Protena G

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Para otros usos de este trmino, vase Protena G (desambiguacin).


Protena G heterotrimrica mostrando en azul la subunidad t/i y en rojo y verde la .
1

Las protenas G son transductores de seales que llevan informacin (p. ej., el enlace con
agonistas) desde el receptor hasta una o ms protenas efectoras.
2
Existe una gran
superfamilia de receptores para numerosos frmacos destinatarios que interactan con
ciertas protenas reguladoras heterotrimricas ligadas a GTP conocidas como protenas G.
Los receptores acoplados a la protena G (G protein-coupled receptors, GPCR) comprenden
a los de varias aminas bigenas, eicosanoides y otras molculas que envan seales a
lpidos, pptidos hormonales, opiceos, aminocidos como GABA y muchos otros pptidos
y ligandos protenicos. Los efectores que son regulados por la protena G comprenden
enzimas como la adenililciclasa, fosfolipasa C, fosfodiesterasas y canales de iones de la
membrana plasmtica selectivos para Ca2+ y K+. Gracias a su nmero e importancia
fisiolgica, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los frmacos; quizs la
mitad de los frmacos que no son antibiticos estn dirigidos hacia estos receptores, que
constituyen la tercera familia ms grande de genes en el ser humano.
Forman una familia de protenas caracterizadas por su interaccin con guanosn trifosfato
(GTP) conducente a la hidrlisis del nucletido a guanosn difosfato (GDP). Su nombre
deriva la inicial de guanosina, por tanto. En la fisiologa celular actan como interruptores
biolgicos mediante la transduccin de seales. De esta manera, un estmulo del exterior
celular, un ligando por ejemplo, accede al receptor celular asociado a protena G o GPCR
desencadenado una cascada de actividades enzimticas o segundos mensajeros como
respuesta.
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Debido a su estructura molecular, las protenas G se clasifican en dos tipos,
heterotrimricas y monomricas. Las primeras, grandes o heterotrimricas, estn
constituidas por tres subunidades distintas, denominadas ; se trata de protenas ancladas
a membrana, aunque no integrales de membrana. Las segundas, pequeas o monomricas,
con una nica subunidad, se encuentran libres en el citosol y nucleoplasma.
4



Estructura qumica del GDP.


Estructura qumica del GTP.
Estas protenas se encuentran activadas cuando poseen GTP en su estructura, e inactivadas
cuando se trata de GDP. Por tanto, la actividad GTPasa es crucial para su funcionamiento
como interruptores biolgicos. Dicha actividad hidroltica se modula tambin mediante
protenas accesorias, como son las pertenecientes a los siguientes grupos:
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GEF, de las siglas en ingls de factor intercambiador de nucletido de guanina. Se
trata de un factor proteico que facilita el intercambio de GDP de la estructura de la
protena G por GTP, por lo cual la activa.
GAP, de las siglas en ingls de protena aceleradora de la actividad GTPasa, que
favorece la ruptura del enlace fosfodister del GTP a GDP, por lo cual inactiva a la
protena G.
Estos reguladores, denominados a veces en la literatura como RGS (de las siglas en ingls
regulator of G protein signaling), modifican la actividad hidroltica de las protenas G
mediante mecanismos moleculares que han sido descritos en algunos casos, puesto que hay
decenas de reguladores identificados. De hecho, se cree que protenas reguladoras
concretas, expresadas en clulas especficas en momentos definidos, tienen un papel
importante en la modulacin de la transduccin de seales.
5

Es de resaltar que GAP slo aumenta la velocidad de la actividad GTPasa; el punto clave de
la regulacin mediada por protenas G consiste en su tenencia de una actividad GTPasa que
proporcione un lapso de actividad corto y definido. La activacin permanente de la protena
G es muy perniciosa y, de hecho, es causa de enfermedades (por ejemplo, algunos
cnceres,
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o bien la deshidratacin por la toxina del vibrio del clera).
7

ndice
[ocultar]
1 Protenas G heterotrimricas
2 Protenas G monomricas
3 Receptores y efectores
4 Vase tambin
5 Referencias
Protenas G heterotrimricas[editar]
Las protenas G grandes, o heterotrifricas, se sitan en la membrana plasmtica, a la cual
estn ligadas por sus subunidades y mediante estructuras hidrofbicas, de tipo cido
graso o isoprenoide. Queda una tercera subunidad, la , que se asocia a la subunidad . En
conjunto, y en reposo, es decir, con GDP unido a la subunidad , las tres subunidades se
sitan en algn lugar de la membrana biolgica, poseyendo movimiento dada su fluidez.
Cuando un GPCR recibe un estmulo y se activa a la protena G, con la consiguiente
adquisicin de GTP, hidrolizado tras un lapso despus, sta se disgrega en dos partes: una,
, que puede ejercer funciones biolgicas como la apertura de canales; y otra, , que activa
cascadas de sealizacin celular, como por ejemplo mediante adenilato ciclasa y la
generacin de AMP cclico.


Modelo de funcionamiento de las protenas G en presencia de un efector que interacta con
un receptor, dando lugar a una respuesta.
El proceso de activacin de protenas efectoras inducidas por ligando puede explicarse
segn un modelo en tres fases:
3

4

1. El receptor (azul claro) se encuentra en estado de reposo, as como el efector (rojo
plido). La protena G se encuentra con todas sus subunidades asociadas y G alpha
unido a GDP; por lo tanto, inactiva.
2. La unin del ligando induce un cambio conformacional en el receptor(azul oscuro).
3. El cambio conformacional en el receptor tiene resonancia en la estructura de G
alpha, la cual sufre cambios conformacionales en sus terminales amino y carboxilo..
4. A consecuencia de dichos cambios conformacionales, G alpha pierde afinidad por
GDP, y a su vez el amino terminal se gira permitiendo la salida de GDP y se entra
GTP, por lo que la protena entra en su estado activo. Dicha unin de G alpha con
GTP provoca la disociacin del dimero Beta- gamma repecto al G alpha, por lo que
tanto G alpha como el dimero beta-gamma activan a sus respectivos efectores.
5. La hormona se disocia del receptor, por lo cual se inactiva (azul claro). tiene
actividad cataltica intrnseca por lo que se favorece su recambio nuevamente a
GDP.
6. La hidrlisis de GTP a GDP causa la disociacin de del efector y se reasocia con
. Todo el sistema queda en reposo, inactivo.
La activacin cataltica de las protenas G heterotrimricas mediada por la interaccin con
los receptores (GPCRs) puede interpretarse como una actividad de factor intercambiador de
nucletidos de guanina de estos ltimos. La comunicacin estructural entre la subunidad
de la protena G y el receptor es motivo de inters en la comunidad cientfica puesto que
algunos de estos receptores son el objetivo de nuevas drogas para combatir enfermedades;
8

adems, dichos receptores son abundantes en el genoma (representando ms del 1 % del
humano
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), y estn involucrados en funciones tanto cardiovasculares, como nerviosas,
endocrinas y sensoriales.
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Protenas G monomricas[editar]
Las protenas G monomricas o pequeas son GTPasas de masas moleculares entre 20 y 40
kDa.
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Actan como reguladoras de procesos claves, como la proliferacin celular (p. ej.
Ras), trfico de vesculas (p. ej. Rab) o la estructura del citoesqueleto (p. ej. Rho). Anan
en el mismo polipptido la actividad GTPasa y la capacidad reconocimiento de motivos
estructurales en otras molculas, siendo adems muy mviles en el interior celular, sin
poseer la restriccin de su ligacin a las membranas celulares. Para regular su actividad
GTPasa, existen tambin protenas GEF y GAP, antes mencionadas. En muchos casos, se
encuentran solubles en el citosol, puesto que, aunque albergan en su estructura una cadena
hidrofbica que les permite anclarse a las membranas, la mantienen escondida hasta que un
estmulo les sugiere un cambio conformacional para exponerla. As, existe una dicotoma
entre posesin de GDP o GTP pero tambin de exposicin o salvaguardia de la cadena
hidrofbica.
3

4
Sus primeros representantes, Ha-Ras y Ki-Ras, fueron descubiertos como
oncogones de virus de sarcoma (v-Ha-Ras y v-Ki-Ras) a finales de los aos 70.
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Durante
los aos siguientes, se describieron centenares de miembros de la superfamilia en todo tipo
de eucariotas, desde levaduras a humanos.
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Estructuralmente, los anlisis de cristalografa y resonancia magntica nuclear efectuados
sobre distintos representantes de la superfamilia determinaron la existencia de dominios de
unin a nucletidos de guanina con una topologa comn. Mediante el estudio de molculas
tanto unidas a GDP como a GTP, y sus diferencias, se encontr que existen dos regiones
flexibles en torno al carbono del GTP: una primera regin bisagra entre los giros L2 y
2 (que determinan una regin efectora) y una segunda entre los giros L4 y la hlice alfa 2.
La regin efectora girara dando lugar a dos estados: el de interaccin con GTP o GDP,
mediante la interaccin del fosfato situado en con la Tyr-32 de la protena.
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Receptores y efectores[editar]


Estructura esquemtica mostrando los 7 dominios transmembrana.
Los receptores asociados a protena G se reconocen por su estructura en serpentn, esto es,
con siete dominios transmembrana, por lo que a veces son denominados receptores 7TM.
Comprenden multitud de protenas, puesto que el trmino corresponde a una familia de
receptores transmembrana que detectan seales extracelulares y las transmiten a las
cascadas de transduccin de seales del interior celular, que desencadenan a su vez las
respuestas pertinentes (por ejemplo, la modulacin de la transcripcin gentica. Estn
presentes en eucariotas, tanto en levaduras, coanoflagelados, plantas y animales.
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Reconocen gran variedad de ligandos, como son los neurotransmisores, feromonas,
hormonas, odorivectores, y gran variedad de pptidos y protenas. Su disfuncin ocasiona
enfermedades, y se emplean como diana en quimioterapia.
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En cuanto a su estructura, los siete dominios transmembrana poseen dos caractersticas
clave:
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Orientacin con el extremo amino terminal hacia el exterior y el carboxilo terminal
hacia el interior.
Estructura de siete alfa-hlices transmembrana (H1 a H7), cuatro segmentos
extracelulares (E1 a E4) y cuatro segmentos citoslicos (C1 a C4). El segmento
carboxiterminal, el tercer bucle citoslico (C3) y, a veces, tambin el segundo (C4)
estn implicados en la interaccin con la protena G.
De acuerdo a la homologa de secuencia y similitud funcional, se clasifican en seis grandes
grupos:
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Clase A (o 1) (receptores semejantes a rodopsina)
Clase B (o 2) (receptores de de la familia secretina)
Clase C (o 3) (receptor metabotrpico de glutamato)
Clase D (o 4) (receptores fngicos involucrados en la determinacin sexual)
Clase E (o 5) (receptores de AMPc)
Clase F (o 6) (Frizzled/Smoothened, de las vas Wnt y hedgehog, respectivamente)
En cuanto a los efectores de las protenas G, los de mamferos pueden clasificarse de
acuerdo a los siguientes grupos:
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Clase

Efector asociado Segundo mensajero Ejemplos de receptores

Adenilil ciclasa Aumento de AMPc
-adrenrgico, glucagn,
serotonina, vasopresina

Adenililciclasa,
canal de K
+

Disminucin AMPc, cambio en
el potencial de membrana
2-adrenrgico,
muscarnico de acetilcolina

Adenilil ciclasa Aumento AMPc Olfatorios

Fosfolipasa C
Aumento , DAG
1-adrenrgico

Fosfolipasa C
Aumento , DAG
Acetilcolina de clulas
endoteliales

cGMP
fosfodiesterasa
Disminucin cGMP
Rodopsina de las clulas
bastn