco (55). Loa agentes inotrpicos no glucsidos son ms frecuentemente usados en el tratamiento de la falla cardaca avanzada. Las indicaciones para el uso de agentes inotrpicos como la dobutamina o los inodilatadores como milrinone, son las exacerbaciones agudas de la falla cardaca crnica. La falla cardaca refractaria, diagnosticada cuando los sntomas y signos de falla persisten o recurren no obstante la terapia optimizada, es otra indicacin para la administracin de estos agentes por periodos de tiempo significativamente largos. La reciente introduccin de agentes como el pptido natriurtico tipo B (BNP), los cuales no incrementan el consumo de oxgeno y mejoran la hemodinamia y estado clnico de los pacientes, los hace de eleccin frente a los inotrpicos e inodilatadores (56), excepcin hecha para el grupo de pacientes con hipotensin importante en quienes su uso esta contraindicado. La terapia intermitente o continua, en la falla cardaca avanzada, es usada en el manejo de las exacerbaciones crnicas. Dobutamina y milrinone y en algunos casos sus combinaciones, son frecuentemente usadas

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en el manejo del paciente ambulatorio refractario o en espera de ser transplantado. Existe controversia acerca de las relativas ventajas y desventajas de la dobutamina y el milrinone. La dobutamina ha demostrado empeoramiento de la funcin diastlica y posee un efecto pro-arrtmico que induce taquicardia. Adicionalmente un fenmeno de taquifilaxis, incrementa el consumo de oxgeno miocrdico y la mortalidad. La terapia a largo plazo con milrinone ha demostrado incrementar el riesgo de arritmia y muerte, no obstante el no incremento en el consumo de oxgeno miocrdico. La dobutamina, menos costosa que milrinone, ha sido recomendada en un esfuerzo por disminuir los costos del tratamiento. Solo diferencias marginales han sido observadas entre milrinone y dobutamina con relacin a su costo-efectividad (57). La eleccin de dobutamina o milrinone deber basarse en los objetivos hemodinmicos. Para la reduccin de presin capilar pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presin de arteria pulmonar, milrinone es ms efectivo que dobutamina. Calidad de vida contra sobrevida es un tpico que necesita ser considerado durante la terapia inotrpica en los pacientes con falla cardaca crnica severa. Muchas drogas inotrpicas parenterales y no parenterales incrementan el riesgo de muerte pero mejoran la calidad de vida. Los estudios informan que los pacientes prefieren mejorar su calidad de vida a expensas de acortar su sobreviva; sin embargo por ser desenlaces extremamente variables, no permite su generalizacin. Adicionalmente, la respuesta de los pacientes a estos agentes vara con el tiempo, por lo que debe clarificarse a paciente y familia que en algunas ocasiones la terapia inotrpica no siempre mejora los sntomas clnicos y calidad de vida. As, la terapia inotrpica en los pacientes con estadios terminales de falla cardaca debe ser una consideracin individualizada. En pacientes con sndrome de pseudo-sepsis, los agentes vasopresores tipo norepinefrina, dopamina o neosinefrina son usados para incrementar la resistencia vascular sistmica y la presin arterial y los inotrpicos tipo dobutamina y milrinone, estn contraindicados. El perfil hemodinmico del sndrome de pseudosepsis caracterizado por hipotensin, es el resultado

de la desproporcionada baja resistencia vascular sistmica y por ende excesiva vasodilatacin, con gasto cardaco normal o aumentado y elevacin de las presiones auricular derecha y capilar pulmonar. Este sndrome, usualmente ocurre en pacientes con falla ventricular sistlica que han sido tratados con una combinacin de vasodilatadores. La hemodinamia es similar a aquella de la sepsis, pero en estos casos no es posible identificar un foco de infeccin. La terapia vasodilatadora debe ser temporalmente descontinuada. Los agentes inotrpicos o inodilatadores como dobutamina y milrinone son frecuentemente usados para mejorar el estado clnico de los pacientes antes del inicio de los betabloqueadores (58). El inhibidor de la fosfodiesterasa oral, enoximone, ha sido incluso usado como puente a la terapia de beta bloqueadores (BB). Los frmacos inotrpicos son frecuentemente usados en el tratamiento de los pacientes con falla cardaca agudamente descompensada quienes previamente se encontraban en terapia crnica con beta-bloqueadores. En estos pacientes, los IFD se prefieren a los agonistas adrenrgicos, los cuales no pueden incrementar la funcin contrctil y el gasto cardaco en presencia del betabloqueo. Como se ha observado, el sitio de accin de los medicamentos tipo milrinone y enoximone, es posterior a los receptores -adrenrgicos, lo cual explica que su respuesta hemodinmica sea mejor que aquella de los agonistas beta-adrenrgicos (59). Los beneficios del tratamiento a largo plazo, particularmente sobre la sobreviva, de la combinacin de inotrpicos y betabloqeadores no han sido establecidos. Las indicaciones para el uso de inotrpicos e inodilatadores en pacientes con falla cardiaca crnica se resumen en la tabla 3.

Resumen
Durante aos los agentes inotrpicos han sido usados en el manejo de bajo gasto cardaco e hipotensin secundaria a infarto. Sin una adecuada terapia de reperfusin, los agentes inotrpicos son pocas veces efectivos en producir efectos hemodinmicos sostenidos. Adicionalmente, existe un potencial incremento de la isquemia y extensin de la necrosis miocrdica. As, la terapia inotrpica y vasodilatadora debe ser usada como soporte temporal de los pacientes con sndrome coro-

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Tabla 3

USO DE INOTRPICOS NO GLUCSIDOS EN FALLA CARDACA CRNICA

A. Para exacerbacin de la falla cardaca crnica Dobutamina o milrinone o su combinacin Como puente farmacolgico a transplante cardiaco: dobutamina, milrinone o su combinacin B. Para estado final refractario Dobutamina o milrinone La calidad de vida puede mejorar pero la sobrevida disminuye C. Para tratamiento del "sndrome de pseudosepsis " Vasopresores (dopamina, norepinefrina, neosinefrina) Dobutamina o milrinone estn contraindicados D. Para puente a terapia con -bloqueadores o terapia combinada inotrpica y -bloqueadores Son preferibles los inhibidores de la fosfodiesterasa

nario agudo y debe ser descontinuada tan pronto como sea posible. Los agentes simpaticomimticos parenterales, dobutamina y milrinone, son usados frecuentemente en el manejo de las exacerbaciones de la falla cardaca crnica sistlica. Aunque la terapia mejora la hemodinamia y en ocasiones el estado clnico, est asociada a un incremento en la mortalidad. Adicionalmente, nuevos agentes no inotrpicos como BNP , han sido introducidos en el tratamiento de la falla. As, la indicacin de inotrpicos en los pacientes con falla debe ser individualizada y limitada a cortos perodos de tiempo.

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