Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.

0 Septiembre 2005

ETONOGESTREL en anticoncepcin
(Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica del Hospital Virgen de las Nieves) Fecha 14/04/09

1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME Frmaco: Etonogestrel Indicacin clnica solicitada: Anticoncepcin hormonal de accin prolongada y reversible. Autores / Revisores: Ruth Ubago/Meritxell Salazar Declaracin Conflicto de Intereses de los autores: No hay conflicto de intereses. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN Facultativo que efectu la solicitud: Francisco Montoya Ventoso Servicio: Ginecologa Justificacin de la solicitud: Anticoncepcin durante tres aos. El retorno a la fertilidad tras finalizar el tratamiento es rpido, puede ser usado por mujeres que no deseen recibir estrgenos o con intolerancia a los mismos. Puede usarse durante la lactancia. No requiere cumplimiento teraputico. Fecha recepcin de la solicitud: 9/02/09 Peticin a ttulo: Consensuada y con el visto bueno del jefe de Servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genrico: Etonogestrel Nombre comercial: Implanon Laboratorio: Organon espaola S.A. Grupo teraputico. Denominacin: Progestgenos Cdigo ATC: G03ACO8 Va de administracin: implante subdrmico Tipo de dispensacin: Diagnstico hospitalario sin cupn precinto Va de registro: reconocimiento mutuo en diversos pases europeos.
Presentaciones y precio Forma farmacutica y dosis Envase de unidades Implanon 68mg implante subdrmico, 1 1 implante con aplicador x Cdigo Coste por unidad Coste por unidad PVP con IVA (1) PVL con IVA 675272 182 182

4.- AREA DE ACCIN FARMACOLGICA. 4.1 Mecanismo de accin: Implanon es un implante para uso subdrmico, no biodegradable, con etonogestrel. ste es el metabolito biolgicamente activo de desogestrel, un progestgeno ampliamente utilizado en anticonceptivos orales. Se deriva estructuralmente de la 19nortestosterona y se une con una elevada afinidad a los receptores de la progesterona de los rganos diana. El efecto anticonceptivo se consigue principalmente por inhibicin de la ovulacin. No se observaron ovulaciones en los dos primeros aos de uso y slo raramente en el tercer ao. Aparte, tambin causa modificaciones en el moco cervical que dificulta el paso de los espermatozoides. El alto grado de proteccin frente al embarazo se obtiene entre otras razones porque al contrario que con los anticonceptivos orales, la accin anticonceptiva no depende de la toma regular de los comprimidos. La accin anticonceptiva es reversible. Aunque se inhibe la ovulacin, la actividad ovrica no se suprime completamente. Las concentraciones medias de estradiol permanecen por encima de los niveles observados en la fase folicular temprana . 4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

AEMyPS: Anticoncepcin. Se ha establecido su eficacia y seguridad en mujeres entre 18 y 40 aos de edad. (Aprobado 14/12/2000) EMEA: No presentado para aprobacin centralizada por EMEA. FDA: Aprobado 18/7/2006. 4.3 Posologa, forma de preparacin y administracin. Debe excluirse la existencia de embarazo antes de insertar Implanon. Antes de insertar Implanon se recomienda encarecidamente leer cuidadosamente las instrucciones de insercin y extraccin del implante. Implanon es un anticonceptivo de larga duracin, en forma de implante (1 varilla) para insertar por va subdrmica. Debe informarse a la usuaria que puede solicitar la extraccin de Implanon en cualquier momento, pero que el implante no debe permanecer implantado ms de 3 aos. En mujeres con sobrepeso, los mdicos pueden considerar necesario sustituir el implante antes. Slo un mdico familiarizado con la tcnica de extraccin debe realizar la extraccin de Implanon, ya sea cuando se le solicite o transcurridos los 3 aos de uso. Tras la extraccin del implante, la insercin inmediata de un nuevo implante mantendr una proteccin anticonceptiva continuada. Para asegurar una extraccin sin complicaciones es necesario que Implanon se inserte de forma correcta exactamente bajo la piel. El riesgo de complicaciones es reducido si se siguen las instrucciones que se proporcionan. Se han notificado algunos casos en los que el implante no se insert en el da correcto o no fue insertado adecuadamente o no fue insertado, lo que accidentalmente produjo un embarazo no deseado. Tales incidentes pueden minimizarse si se siguen estrictamente las instrucciones de insercin. La presencia del implante debe verificarse inmediatamente tras la insercin por palpacin. En caso de que el implante no pueda palparse o si la presencia del implante es dudosa, deben utilizarse otros mtodos para confirmar su presencia. Hasta que se haya confirmado la presencia de Implanon debe utilizarse un mtodo anticonceptivo de barrera. Se recomienda encarecidamente que los mdicos, antes de practicar la insercin de Implanon participen en sesiones de formacin organizadas por Organon. Es preferible que los mdicos que tengan poca experiencia con la insercin subdrmica adquieran la tcnica correcta bajo supervisin de un mdico o especialista ms experimentado. Puede solicitarse gratuitamente informacin complementaria e instrucciones ms detalladas respecto a la insercin y extraccin de Implanon (Organon Espaola, S.A., telfono 93 475 10 00). El envase de Implanon incluye una Tarjeta de la Usuaria y una etiqueta adhesiva para la historia clnica del mdico. Entre otros datos, la Tarjeta de la Usuaria lleva impreso el nmero de lote del implante y permite anotar la fecha de insercin, el brazo, el nombre del mdico y/o del Centro, y la fecha prevista de extraccin. La etiqueta adhesiva registra el nmero de lote y la fecha de insercin. 4.4 Farmacocintica. Absorcin Tras la insercin de Implanon, etonogestrel pasa rpidamente a la circulacin. Se alcanzan concentraciones de inhibicin de ovulacin en el intervalo de 1 da. Las concentraciones sricas mximas (entre 472 y 1270 pg/ml) se alcanzan en el intervalo de 1 a 13 das. La velocidad de liberacin del implante disminuye con el tiempo. En consecuencia, las concentraciones sricas declinan rpidamente en los primeros meses. Al final del primer ao se determin una concentracin media de aproximadamente 200 pg/ml (intervalo 150-261 pg/ml), que disminuye lentamente a 156 pg/ml (intervalo 111-202 pg/ml) hacia el final del tercer ao. Las variaciones observadas en las concentraciones sricas pueden atribuirse parcialmente a diferencias en el peso corporal. Distribucin Etonogestrel se une en un 95,5-99% a las protenas sricas, predominantemente a la albmina y en un menor grado a la globulina transportadora de hormonas sexuales. Los volmenes de distribucin

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

central y total son de 27 l y 220 l, respectivamente, y prcticamente no varan durante el uso de Implanon. Metabolismo Etonogestrel sufre hidroxilacin y reduccin. Los metabolitos se conjugan a sulfatos y glucurnidos. Los estudios en animales muestran que la circulacin enteroheptica probablemente no contribuye a la actividad progestagnica de etonogestrel. Eliminacin Tras la administracin intravenosa de etonogestrel, la semivida de eliminacin media es aproximadamente de 25 horas y el aclaramiento srico es aproximadamente de 7,5 l/hora. Tanto el aclaramiento como la semivida de eliminacin permanecen constantes durante el perodo de tratamiento. La excrecin de etonogestrel y sus metabolitos, tanto como esteroides libres o como conjugados, tiene lugar por la orina y las heces (cociente 1,5:1). Tras la administracin oral de desogestrel en mujeres lactantes, el metabolito activo etonogestrel se excreta en la leche materna con una relacin leche/suero de 0,37-0,55. En mujeres que dan el pecho durante el uso de Implanon, la transferencia promedio de etonogestrel al nio es aproximadamente un 2,2% de la dosis diaria materna de etonogestrel (valores normalizados por kg de peso corporal). Las concentraciones muestran una disminucin con el tiempo de forma gradual y estadsticamente significativa. 4.5 Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin disponibles en el Hospital. Se presentan a continuacin los distintos frmacos anticonceptivos que existen en el mercado, los cuales tiene una va de administracin distinta de la oral y no requieren una toma diaria de frmaco. Se ha de observar en las caractersticas diferenciales el distinto rgimen de aportacin de cada uno de ellos. Mirena es el nico frmaco que actualmente se prescribe y se proporciona (se realiza la insercin) en el hospital.
Nombre Presentacin Posologa Etonogestrel Etinilestradiol y Enantatoestradiol y y algestrona Levonorgestrel Levonorgestrel Estonogestrel Medroxiprogesterona norelgestromina Etinilestradiol (combinados) (combinados) (combinados) Jadelle Implante subcutneo. Duracin de 5 aos Diagnstico hospitalario. Visado de inspeccin Mirena Dispositivo intrauterino. Duracin de 5 aos Diagnstico hospitalario. Sin cupn precinto. Implanon Implante subcutneo. Duracin de 3 aos Diagnstico hospitalario. Sin cupn precinto. Depro progevera Va im.cada 3 meses Tratamiento de larga duracin. Aportacin reducida Evra Un parche transdrmico cada semana Excluido de la oferta de la seguridad social Nuvaring Un anillo vaginal cada tres semanas Excluido de la oferta de la seguridad social Topasel Una ampolla al mes, iv. Excluido de la oferta de la seguridad social

Caractersticas diferenciales

5.- EVALUACIN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada Varios artculos recogen los ensayos clnicos en los que se basa la comercializacin de implanon: Croxatto HB, Makarainen L1. The pharmacodynamics and efficacy of Implanon y Edwards JE2. Implanon. A review of clinical Studies. Los efectos de Implanon fueron evaluados en 18 ensayos clnicos. Cinco de ellos se excluyeron. Uno de ellos, llevado a cabo en EEUU, 069-001, an no se haba publicado. En otros tres, RM01, RM02 y RM04, no pudo realizarse una verificacin completa de los datos, y en otro de los estudios, 34504, se llev a cabo con una versin de Implanon en mujeres estriles. Los otros 13 estudios denominan el Core Set Data. 5.2.a Resultados de los ensayos clnicos A continuacin se muestran los resultados obtenidos a partir de la revisin de los 13 ensayos clnicos que componen el Core data set, en los cuales compara los frmacos Implanon

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

(etonogestrel) y Norplant (levonorgestrel), y en dos casos compara con DIU sin medicacin. Norplant no est comercializado en Espaa. Se presenta una Tabla compendio de los ensayos comentados.

Tabla 1.Croxatto HB et al . the pharmacodynamics and efficacy of implanon. An overview of the data. Revisin de los 13 estudios clnicos incluidos en el core data set. Sujetos incluidos: mujeres entre 18 y 40 aos sexualmente activas Resultados Variable evaluada en el estudio Implanon(etonogestrel) Norplant(levonorgestrel) N (1716)** N (689)** Incidencia de ovulacin Ao uno:0% Ao uno:0% Ao dos:0% Ao dos:9% Ao tres:4,3% Ao tres:33,3% -ndice Pearl* 0 0 -% pacientes con retorno de la ovulacin en los 3 meses 94% 91% tras retirada del implante

*ndice de Pearl. (IP): Clculo basado en el nmero de embarazos no planificados por cada 100 mujeres y por ao (100 aos-mujer)
Tabla 2. Urbancsek . An integrated analysis of nonmenstrual adverse events with implanon. Revisin de los 13 estudios clnicos incluidos en el core data set. Se aportan los datos de los estudios comparativos Sujetos incluidos: mujeres entre 18 y 40 aos sexualmente activas. Resultados Variable evaluada en el estudio Implanon(etonogestrel) Norplant(levonorgestrel) N (184)**estudios N (184)** estudios comparativos comparativos -Incidencia acontecimientos adversos (excluyendo alteraciones del sangrado) 81,5% 88,6% - relacionados con el frmaco 60,9% 69,0% - causantes de discontinuacin 6,0% 7,6% -Efecto sobre presin arterial No cambios en mediana de No cambios en mediana de sistlica/diastlica sistlica/diastlica -Efecto sobre peso corporal Aumento de peso normal Aumento de peso normal vs.paso vs.paso del tiempo del tiempo
3

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Tabla 3. Mascarenhas . Insertion and renoval of implanon. Revisin de los 13 estudios clnicos incluidos en el core data set. Se aportan los datos de los estudios comparativos Sujetos incluidos: mujeres entre 18 y 40 aos sexualmente activas. Resultados Variable evaluada en el estudio Implanon(etonogestrel) Norplant(levonorgestrel) N (689)**estudios N (689)**estudios comparativos comparativos - tiempo medio de extraccin del 2,6 minutos 10,2 minutos implante - complicacin en la insercin 0,3% 0% - complicacin en la extraccin 0,2% 4,8% P significativa Tabla 4. Affandi B . An integrated analysis of vaginal bleeding patterns in clinical trials of implanon. Revisin de los 13 estudios clnicos incluidos en el core data set. Se aportan los datos de los estudios comparativos Sujetos incluidos: mujeres entre 18 y 40 aos sexualmente activas. Resultados Variable evaluada en el estudio Implanon(etonogestrel) Norplant(levonorgestrel) p N (184)**estudios N (184)** estudios comparativos comparativos N das sangrado-manchado 17,1 20,0 0,01 N das sangrado 8,1 12,5 <0,0001 N episodios sangrado manchado 2,5 3,1 <0,0001 %pacientes amenorrea 20,8 4,4 <0,0001 %pacientes sangrado-manchado 26,1 21,4 0,099 infrecuentes % pacientes sangrado manchado 6,0 3,5 0,14 frecuentes %pacientes sangrado manchado 11,8 8,5 0,074 prolongado % abandono por amenorrea e 30,2 22,5 0,015 irregularidades en sangrado Dismenorrea Clara mejora Clara mejora anemia no no Tabla 5. Egberg N . Effects on the hemostatic system and liver function in relation to implanon and norplant. Ensayo clnico prospectivo. 86 pacientes.18-40 aos. No fumadoras, o mximo 10 cigarros /da, peso corporal 80-130% del ideal, P 140/90 Resultados Variable evaluada en el Implanon(etonogestrel) Norplant(levonorgestrel) p estudio N (43)* N (43)** - cambios en la hemostasia Mnimos. No indicadores de Mnimos. No indicadores de riesgo riesgo de trombosis de trombosis - cambios en funcin 11,85 21,3 heptica. Bilirrubina total (%vs. basal) 0,002 - Resto de parmetros No cambios significativos No cambios significativos Tabla 6. Reinprayoon D . Effects of the etonogestrel releasing contraceptive implant on parameters of breastfeeding compared to those of an intrauterine device. Ensayo clnico abierto, no randomizado, grupos comparados. Mujeres 6 semanas postparto, lactantes Resultados Variable evaluada en el estudio Implanon(etonogestrel) DIU no medicado N (42)* N (38)** Concentracin etonogestrel en leche Baja. Sin relevancia para el recin nacido ni para la materna madre
7 6 5

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Tabla 7. Beerthuizen R . Bone mineral density during long term use of the progestagen contraceptive implant Implanon compared to a non hormonal method of contraception. Ensayo clnico abierto, prospectivo, grupos comparados. Resultados Variable evaluada en el estudio Implanon (etonogestrel) DIU no medicado N (44)* N (29)** Cambios vs. basal en la densidad mineral sea Baja. Sin relevancia Tabla 8. Darney P . Safety and efficacy of a single rod etonogestrel implant: results from 11 international clinical trials. Revision de 11 ensayos clnicos Resultados Variable evaluada en el estudio Implanon(etonogestrel) N (942)* - indice Pearl acumulado 0,38 (al tercer ao) - Abandono(%) por acontecimientos adversos: - Labilidad emocional 2,3 - Aumento de peso 2,3 - Acn 1,3 - Dolor de cabeza 1,6
9

5.2.b Evaluacin de la validez y de la utilidad prctica de los resultados Se han presentado los datos de los ensayos clnicos que permitieron la comercializacin en algunos pases de Europa y EEUU de Implanon. Se ha de indicar que el frmaco comparativo Norplant no est actualmente comercializado, pero s su homlogo Jadelle (Norplant consta de seis cpsulas de 36mg de levonorgestrel cada una y Jadelle consta de dos implantes precargados de 75mg de levonorgestrel cada uno). La aplicabilidad de los datos es adecuada ya que la poblacin en la que se realiz los ensayos incluy mujeres europeas, americanas y asiticas. No se disponen de ensayos clnicos comparativos de Jadelle frente a Implanon, tampoco ensayos que comparen Implanon y Mirena. Hay un estudio: Hidalgo MM10, que compara la aparicin de quistes ovricos en mujeres con Jadelle e Implanon. Se indica que aparecieron quistes ovricos en el 5.2%, 3.0% y 1.9% de las usuarias de Implanon, Jadelle y DIU, respectivamente, a los 3 meses. Tras 6 meses de uso, la prevalencia fue del 7.2%, 8.0% y 2.1%, mientras que las tasas a los 12 meses fueron del 26.7%, 14.6% y 1.2% en los tres grupos, respectivamente. El tiempo hasta la desaparicin de los quistes ovricos fue similar en los tres grupos. 5.3 Revisiones sistemticas publicadas y sus conclusiones Hay una revision publicada en la base de datos Cochrane en 200711, en la que se estudian algunos de los ensayos clnicos que versan sobre implantes anticonceptivos; nueve ensayos identificados comparaban distintos tipos de implantes anticonceptivos. Ocho ensayos, 1578 mujeres, compararon Implanon con Norplant y uno, 1198 mujeres, compar Jadelle con Norplant. No hubo diferencias entre Implanon y Norplant en las tasas de efectividad anticonceptiva durante un periodo de cuatro aos. Ambos mtodos anticonceptivos fueron sumamente eficaces, sin que se produjeran embarazos en ninguno de los ensayos. El efecto secundario ms frecuente con Implanon y Norplant fue el cambio en el patrn de hemorragia. El patrn con Implanon era inicialmente ms variable; con ambos implantes la hemorragia se torn menos frecuente con el tiempo de uso. Despus de dos aos de uso la tasa de amenorrea fue significativamente mayor con Implanon. Los ensayos no mostraron diferencias significativas en los efectos secundarios hormonales o en los eventos adversos. Implanon fue significativamente ms rpido de insertar y extraer que Norplant. No se registraron diferencias en las tasas de continuacin y efectividad anticonceptiva entre Jadelle y Norplant. Jadelle fue significativamente ms rpido de extraer que Norplant. En el artculo de Gaffield ME12 se muestra una tabla en la que aparecen los distintos criterios para usar cada uno de los siguientes mtodos anticonceptivos, parche transdrmico, Evra, anillo vaginal, Nuvaring e implante subdrmico, Implanon.

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

Condition
WHO eligibility category Combined hormonal patch 4 3 3 3 4 3/4b 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 2/3b 4 I=2, C=3 I=3, C=4 4 4 3 Combined hormonal vaginal ring 4 3 3 3 4 3/4b 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 2/3b 4 I=2, C=3 I=3, C=4 4 3 4 3 3 Etonogestrel implant 3

<6 weeks 6 weeks6 months Postpartum <21 days Smoking 35 years <15 cigarettes/day 15 cigarettes/day Multiple cardiovascular disease risks History where BP CANNOT be evaluated or Hypertension adequately controlled where BP can be evaluated Elevated BP Systolic 140159 or diastolic 9099 Systolic>160 or diastolic >100 Vascular disease Deep venous thrombosis/pulmonary History of DVT/PE embolism Current DVT/PE Major surgery, with prolonged immobilization Known thrombogenic mutations Current and history of ischaemic heart disease Stroke (history of cerebrovascular accident) Known hyperlipidemias Valvular heart disease Complicated Headachesmigraine Without aura, <35 years Without aura, 35 years With aura at any age Unexplained vaginal bleeding Breast disease-cancer Current Past and no evidence of current disease for 5 years

Breastfeeding

I=2, C=3 I=2, C=3

4 3

Diabetes nephropathy/retinopathy/neuropathy or other vascular disease or 3/4c 3/4c diabetes of 20 years' duration Gall bladder disease, medically treated or current 3 3 History of cholestasis, past COC-related 3 3 Viral hepatitisactive 4 4 3 3 Cirrhosis Mild (compensated) 4 4 Severe (compensated) Liver tumorsbenign or malignant 4 4 Drug which affects liver enzymes rifampicin or certain anticonvulsants 3 3 a I, initiation of method; C, continuation of method. WHO Medical Eligibility Categories: 1=A condition for which there is no restriction for the use of the contraceptive method; 2=A condition where the advantages of using the method generally outweigh the theoretical or proven risks; 3=A condition where the theoretical or proven risks usually outweigh the advantages of using the method; 4=A condition which represents an unacceptable health risk if the contraceptive method is used. b Category should be assessed according to the type, severity, and presence of other cardiovascular risk factors. c Category should be assessed according to the severity of the condition.

3 3 3 3

En el artculo de Hatcher R13se muestra la siguiente tabla en la que se comparan distintos mtodos anticonceptivos reversibles de larga duracin.

Tambin, como ventajas del DIU-LNG hay que sealar que tiene accin local en el tero por lo que ejerce pocos efectos sobre el resto del organismo, se puede dar el pecho, puede reducir el riesgo

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

de cncer endometrial y puede reducir miomas. Como inconvenientes, puede causar molestias, calambres tras la colocacin y un 5% puede descender o expulsarse y precisar recambio. 5.4 Evaluacin de fuentes secundarias Otra revisin de los distintos ensayos clnicos realizados as como de los datos recogidos postcomercializacin del frmaco la encontramos en el artculo de Graesslin O, Korver T14.Para evaluar la eficacia anticonceptiva de Implanon, se revisan los ensayos clnicos as como la experiencia de 9 aos de comercializacin del frmaco. El anlisis incluy 11 ensayos y recopil datos postcomercializacin (1998-2007). Siete de los ensayos eran no comparativos, los 4 restantes, 3 compararon con Norplant y uno con algn dispositivo intrauterino. Los datos integrados de eficacia incluyeron 923 mujeres. Durante los 9 aos postcomercializacin se ha calculado una tasa de embarazos de 0,049/100 implantes (ndice de Pearl de 0,031). Si slo se tienen en cuenta los errores del mtodo anticonceptivo el ndice de Pearl estimado es del 0,006. 6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripcin de los efectos adversos ms significativos (por su frecuencia o gravedad) Las reacciones adversas posiblemente relacionadas encontradas en los ensayos clnicos con Implanon se exponen en la siguiente tabla:
Variable de seguridad evaluada en el Muy frecuentes estudio -Infecciones -Trastorno sis.inmunolgico -Trastornos del metabolismo -Trastornos psiquitricos Mareos Alopecia -Trastornos del sistema nervioso - Trastornos de la piel y subcutneos -Trastornos musculoesquelticos - Trastornos renales y urinarios - Trastornos aparato reproductor y de la mama - Trastornos generales y alteracin en lugar de administracin Cefalea Acn Migraa, somnolencia Hipertricosis, erupcin, prurito Dolor de espalda, artralgia, mialgia Disuria Secreccin genital, molestias vulvovaginales, galactorrea, hipertrofia de mama, prurito genital Apetito disminuido Labilidad, nerviosismo, libido disminuida Infeccin vaginal Frecuentes Poco frecuentes

Faringitis, infeccin tracto urinario Hipersensibilidad

Dolor de mama, menstruacin irregular

Dismenorrea, quiste ovrico

Dolor en zona del implantes, reaccin en la zona, fatiga, enfermedad tipo gripal Disminucin de peso

- exploraciones complementarias Aumento de peso

En casos raros se ha observado un aumento clnicamente relevante de la presin arterial. No se han observado efectos adversos sobre la masa sea. No se han observado efectos de relevancia clnica sobre el metabolismo lipdico. Pueden tener un efecto sobre la resistencia a la insulina y en la tolerancia a la glucosa. Se ha encontrado que las usuarias de Implanon presentan frecuentemente un sangrado menstrual mas doloroso (dismenorrea). 6.2. Seguridad. Ensayos Clnicos comparativos. Estos ensayos tambin se han incluido en el apartado 5, Evaluacin de la eficacia. Es importante estudiar los efectos adversos ya que se correlacionan con la tasa de abandono del frmaco, como resea Bitzer J15

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. Boletn de farmacovigilancia de la Regin de Murcia. Nmero 7, 200816.- Se incluye el artculo Implanon: interaccin y fallo del anticonceptivo: Los medicamentos inductores enzimticos pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos, incluyendo los que se implantan, pudiendo provocar un embarazo no deseado. Se ha tenido conocimiento de un caso de embarazo no deseado debido posiblemente a la interaccin de rifampicina con Implanon. De hecho, en FEDRA (sistema espaol de farmacovigilancia) aparecen 12 notificaciones relacionadas con Implanon, existiendo este nico caso descrito por interaccin. Igualmente, en la base de datos de Australia (ADRAC) se recogen 594 notificaciones con este anticonceptivo y 32 figuran por sospecha de interaccin, hecho tambin recogido en el artculo de Harrison M17. Los principales frmacos implicados en la posible interaccin fueron: carbamazepina, fenitona, metilfenoarbital y rifampicina. Otros medicamentos que pueden interaccionar con etonogestrel son primidona, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, nelfinavir, griseofulvina e hiprico. La actividad enzimtica no se normaliza hasta varias semanas despus de suspender el tratamiento, por lo que es necesario tomar medidas anticonceptivas idneas hasta al menos 4 semanas despus de suspenderlo. 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales Implanon no est indicado durante el embarazo. Si se produce embarazo durante el uso de Implanon, deber extraerse el implante. En los estudios con animales, dosis muy altas de sustancias progestagnicas pueden causar virilizacin de los fetos hembra. Extensos estudios epidemiolgicos no han demostrado un aumento del riesgo de malformaciones congnitas en nios nacidos de mujeres que tomaron anticonceptivos orales antes del embarazo, ni tampoco efectos teratognicos en el caso de que se tomara un anticonceptivo oral de forma inadvertida durante el embarazo. Aunque esto se aplica probablemente a todos los anticonceptivos orales, no est claro si tambin es el caso de Implanon. Los datos de farmacovigilancia obtenidos de varios anticonceptivos orales combinados que contienen desogestrel (el etonogestrel es un metabolito del desogestrel) tampoco indican un aumento del riesgo. Implanon no influye en la cantidad ni calidad (protenas, lactosa o niveles de grasas) de la leche materna. Sin embargo, se excretan pequeas cantidades de etonogestrel en la lecha materna. Basndose en una ingestin diaria de leche de 150 ml/kg, la dosis diaria promedio que tomara el lactante, calculada tras 1 mes de ingesta, sera aproximadamente 27 ng/kg/da. Esta cantidad corresponde a aproximadamente un 2,2% de la dosis diaria de la madre (ajustada en cuanto al peso) y a aproximadamente un 0,2% de la dosis absoluta estimada de la madre. Posteriormente, la concentracin de etonogestrel en la leche disminuye con el tiempo durante el periodo de lactancia. Se han obtenido datos limitados a largo plazo en 38 nios, cuyas madres iniciaron el uso de Implanon en las semanas 4-8 post-parto. Los nios fueron amamantados durante un tiempo promedio de 14 meses, y se les realiz un seguimiento hasta los 36 meses de edad. La evaluacin del crecimiento, y desarrollo fsico y psicomotor no indic ninguna diferencia en comparacin con nios lactantes cuyas madres usaron un Dispositivo Intrauterino (DIU) (n=33). Sin embargo, el desarrollo y crecimiento del nio debe monitorizarse cuidadosamente. En base a los datos disponibles, Implanon puede utilizarse durante la lactancia -Contraindicaciones: Trastorno tromboemblico venoso activo. Tumores progestgeno-dependientes. Presencia o antecedentes de alteraciones hepticas graves hasta que los valores funcin heptica no se hayan normalizado. Hemorragia vaginal no diagnosticada. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

de la

-Interacciones: Las interacciones entre los anticonceptivos hormonales y otros medicamentos pueden producir un sangrado por disrupcin y/o fallo del anticonceptivo. No se han efectuado estudios de interaccin especficos con Implanon. Las siguientes interacciones se han citado en la literatura (principalmente con anticonceptivos combinados, pero ocasionalmente tambin con anticonceptivos con solo progestgeno). Metabolismo heptico: Pueden producirse interacciones con frmacos inductores de las enzimas microsomales, concretamente las enzimas del citocromo P450, lo que puede aumentar el

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

aclaramiento de las hormonas sexuales (por ejemplo con fenitona, fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente tambin con oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, nelfinavir, griseofulvina y un medicamento a base de plantas, la Hierba de San Juan). Las pacientes en tratamiento con cualquiera de estos medicamentos deben utilizar temporalmente un mtodo de barrera adems de Implanon. En el caso de los frmacos inductores enzimticos, debe aplicarse el mtodo de barrera durante el tratamiento con el frmaco concomitante ms 28 das despus de su suspensin. En mujeres en tratamiento a largo plazo con inductores enzimticos, se recomienda extraer Implanon y prescribirles un mtodo no hormonal. Los anticonceptivos hormonales pueden interferir en el metabolismo de otros medicamentos, por lo que pueden afectarse sus concentraciones plasmticas y tisulares (por ej. ciclosporina). Nota: Deber consultarse la informacin de prescripcin de la medicacin concomitante para identificar interacciones potenciales. Advertencias De darse alguna de las situaciones o factores de riesgo descritos ms adelante, deben valorarse los beneficios de la administracin de un progestgeno frente a los posibles riesgos de forma individualizada y discutirse con la mujer antes de que decida iniciar el uso de Implanon, aconsejndole que consulte a su mdico en caso de agravamiento, exacerbacin o aparicin de cualquiera de estos trastornos. El mdico decidir entonces si debe discontinuarse el uso de Implanon. El riesgo de cncer de mama aumenta en general con la edad. Durante el empleo de anticonceptivos orales se incrementa ligeramente el riesgo de diagnstico de cncer de mama. El aumento de riesgo desaparece gradualmente en un plazo de 10 aos tras la discontinuacin del anticonceptivo oral y no est relacionado con la duracin de su uso, sino con la edad de la mujer durante el uso del anticonceptivo oral. Se ha calculado para los respectivos grupos de edad que el nmero esperado de casos diagnosticados por 10000 mujeres que utilizan anticonceptivos orales combinados (hasta 10 aos tras el abandono) en relacin con las que nunca los han utilizado durante el mismo perodo es de: 4,5/4 (16-19 aos), 17,5/16 (20-24 aos), 48,7/44 (25-29 aos), 110/100 (30-34 aos), 180/160 (35-39 aos) y 260/230 (40-44 aos). El riesgo entre las usuarias de mtodos anticonceptivos con slo progestgeno es posiblemente de similar magnitud al asociado a anticonceptivos orales combinados. Sin embargo, para estos mtodos con slo progestgeno la evidencia es menos concluyente. En comparacin con el riesgo de desarrollar cncer de mama alguna vez en la vida, el aumento de riesgo asociado con anticonceptivos orales es bajo. Los casos de cncer de mama diagnosticados entre las usuarias de anticonceptivos orales tienden a estar menos avanzados que en las mujeres que no han utilizado anticonceptivos orales. El aumento de riesgo observado entre las usuarias de anticonceptivos orales puede ser debido a un diagnstico precoz, a efectos biolgicos del anticonceptivo oral o a una combinacin de ambos factores. Como no puede excluirse un efecto biolgico hormonal, debera realizarse una evaluacin beneficio/riesgo individual en las mujeres con antecedentes de cncer de mama y en las mujeres en las que se diagnostica cncer de mama durante el uso de Implanon. Las investigaciones epidemiolgicas han asociado el uso de anticonceptivos orales combinados a un aumento de la incidencia de tromboembolismo venoso (TEV), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Aunque no se conoce la relevancia clnica para etonogestrel (el metabolito biolgicamente activo de desogestrel) en su uso como anticonceptivo en ausencia de un componente estrognico, debe extraerse Implanon en el caso de que se presentara una trombosis. Tambin debe considerarse la extraccin de Implanon en el caso de una inmovilizacin prolongada debida a ciruga o enfermedad. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de una recurrencia en las mujeres con antecedentes de trastornos tromboemblicos. Si se desarrolla una hipertensin mantenida durante el uso de Implanon, o si un aumento significativo en la presin arterial no responde adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, debe suspenderse el uso de Implanon. Si se producen alteraciones agudas o crnicas de la funcin heptica, la paciente debe enviarse a la consulta del especialista para que sea examinada y aconsejada.

10

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

El uso de anticonceptivos con progestgeno puede tener un efecto en la resistencia perifrica a la insulina y en la tolerancia a la glucosa. Por tanto, las mujeres diabticas deben ser controladas cuidadosamente durante los primeros meses con Implanon. Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gestacional. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposicin al sol o a las radiaciones ultravioleta mientras lleven Implanon. El efecto anticonceptivo de Implanon est relacionado con los niveles plasmticos de etonogestrel, inversamente proporcionales al peso corporal, y disminuyen con el tiempo despus de la insercin. La experiencia clnica con Implanon en el tercer ao de su uso en el caso de mujeres con sobrepeso es limitada. Por tanto, no puede excluirse que el efecto anticonceptivo en estas mujeres durante el tercer ao de uso de Implanon sea inferior que en las mujeres de peso normal. En consecuencia, el mdico deber considerar una sustitucin temprana del implante en mujeres con sobrepeso. Puede producirse la expulsin, especialmente si el implante no se inserta segn las instrucciones de uso o a consecuencia de una inflamacin local. En casos raros, principalmente relacionados con una insercin inicial demasiado profunda y tambin con fuerzas externas (p. ej. manipulacin del implante o deportes de contacto), el implante puede desplazarse de la zona de insercin. En estos casos, la localizacin del implante puede ser ms difcil y la extraccin puede requerir una incisin mayor. Si no se puede localizar Implanon, puede continuar la anticoncepcin ms all del tiempo deseado por la mujer y tambin el riesgo de padecer efectos adversos relacionados con el progestgeno. Con todos los anticonceptivos hormonales de baja dosis, se produce desarrollo folicular y ocasionalmente el folculo puede continuar creciendo por encima del tamao que alcanzara en un ciclo normal. Generalmente, estos folculos ms grandes desaparecen espontneamente. Frecuentemente, son asintomticos; en algunos casos se asocian con dolor abdominal leve y raramente requieren intervencin quirrgica. La proteccin frente al embarazo ectpico con los anticonceptivos habituales con progestgeno solo, no es tan alta como con los anticonceptivos orales combinados, lo que ha sido asociado con la aparicin frecuente de ovulaciones durante el empleo de estos mtodos. A pesar del hecho de que Implanon inhibe la ovulacin de forma uniforme, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un embarazo ectpico al realizar el diagnstico diferencial si la mujer presenta amenorrea o dolor abdominal. Se ha notificado la aparicin de las siguientes situaciones tanto durante el embarazo como durante el uso de esteroides sexuales, pero no se ha establecido una asociacin con el uso de progestgenos: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis; formacin de clculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistmico; sndrome hemoltico urmico; corea de Sydenham; herpes gestacional; prdida de audicin relacionada con otosclerosis.

6.5. Seguridad: prevencin de errores de medicacin en la seleccin e introduccin de un nuevo frmaco No procede 7. AREA ECONMICA 7.1-Coste tratamiento / da y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparacin con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparacin de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento Jadelle Implanon Presentacin (1 Presentacin (2 implante) implantes) Precio unitario (PVL+IVA) * 182 158 Posologa Dura 3 aos Dura 5 aos

Mirena Presentacin(1 DIU) 116,5 Dura 5 aos

11

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. No se dispone de comparaciones directas que evidencien diferencia de eficacia en variables principales como el Indice de Pearl, no procedindose al cumplimiento de este apartado. 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados Se describen dos de los estudios acerca del coste eficacia de Implanon, Philips CJ18:Acerca del coste eficacia, en el Reino Unido, se indica que el coste por ao con anticoncepcin de Implanon fue de 95 libras, comparado con las 146 libras y 168 libras para Norplant y Mirena, respectivamente. En comparacin con Depo Provera, Implanon fue menos costoso y ms efectivo, siendo el coste por ao con anticoncepcin de 131 libras para Depo Provera. Segn Varney SJ, Guest JF19 Se cre un modelo de estudio para estimar el valor coste efectividad de los distintos sistemas anticonceptivos. Se parti de una base de datos en la que se incluan 16835 mujeres que recibieron alguno de los sistemas anticonceptivos de larga duracin durante 1997 y 2002. Se observ que haba una estrategia dominante por parte del NHS para comenzar la anticoncepcin a largo tiempo con Mirena o Implanon y no con Depo provera. As mismo se observ que comenzar con Implanon era una opcin menos coste efectiva que hacerlo con Mirena. 7.3. Estimacin del nmero de pacientes/ao candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. En el GINF se indica un nmero aproximado de pacientes al ao de 20 pero no se indica en base a qu criterios se seleccionaran esas pacientes. A priori puede parecer un nmero bajo. Datos a tener en cuenta: Mirena- diagnstico hospitalario sin cupn precinto. DIU con levonorgestrel que adquiere el hospital y dispensa a Consulta de ginecologa. En 2008 se han dispensado 305 unidades y en 2009, de enero a abril, 82 unidades. PVL: 116.5. Anticoncepcin con Mirena=23.3/ao Anticoncepcin con Implanon=60.7/ao Coste incremental/paciente/ao al prescribir Implanon y no Mirena=37.4x20 pacientes estimados/ao=748. En la GFT del hospital no hay incluido ningn anticonceptivo va oral. 7.4.Estimacin del impacto econmico sobre la prescripcin de Atencin Primaria. Jadelle- diagnstico hospitalario con visado de inspeccin. Durante el 2008 se han prescrito 28 envases. Datos obtenidos del Distrito Granada. PVP-158. No es un frmaco incluido en la prestacin sanitaria aunque s ha habido algunas experiencias piloto (las cuales no se sabe si van a poder tener continuidad en el tiempo) en las cuales el Distrito ha comprado Implanon y lo ha distribuido entre algunos centros de atencin primaria. 7.5.Estimacin del impacto econmico global a nivel autonmico/estatal No procede 8.- AREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos ms significativos y propuesta. - El implante con etonogestrel es efectivo durante tres aos como anticonceptivo y la fertilidad se recupera rpidamente tras la extraccin del mismo. - Parece que la insercin y la extraccin es ms sencilla que con Norplant, y debe hacerse por personal mdico especializado. - El sangrado irregular es el efecto adverso ms frecuente. La tasa de abandono por amenorrea e irregularidades en el sangrado es del 20%-30% en los 6-12 primeros meses. La tasa de abandono por cefalea es del 1,6% y por incremento de peso, del 2,3%. - Coste incremental/paciente/ao al prescribir Implanon y no Mirena=37.4

12

Modelo de informe de evaluacin GNESIS-SEFH. Versin n 3.0 Septiembre 2005

- Parece razonable establecer un perfil de paciente susceptible de prescribir Implanon 8.2 Lugar en teraputica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicacin de los datos y conclusiones al hospital. Se habra de indicar el perfil de paciente a seleccionar as como una estimacin del nmero de pacientes/ao y buscar posicionamiento frente a Mirena. 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. 8.4 Especificar si la inclusin del frmaco va acompaada con la propuesta de retirada de algn otro frmaco. 8.5 Especificar si se produce algn cambio en el PIT (Programa de Intercambio Teraputico). 9.- BIBLIOGRAFA. 1.- Croxatto HB, Makarainen L. The pharmacodynamics and efficacy of Implanon. An overview of the data. Contraception 1998;58:91S-97S. 2.- Edwards JE. Implanon. A review of clinical Studies. The british Journal of family planning 1999:24:3-16. 3.- Urbancsek. An integrated anlisis of nonmenstrual adverse events with implanon. Contraception 1998;58(6):109S-115S. 4.- Mascarenhas. Insertion and renoval of implanon. Contraception 1998;58(6):79S-83S. 5.- Affandi B. An integrated analysis of vaginal bleeding patterns in clinical trials of implanon. Contraception 1998;58(6):99S-107S. 6.- Egberg N. Effects on the hemostatic system and liver function in relation to implanon and norplant. Contraception 1998;58(6):93-98. 7.- Reinprayoon D. Effects of the etonogestrel releasing contraceptive implant on parameters of breastfeeding compared to those of an intrauterine device. Contraception 2000; 239-246. 8.- Beerthuizen R. Bone mineral density during long term use of the progestagen contraceptive implant Implanon compared to a non hormonal method of contraception. Human Reproduction 2000:15(1):118-229 9.- Darney P. Safety and efficacy of a single rod etonogestrel implant: results from 11 international clinical trials. Fertility and sterility 2008. 10.- Hidalgo MM. Ovarian cysts in users of Implanon and Jadelle subdermal contraceptive implants Contraception 2006;73(5):532-6. 11.- Power J, French R, Cowan F. Subdermal implantable contraceptives versus other forms of reversible contraceptives or other implants as effective methods of preventing pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2007 jul 18. 12.- Gaffield ME. Medical eligibility criteria for new contraceptive methods: combined hormonal patch, combined hormonal vaginal ring and the etonogestrel implant. Contraception 2006(73): 13444. 13.- Hatcher R. Contraceptive technology. 18th revised ed. 14.- Graesslin O, Korver T. The contraceptive efficacy of implanon. A review of clinical trials and marketing experience. The European journal of contraception and reproductive health care. 2008;13(S1):4-12. 15.- Bitzer J. Acceptability and side effects of Implanon in Switzeland: a restrospective study by the implanon swiss study Group. The European journal of contraception and reproductive health care 2004;9:278-84. 16.- Boletn de farmacovigilancia de la Regin de Murcia. Nmero 7, 200816 17.- Harrison M. Unintended pregnancies with the etonogestrel implant: a case series from postmarketing experience in Australia. 18.- Philips CJ. Economic analysis of long term reversible contraceptives. Focus on Implanon. Pharmacoeconomics. 2000;17(2):209-21. 19.- Varney SJ, Guest JF. Relative cost effectiveness of Depo Provera, Implanon and Mirena in reversible long term hormonal contraception in the UK. Pharmacoeconomics. 2004;22(17):1141-51.

13