Tema 3: Estructura y qumica de los compuestos heterocclicos hexatmicos.

Bibliografa sugerida: ORGANIC CHEMISTRY. Marc Loudon and David Allen 2nd. Ed.Benjamin ORGANIC CHEMISTRY Jonathan Clayden,Nick Greeves, Stuart Warren, and Peter Wothers, Ed 2000 Oxford University Press.

LUMO

HOMO

Benceno

Piridina

En qu se diferencian los espectros rmn 1H de la piridina y benceno?

Ambos compuestos son aromticos, y sus seales de H del anillo presentan a campos bajos. se

Como todos los hidrgenos del benceno son iguales, se observa una seal.

La piridina da tres seales (con acoplamientos espnespn): = 8,5 (dos H, C2), = 7,06 (dos H, C3) y = 7,46 (un H, C4).

4 3 2
N

Obsrvese que la seal del H, C2 es la de campo ms bajo ya que el N es atractor de electrones y menos apantallante.

N H

= 1.77D

= 2.2D

SUSTITUCIN ELECTROFLICA
NO2 HNO3, H2SO4 270C N CH3 N

Rend. 5%
CH3 NO2 HNO3, H2SO4(fum) 100C, 5hs H3 C N CH3 H 3C N CH3

Rend. 93%
SO3H H2SO4(conc.) HgSO4,230C N N

Rend. 78%

Etapa lenta de la SEAr en:

Sustitucin en C-3
H H NO2 N N NO2 NO2 NO2 H H

II

III

Sustitucin en C-2

NO2 N H N H

NO2 N H

NO2 N H

NO2

II

III

Estructura III: in nitronio Desfavorable Comparar con:

H N H N H

N deficitario en electrones
H N H H

NO2

NO2

NO2

Aqu N posee una carga positiva pero no es deficiente en electrones

Tanto la estabilidad relativa de intermedios como los desplazamientos electrnicos sobre el sustrato justifican la orientacin a C-3 en las SE aromticas.

A qu se debe la baja reactividad de piridina frente a SEAr?

Tanto las estructuras resonantes como el valor de muestran el anillo deficitario de electrones.

En el medio cido de las SE Ar, piridina se encuentra protonada.

H3O N H N H N H NO2 H N H

NO2

N H

Dos cargas positivas muy prximas

Quinolina: anillo pirdico desactivado. La sustitucin, al igual que en naftaleno, tiene lugar en las posiciones ms activas del anillo.
NO2

HNO3, H2SO4 0C, 30' N N N NO2

52%

48%

NO2

NO2

NO2 H
NO2

NO2 H

NO2

NO2

2
H NO2 H NO2

NO2 H

NO2 H

1 y 2 con anillo bencnico intacto

3
H NO2

4
H NO2

NO2 H

NO2 H

1 a 4 con anillo bencnico intacto 6 7

La piridina con electrfilos puede actuar como carrier

SUSTITUCIN NUCLEOFLICA SOBRE EL ANILLO PIRDICO

Analoga entre el enlace de piridina con el grupo

C H

Nu N CH3 Nu C O H O C H Nu CH3 H N H

Nu

Reaccin de Chichibabin
Na+ -NH2 N 1) calor NaOH 2) H2O N NH2 H2

66 - 76%
Na+
+ NH2 Na

Na+ NH2 N N H H NH2

NH2 N H N Na+ H

NH2 N Na+ H N NH2

HNa

Una alternativa para preparar piridinas 2-sustituidas.

Sustitucin nuclefilica:
nuclefilo: in amiduro NH2, fuertemente bsico grupo migrante: in hidruro (muy pobre, inusual)

ANLISIS DE LA FUERZA IMPULSORA DE LA REACCIN El hidruro reacciona con los protones acdicos de la amina para dar un anin e hidrgeno gaseoso.

H N N

Na N N Na+ H N Na
+

N H Na+

Na+

N H

H2 N N H

La salida de hidrgeno gaseoso es la fuerza impulsora para completar la reaccin. Finalmente:

H2O N N H Na+ N NH2

NaOH

2-amino-piridina: aromtico y estable impulso termodinmico.

Mecanismo alternativo para la produccin de H2

NH2 N Na H N
+

H N H H N NH2

H2

La prdida de hidruro como grupo migrante puede relacionarse con la expulsin de -:H en la reaccin de Cannizzaro:
O R C H OH R O C OH H H2O R OH C OH H

Ocasionalmente
O R C OH H O C R H

Base conjugada
O R C OH H O C R

Hidrato
R H C

O OH

Salida de hidruro

Oxidacin

Reduccin

C R

En reaccin con organometlicos: comportamiento similar a la reaccin de Chichibabin

Li N

Tolueno

LiH N

Piridinas 2-sustituidas por mejores grupos salientes que hidruro:

Na+ MeON Cl

MeOH N O CH3

ClNa

Condiciones relativamente suaves

Analoga de esta reaccin de desplazamiento nucleoflico con el correspondiente a un cloruro de acilo:

Nu -ClN R Nu -ClO Cl O Nu Cl N R Nu

Gran diferencia de reactividad

Me OMe OMe N Cl Cl N Cl OMe

Cl

OMe N Cl

-Cl

K= h.[haluro de arilo] . [nuclefilo]

N OMe

En la mayor parte de las SNAr la etapa determinante de la velocidad es el ataque del nuclefilo, no la salida del grupo haluro. La basicidad del grupo saliente no es determinante de la velocidad como lo es en las SN1 y SN2 de los haluros de alquilo.

Efecto del grupo migrante sobre la velocidad de reaccin: En SNAr F- >> Cl- Br- IEn SN1 y SN2 Orden inverso F- ms pobre grupo saliente

Utilidad de la 2-aminopiridinas como intermedios sintticos

NaNO2 H N NH2
+

HBr

N2 N Br

N2

2-piridinadiazonio
H2O -N2

OH

N H

1 2-hidroxipiridina

340 2-piridona

A pesar de la relacin 1:340

PCl5

N H O N OH N Cl

Nuevamente podemos establecer la relacin entre:

R C OH O Cl

y
N OH N Cl O

Cloruro de cido

Sustituciones Nucleoflicas sobre Piridina

SN en C-2:
Nu Nu N Y N Y N Nu Y

SN en C-4:
Y Nu Y Nu Nu

Y N N N

SN en C-3:
Nu Y Nu Y Nu Y Nu Y

En C-2 y C-4 la carga negativa del intermedio se deslocaliza sobre el N electronegativo. En C-3 no puede hacerlo. En consecuencia solo se produce sustitucin en C-2 y C-4.

Otros ejemplo de SNAr

Cl

HN H2N N ClH

HN

N H

Cl

Obtencin de piridinas 2, 4 y 6-sustituidas

Piridina N-xidos reactivos frente a nuclefilos y elctrfilos en las mismas posiciones (2, 4 y 6)
H2O2 N AcOH H2O N

Piridina N-xido

90%
O

Analoga:
N O O

Piridina N-xido Ms reactivo que piridina.

Fenxido Ms reactivo que fenol.

Ambos sustituyen en la posicin 4 Piridina N-xido con una carga positiva sobre N es mucho menos reactivo que fenol o fenxido.

N O

N O

N O

N O

N O

N O

N O

N O

Nu

Nu

N O

Nu

SEAr sobre N-xido de piridina

H NO2 H NO2 H NO2

NO2 N O NO2

Sustitucin en C-4
N N N

I
O H NO2 O

II
O H NO2

III
H NO2

Sustitucin en C-3

I
O O

II
O

III

Del anlisis de las estructuras resonantes puede verse que: 1. En la C-4 sustitucin la carga positiva del carbocatin puede estabilizarse por el N-xido (estructura III). 2. En la C-3 sustitucin las formas cannicas II y III son poco plausibles.

Ejemplo:
HNO3 fumante H2SO4 conc. 90c, 14hs.

NO2

N O

N O

En forma similar:
NO2

HNO3 fumante H2SO4 conc. 70C. N O N O

Rend. 67%

Eliminacin de la funcin N-xido:

NO2

NO2

PCl5 Cl3CH

N O

H2, C/Pd EtOH

NH2

POCl 3 N N

N O Cl P Cl Cl Cl Cl Cl

N O O P Cl Cl Cl P Cl

Cl Cl

SNAr sobre N-xidos de piridina

Ph H3O Ph Mg Br H2O Br N H OH

Reaccin de Grignard

N O

Mg

Ac)2O

H3C 2 N Ph HO C O

Recordemos la reaccin de Grignard sobre el grupo carbonilo

+
R C O R Mg Me Br

R C R Me Br Mg

R Me C R

H O

OH2

R Me C R OH Mg Br H2O

Otro ejemplo de SNAr sobre N-oxido de piridina Preparacin del cido nifluminico a partir de cido nicotnico

Paso 1

Mecanismo

Paso 2

Sales de Piridinio y sus reacciones:

Piridina, base de Lewis y tambin nuclefilo, con haluros de alquilo o steres sulfonatos reacciona en reacciones de sustitucin nucleoflica bimolecular (SN2) para dar sales de piridinio.

H3C N

I N

Ioduro de metil piridinio

I

Casi cuantitativo
CH3

Comparando:

R N H2C R NH H2C Br Br

R Br N CH2

Bromuro de N-alquil piridinio R

Br N CH2 R C H2

R N CH2

Bromuro de N,N dialquil piperidina

Alta Reactividad de las sales de piridinio hacia el desplazamiento nucleoflico:

OH N CH3 H N H CH3

[O] OH K3Fe(CN) 6 N CH3 O

1.El N+ es mucho ms electronegativo que el N neutro de piridina. 2. Cuando los nuclefilos son aniones la carga se neutraliza.

Nu N H H N H

Nu H

Son ms reactivas hacia los incorporacin de nucleoflicos en C-2 y C-4 de la misma forma que piridina N-xido que formalmente es un in piridio.

OBTENCIN DE PIRIDINAS 4-SUSTITUDAS A PARTIR DE SALES DE PIRIDINIO REACTIVAS

2
N

SOCl2

N Cl S O

N Cl H

Clorhidrato de cloruro de N-(4-piridilpiridinio)

Mecanismo probable:

N N Cl S Cl Cl O S O N Cl

Cl H N Cl H N

N S Cl O Cl

N S O

N Cl S O ClH N Cl

N N H Cl

Utilidad del clorhidrato de N-(4-piridilpiridinio) El grupo 4-piridinio es un mejor grupo saliente que cloruro y puede ser desplazado ms fcilmente por nuclefilos.
SO3H

1. Na2SO3 2. H2O2 N H Cl Me N N Cl 1. Me2NH exceso Me N H Cl

45 - 50 %

Me NH2 Cl N N Me

N H Cl Cl

47%

1. Cl3Al 2. H2O

70%
N N H Cl

REACCIONES EN CADENA LATERAL DE DERIVADOS DE ALQUILPIRIDINA

C4H9 N C H2 H Li Li N CH2 C4H10

La carga negativa se deslocaliza sobre el nitrgeno electronegativo de la base conjudada.

Li

Li

CH2 Li

N Li

CH2

CH2

CH2

Reactivos fuertemente bsicos (organolitios o Na+ -NH2) sustraen el protn benclico de las posiciones C-2 y C-4 de alquilpiridinas.

Existe analoga con la acidez de protones benclicos y la de los protones benclicos de grupos alquilo en las posiciones C-2 y C-4 de un anillo de piridina.

Ejemplo:

1. C4H9Li 2. CH3-CH-CH-CHO 3. H2O H3C N CH 3 H3C N C H2

OH CH C H H C CH3

Mecanismo:
C4H9 H3C N C H2 H Li H3C N Li CH2 C4H10

Li

Li

H3C

CH2 Li

H3C

N Li

CH2 H3C

CH2

H3C

CH2

HC O H3C N CH2 Li C H

CH CH3 Li O

H3C

CH
CH

H3C

CH2

C H

H2O

H3C HO C H

CH
CH LiOH

H3C

CH2

Analoga entre la qumica de piridina y el grupo carbonilo:

Anlogo a
N CH2 O

CH 2

Dando el mismo tipo de condensacin aldlica.

Los protones benclicos de C-2 y C-4 en sales de piridinio son ms acdicos que los correspondientes a alquilpiridinas.

O N CH3 C H2 H

H H2O N CH3 CH2 N CH3 CH2

II

II: Forma neutra

HC H C Ph

En la siguiente reaccin:

CH3

Ph C N CH3 H

O Piperidina EtOH N CH3 CH2 H2O

Se forma la base conjugada (anin) con NaOH acuoso o aminas generando e componente enolato, en esta variante de la condensacin de CLAISENSCHMITH es:

N CH3

2 y 4-dimetilaminopiridinas (DMAP)

Ms bsicas y ms nuclefilas que piridina

Metilamina

Anilina

Formamida
H H N H O H

125
H3C

N H

142,5

180 H

sp3

sp3

sp2

sp2

N H

H N H

sp2 sp3
NH2 NH2 NH2 NH2