Bio Far Ma CIA
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Bio Far Ma CIA
Guía de T. P. 1 y 2
FARMACOCINÉTICA I
FARMACOCINÉTICA II
2004
TRABAJO PRACTICO NUMERO 2
FARMACOCINETICA
(SEGUNDA PARTE)
OBJETIVOS GENERALES
OBJETIVOS ESPECIFICOS
33
· Comparar las curvas concentración-tiempo correspondientes al sitio de acción y al
plasma, según que la administración sea por vía local o sistémica.
· Aplicar los principios de la cinética de acumulación.
· Relacionar las dosis de carga (sin.: de ataque) y de mantenimiento con la acumulación
de las drogas.
TEMARIO DE ESTUDIO
34
ESQUEMA 1
TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION
CO NCEN TR ACION (ng/ml) CO NCEN TR ACION (ng/ml)
100 100
90 90
80 80
70 70
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 10
0 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h) TIEMPO (h)
ORDEN O ORDEN 1
CO NCEN TR ACION (ng/ml) CO NCEN TR ACION (ng/ml)
100 100
10 10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h) TIEMPO (h)
35
ESQUEMA 2
TIPOS DE CINETICA DE ELIMINACION
CONCENTRACION DE DROGA
P RA C T IC AM EN T E OR D E N 0
P RA C T IC AM EN T E OR D E N 1
CONCENTRACION DE DROGA
36
ESQUEMA 3
VIDA MEDIA DE ELIMINACION
ORDEN 0
100
CONCENTRACION (ng/ml)
90
80
70
60
50
40 6,2 h
30
20
10 3,1 h
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h)
ORDEN 1
100
CONCENTRACION (ng/ml)
90
80
70
60
50
40 4,18 h
30 1 V ID A ME D IA
20 4,18 h
10 1 V ID A ME D IA
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (h)
37
ESQUEMA 4
VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION
VOLUMEN CALCULADO :
CANTIDAD TOTAL DE DROGA
VOLUMEN =
CONCENTRACION EN COMPARTIMIENTO 1
VOLUMEN TOTAL DE DROGA = 9mg x 10 + 1mg x 10 = 100 mg
100 mg
VOLUMEN CALCULADO = = 100 litros
1 mg / litro
38
ESQUEMA 5
CONCEPTO DE CLEARANCE
OCURRE EN EL CONCEPTO DE
REALIDAD CLEARANCE SUPONE QUE
VOLUMEN = 25 litros VOLUMEN = 25 litros
[droga] = 12 mg/litro [droga] = 12 mg/litro
AL CABO DE
1 UNIDAD DE TIEMPO
VOLUMEN = 25 litros VOL. = 18,75 litros
[droga] = 9 mg/litro [droga] = 12 mg/litro
VOL. = 6,25 lit ros
[droga] = 0 mg/li tro
CLEARANCE
39
ESQUEMA 6
CINETICA BICOMPARTIMENTAL
C O N C E N T R A C I O N S E R I C A D E D R O G A ( n g / ml )
100
FASE ALFA
(PREDOM INA DISTRIBUCION)
10
1 FASE BETA
(PREDOM INA ELIMINAC ION)
0,1
0,01
0 3 6 9 12 15 16 21 24
TIEM PO (h)
40
ESQUEMA 7
ADMINISTRACION POR VIA BUCAL
12 PICO
10
A LATENCIA DE ABSORCION
8
4 Area
2 bajo la cur va
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
A TIEMPO (h)
41
ESQUEMA 8
BIODISPONIBILIDAD
BO CA DRO GA ADMINISTR ADA
DRO GA ABSO RBIDA
CIRCULACIO N
E S TO- DRO GA ABSO RBIDA SISTEM ICA
M AGO
I DROG A
N
T
B IO DI SPO N IBLE
E
S DRO GA HIGA DO
#
T
I
N
ABSO RBIDA
O
RE C TO
DRO GA ABSO RBIDA
DRO GA BIODISPONIBLE
= FRACCION BIODISPON IBLE
DRO GA ADMINISTR ADA
42
ESQUEMA 9
APLICACION LOCAL - ADMINISTRACION SISTEMICA
APLICACION ADMINISTRACION
LOCAL SISTEMICA
DOSIS DOSIS
ADMINISTRACION ADMINISTRACION
BIOFASE SITIO
Y SITIO DE DE
ABSORCION ABSORCION
ABSORCION ABSORCION
PLASMA PLASMA
43
ESQUEMA 10
ACUMULACION
CONCENTRACION EN LA MESETA
CONCENTRACION LUEGO DE LA PRIMERA DOSIS
PARA EFECTUAR EL CALCULO
ES INDISTINTO TOMAR LOS PICOS O LOS VALLES
POR EJEMPLO:
(DROGA DE VIDA MEDIA 2,41 horas)
PICO
CONCENTRACION SERICA (mM)
40 0
35 0
30 0
25 0 400/100 = 4
20 0 VALLE 300/75 = 4
15 0 (NADIR)
10 0
50
0
0 2 4 6 8 10 12 1 4 16 18 20 22 24
TIEMPO (h)
44
ESQUEMA 11
CINETICA DE ACUMULACION
C
ng/ml
O 1600
N
C
E
N
T 1200
R
A
C
I
O
800
N
S
E 400
R
I
C
A
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
VIDAS MEDIAS
ng/ml
C
O 1600 1400 1500
N
C
E 1200 50% = 700 50% = 750
1200 50% = 600
N
T
R
A
C
I
800 50% = 400
O
750
N
700
S
E 400 600
R
I
C
400
0
A
0 1 2 3 4
VIDAS MEDIAS
45
ESQUEMA 12
INTERVALO INTERDOSIS Y ACUMULACION
% 100 ACUMULACION
D PICO 50% M AYO R
E
L 50
P
I
C 0
O 1 2 3 4
P
L
100 ACUMULACION
A
S PICO 25% M AYO R
M
A 50
T
I 25
C
O 0
1 2 3 4
ACUMULACION
D
E 100
L PICO 12,5% MAYOR
A
50
P
R 25
I 12,5
M 0
E 1 2 3 4
ACUMULACION
R
A 100
D POCO SIG N IFICATI VO :
O
S 50 PICO NO MAYOR DEL 10%
I
S 25 (6, 25% M AYOR)
6,25 1 2 ,5
0
1 2 3 4
NUM E RO DE VID AS M E DI AS D E SD E LA AD M INIS T RA CIO N D E LA PR IM E RA D OS IS
46
INFORMACION ADICIONAL Nº1
DEFINICION DE COMPARTIMIENTO FARMACOCINETICO
------Vía intramuscular.
------Vía subcutánea.
------Vía intravenosa [menos correcto es el sinónimo: endovenosa].
------LOCALES: Vías intraarterial, intrasinovial, intraperitoneal, etc.
47
OTRAS VIAS LOCALES---------------> Aplicación sobre piel y mucosas.
Inhalatoria (para acción local).
Vía bucal (drogas que no se absorben).
48
TABLA 2: Relación del intervalo entre dosis con la acumulación de una droga y el cociente
pico/valle.
La dosis de carga (sin: de ataque) se calcula multiplicando la dosis de
mantenimiento por el valor de la columna del medio de esta tabla.
49
EJERCICIO Nº1: FARMACOCINETICA DE ASPIRINA
1) ¿Cuántas horas deben transcurrir para que la alcoholemia baje de 200 a 100 mg/dl?
2) ¿Cuántas horas deben transcurrir para que la alcoholemia baje de 100 a 50 mg/dl?
3) Explique por qué sus respuestas a las preguntas 1 y 2 fueron idénticas ( o no).
4) En el ejercicio siguiente obtendremos otra conclusión sobre la cinética de orden 0.
50
CONCENTRACION (ng/ml)
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
TIEMPO (h)
CONCENTRACION (ng/ml)
100
10
0.1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
TIEMPO (h)
51
1) ¿Qué representa en las abscisas de uno y otro gráfico? ¿Qué escala se utiliza en
cada caso?
2) ¿Qué representa en las ordenadas de uno y otro gráfico? ¿Qué escala se utiliza en
cada caso?
3) En consecuencia, los gráficos representan una droga cuya cinética de eliminación es
de orden_______ ¿Por qué?
4) Utilizando el gráfico superior indique en cuanto tiempo la concentración de la droga
bajó: de 100 a 50 ng/ml_________ horas
de 10 a 5 ng/ml_________ horas
de 1 a 0,5ng/ml_________ horas
5) Utilizando el gráfico inferior indique en cuanto tiempo la concentración de la droga
bajó: de 100 a 50 ng/ml_________ horas
de 10 a 5ng/ml_________ horas
de 1 a 0,5ng/ml_________ horas
6) Explique por qué sus respuestas en las preguntas 4 y 5 fueron idénticas (o no).
7) Analizando en conjunto este ejercicio con el anterior, ¿en cuál de las dos cinéticas de
eliminación es posible utilizar la vida media como constante? ¿Por qué?
La droga XY de elimina exclusivamente por filtración glomerular, con una vida media beta
de 3 horas.
a) ¿La filtración glomerular es un mecanismo saturable o no saturable?
b) Represente en una curva concentración tiempo la eliminación de la droga X. Indique
claramente que escala se utiliza en cada coordenada.
c) ¿Qué sucede con la vida media beta cuando disminuye el filtrado glomerular y el
volumen de distribución permanece constante?
d) Represente en el gráfico anterior la eliminación de XY al disminuir la filtración
glomerular y permanecer constante el volumen de distribución.
52
EJERCICO Nº6: ACUMULACION MEDICAMENTOSA II
Los pacientes asmáticos suelen recibir para el tratamiento de la crisis asmáticas severas,
aminofilina I.V. Esta es una sal soluble de teofilina que contiene 85% de teofilina anhidra.
¿Cuál será la dosis diaria de teofilina por vía oral para un paciente que recibe 900 mg de
aminofilina por vía I.V. en 24 Hs., suponiendo una fracción biodisponible del 100%?
En las siguientes páginas se representan los niveles séricos de 2 drogas. Cada una de
ellas fue administrada en la dosis e intervalos indicados en los gráficos, en los que
también figura la vida media de cada droga.
1) Verifique que en todos los casos la dosis en 24 hs. sea la misma.
2) En cada uno de los gráficos de la página 54 indicar cuantas horas fueron necesarias
para que los niveles alcanzaran un valor muy cercano a la meseta. ¿A cuántas vidas
medias equivale ¿ El resultado fue igual en los dos gráficos? ¿Cómo lo explica?
3) Aplique ahora sus conclusiones de la pregunta 2, a los gráficos de la página 55.
4) Expresar el intervalo entre dosis de cada una de las drogas en número de vidas
medias ( en vez de horas)
53
5) Buscar en la TABLA 2 de la INFORMACION ADICIONAL Nº 4 los cocientes pico/valle
para cada una de las 4 drogas
6) Ordene los cocientes pico/valle y compare con el orden de los índices de seguridad.
¿Qué conclusiones obtuvo? ¿Es necesario tomar en cuenta el índice de seguridad al
establecer el intervalo entre dosis? ¿Por qué? (OJO: Si contestó SI, es necesario
informarle que el intervalo entre dosis se establece tomando en cuenta varias variables,
por lo que no debe quedarle como concepto que el índice de seguridad es lo único que se
tiene en cuenta).
7) ¿Con cuál de las 4 drogas es necesario que se utilice una dosis de carga? ¿Por qué?
8) ¿Cómo calcularía la dosis de carga? Calcúlela para la droga por usted indicada en la
respuesta a la pregunta 7.
La lidocaína se utiliza en infusión intravenosa para tratar arritmias cardíacas que ponen en
peligro la vida. Su vida media es de alrededor de 2 horas.
10) ¿Cuándo se considera que una droga tarda “MUCHO TIEMPO” en alcanzar la
meseta?
54
D 200 mg cada 2 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
R
40
O
G
30
A
20
B
10
V
I 0
D 0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)
A
M
E
D 400 mg cada 4 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
I
A 40
4 30
H 20
O
R 10
A 0
S 0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)
55
D 200 mg cada 2 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
R 40
O 30
G 20
A 10
A 0
0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)
V
I 400 mg cada 4 horas
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
D 40
A 30
20
M
E 10
D 0
I 0 4 8 12 16 20 24
A TIEMPO (hs)
30
H 20
O 10
R
0
A
S
0 4 8 12 16 20 24
TIEMPO (hs)
56
EJERCICIO Nº10: ADMINISTRACION SISTEMICA VS. LOCAL
12 12
BIOFASE BIOFASE
10 10
PLASMA PLASMA
8 8
6 6
4 4
2 2
0 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
TIEMPO (hs) TIEMPO (hs)
1) ¿Qué se indica en las abscisas de cada uno de los gráficos? ¿Qué escala se utiliza
en cada caso?
2) ¿Qué se indica en las ordenadas de cada uno de los gráficos? ¿Qué escala se utiliza
en cada caso?
3) Con las dosis utilizadas, ¿las drogas representadas tienen cinética de orden 0 o de
orden 1? ¿Cómo lo sabe?
4) ¿Puede generalizarse la relación entre los picos plasmáticos y en biofase mostrados
en el gráfico de la izquierda? ¿Por qué?
5) ¿Puede generalizarse la relación entre los picos plasmáticos y en biofase mostrados
en el gráfico de la derecha? ¿Por qué?
6) Compare las áreas bajo la curva concentración tiempo correspondientes al plasma y
a la biofase en el gráfico de la derecha y dé una definición de administración local
basada en esa comparación.
7) Explicar por qué no formulamos la pregunta 6 para las vías de administración
sistémicas.
8) A partir de la definición dada por usted en la pregunta 6, deduzca qué ventaja (s)
puede tener administrar un medicamento por una vía local.
EJERCICO Nº11: INTERACCION FARMACOCINETICA
MB es una paciente asmática crónica tratada con teofilina por vía oral; debido a una
infección urinaria comienza a ser tratada con ciprofloxacina por vía oral; al segundo
día de ese tratamiento, la paciente presenta un cuadro de intoxicación por teofilina.
Información adicional: la teofilina se elimina por biotransformación microsomal
hepática; su vida media beta es de 9 horas.
La ciprofloxacina inhibe la biotransformación de la teofilina.
a) ¿Qué sucedió con la vida media alfa y beta de la teofilina en presencia de la
ciprofloxacina? ¿Por qué?
b) ¿Qué sucedió con la concentración plasmática de la teofilina en presencia de
ciprofloxacina? ¿Por qué? ¿Tuvo relevancia clínica? ¿Cuál?
c) ¿Cómo puede prevenirse el cuadro de intoxicación medicamentosa en una
situación similar?
3) Indicar que gráfico le resultó más útil para contestar cada una de las 2 preguntas
anteriores.
4) Explicar por qué las partes descendentes de las curvas tienden a juntarse en el
gráfico superior mientras son paralelas en el inferior.
5) Dentro del rango de dosis utilizado, ¿la cinética de la fulanina es dosis dependiente
o dosis independiente? ¿Por qué?
58
CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
24
20
16
12
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)
DOSIS DE FULANINA
100 mg - - - - 50 mg
10
0.1
0.01
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)
59
50 CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
20
EJERCICO Nº13: PICOS Y VALLES (Como en una cordillera)
La dosis
10 de mantenimiento de una droga es de 250 mg cada 24 hs. En la meseta, el
cociente pico/valle es de 4.
CONCENTRACIÓN
5) ¿Qué conclusiones PLASMÁTICA
de utilidad para la práctica clínica se obtienen de este
(ng / ml)
ejercicio?
10
0.1
0.01
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)
60
50 CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA (ng / ml)
40 ka (Z) = ka (F)
ke (Z) < ke (F)
30
20
10
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)
FULANINA 100 mg
- - - - ZUTANINA 100 mg
10
0.1
0.01
0 2 4 6 8 10 12
TIEMPO (hs)
61
EJERCICO Nº13: PICOS Y VALLES (Como en una cordillera)
2) ¿Por qué la pregunta anterior no está redactada así: ¿Cuánto tiempo tardó en
alcanzarse la meseta?
3) ¿Cuál debe ser el mínimo intervalo entre dosis para que esa droga no se acumule
más del 10%? ¿Por qué?
4) (Utilice la información adicional Nº 4). ¿Cuál será la dosis de ataque de esa droga?
¿Por qué?
62
AUTOEVALUACION
3) Las drogas A y B tienen igual volumen aparente de distribución, igual vida ½ e igual
fracción unida a proteínas plasmáticas.
Una vez alcanzada la meseta, en un intervalo entre dosis se eliminan 200 mg de
droga. La dosis de la droga A es 500 mg. La de la droga B, 300 mg.
¿Cuál de las 2 tiene mayor fracción biodisponible? ¿Por qué?
4) Es necesario esperar 4 días para que la concentración de una droga supere el 90%
del nivel de la meseta. El intervalo entre dosis es de 1 día. Una vez alcanzada la
meseta el pico es de 300 ng/ml.
¿Cuál es la concentración en el valle? ¿Por qué?
5) Se administra una dosis cada 24 horas de una droga cuya vida ½ es de 2 días. La
dosis de mantenimiento es de 100 mg.
¿Cuál es la dosis de carga? ¿Por qué?
8) La digoxina es una droga que se absorbe en intestino delgado, pero cuya absorción
es incompleta.
La propantelina es una droga que retarda el tránsito intestinal.
La metoclopramida es una droga que acelera el tránsito intestinal.
En un trabajo de investigación se midió el área bajo la curva concentración plasmática-
tiempo de digoxina p.o. en los mismos voluntarios en 3 condiciones diferentes: control,
pretratamiento con propantelina y pretratamiento con metoclopramida.
¿Cuáles fueron los resultados observados? ¿Por qué?
9) Se efectúa una infusión i.v. continua de una droga de vida ½ de 2 horas. Se pudo
calcular que la concentración en la meseta será de 100 ng/ml.
¿Cuál será la concentración luego se 6 horas de infusión? ¿Por qué?
63
10) Las drogas A y B se eliminan exclusivamente por filtración glomerular. Ambas
tienen igual fracción unida a proteínas plasmáticas y se administraron por vía
intravenosa. El volumen aparente de distribución es de 0,6 l/kg para A y 1,1 l/Kg para
B.
¿Cuál tendrá mayor vida media? ¿Por qué?
64
RESPUESTAS PARA LA AUTEVALUACIÓN
2) 24 horas antes:
800 ng/ml ------> 200 ng/ml indica que transcurrieron 2 vidas medias ( 800-400-
200). Si 2 vidas medias son 12 horas, 1 vida media es 6 horas.
Para que la acumulación sea inferior al 10%, el intervalo mínimo entre dosis debe
ser 4 vidas medias = 24 horas.
3) La droga B, pues:
En la meseta la cantidad de droga eliminada en una unidad de tiempo es igual a la
droga biodisponible correspondiente a una dosis.
Para que la cantidad de la droga A biodisponible sea 200 mg se requiere
administrar 500 mg. Para que la cantidad de la droga B biodisponible sea de 200
mg se requiere administrar 300 mg.
En consecuencia, podemos deducir que la fracción biodisponible de A es 0,4 y la
de B es 0,66.
7) 4 horas, pues:
Según la tabla 2 de la información adicional nº 4, un cociente pico/valle de 4
corresponde a un intervalo entre dosis de 2 vidas medias.
En consecuencia, si 8 horas son 2 vidas medias -------> 1 vida media corresponde
a 4 horas.
65
9) 87,5 ng/ml, pues:
2 horas = 1 vida media ------> 6 horas = 3 vidas medias.
Según la tabla 1 de la información adicional nº 4, en 3 vidas medias se alcanza el
87,5 % del nivel de la meseta.
Como el nivel de la meseta es 100 ng/ml, al cabo de 3 vidas medias la
concentración será de 87,5 ng/ml.
11) Por ser poco hidrosoluble la droga se encuentra disuelta sólo parcialmente. Al
aumentar el volumen de agua, aumenta la fracción de droga disuelta.
66