a bioquniica es una ciencia que se ha desarrollado con un ritmo muy

acelerado en el presente siglo. Los logros alcanzados en los ltimos aos

en el conocimiento de esta ciencia han influido decisivamente en el
progreso de numerosas ramas cientficasafines, en particular en las hiomdicas.
Muchos hallazgos de la bioqumica han incidido directa o indirectamente en la
teora y la prctica mdica; por ello resulta imprescindible el dominio de los
aspectos fundamentales de esta disciplina por parte de mdicos, estomatlogos,
licenciadosen enfermera, y en general por todo el personal profesional relacionado con la asistencia, docencia e investigacin en el campo de las ciencias mdicas.
El texto fue elaborado teniendo en cuenta los intereses de las diferentes especialidades de las ciencias mdicas. De igual modo, ste puedeser de utilidad a estudiantes de cualquier otra carrera biolgica. En el Tomo IV se tratan, adems,
algunos aspectos especializados de la bioqumica de inters clnico actual, lo que
permite a estudiantes de aos superiores y graduadosde las diferentes ramas de las
ciencias mdicas complementar y aplicar conocimientosadquiridos al cursar las
ciencias bsicas.
Nuestros propsitos son contribuir a mejorar la comprensin de la disciplina
Bioqumica y destacar su importancia en la formacin de profesionales de las
especialidadesmdicas. Corresponde principalmente a nuestros estudiantes evaluar en qu medidaello se ha logrado.

LoB autores

CONTENIDO

CAPTUU)36.Intmducci6n al metabosmo eeluiar

619

Metabolismo 619
Vertientes del metabolismo 620
Anabolismo 620
Catabolismo 621
Relaciones entre anabolismo y catabolismo 621
Vas metablicas 621
Ciclo metablico 622
Regulacin de una va metablica 623
Inversin de una va metablica 623
Aspectos generalesde la regulacindel metabolismo 625
Actividad de las enzimas 625
Cantidad de lasenzimas 625
Paso de sustancia a iravs de las membranas 626
Aspectosgenerales de la integracindel m e t a b o 626
Resumen 627
Ejercicios 627

CAPfTULO 37.flujocatab6lim de sustanciay energa 629

Necesidades energticas del organismo 630
Fuentes de energa 630
Reacciones de hidrlisis 632
Energa de hidrlisis del ATP 633
Reacciones de oxidacin-reduccin 633
Cambiosenergticos en la reduccin del NAD' 634
Milucondria 634
Sistemastransportadores de la mitocondria 637

Transporte de hidrgeno 637

h p o r t e de ADP-ATP 638
Transporte de fosfato 638
Transporte de Caz+639
Biognesis de la mitocondria 640
Transporte de protenas a lamitocondria 641
Transporte del citocromo 642
Esquemaglobal deobtencindeenergi'aporlaclua 642
Hidrlisis de las macromolculas 642
Formacin de los metabolitos comunes 642
Va degradativa final comn: respiracin celular 643
Fosforilaciones al nivel de snstrato y las fosforilaciones oxidativas 644
Resumen 644
Ejercicios 645

CAPTUU)38. Cielo de los dados tricarbo~eos647

Historia 647
Visin general del ciclo de Krebs 648
Orgenes y destinos6del acetil-COA
5
0
Origen del acetil-COAde los glcidos 650
Reacciones del ciclo de Krebs 650
Primera reaccin: enzima cido ctrico sintasa 651
Segunda reaccin: enzima aconitasa 651
Tercera reaccin: enzima isoctrico deshidrogenasa 652
Cuarta reaccin: enzima alfa-ceto-glutrico
deshidrogenasa 652
Quinta reaccin: enzima succinil-COAsintasa 653
Sexta reaccin: enzima succnico desbidrogenasa 654
Sptima reaccin: enzima fumarasa 654
Odava mdh:enzimamlirn deshidmgenasa 654
Estequiometra 655

XM

Regulacin 655
Regulacin de la cido pirvico deshidrogenasa 655
Regulacin de la ctrico sintasa 656
Regulacin de la isoctrico deshidrogenasa 656
Regulacin de la alfa-ceto-glutrico deshidrogenasa 656
Funciones del ciclo de Krehs 656
Anaplerosis 657
Comprobacin isotpica del flujo de carbono en el ciclo 658
Asimetra del funcionamiento de las enzimas 659
Resumen 660
Ejercicios 661

C~pfirno39. Cadena transportadora de electrones 663

Reacciones de oxidacin y reduccin 663
Relacin del potencial estndar con la energa libre 666
Destino de los cofactores reducidos, producidos en el
catabolismo 666
Componentesde la cadena transportadorade eleetmnes 667
Flavoprotenas 667
Citocromos 668
Ferro-sulfo-protenas669
Cuproprotenas 669
Ubiquinona 669
Complejos de la cadena respiratoria 670
Complejo 1 671
Complejo 11 672
Complejo 111 673
Complejo lV 674
Secuencia del transporte electrnicoa lo largo de los complejos 675
Bombeo de protones acoplado al transporte de electrones 679
Aspectos generales de la regulacin de la velocidad del
transporte de electrones 680
Resumen 681
Ejercicios 682

CApfiuu, 40. Fosforilaein oxidativa

683
Teora quimioosmtica 683
Complejo V ATPsintasa 684
Funciones de la ATPsintasa 684
Estructura del complejo V: la ATPsintasa 684
Cociente PO 685
Localizacin de los sitios fosforilantes 687
Economa y eficiencia 688
Teora que explica la fosforilacin oxidativa 688
Evidencias que apoyan la teora quimioosmtica 689
Asimetra de la membrana interna mitocondrial 689
Mecanismo de la fosforilacin oxidativa 690
Relacin entre lafuena protn motriz y lasntesis reversible de ATP 691

Algunas caractersticasdel centro activo 691

Mecanismo ntimo de la catlisis del complejo V 691
Interacciones de las subunidades durante el mecanismo de sntesis del ATP 692
Control de la respiracin celular 692
Regulacin de la ATPsintasa 693
Aspectos generales de la regulacin de la respiracin celular 693
Desacopladores e inhibidores de la fosforilacin 694
Desacopladores 694
Inhibidores 695
Resumen 695
Ejercicios 696

CAP~TULO
41. Introduccin al metabolismo intermediario 697
Funciones del metabolismo intermediario 697
Caractersticas del metabolismo intermediario 698
Pool metablico 699
Incorporacin de sustancias al metabolismo intermediario 700
Fuentes endgenas 700
Fuentes exgenas 700
Salida de sustancias del metabolkmo intermediario 701
Unidad funcional del metabolismo intermediario 702
Resumen 702
Ejercicios 703

CApfiUL0 42. Digestin y absorcin de los gi6cidos 709

Principales glcidos de la dieta humana 709
Digestin de los glcidos de la dieta 710
Absorcin intestinal de los monosacridos 713
Fosforilacin inicial de los monosacridos 715
Destinos metablicos de la glucosa 6 fosfato 717
Resumen 718
Ejercicios 718

CA~firn043. Metabosmn del glucgeno 721

Importancia biolgica del almacenamiento en forma
de glucgeno 721
Eficiencia del almacenamiento energtico en forma
de glucgeno 722
Glucogenognesis 722
Formacin del precursor activo uridn difosfato
glucosa: etapa de preiniciacin 723
Inicio de la sntesis: etapa de iniciacin 724
Alargamiento de la cadena de glucgeno 725

Terminacin 726
Glncogenlisis 726
Diferencias metablicas entre el glucgeno heptico y
el muscular 728
Regulacin del metabolismo del glucgeno 729
Regulacin de la glucgeno fosforilasa 729
Regulacin de la glucgeno sintasa 735
Regulacin hormonal 738
Enfermedades por almacenamiento de glucgeno 739
Resumen 741
Ejercicios 741

Sntesis de lactosa 791

Biosntesis de glicoconjugados y glicoprotenas 792
Biosntesis de glicoconjugados 792
Biosntesis de glicoprotenas 792
Biosntesis de oligosacridos con enlace
O-glicosdico 793
Biosntesis de oligosacridos con enlace Nglicosdicos 793
Sntesis de proteoglicanos 796
Resumen 798
Ejercicios 798

CAP~TULO
44. Metabolismo de la glucasa 743
Antecedentes histricos de la gluclisis 743
Glnclisis 744
Etapas de la gluclisis 745
Primera etapa: de glucosa a las 2 iriceasfdatadas 745
Segunda etapa: de 3 fosfogliceraldehdo a cido
pirvico 747
Destinos metablicos del cido pirvico 752
Destinos del dinncletido de adenina y nicotinamida
reducido formado en la reaccin oxidativa de la seguuda etapa de la gluclisis 755
Productashalesformadosapartirdel c i d o p i n i 755
Consideraciones energticas de la gluclisis 755
Incorporacinde otras hexosas a la va glncoltica 756
Glnconeognesis 758
Primer rodeo metablico 759
Segundo rodeo metablico 760
Regulacin de la gluclisis y la glnconeognesis 762
Interaccin del metabolismo de la glucosa entre tejidos
diferentes 762
Ciclo de las pentosas 764
Alteraciones del metabolismo de la glucosa 766
Resumen 768
Ejercicios 769

CAPfirn0 47. Digestin y absorcin de los Ipidos 805

Digestin de los Ipidos 805
Triacilgliceroles 805
Funcin de los cidos biliares en la digestin y
absorcin de los Ipidos 807
Fosftidos de glicerina 808
Colesterol y steres de colesterol 809
Absorcin de los Ipidos 809
cidos grasos y glicerol 809
Colesterol 810
Fosftidos de glicerina 810
Resumen 811
Ejercicios 811

cAPTUU>48. l b m p r t e de ipidos y iipopmtenas 813

Concepto e importancia de la fotosntesis 771
Clorofila y otros pigmentos fotosintticos 772
Cloroplastos 774
Unidad fotosinttica. Centros de reaccin 775
Reacciones de la fotosntesis 779
Fijacin del CO, y sntesisde glcidas. Ciclode Calnn 781
Regulacin deias reacciones oscuras 782
Resumen 784
Eiereicios 785

CAP~TULO
46. Sntesis de oligosac~ridosy gli~oeonjugados787
Activacin de los monosacridos 787
Formacin de monosacridos derivados 789
Sntesis de disacridos 791

Mecanismos de transporte 814

Transporte por medio de la albmina plasmtica 814
Lipoprotenas plasmticas 815
Resumen 827
Ejercicios 828

CAP~TULO
49. Lipog6nesis 829
Funciones biolgicas de los triacilgliceroles 829
Precursores de la lipognesis 830
Biosntesis de los cidos grasos 830
Fuentes de acetil-COAcitoplasmtico 831
Etapas del proceso 832
Balance general de la biosntesis de los cidos
grasos 838
Fuentes de nicotinamn adeun dinucletido
fosfatado reducido 838

Destino del cido palmtico libre despus de la

biosntesis 839
Alargamiento de la cadena de cidos grasos 839
Sntesisde cidos grasos insatnrados 840
Biosntesis de los triacilgliceroles 843
Activacin de los precursores 843
Etapas de la sntesis 844
Regulacin de la lipognesis 845
Resumen 847
Ejercicios 848

CmTULo 50. Liplisis

849
Caractersticasgenerales del proceso 849
Degradacin de los triacilglicerolesalmacenados 850
Destino del glicerol 851
Oxidacin de los cidos grasos 851
p oxidacin de los cidos grasos saturados de cadena par 852
p oxidacin de los cidos grasos de cadena impar 858
p oxidacin de los cidos grasos insaturados 859
p oxidacin de los cidos grasos en los peroxisomas 861
Otros tipos de oxidacin de los cidos grasos 861
Regulacin de la liplisis 862
Trastornos de la oxidacin de los cidos grasos relacionados con la funcin transportadorade la carnitina 864
Resumen 865
Ejercicios 865

CAPTuL0 51.Metabolipmo de los cuerpos eetcnicos 867

Cetognesis 867
Cetlisis 869
Regulacin del metabolismo de los cuerpos cetnicos 870
Desbalance entre la cetognesis y la cetlisis 872
Cetosis del ayuno 872
Cetoacidosis diabtica 873
Resumen 875
Ejercicios 875

Funciones de los glicoesfingolpidos 886

Degradacin de los esfingolpidos 887
Resumen 888
Ejercicios 889

cAPTWL.053. Metabosmo de los esteroides 891

Biosntesis del colesterol 891
Etapas del proceso 892
Regulacin de la sntesis del colesterol 897
Regulacin heptica 897
Control de la sntesis de colesterol en los tejidos
extrahepticos 898
Regulacin por la concentracin de colesterol
intracelular 899
Receptores de lipoprotenas de alta densidad 899
Factores que influyen en el equilibrio hstico del
colesterol 900
Destinos del colesterol 902
Sntesis de cidos biliares 902
Sntesis de hormonas esteroides 904
Sntesis de la hormona calcitriol 904
Colesterol y aterosclerosis 904
Componente celular 904
Factores moleculares 905
Lipoprotenas de baja densidad oxidadas 907
Lipoprotena (a) 907
Colesterol y enfermedad coronaria 908
Estilo de vida 908
Dieta hipocolesterolemizante 908
Resumen 909
Ejercicios 910

NITROGENAWS DE BAJO PESO MOLECLAR

CAPfiULo 52. Metabolismo de los fd6tidos de geerina y de los esfingoipidos 877

Biosntesis de los glicerofosftidos 877
Biosntesis de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina 878
Biosntesis de fosfatidserina, fosfatidilglicerol e
inositofosftidos 880
Regulacin de la sntesis de los glicerofosftidos 881
Ubicacin final de los glicerofosftidos en las membranas 882
Degradacin de los glicerofosftidos 884
Biosntesis de los esfingolpidos 884
Sntesis de glicoesfingolpidos 885

CAPflm.054. Digestin de Las protenas 917

Ciclo del nitrgeno en la naturaleza 917
Protenas de ladieta comn 918
Enzimas proteolticasdel tubo digestivo 919
Proteinasas 919
Peptidasas 919
Pepsina 919
Tripsina 920
Quimotripsina 921
Elastasa 921
Peptidasas digestivas 921

Digestibilidad de las protenas 922

Absorcin de aminocidos 922
Resumen 923
Ejercicios 924

Reacciones de recuperacin de bases 964

Sntesis de novo de nucletidos pirimidnicos 966
Sntesis de novo de nucletidos purnicos 969
Canalizacin metablica en la sntesis de
nucletidos 975
Formacin de nuclesidos polifosfatados 976
Sntesis de desoxirrihonucletidos 976
Sntesis de nucletidos de timina 978
Catabolismo de nucletidos 978
Catabolismo de bases pirimidnicas 981
Catabolismo de bases purnicas 982
Aspectos de inters mdico en el metabolismo de los
nucletidos 984
Enfermedades relacionadas con el nietaholismo de los
nucletidos 984
Drogas con accin sobre el iiietabolisino de los
nucletidos 984
Resumen 986
E,jercicios 987

C A P ~ L55.
OMetabolismo general de los amino6cidos 925
Pool de aminocidos 925
Absorcin intestinal de aminocidos 926
Catabolismo de protenas hsticas 926
Sntesis de aminocidos 927
Sntesis de protenas 927
Sntesis de otros compuestos nitrogenados 928
Catabolismo de los aminocidos 928
Reacciones metablicas generales de los aminocidos 928
Desaminacin 928
Transaminacin 930
Descarboxilacin 933
Otras reacciones 934
Sntesis de aminocidos 935
Catabolismo de aminocidos 936
Sntesisde compuestosnitrogenados no protenicos 937
Sntesis de fosfocreatina 938
Aspectos del metabolismo individual d e los
aminocidos 940
Errores congnitos del metabolismo de los aminocidos 940
Va catablica de la fenilalanina y la tirosina 942
Resumen 947
Ejercicios 948

CAP~TULO
56. Eliminaci6n

del nitrgeno del organismo 951

Excrecin renal del amonaco 951
Sntesis y excrecin de urea 952
Secuencia de reacciones de la ureognesis 953
Alteraciones metablicas del ciclo de la urea 958
Excrecin de otros compuestos nitrogenados 959
Resumen 959
Ejercicios 960

0
T
U
L
A
.P
c

58. Metabolismo de las porrinas 989

Estmctura y funcin de las porfirinas 989
Sntesis de porfirinas y grupos bemo 991
Alteraciones metablicas de la sntesisde p o r 995
Porfina aguda intermitente 996
Porfiria eritropoytica congnita 996
Porria cutnea tarda 996
Coproporria hereditaria 997
Porria variegata 997
Protopofina 997
C a t a b o l i s m o d e p ~ ~ r i n 997
as
Resumen 999
Ejercicios 1000

SECCI~N
INTEGRACI~NY REGULACI~N
DEL
METABOLISMO INTERMEDIARIO

CAPfirru, 57. Metabolismo de nude6tidos 961

Pool de nucletidos 961

Absorcin intestinal de nucletidos 962
Catabolismo de polinucletidos 963
Sntesis de nucletidos 963
Sntesis de polinucletidos 963
Formacin de compuestos que contienen
nucletidos 964
Catabolismo de nucletidos 964
Biosntesis de nucletidos 964

CAPTULO 59. Comunicacin entre las clulas del organismo 1007

Evolucin de la comunicacin intercelular 1008
Comunicacin intercelular 1008
Tipos de seales 1009
Clasificacin de las seales en externas e internas 1009

Clasificacinde las seales en hormonas, mediadores qumicos locales y neurotransmisores 1010

Tipos de comunicacin intercelular 1012
Comunicacin a corta distancia 1012
Unin en hendidura 1012
Sinapsis 1013
Comunicacin a distancia 1013
Receptores 1014
Procesos regulados por los receptores 1014
Receptores hormonales 1014
Receptores hormonales intracelulares 1014
Receptores de membrana plasmtica 1015
Receptoresde membrana plasmtica que son canales inicos 1015
Receptores de membrana plasmtica que se acoplan aprotenas G 1015
Acciones desencadenadas por las protenas Gs 1017
Respuesta celular al AMPc 1019
Seales que regulan a la adeuil ciclasa mediante la
protena Gs 1020
Desactivacin de los mecanismos producidos por
las protenas Gs 1020
Acciones desencadenadas por la protena Gi 1020
Efecto de toxinas bacterianas sobre las protenas Gs y Gi 1020
Acciones desencadenadas por las protenas G , * 1021
Acciones desencadenadas por las protenas G, 1021
Acciones desencadenadaspor las protenas Gky G 1021
Desactivacin de la va de la fosfolipasa C 1023
Transcripcin de genes activados por la protena
quinasa C 1025
Interaccin entre los diferentesmecanismos 1025
xido ntrico y monxido de carbono como mensajeros intercelulares 1026
Receptores de membrana que son enzimas en su dominio intracelular 1026
Receptores que tienen actividad de guanil ciclasa 1027
Receptores que tienen actividad de tirosn quinasa 1027
Receptores que se unen a tirosn quinasas 1029
Receptores quese unen a tirosn fosfatasas 1029
Receptores que se unen a protenas quinasas que
fosforilanen serina o treonina 1030
Factores de crecimiento 1030
Interferones 1031
Eicosanoides 1032
Sntesis de prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos y lencotrienos 1032
Resumen 1034
Ejercicios 1035

C~~firno
60.Accin hormonal

1037
Concepto de hormona 1037
Clasificacinde las hormonas 1037
Ciclo hormonal 1041
Especificidadhormonal 1043
Sistema neuroendocrino 1043

Sntesis de hormonas 1044

Sntesis de catecolaminas 1044
Sntesisde hormonas tiroideas 1045
Sntesis de hormonas polipeptdicas 1046
Sntesisde hormonas esteroides 1048
Transportede homonas por la sangre 1050
Mecanismos que degradan e inactivan las hormonas 1050
Otros tipos de regulaciones de la respuesta hormonal 1051
Agonistas y antagonistas de la accin hormonal 1053
Modelos hormonales 1054
Modelo del glucagn 1054
Modelo del cortisol 1058
Modelo de la insulina 1058
Adipocito como rgano endocrino 1061
Endocrinopatas 1061
Resumen 1062
Ejercicios 1064

C~~Tuz.0
61. Regulacin del metaboiismo

1065
Concepto 1065
Diferentes tipos de mecanismos de regulacin
metablica 1066
Disponibilidad de sustrato 1066
Compartimentacin celular 1067
Modificacin covalente 1069
Modificacin alostrica 1069
Induccin y represin enzimticas 1070
Especializacin celular 1070
Mecanismos mltiples 1072
0tro.r iiiw~ni~moc
rrgiiladores 1072
Otro\ mensajeros de walri rrgulad~,ras1072
Resumen 1073
Ejercicios 1074

CAPfTULo 62. Integracin del metabosmo

1073
Manifestaciones de la integracin metablica 1075
Confluenciapor metabolito 1076
Confluencia en secuencia metablica 1077
Vinculacin entre anabolismoy catabolismo 1077
Integracin y regulacin metablicas en condiciones
especficas 1078
Ejercicio fsico 1078
Ayuno prolongado 1081
Cetosis diabtica 1085
Resumen 1085
Ejercicios 1086

Introduccin a la seccin

as secciones anteriores trataron acerca de las estructuras y propiedades de las

I~ioniolcnlas,no slo en sus aspectos estructurales, sino tambin en relacin
con su funcin. Algunos de estos compuestos, las inacromolculas, conforman niolculas de mayor complejidad. Con respecto a stas se observ la relacin
estrucliira-fiinciii, y cmo sus propiedades no son simpleniente la suma de sus componentes, sino que al formar una estructura de orden superior aparecen propiedades que
les son propias.
En la seccin IV pudimos ver cmo las macroinolculas se reconocen y unen debido a
sus caractensticas estreo-qumicas,y al formar estructuras suprainacromoleculares de
nuevo aparecen otras propiedades y funciones. Estas supraestructuras se encuentran
representadas en las membranas y en los diferentes organelos subcelulares.
En esa misma seccin se mencionaron las funciones principales, relacionadas con cada
unode los organelos tratados, y en general se observ cmo estas funcionesdependan
de su estructura. Se excluy de esa seccin el estudio detallado de la mitocondria, la
cual, por su iinportancia en relacin con la respiracin celiilar, ser abordada aqu.
A esta seccin VI le corresponde tratar acerca de las caractersticas generales de la
organizacin de los procesos bioquinicos, por ser en esta parte donde por primera vez
aparece un proceso bioqumico. Veremos, en el capitulo 36, Introduccin al inetabolismo celular, que un proceso bioqnniico ocurre por la sucesin de mltiples cambios
graduales que se van efectuando sobre determinados compuestos,y que mediante ellos

se puede llegar a la sntesis de un compuesto comple,joo a su degradacin. Estas vas

de sntesis o las degradativa no actuaii aisladas unas de otras, sino que forman parte de
un todo, acoplndose e intercambiando energa y sustancia entre ellas de forma que la
materia que se pierde es mnima. En los organisnios vivos rigen, en todo momento, los
principios de mxima econoiiia y mxima eficiencia. Esto se logra al existir mecanismos que regulan coordinada e integradamente las diferentes vas metablicas. Los
'
distintos tipos de regulacin son tratados con amplitud en otras secciones, ya \wnos
algunos en laseccin de Enzinias; algunos de estos mecanismos sern niencionados en
esta seccin.
En el segundo captulo, el 37, Flujo catal~licode sustancia y energa, se tratar, en
general, de las reacciones catablicas involucradas en la obtencin de energa. En el
siguiente, captulo 38, abordaremos la vid central de oxidacin final de los principales
nutrientes, el ciclo de Krebs o ciclo de los cidos tricarboxilicos; y en los captulos 39
y 40, Cadena transportadora de electrones y Fosforilacin oxidativa, se describir
cmo la energa liberada en la oxidacin de los compuestos es convertida en ese
compuesto qumico rico en energa, capai de ser utilizado en mltiples procesos
endergnicos que la requieren, el ATP.
Finalmente, el captulo 41 presentar los aspectos relacionados con el concepto de
metabolismo intermediario, el cual puede considerarse todava en evolucin. En algunos casos, este ttrmino se suele utilizar como sinnimo de metabolismo, pero lo ms
frecuente es que se refiera al metabolismo energtico, es decir a los procesos relacionados con la liheracin de energa metahlicamente til.
En este texto entenderemos como metabolismo intermediario aquellos procesos
metablicos vinculados con la incorporacin, interconversin, degradacin y excrecin de conipuestos bioqumicos de ba,jo peso molecular. Se refiere, fundamentalmeute, al metabolisnio de los nionosacridos, aminocidos, cidos grasos y compuestos
relacionados. No se incluyen en este concepto los procesos que tienen que ver con la
sntesisde macromolculas, con la excepcin de la ~ntmiry degradacin de1 gliicgeno.
proccsos que sson tratados como pnrtc del nictabolismo intcruiediario.

En uiia celola coexisten iniiltiplescompuestos, unos forniiin parte de las iiieinbraiias

y dc los distintos nrgaiielos, otros se encuentran libres, disneltos en los diferentes
ciiipai~tiiiieiit celolarcs. La sntesis y degradacih de e s t o coiiipnestos. las variadas
I~nicioiiesen las qne intervienen, dependen en allo grado de las eiiziiiias I>rcsciiliscii
cada cblnla.
Al efectuarse el recoiiociiiiieiito entre las cnziiiias y sus sustratos, s i lleva a cal>(,
tina rcaccibii y se posibilita la formac'ibii de un prodiicto. pero este iiltiiiio diviene
sustrato de otra enziiiia u otras, y de esta manera. sucesivaniente ve T aii coiiforiiiaiido
1,1s. I.ntas de reacciones de un cleteriiiinado proceso.
Estas rutas de :ciiccioiies o estos procesos pueden conducir a la foriiiaciii dc uii
coiiipuesto comple,jo(proceso biosinttico) o llevar a so degra<lacibii!a la I>tenii61i
de energaa partir de aqu&l.Ases como se presentan en una ctlula procesos contrarios,
pero qne se interrelacionan y que cstn regulados de fi)riiia que un organismo pueda
niaiztniemcon vida. .Acerca de estos pi-occsos, que integran el iiietal>oli.sino,trataremos
en este captulo.

Metabosmo
La vida es el recanibio continuo de materia con el medio exterior y cesa ciiando
termina este recanibio. El inetabolisino es este coiitinno intercambio de materia con el
medio, y coniprende las reacciones que transforman las sustancias provenientes del
entorno en otros compuestos y energa, que son ntilizables por la clula. al mis1110
tiempo qne se realiza la eliminacin al medio de sustniicias no aprovecliables y energa
en foriiia de calor. Estas reacciones ciiziniaticas que intervienen en el iiictaholisriio se
encuentran altaniente reguladas y organizadas, y presentan ciertas regiilaridades. por
lo que mOre la base de ellas podemos establecer los principios y las leyes que lo rigen.
Si tomamos como ejeiiiplo un;i bacteria, la E.sclierichia col;. vemos que este
orpiiisiiio puede vivir con un medio iiininio dc iiutrientcs -solucih acuosa que
contiene slo glucosa y sales iniiierales. Cada uiia de estas cblolas proiariotas posee
las distintas variedades de cidos iiiiclcicos existentes, numerosos <jeiiiplares de cada
niia de las diferentes protenas, y iniltiples copias de todas las otras I>ioiiioli.culasall
presentes. Coiitaiido coii esta I > a xmaterial, y las funciones y propieclades asociacles
coii cada ~ u i de
a estas estructuras !cmi la relacin entre ellas, la E. col; toma del medio

Catabolismo
Conipren<lelas reacciones qiie transforman los conipiiestus ms coinplejos en
otros de menor complejidad. En estos procesos se lihera energa, y estas reacciones
degradativas soti. por lo general, eierg611icas. La energa liberada no se pierde por
completo, pues precisaniente niediante aa)plaiiiientos energticos (captnlo 14)parte
de la energa liberada se conserva en enlaces qumicos en forma de SI'P; la otra parte se
pierde como calor liberado al medio. Comiiinente, en los procesos catablicos los
compuestos degradados se oxidan, y as en niuclias reacciones catahlicas se forman
cofactores reducidos, NADH y FADH,. En esta seccin veremos cbmo el potencial de
reduccin que entraan los mencionados cofactores reducidos se aprovecha en la
sntesis de A1'I'. La funcibn esencial del catabolisnio es la de obtener energa ntilizal>le
por la clula. Podemos ver en la figura 36.2 un esquema simplificado de un proceso
catabblico, que representa la degradaci611de una molteula de glucosa.

Glucosa

Acetil- CnA

Relaejones entre anabolismo y catahnlismo

Si comparanios lo esliidiado acerca del anaholismo J' del cataholismo, podemos
percatartios de que ambos prnct.ios son niu) diferentes entre s. En a t e par decontrarios
se presenta una Incha latente en todo organismo viviente: la asimilacin y la
coiistniccin por un lado, y la destruccih y la desasimilacin por el otro. Entre ambas
vertientes del inetabolisnio se establece una interrelacin en lo que al intercambio de
materia se refiere (Hg. 36.3). En el catal~olismoseliberalaenega que, en parte, queda
capturada en las moltculas de Ai'P, y en parte, se desprende como calor, se liheran
cofactores reducidos y se fortiiaii sustaucias de nieiior coiiiple.jidad estructural. En los
procesos anablieos se forman compuestos de mayor coiiiple.jidad a partir de sustancias relativamente siruples; aqu se utiliza la euerga contenida en el Pil'Py 10s cofactores
reducidos.
Entre anabolisnto y catabolisnio existe un ciertoequilibrio; en los prinieros aos
de la vida se encuentra favorecido el priuiero, y al final de la vida,el segundo. Cuando
el equilibrio se desplaza definitivamente hacia el cataholismo, cesa la vida de ese
organismo particular.

f .

Molcula
compleja

.
~~~

~- -

--.

/ADP+Pi

Vas metablicas

Molcula
sencilla
'l
o!

Los procesos catablicos y aiiah6licos estn organizados en vas o ciclos

metali6liros y tienen caractersticas siniilares:

1. Casi sienipre ocurren como secuencias de reacciones que se suceden unas a otras,
desde uuas pocas hasta decenas. y las transformaciones que en ellas ocurren se
llevan a cabo de fornia gradnal. Comemando con uua sustancia inicial. 6sta se va
transformando paso a paso, y gradiialinente fornia el producto final.
2. De este modo nos encontramos con, al menos, un snstrato inicial y un producto
tinal. Entre ambos encontrarenios una serie de compnestos interniedios: los

,.,

'"p.

Kclaciotiri
cl cat;ibulisnio.

'

niish"li*iiio

metaholitos interinediarios. El sustrato inicial o precnrsor, en la priniera riaccin se

transforma en producto, pero a su vezste ser6 el sustratode la segunda reaccin,el
cual devendr producto, y assucesivamente.
3. Cada vacumple con determinadas funcioncs; la obtencin de energa qnniicao la
reposicin de determinada molcula.
4. Las sucesivas reacciones estn catalizadas por enzimas.
5. Laviaseencuentra regulada, y esta regulacin recae casi siempre en las reacciones
iniciales de la va.
6. Generalmente, al menos una de las reacciones que la forman es irreversible.
7. Las vas tienen una deternliiidda localizacin celular.
8. Adems del compuesto inicial y final, en ella participm otra serie de compuestos,
los cofactores.
9. Por sus caracteristicas, la va puede ser anal~licao catablica.
En la figura 36.4 se encuentra representada una va metablica. Eii ella podemos
distinguir el sustrato inicial (A) y el producto final ( G ) .Las sustancias R,C,D, y F son
metaholitos intermediarios. A se Iia transformado en G paso a paso, gradualmente, al
irse operando las diversas reacciones de esta via,catalizadas por las e n h n a s E,,Ei,E,,
E, y E,. El cambio quese opera sobre cada sustrato para transformarlo eii producto es
pequeo, pero si comparamos el sustrato inicial con el producto final de La va veremos
que el cambio operado es de niayor envergadura. Estas pequea? transformaciones son
tan comunes, que uno de los principios de la bioquiniica es el principio delos cambios

graduales.
ATP

ADP

E,

D
Y
E;

/*

u
%
-

E,

E<

Rg. 36.1. Rqiresentrtriii de una va iiietaliiilira. Intervieiien 5 enziinas ( E , . Ii., E,, Ii, y l . La
rcnrcibii irrriersihle cs la catalirada por In I:.. En I;i re.aerin 1 intewiciie iin rofactor
reprcseiitado por H que Iranspwta al Sriipi, quiiiiico wpre~enf.i<lopor el di-ciilo.

Ciclo metabiico
Un ciclo nietahlico es un caso cspecial de va inetablicn, constituye una
determinadasecuenciacerratla de reacciones, en la que al menos uno de los productos
de cada reacciii es sienipre el siistrato de la reaccin siguiente. Por supuesto que
cumple coi1 las niisinas caractersticas de la via nietal~lica(Fig. 36.5).

Regulacin de una va metabiica

1)ijinios antes que en tina ruta rnetaldica, por lo menos uiia de las reacciones se
eiiciieiitr;i catalizada por una enzima reguladora, lo cual cs el Factor fundamental que
deterniina la velocidad de la ra, segn se encuentre actii,ada o iiiliil>idala enzima. \ I
este tipo de eiiziiiias tamhin se le Iia denominado eiiziiiias marcapaso. Como cada una
de las enziiiias de la va, con eucepcibn de In primera, depende del producto de la
anterior, es por ello qiie si slo existe uiia enzima rcgulaclora al principio de una va,
sta seencuentra regulada. La reaccibn catalizada por ellas, es por lo general, irreversible, y un meca~iisiiiomuy comn de reguliicibii es la inliil)icin por proclucto final, o
inhibicin fiidb;rch. en la que el producto final de la va -en este ejemplo el conipnesto
G-, y en dependencia de su conceiitraci611,producira tina mayor o menor inliibicin
de esta enzinia niarcapaso. A coiiceiitracioiies nfimas de G, la enzima se desiiiliil)e, la
vid se acelera y se fornia G. El producto G ser consiiiiiido en dependencia de las
iiecesid;ides celulares. Cuando las conce~itraciiiesde G aiinieriteii, ste actuara como
inhihidor de la E,, y la va se inhibir porque a lasenzimas subsiguientes (E,,E,y E,)
le taltan los niet~holitosiriteriiiediarios que derivan del producto cle la E?.
En las vas metal>licastambin dehenios reconocer las reacciones en las qiie se
fornia 0 se consume hTP; en este caso es la propia reaccin 2 la que est acoplada a la
Iiidrlisisdel A'I'P. Por ende, esta va,cn la que secoiisunie glol)aliiienteAI'I', es tina ra
auahlica. Ha! vas en las que se consume A'I'Pen determinadas reacciones, pero en
otras se sintetiza. Para decidir si se trata de una va catal~blicao anahlicn, debemos
analizar sus caractersticas y si son nis los z\TP que se consumen que los que se
pnducen o viceversa. Taml~iiidebemos reconocer las reacciona en las que intervienen
cofactores.
En la figura 36.4 viinos que en la reaccin 4 un deterii~iiiatlgrupo qiiiiiico se
transfiere del compuesto D al cofactorH y se forma el producto 1;.

Inversin de una va metabiica

Al nienos una de las eiiziiiias de una va metalilica deterniinada calaliza una
reaccin irreversible, por lo que se puede decir que las vas, en general, son irrereisililes
v. por lo tanto. no se podra foriiiar el sustrato inicial a partir del prodlich) final con la
participacin de las niisiiias enzimas de la va directa. -\Iira I>ien,estonosig~iificaque
el producto de una va no pueda ser reconvertido de nuevo en el sostiato iniciador de
sta. Ello es posible, a veces. utilizando parte de la ia. es decir las enzimas re\wsiblcs
v los pasos irreversibles pucdeii ser catalizados por otra u otras enzimas diferentes que
se encuentren en la ctlula. 1.h el ojeoiplo de la figura 36.4, C podra de iiiiwo
1raiisforma1.ieen i \ , e ~dependencia
~
de las condiciones celiil;ires; se podra trarisforniar
gradiialmente en sta por medio de las eiiziiiias Es, E, y E, en orden inverso a la va
dinxta. Otra enzima celular, por cjeinplola E,, transhrmaiia el niet?l>olitointermediario
C en U, la niisnia eiiziiii;i (le la va directa, la E,, transformara R en :\ (Fig. 36.6).Por
ende, tina misma secuencia de reaccionespuede ser compartida por prncesos anal)licos
y catablicos. '~a~iil)iii
121 va inversa tiene su regulacibii. En estos casos, generalmente
la enzinia o enzimas que catalizan los pasos irreversil>lesen el sentido inverso de la
va, son tambin las eiiziiiias regiiladoras.

As, anal)olisino y catal>olismose regulan coordinadamente, y muchas veces es

un niisino metaholito el que regula tanto la va directa como la iiiversa. pero si sil
accibii en la va directa es la de inhibir la vid, en la va inversa su acciii ser activar la
enzima marcapaso (Fig. 36.7).

La posil>ilidad de que una va nietal~lirapiierla funcionar de este niodo -el1

ambas direcciones- iio debe cleuomiiiarse reversihilidad de la va. ya qiie no soii las
mismas eiirinias las que actiari en aiiihasdireccioiies. Kecomenrlamossea denoiiiiiiada
iiiversin de la va 1, Ibgicameiite, ser posible si todas las enzimas estn situadas en el
iiiisnio compartiiiiento celular o. en so elelecto, los nietaholitos interriiedi;irios qiie se
formen en el otro compartimento celular atraviesen alguna iiieiiil>raiia,lo ciial puede
representar otra regolaciii aclicioiial (Fig. 36.8).Es un heclio comiiii del iiietabolis~iio
qiie exista esta posihiliclad de iiiversiii de reacciones y procesos. y por ello se Iia
postulado el principio de reciprci<lacl.

Aspectos generales de la regulacin del metabolismo

Durante toda la vida existe un balance entre el anaholisino y el catabolismo;
ninguno de estos procesos sobrepasa en cuanta exagerada al otro, y aunque en
determinados momentos puede predominar uno sobre otru, rpidamente se retorna
al halance entre anibos. Un hombre de 25 aos y 70 kg de peso puede mantenerse
en este peso aproximadamente 40 aos si ingiere las canticlades de alimentos
suficientes para satisfacer sus necesidades. Durante perodos de enfermedad podr
adelgazar, durante perodos de reposo e ingestin de alimentos que sobrepasen
sus necesidades podr aumentar de peso. A continuacin veremos lo qiie le podra
ocurrir a un organismo si no existiera este Imlance entre anabolismo y catabolismo.
Veamos la figura 36.9. En esta figura ol)servainos, en a , una ci.lula en la que
existe un I)alance entre el aiial)olisrno y el catabolisnio. En 1) predominan los
procesos anahlicos, los organitos se encuentran rechazados Iiacia la periferia, y
el citoplasnia e s t i sohi.ec;irgado de ll~idosy otras sustancias. En la sntesis de
stas se emplearon excesos de energa y de sustancias. En canibio, en c, existe un
vaciamiento del citoplasma, las reservas energtticas estn casi agotadas por el
exceso del catabolisino y hay una prohahle carencia de niateriales con que reponer
las estructuras. Ambas situaciones, es ficil de imaginar, pueden llevar a la muerte
celular. Precisamente la preservacin de la vida requiere mantener el equilibrio
nietal~lico.De este modo, durante la evolucin, las especies. en las que fueron
apareciendo 10s mecanismos que maiitenian este balance, fueron predominando
sobre las otras. En estas clulas qiie iuaiitienen ese halance se cumplen 2 principios:
el de la mxima economa y el de la mxinia eficiencia.
Un buen kmlance entre aiiabolis~uoy catabolisino se logra si en una clula
existen cantidades adecuadas de todos los compuestos que se requieren, sin que
ninguno se encuentre en demasa o se carezca de alguno de ellos y. por lo tanto,
exista un nivel energtico acleciiado. Ello sc Iia logrado por medio de la evolucin,
con la aparicin de rnecanisnios que niantienen tina estreclia regulacin de todos
los procesos inetaMlicos celulares. Estos niecanisiiios son los siguientes:

1. Regulacin sobre la actividad de las enzimas.

2. Regulacin sobre la cantidad de las enziinas.
3. Regulacin sobre la entrada y salida de sustancias a travs de las iiieiiihranas.

Actividad de las enzimas

Todas las rutas inetablicas se encuentran reguladas. Una o varias reacciones
en cada uno de estos prucesos estn catalizadas por eiiziinas que se Iiallan
funcionando a determinada velocidad, en dependencia de niecanismos regulatorios, entre los cuales podemos niencioiiar la esisteiicia (le inhibidores o activadores
-ya sean estos aloest6ricos o no- una modificacidn covaleiite, y las concen traciones
de los propios sustratos y productos (captulo 16).

Cantidad de las enzimas

Otra turma de regulacin de un proceso inetahlico es mediante la cantidad de
una eii7iina presente en la clula en determinado momento. Como el r oluineii celular
$e mantiene constaiite, un auiiieiito en la cantidad implica mayor concentracin. E ~ t e

tipo de regulacibn se expondr ms extensamente en el captulo que trata de la

I>insiitesisde protenas. De fornia breve podernos decir que la cantidad de tina
enzima se puede regular por la velocidad de su sntesis, al activarse o al inhibirse
sta. La degradacin puede estar regulada tambin. Existen otras enrinias cuya
velocidad de sntesis no se regula. Si en la va nietablica representada en la
figura 36.4, la eiizinia niarcapaso E, se encuentra presente en la c6lula eii
concentraciones nfimas, los sustratos de las eiiziinas suhsigiiientes s e r i n muy
escasos, ya que fstos dependen del producto de la E,, y, por tanto, la va funcionar
con lentitud. Si por el contrario hay cantidades suficientes de la E., todas las
enziuias posteriores a ella tendrn suficiente sustrato, y la va fiincionar activamente (E'ig. 36.10).

hg. Jh.lO. I < r i ~ i i i i aa <lifCi.entcs COIICPIIII~.

C~OWC.
$0 Las roiirenlrarionrs son
infiniai. h) Sc encuentra a mqiires conc~nti.a~ioiie\.
lu <piedetei-mina que se ~in,diizciiniii;t?irri
cantidndridd producto <lew1a Itinm

Paso de sustancia a travs de las membranas

E1 aliiiieiitador de un ciclo metabblico, el sustrato inicial de una va metalilica
o el sustrato de determinada enzima, pueden forniarse o provenir de un
conipartirnento celular distinto al de laeiizinia del proceso que lo va a transformar. E n este caso, la sustancia debe atravesar una membrana, que puede ser la
meinbrana plasnitica, la de la mitocuiidria, o la nuclear, por nieiicioiiar algunas.
Cualquiera que sea el caso,la transformacin de la sustancia queda supeditada a
su 11aw a travs de la niemlwiana. Por lo tanto, su paso deteriniiiar la conceiitraci~i
que ella alcance en el compartinieiito donde se encuentre la enzima que la utilizar
como sustrato; esto constituye un mecanismo de regulaciii (Fig. 36.1 1).El paso
puede depender de su solubilidad en la membrana o de la existencia o no de un
transportador de alguno de los tipos ya estudiados (captulo 20).

Aspectos generales de la integracin del metabolismo

Fig. 26.1 1. I<rpi-rsentaci<iiide la liiiiitari<iti
qiie
v,tablece sl ~wleerircee l

I<ri el iiietaholisnio celular no slo existe un equilibrio entre los procesos

aiiiibblicos
y catahlicos de un deterniinado compuesto, tambin existen
p n w ;t ira\& dc iiiia iiiciiil>rariiirlc
eqiiilil~riosentre el metabiilisino lipdico, glucdico, protenico y nucleotdico.
iin iiietaholilo iiiteriiicr1i;ii-ia riiaado
~ ~ ~ c t : ~ l ~ ~ ~ ~ i ~ ;M
~ ~e lequilibrio
~~.
se logra no slo con los inecauisnios reguladores ya vistos. sino
que adems existen los iiiecaiiisnios integradores. La aparicin. durante la
evoluciii. de niecanismos integradores constituy iin logro qiie taiiibiii produjo
el predoiiiinio y perpetuacin de los or~anisinosen los qne aparecieron. 1 3 estos
iiiecanisnios iiitegradores existentes se evidencia el principio (le la iiiterrelaciii.
Los iiiecaiiisnios integradores se iiiaiiifiestaii en riietabolitos qiie son coniuiies a
diferentes vas o ciclos anahblicos o catal>licos, y uno de estos inetalmlitos
intermediarios de un pi-ceso glucdico puede ser coriin a otros procesos
glucdicos. couiun a un proceso glucdico y a uno lipdico, protenico, o puede
Iialicr un nietaliolito interiiiediario conin a procesos proteiiicos y iiucleotdicos.
Supongaiiios que en una determinada situacin celular se este catal>olizaiido
un exceso de gluwsa. Cn nietabolito inteimediario de esta va, que tanil>iiies el
i~iisiiique pwticipa en la sntesis de cidos grasos o de aminocidos, es utilizado en
estas otras vas. As. el inetaholito iiitcriiiediario de esta degradaciii excesiia de
glcidos. de la cual se ol>teiidraii cantidades energfticas que sobrepasaran las
requeridas por la ci.lula, sera desvia<loa la forniaciii de otros conipuestos (Fig. 36.12).
Esos rnetabolitos comunes a varias rutas nietahlicas constituyen los Ilaniados
iiietaliolito de encrucijada. y son 10s que rclacioiian al conjunto de procesos que
conforn~aiiel iiietal>olismocelular, Iiacickdolo un todo nico e integrado.

" (
ATP

LADP + Pi

Resumen
Las clulas viven mientras existe la posibilidad de recambio de materia con el
medio externo; el coqjunto de reacciones que se realiza durante ese tiempo es el
metabolismo. Este tiene 2 vertientes: el anabolismoy el catabolismo. Estos 2 proeesos son contrarios, pero se complementan y no pueden existir el uno sin el otro. El
catabolismo posibilita la formacin de ATP y la oxidacin de compuestos de mayor
complejidad estmctural en compuestos ms simples; el anabolismoparte de molculas sencillas y las transforma en sustancias ms elaboradas, pero requiere del
potencial reductor de los cofactores reducidos que se forman como productos del
catabolismo y de la energa contenida en el ATP. En el metabolismo la inmensa
mayora de las reacciones estn catalizadas por enzimas, y adems, ocurren en
secuencias en las que al menos uno de los pasos est regulado y es irreversible.
Estas vas metablicas, si son cerradas, son denominadas ciclos metablicos.
Las vas metablicas se regulan al alterarse la actividad o cantidad de alguna
enzima, y tambin al verse controlado el paso a travs de una membrana de algn
metaboiito involucrado en la va en cuestin.
Las vas metablicas no ocurren independientemente unas de otras, sino que se
interrelacionan, lo que integra al metabolismo en un proceso nico. La constancia
de las transformaciones paso a paso, es lo que ha permitido que se hable del principio de Los cambios graduales; la posibilidad de inversin de vas y reacciones y la
relacin de unas vas con otras, ha permitido plantear el principio de la reciprocidad; y la regulacin, el de la mxima eficiencia y economa.

Ejercicios
l. Haga una tabla en la que se coinpareo las caractersticasdel anaholismo con las del

catabolismo.
2. Confeccione una tabla en la que se compare una vid con un ciclo metabblico.
3. Explique a qui. se le llama eiiziiiia marcapaso.

Fig. 36.12. Rcprerciil:tciiiii iIc u n iiietaliolito d c cncriici,jada. El iiietaliolita C es coiiiii a 1;s iia rlc degradaii6ii dcl roiiqiucsto A y a ru
rcr es precursor de la Iiiosiiifesis
del eoiiqiucsto l.

4. Iiscriha un e,jeniplo de cada uno de los tipos de regulaciii siguientes, iitilizando,

como en el texto, letras del altabeto que representen diferentes sustratos v productos:
a) RegiilaciNn sobre la cantidad de una enziina.
h) RegulaciNn sohre Ia actividad de una enzima.
c) Regulacibn a travtsde una nienihrana.

En los procesos catablicos, las biomolculas se oxidan a CO, y H,O, y parte de la

energa que se libera queda retenida en formade energa qumica en las molculas de
,4TP. En estas transformaciones, los cofactores de oxidacin-reduccin tienen una
funcin importante por cuanto los equivalentes de reduccin que ellos transportan son
fundamentales para la conservacin de esa energa qumica. En la degradacin de
protenas, glcidos y lpidos tambin rigen los principios de la mxima eficiencia y
economa, y podemos ver que. aunque las etapas iniciales de la degradacin de cada
uno deestos compuestos se llevan a cabo por rutas metahlicasdistintas, en las etapas
ulteriores se forman metal~olitoscomunes que confluyen en una ruta nica. De esta
forma. las mismas enzimas son las que continan con la degradacin y oxidacin de
todos ellos (Fig. 37.1 1.
Protenas

Glcidos

Triacilgliceroles

Primera
etapa
-----

Segunda
etapa
-----

Terccri~
etapa

t
CO? + H1O + ATP

Al proceso de oxidacin de protenas, glcidos y lpidos, Iiasta la formacin de

C o i y H,O, lo denominaremos flujo catahlico de sustancia y energa; su funcin
principal es la obtencin de energa utilizable por la clula.
Para estudiar a t e proceso lo dividimos en 3 partes. La piiniera es aqulla en la cual
las macromolculai se hidrolizan, y quedan libres sus componentes o precursores; en la
segunda, todos estos precursores, ya sea que provengan de lpidos, glcidos o protenas,

Fig. 37.1. Esqi~einade la degradstin total

de las siacremol6eulas a CO? y
H.O. En 18 primera etapa sedegradan, por hidrlisis. hasta sus unidades estructurales. En la segunda
etapa sigue la degradaeih, comienza In oxidacin y Fe llega s
iiietabolituc comiiiics. l h la tereera ctalia, la va oxidati\ii cs comn.

quedan transformados en un reducido nlinero de nietabolitos comunes; la tercera

corresponde a una nica va degradativa fiiial, a CO, y H,O. Aques dondesecapta,en
forma de ATP, la niayor parte de la energa que se lfiiereii los procesos catablicos y
donde el 0, cumple su funcin como aceptor final de electrones; por esto, al conjunto
de estos pkcesos se le denoniina respiracin celular. Es en la initocondria donde
ocurre esta iiltima partc del flujo catablico de sustancia y energia, y este organelo
tiene caractersticas estructurales propias que permiten que estos procesos se lleven a
cabo con el nixinio de eficiencia y econonia.

Necesidades energticas del organismo

Fig. 37.2. Aeu~il;~iiiienta

energtico. La mz i i m glucequinasa rataliza I;i
I'osforilaciiin de la gliirosa. lista
rcacriii es endrrgnica, y la eiiergia la aporta la Iiidrlisis del ATP.

Existen diversos procesos en el organismo que requieren energa. Ellos son la

sntesis de I~iomolculas,el transporte activo de conipuestos a travs de las nieinbranas, la trasmisin del impulso nervioso, y la contraccin muscular, entre otros. Toinados en su conjunto, todos estos procesos endergnicns s w h los que determinaran las
necesidades energticas del individuo, las cuales son diferentes en cada organismo
vivo. Por ejemplo, en el humo sapiens. las necesidades de energa dependen de la edad,
el sexo, el trabajo fsico, el clima y otros factores.
En los fenmenos qumicos abiticos, el aporte energtico en forma de calor
posibilita qne muchas reacciones endergnicas se lleven a cabo. No ocurre del misnio
modo en la mayoria de los organismos vivos, en los que la temperatura se mantiene
entre rangos muy estrechos de variacin y en los que las eiizimas catalizan la mayoria
de las transformaciones. Estas protenas se desnaturalizarian si la elevacin de temperatura sobrepasara un cierto valor. En el proceso evolutivo, el acoplamiento euergtico
represeot la mejor solucin (captulo 14).
Los donantes energticos son las molculas ricas en energa cuya hidrlisis es
exergnica; y entre todas las molculas de este tipo,el ATPes el transportador energtico universal, con lo cual se evidencia una vez ms, el origen nico de la vida. En
ocasiones, durante la catlisis enzimtica de un proceso acoplado, la hidrlisis del
ATP libera la energa que es utilizada en la reaccin catalizada por la enzima. La
reaccin catalizada por la enzima sera endergnica, mientras que la hidrlisis del ATP
sera la reaccin exergnica (Fig. 37.2).
In vitro, cada mol de ATPlibera, aproximadamente, unas 7 3 kcal; in iiw, y en
dependencia de las condiciones del medio,se ha calculado que podran liberarse hasta
12 kcal. Un hombre adulto de peso promedio requerira recibir,en condiciones hasales,
unas 2 000 kcal diarias, por lo tanto si las utilizara todas, estara consumiendo,
aproximadaniente, la energa liberada por 260 moles de ATP.

Fuentes de energa
Las fuentes exgenas de energa son los alinientos. De los nulrientes que componen la dieta, los glcidos, las grasas y las proteinas son los que al degradarse aportan la
energia que se requiere. La determinacin de las kilocaloras que aporta cada uno de
estos nuti-ientesse puede llevar a cabo estudiando su cornbustin en una bomba calorinitrica. Enellaestos conipuestos son oxidados totaln~entea CO, y H,O, y al mismo
tiempo se mide la energa que se libera. Asse ve que el valor calrko de las proteinas
es de 5 3 kcal.g1,el de los glcidos de 4,l kcalg', y el de las grasas de Y,3. La inisnia
cantidad de energia que lilm-an in vitrola liberan N, viiosi son tambiGn oxidados a
CO, y H,O, piies la energia contenida en un compuesto slo depende de su estado
ini&l y final, y no de la va que se siga en su transformacin. La oxidacin de estos
compuestos en el organismo aporta el mismo valor energtico para glcidos y grasas,
pero no paralas protenas,las cuales no sufren la oxidacin completa en el organisnio,
y por ello slo aportan 4,l kca1.g' en vez de 53.

Podenios observar que la oxidacin de los glcidos aporta menos cantidad de

energa que las grasas (Fig. 37.3).
Si a un animal alimentado solamente con uno de estos compuestos se le cletermina, en un respirinetro, la relaciii entre la cantidad de COZque se produce y la caiitidad de 0, que se consume, por unidad de tiempo, se observa que en las grasas esta
relacin es de 0,75 y eii los glcidos de 1. Esta relacin recibe el iiombre de cociente
respiratorio (Fig. 37.4).
Cociente respiratorio =

CO,
O,

producido
consumido

Cociente respiratorio de la glucosa = 616 = I

Cociente respiratorio del cido caproico = 618 = 0,75
Eii la bomba caloriiiitrica, los compuestos se oxidan violentamente, sin prodiicirse compuestos intermedios que se piiedan recuperar, y la eiiergia liberada por su combustin se disipa en forma de calor.
La oxidacin total ocurre de modo diferente en los orgaiiismos ~ivos.fundanientalmente porque eii stos la liberacin del contenido energtico se lleva a cabo por
pasos graduales: adems, un porciento de ella se coiiserva, y el proceso tiene lugar a
temperatura constante (Fig. 37.5).
Las reacciones de hidrlisis y de oxidacin-reduccin estn implicadas en las
transferencias de energa entre sustratos y productos. La conservacin de esta energa
se hace posible dehido a que estas reacciones estn catalizadas por enzinias. y ello
posibilita el acoplamieiito energtico.

Fig. 37.4. ilcdicin del cociente respiratorio c n un respirbmetro. El aire espirado pura a t r a ~ de
s .\,
donde es capturado el COZ,iiiieiitras que rn el tambor rotatorio C se est instrihiendo. coi1
I;i pliimill~D. el o~xenocensiiinido. Este ltimo se eiicueiitra en la canipaiia B. De la dieta
del hombre depende el cociente respiratorio, que se calcula sustituyendo en la friiiulii
luego de medir estos voinienes de gases.

//O
C-H
I
H-7-OH
HO- C-H
I
H-C-OH
HI
CH,OH

b-OH

Glucosa (C,?H,,O,)

//O
7-OH
H-C-H
H-$-H
H-C-H

H-k-H
I
CH3
cido
caproico (C,,H,,OI)

Fig. 37.5. Esquema conipiti-ande la coiiibastin con la osidacin. al Representa la reaccin violenla que
se produce en uiin I>oeiha calurimtrica en la que li> ciiergia se
lihcra Ibriiscanieiite. b l Representa
la oxidacin, por pasos, que ociirre en los erganismus y a teniperafura constnntc. La rncrga liberada en lai diferentes reaeciunca aiopladiis rii sislenias c~irimtiros
puede scr utilizada en la forinariri dc conipueslos ricos eii energa ienio el ATP.

;l

Glucosa
~

ATP

Glucosa

37 ' C

~-:~:'

6C0, + 6 H 2 0

~~~

ATP

+
-,,

'h

-+ 6H,0

60,
~~

~~~

Reacciones de bid16lisiF
La cantidad de energa que se lihera rn las reacciones de hidrlisis depende dela
diferencia entre el contenido energtico de los rvactantes y el de los productos, y a su
vez, el contenido energtico de un compuesto depende de su estructura nioleciilar.
Analicemos la energa que se lihera en la hidnilisis de los enlaces en los que est
involucrado el fosfato. 1.a energa lihre que se ohtiene en la hidrlisisde los enlaces
fosfato de cualquiera de los coinpuestos de la tahla 37.1. puede ser cedida para la
sntesis de alguno de los compuestos situados por debajo de aqul siempre que exista
la enzima que permita el aioplamient~~
correspondiente.
Tsbla37.1. Enerxa libre obtenida por ILIhidr(i1i.si.sd e los enlaces ricos en energa ((Gen kcalnwl-'1
Compuesto

Energa

cida fosfu-eniilpirniw

-14.8

Cabaniil-fiafato
Creatina-fifatii
Pirofusfatu
ATP o Al>P
<:lucwa-1-P
Glucusa-6-P

-12.3
- 10.3
- 10.0
-7.3

.5,0
-3.3

Por ejemplo, la hidrlisis del cido fosfo-enolpirviio se acopla a la sntesis del

ATP en una reaccin catalizada por la enzima piriivico quinasa. El componente
exergnico del acoplaniiento es la Iiidr6lisis del primer compuesto mencionado, y el
componente endergnico es la sntesis del :t'l'l! E11 el centro activo de esta enzima se
produce el reconocimiento, y ocurre la ratlisis.
cido P~eiiolpinjvic~?
+ ADP

cido pinvico + ATP

Puditramos tamhin pensar en la hidrlisis de la fosfocreatina acoplada a lasntesis dela glucosa-1-P. Aunque en este ultimo ejemplo la energa liberada es suficiente,
la enzima no existe en los seres vivos y, por ende, esta reaccin no se produce en ellos.
La posicin intermedia del ATP, en cuanto al valor de su energia de hidrlisis,
posibilita que ella sea un intercamhiador energtico entre molculas que estn por
encima, en cuanto a la energa que contienen, y las de menor contenido energtico.

Energa de hidrlisis del ATP

Analiceuios brevemente los factores queintervienen en laenergaqueseliberaen
la hidrlisis del ATP. Los enlaces cuya Iiidrlisis libera ms energa son los enlaces
anhdrido fosfricos.La liberacin de energa ocurre cuando en los productos aumenta
la carga elctrica; este factor,a su vez, produce mayor solvatacin. Tambin debemos
tener en cuenta la estabilidad de los compuestos que entraron a formar parte de la
reaccin, que en este caso es niayor en los productos debido a las posibilidades de
resonancia del fosfato. Como factor importante, en el ATP,se encuentra la inestabilidad debida a la cercania entre las cargas negativas de los fosfatos qne se repelen, y la
cual disminuye en los productos de la hidrlisis, adems, el nmero de productos es
mayor que el de reactantes.
Adrnosina -O-

b- O- &-

O-

b-O

6 8 6

Adenosina -0-

4-

O-

Recordemos que la reduccin de una molcula implica adicin de electrones,

mientras que la oxidacin trae como consecuencia la prdida de ellos. En los organismos vivos, las reacciones de oxidacin-reduccin -o reacciones redox- producen frecuentemente traspasos de hidrgeno u oxgeno. Si una molculase oxida puede perder
hidrgeno o ganar oxgeno y, por el contrario, al reducirse se puede ganar hidrgeno o
perder oxgeno.
Otra caracterstica de estas reacciones es que en ellas, por lo general. participan 2
sustratos; uno de ellos se oxida a expensas del otro, que se reduce, lo que es otro tipo
de acoplamiento. Las reacciones redox siempre se acompaan de cambios energticos. En el siguiente ejemplo, al pasar 2 Iiidrgenos -2 protones ms 2 electrones- del
cido succnico al FAD, y transformarse ste en FADH,, ocurri la reaccin redox; el
FAD se redujo, el succnico se oxid. Parte de la energa pasa como potencial de
reduccin al compuesto FA'ADH, y parte se pierde como calor.
COOH

FA D

H-C-H
1

H-C-H
1

COOH
cido succinico

FADH?

CoOH
1
C -14
11

H-C

COOH
cido furnnco

El estudio de las cantidades de energa que se liberan en este tipo de reacciones se

llevar a callo en un captulo posterior (captulo 39); hstenos conocer ahora que estos
caml~iusde electrones alteran la estructura molecular y, por ende, su contenido energtico. Al igual que en las reacciones de hidrlisis, la energa que se libera va a depender
de las diferencias de carga elctrica, solvatacin, estabilidad, posibilidades de resonancia e impedimentos estricos entre sustratos y productos.
En las reacciones redox tambin intervienen las enzimas y, frecuentemente, uno
de los componentes de estas reaccioneses iin cofactor que funciona en el transporte de
Iiidrgenos -protn mselectrn- entre esa reaccin y una posterior. En el ejemplo que
aparece a continuacin se observa como el NAD'se reduce a NADH, mientras qiie el
otro sustrato de la enzima queda oxidado. Este pudiera ser un esquema simplificadode
cualquier reaccin redox de derivados protenicos, glucidicos o lipdicos. El destino
de los NADH puede ser diferente,segn observanios en la misnia figura; o sil potencial
de reduccin es utilizado en otras reacciones, fundaiiientalniente I>iosintticas,despus de ser transferidos los hidrgenos al NADP', o bien es utilizado en la formacin
de ATY.

NAD'

Cadena respiratoria
( forinaci6n de ATP )

o
Producto

,/"

NH?

..
H+

NADP'

NADPH
(Biosnteiis )

NAD+

K
NADH

Cambios energticos en la reduccin de1 NADi

Si comparamos en la figura anterior el NAD' con el NADH podremos percatarnos
de las diferencias estructurales, las cuales nos explican las diferencias de energa entre
ellos.
Varan los enlaces del anillo y el grado de hidrogenacin -quese nianifiesta en su
enlace con el hidrgeno-, se producen cambios de resonancia en el anillo y en la
solvatacin, ya que dc ion positivo que era se convierte en una molcula neutra, y al
liberarse un protn hay camhios en el nniero de las partculas. Como cada enlace
tiene una cantidad de energa asociada,esto determina una diferencia neta de energa
entre las 2 fornias de este cofactor.

En 1894, I l t n ~ a ndenominb bioblastos a cstos organelos. Ms adelante,en 1897,

Benda us su nombre actual, por primera vez. En 1913, Otfo Warbirrgencuentra que

las enzimas respiratorias estn asociadas a estas partculas, pero no fue hasta 1934,en
que Bensley y Hoerr llegaron a aislarla, que se pudo avanzar realmente en el conocimiento bioquinico de este organelo (Fig. 37.6).

Hornogeneizacin en medio isot6iiico

(rotura de cklulas)

Precipitado
(ncleos y Ir-apnientos

Sobrenadante

Resuspeiisi~iiiy cciitrit'ugaciii
en gradiente de dciisidad

Por ltiino, en 1948 G. H. Hogehoom y colaboradores demuestran su papel en la

respiracin celular.
La mitocondria es un organelo vesicular que no pertenece al sistema de las
endomembranas. Consta de 2 membranas: la externa, que la recubre por completo; y la interna, que se repliega en su interior en forma de crestas. Entre anibas
memhranas se encuentra el llamado espacio intermeinhranoso, y al material que
queda dentro de la membrana interna se le denomina matriz (Fig. 37.7).
El tamao, forma, volumen, distribucin y orientacin celular de las
mitocondrias vara continuamente, en dependencia del tejido y de su actividad
funcional. Su tamao promedio es de 2 pm de largo por 0,s de anclio.
Por medio de iina ruptura suave con detergentes y centrifugaciones alternas,
se han logrado separar las 2 nieniln-anas y el contenido de los diferentes espacios
niitocondriales en diferentes fracciones (Fig. 37.8).
Una vez separadas, puede analizarse la coniposicin de cada una de esas
fracciones y la presencia de enziinas que pertenecen a procesos especficos. En
cuanto a su composicin protenica se Iia visto que la porcin mitocondrial nis
rica en protenas es la membrana interna (tabla 37.2).

Fip. 37.6. Csqiirma de nislaniicnto <Ir iiiia

fraccin rica cn niitoconrlriar. Se
rorihiiia la reiitrifugaci6ii difereiic i d ruii la rrnti.ifiip8iiUn e n
gradiciitci de dcnsidarl.

'

Meiiibriina externa
Espacio
iiitei-rnerribranoso
Menibriia interna
Matriz initocoiidrial
Crestas

I'ig. 37.7. Esqirenia dc una mitocondria. Se

ampla el esquema de una parte de
I;i nienil>raiiapara iiieslrar la doble menihrana, la doble capa
lipidica de cada una, el espacio
interni~nibi.;mary el grwor de estas porriunrs.

Mitocondrias aisladas
Tratamiento con deterpites
(ruptura de Iii iiiembraiiii externa)
Centrifueacicii

Memhriinas
externas

(enziinas del espacio

interiiiembraiias)

Tratamiento con detergentes

ruDtura de las rnemhranx internasi

Fig. 37.8. Esquema dc separacin de las

mcnihranas miterondrialea. Se
ernplra la tcnica de la centrifugaii6ti diferencial. Una vcr separadas, puede analirarce s u rontenido.

Membranas internas
(compoiientes de estas membranas)

Tabla 373. Coniposicin lipdica y proteira d e las rriembraria.s rnitocondriales"

Membranaexterna

Menibrma interna

Protena
Lpidm
Oh-m

La niembrana interna es muy rica en un fosfolpido, el difosfatidil glicerol o

cardiolipina (captulo 13), que representa el 10%de todos los fosfolpidos que aqulla
contiene. La cardiolipina, a tales concentraciones, hace inipernieable la membrana
interna, impidiendo el paso decasi todos los iones y de la mayora de las molculas sin
carga. No ocurre as en la menibrand externa, que es permeable al paso de iones y
mol6culas menores de 10 000 dalton. En el cuadro 37.1 puede verse la localizacin de
diferentes procesos metablicos.
Cuadm 37.1. Localizacin de algunas protenas mitocondriales

Localizacin

Protenas mitocondriales
Monoaniino oxidas, protena^ de los canales,
enzimas del metabolismo de lpidm,
acil COAsintetasa
Adenatoquinasa,
nucl&id<i difosfataca
Pmtenas de la cadena del transporte electrnico,
ATPsinxsa, carnitina-acil-tnnsferdw,
pmtenas hansportadoms
Enzima del ciclo de Krebs,
enzimas de la oridxin de cidos grauis

Estos procesos se detectan al hallarse localizadas las enzimas especficas de cada

uno en la fraccin mitocondrial analizada. En el cuadro 37.1 se puede ver la localizacin de algunas de estas protenas mitocondriales, cada una de las cuales tiene una
funcin especfica. Estas funciones se examinarn cuando se estudien los diferentes
pruccsos metablicos. No obstante, algunas de estas protenas, los sistemas transportadores, requieren un estudio previo, ya que es necesario conocerlas antes de presentar,
en los prximos captulos, el proceso bioenergtico celular.

Sistemas transportadores de la mitocondria

Entre los transportadoresde intem generai seencuentran las laniaderai de hidrgenos,el transportador de ATP-ADPy el del fosfato (Pi). Hay otms tamhin iniportantes,
como los del cido glutmico, el asprtico, los cidos tncarhoxilicos, el cido piruico, el
cido P-enol p i ~ v i c oy el Ca".

Transporte de hidrgeno
Las molculas que transportan el potencial reductor, entre diferentes sistenias
enzimticos, son los cofactores de oxidacin-redoccin. estudiados en el captulo 19.
En alguna reaccin del cataholismo, el cofactor se reduce, y los hidrgenos que porta
son cedidos en otra reaccin posterior. La mayora de los cofactores de oxidacin-reduccin que participan en el cataholismo son sustratos de los transportadores de electrones de la cadeiia respiratoria, la cual est localizada en la niembrana interna de la
mitocondria. Debido a su peso niolecular, los cofactores no pueden atravesarla, pero
existen mecanismos que permiten el paso de los hidrgenos que aqullos portan. y una
vez atravesada la membrana iuterna,son incorporados de nuevo a cofactores redox que
se encuentran dentro del organelo. Estos mecanismos son los siguientes:
l. Lanzadera del glicerol fosfato. Un transporte mitocondrial (le Iiidrgeno es la
lanzadera del glicerol fosfato encontrado en los msculos de vuelo de los insectos.
Los hidrgenos son transferidos del NADH a la diliidroxiacetoiia-fosfato,coiivirtindose sta en glicerol-fosfato,el coa1 es incorporado a la niatriz por una protena transportadora especfica. Una vez en la matriz ocurre la reaccin inversa, pero
los hidrgenos quedan incorporados al FADH.. El sistema enzimtico que interviene en la reaccin citoplasmtica y mitocondrial, toma el mismo nonihre, la
glicero-fosfato deshidrogenasa, pero son diferentes protenas. La ventaja hiolgica
de que el sistema intramitocondrial tenga corno aceptor de hidrgenos al FAD en
vez de al NAD', hace posible que aun con altos gradientes de NADH en la niatriz
mitocondrial, los hidrgenos puedan ser internalirados. Este sistema de lanzadera
es unidireccional (Fig. 37.9).

CH,OH
1

H-C-OH
1

CH20P
Glicerol-

Lado citoplasmtico

-..

+H - 7 - O H
CH,OP
Glicerol - @
Lado mitocondrial

Fiz. 37.9. L a n ~ a d c r ade hidrgenos del

glicerol-forfatii. L a glicen>l-fosfate
d~shidrogenasaritoplasrnitirn ticne contu cofacto'r al NhU*,niientras que el de la niitocondria utilira FAD. 1.8 entrada de hidrgcnos
sc favorece al aumentar la relacin
[VAI>H/NAI>*en el citoplastria.

2. Lanzadera del cido miico-asprtico. Otro transportador de Iiidrbgenos, en mamiferos, es el sistema de la lanzadera de los cidos mlico-aspirtico, que corista de 2
transportadores de membrana y 4 enzinias (Fig. 37.10). Este sisteiiia, a diferencia
del anterior, es bidireccional. A mayor concentracin de cofactores reducidos en el
citosol, se desplazan al interior de la mitocondria ms Iiidrbgenos, por intermedio
de los compuestos que intervienen en esta lanzadera de hidrgenos, y viceversasi
la concentracin de cofactores reducidos es mayor dentro de la ntocondria. Como
se observa en la figura, en el lado citoplasmtico de la membrana, los Iiidrbgenos
pasan del NADH al cido oxalactico, formndose el cido mlico. Este es transportado a travs de la membrana; una vez dentro de la mitocondria sucede lo
contrario, y los hidrgenos quedan de nuevo en el NADII. El cido oxalactico no
puede atravesar la membrana, ya que no existe transportador para este compuesto,
sin eml~argo,el cido asprtico s lo tiene, por lo que el cido oxalactico se
transforma en cido asprtico, y vicecersa si es necesario, por niedio de una
timwninasa.
cido U-ceto
glutrico

cido
aspi~ico

cido glutmico

cido a-cetc
elutrico

vS-

cido glutmico

cido oxala~t3ico
NADH

cido
-as@]-tico

cido oxalactico

H'\S
Lado citoplasmtico

NADH

H'

Lado miiocondrial

Tkmporie de ADP-ATP
La niayora de los procesos endergnicos que utiliza al ATPse encuentran situados
fuera de lamitocondria, y yase habasealado que la mayor partedel ATPse sintetiza en
este organelo. El ATPy el ADPson 2 de loscompuestos que no atraviesan la membrana
interna. Existe un transportador especficopara ellos: el iiitercambiador ATP-ADP. Esta
proteina es un diinerode subunidades idnticas de 29 D, y comprende el 6% de toda la
proteina de la nieinbrana interna initocondrial. El intercambio es electrognico, pues
entra A D P y saca A W .lbte traupwest regido porelgradiente de ATPy el de protones
(H'). El iiitercamhiador A'1.P-ADPes inhibido por el atractilsido y el cido boiigcrquico.

Para quelasintesis intrmitocondrial de KWse lleve a caho se requiere la presencia

de ADP,pero tanihin de Pi. No se conoce niucho acerca de este transportador. Segn
algunos investigadores, el Pi se intercambia cuando el transportador de los cidos
dicarbosiicos transporta uno de estos cidos: cido mlico, cido succnico cido
fimiiico. Otros invtstigadores sefialanqueel Pi es intercambiado por OH-.Pero la teora
que gana nis adeptos S la que dice que es transportadocon un simpnrte. As vcnios como
el gradientede protones creado por el transporte deelectrones (captulo39)es el responsable de la entrada tanto del ADP comodel Pi utilizadosen la fosforilacibn midatisa. El1
la figura 37.1 1pueden verse esquemas de ntos ltimos transportadora que deicribimos.

638

R~crq~itrnica
Mdica

Membrana
externa

Mernhrana
externa

ADP-'

ATP~'

H'

cido
pirvico

H.

pi - ?

Fig. 37.11. Sistmias de transporte mitorondrial. a) El iiitcrcaiiiliio i\TP-r\Dl'. b l III transporte del
6rirlo pirviw. cl El transporte de Pi.

Como veremos en el captulo 38, el Ca" es un regulador importante del ciclo de

Krebs y tambin lo es de la contraccin muscular (capitnlo66). Al igual que el retculo
endoplismico, la mitocondria mantiene las concentraciones de este ion en el citoplasma; ambos sirven de tampn de Ca'+c,.
En la mitocondria, este ion tiene 2 transportadores, uno para su entrada y otro para
su salida de este organelo. El de salida es un antiporte con Nab.Funciona siempre e
independientemente de las coiicentracioiies de Ca"ci,. Se ha observado la existencia
de este transportador fuiidaiiientalmcnte en el msculo, corazn y cerebro.
El transportador de entrada est replado por su Km para el Ca" y por el potencial
electroqumicode lamembrana (deltapsi). Como la Km del transportador para el Caz+es
mayor que las concentraciones de este ion en el citoplasma, su entrada depende del
aumento de las concentracionesen el citoplasma.En lafigura37.12 podenios ohsewarlar
cambios netos deentrada y salida dedicho ion en dependencia desus concentraciones.

1
1
1
1
1
1
1
I

1
1
1
1
1

Entrada de caz'
4
1

!A

1 1

Salida de caz+

1
1
1

1.10

[ ~ a ? ]( M
~ )~ ~

Ilg. 37.12. Grifica del pasa dc Cd' por sus

2 transportadores mitucondi-iales.
La acti\idad del transportatkir de
salida es iiiilepriidieiite de las ronreiitrarieiies de C.'' ritoplasnitiras. Sr indica, en las iirdcnatliis,
la actiddad de este traiispertadw.
El de entrada s i depende iIc las
ronccntrxiunc) eitoplasoiiiticac de
este ion. Si se r e t a la actividad de
aiiil>os transportadores para tina
[CiPld, determinada re puede ohtener la salida neta para crte ion
ldrlta I I o su entratla (delta ,l neta.

Biognesis de la mitocondria
La mitocondria se forma con el aporte de 2 sistenias de informacin que son: el
genoma mitocondrial, que slo aporta la informacin de un reducido nmero de protenas, y el del ncleo celular, que contiene a1 resto. Existen complejos enzimticos
mitocondriales en los que algunas de sus subunidades provienen de protenas sintetizadas en el citoplasma, y otras son de origen mitocondrial.
El ADN mitocondrial es de doble banda y circular. Existeun solotipo de ADN por
especie, pero pueden haber varias copias de l en una mitocondria, dispersas por la
matriz y asociadas con la membrana interna. El ADN mitocondrial no est asociado
con historias. En los mamferos, su peso uiolecular esde aproximadamente 11 000 000
de dalton.
La secuencia del genoma mitocondrial del ser huniano seconoce en su totalidad;
posee 16 569 pares de hases, y se ha estudiado la informacin contenida en l: 2 genes
aportan la informacin para 2 tipos de ARN ribosomales, 22 genes codifican los 22
ARN, mitocondriales y 13 genes codifican protenas. A diferencia del genoma
mitocondrial de levadura, el del ser humano no posee secciones no codificantes. En el
ser huniano, la niayora de los segmentos codificantes de protenasse localizan en una
de las bandas del ADN: los genes para los ARNt,en amhas bandas por igual. Las 2
bandas se transcriben completas a partir de promotores nicos en cada hebra, y se
forma un ARN nico de cada hebra,luego 3 enzimas los procesan. En la figura 37.13
pueden verse cules son los genes que codifican rara protenas.
cit

ARN,

15s

.>h. 11.
..............

CoQ reducissa

...... . . . . . .

ARN

>h. ii

sh. u

sh. u 3

Ci~cronii>
oxidas

ARN, 2IS
1

sb. u 2
sb. u 6
sb. ii 8

'.

'.
. .

7b.F
'

~it&oino oxidas

~ T asa
P

Fiz. 27.13. Gene5 de las proiciiar rodilcadus por cl gcnoma niitucondrinl huniano. lnlcrraladns
cnlre las srruencias que coditirnn para las protenas y para los RNA+ se eniiicntran las
srriienrias que codifican les RNA,. l a d o s los genes, menos una subunidad de la CoQ
reilurlmi 1 X K M , ,ar transcribrn a favor dr las nianecillas del reloj.

Con los 22 ARN, de la mitocondria, a diferencia de lo que ocurre en el citoplasma,

que posee 31 ARN,, e lleva a cabo la traduccin, pues muchos de los ARN, reconocen
en la tercera posicin a los 1 nucletidos. Adems, el cdigo gentico mitocondrial
difiere, en algunos tripletes, del celular (cuadro 37.2). La codificacin de las enzimas
requeridas para la replicacin, transcripcin y traduccin la aporta el ADN nuclear.
Las caractersticas de la traduccin recuerdan ms a las de los procariotes que a las de

640

Rinqirmira Mdica

los eucariotes. Dado que en los mamferos el espermatozoide no aporta componentes

citoplasmticos, los genes mitocondriales se heredan de la madre.
Cuadro 37.2. Coniparaciri del significado de triplefes del cdigo gentico univer~al
y niitocondria

Triplete

UGA
AUA
AGA y AGG

Lectura en el
cdigo universal

Lectura en el
cdigo mitocondrial

linal
ile

hi

orC

final

met de iniciacin

La mayor parte de los Ipidos son importados. Se sintetizan en el retculo

endoplsmicode la clula, y las protenas de transferencia de fosfolpidoslos transportan a la membrana externa mitocondrial. Las protenas de transferencia de los
fosfolpidosson hidrosolubles. Cada protena reconoce slo un tipo de fosfolpido. Se
cree que de allse transfieran a la membrana interna por los puntos de adhesin existentes entre las 2 membranas. Estas adherencias entre la memhrana extenia y la interna
son visihles al microscopio electrnico, y se cree que en estos sitios se lleva a cabo el
transporte tanto de protenas, como de Ipidos con destino a la membrana interna y a la
matriz. El fosfatidil diglicerol, cardiolipina, sse sintetiza en la mitocondria.
La mitocondria se divide, por lo regular, una vezen cada ciclo celular. La membrana
externa comienza a inuaginase de forma circular, el surco se hace cada vez ms pmnunciado hasta producise la separacin en 2 partes aproximadamente iguales (Fig. 37.14).
Esta divisin presupone una previa duplicacin del ADN mitocondrial, quese ha visto
ocurre a lo largo del ciclo celular, y no en la fase S del ciclo celular (captulo 24).

IIiinsporte de protenas a la mitocondria

Las protenas cuyo destino es mitocondrial (Pr-Mit), tienen en su extremo amino
terminal secuencias, de 15a 70 residuos, ricas en aminocidos I>sicose hidroxilados.
Estas secuencias nointeractan con el receptor de seal de protenas que se encuentra
en el retculo endoplasmtico rugoso, sin emhargo, s interactan con protenas
chaperonas, en este caso la Hsp 70 Heatshockproteinde70 D. Al unirse la Pr-Mit a la
Hsp 70, sta mantiene desenrrollada a aqulla y ai es reconocida por un receptor de la
membrana mitocondrial.
En la mitocondria, la protena unida a la chaperona es reconocida por un receptor
que est acoplado a un canal situado en puntos deunin entrela membrana interna y
externa mitocondriales. La .secuencia N terminal de la Pr-Mit entra por el canal y varias
protenas la entran y la alan a la matriz con gasto de energa. Una vez dentro de la
matriz, la Pr-Mit se vuelve a unir a una Hsp 70 y a continuacin es traspasada a otra
chaperona, la Hsp 60. Todos estos pasos se realizan con gasto energtico, pero adems
la protena se ha mantenido desenrollada.
La Hsp 60 es una protena compuesta por 14 subunidades organizadas en 2 anillos
que dejan una cavidad central en la que pueden penetrar protenas hasta de 90 D.
Dentro deesta chaperona, la Pr-Mit adquiere, por ltimo, su conformacin final y sale
con gasto energtico (Fig. 37.15).
Si el destino de la Pr-Mit no es la matriz, sino la membrana interna o el espacio
intermembrauas, estas protenas siguen este mismo proceso anterior, dirigidas por secuencias amino terminales; a veces poseen 2 seales, una a continuacin de la otra en
el mismo extremo. Una peptidasa mitocondrial hidroliza estos segmentos. Luego de
entrara la matriz,se integrara a la membrana interna o la traspasara paracaer del lado
del espacio intermembranas.

- .. .
..
!
..
.
. . .
',, .
<
1 L.

.,. *

1 .

,.

'

,-

Surco
iiig. 37.11. I>ivisien de la rnitocundria. Se
elisirra el surco circular producto
de la invaginari6n de la iiienibrana externa.

Fig. 37.15. Transporte d e protenas

mitiicondrialw del citoplasma a In
niitocondria. al La protenase sintctiza y sc une a la llsp 70 sil)
adquirir sin conformacin tridimensionsl. h ) La protena mitocmdrial es reconocida por el reecptor nlitocundrial, ) sc interna
por cl caiial. e) La protena cs alnda al interior, con gasto de cncrga, mediando varias prt,teiias
d e la matriz. d ) Se U ~ aC una
Hsp 70 niitoiondrinl. e ) Se inlruducr en cl espacio de la Hsp 61)
y aqu adquicrc finulinente sir ronformacin. fl Al salir de In HSP 60
se dirige a su Iocsliraeibii definitiva.

Hsp 10
14 ADP
Hsp 60
( 14 ADP)
+14Pi
ATP

'

Hsp 70

,-... .

,:.

Hsp 10

. .

ATP

ATP

.. .

ATP

ATP

ATP-

AT{

\ATP

ATP
Hsp 60

Ii.ausporte del citoemmo c

El citocromo c constituye una protena soluble en solucionesacuosas, y su localizacin mitocondrid es el lado externo de la membrana interna. El citocromocse sintelb en
cl citoplasma celular como apocitocromo c, y sigue la misma ruta descrita antes. Esta
protena no tiene una seal que posteriormente a su localizacin se hidroliza, sino que es
parte de su propia estructura. No es hasta quese encuentra en la cara citoplasmticade la
rneml>ranainterna que le es incorporado el grupo hemo por la cit c hemo liara.

Esquema global de obtencin de energa por la cluia

Los nutrientes pueden tener un origen exgenoo endgeno. Los primeros ingresan al
organismo con la dieta, son hidroliaados en el tubo digestivopor las enzimas y dan como
productarsw monmeros constituyentes.stos se absorben por la mucaia intestina1,son
transportados por lasangre y asllegan a las diferentes clulas del organismo. Los segundos, son eudgenos, resultan hidrolii~dospor las enzima lirosumales y los otros sistemas
hidrolticos celulares y siis precursores; se prnducen intracelularmente.
Formacin de los metabolitos comunes
Los precursores de las macroniolciilas de origen alinientario. o los provenientes
de la propia clula, y las otras pequeas molculas forman el poolde bioniolculas
642

I\iqfwk~iMMWR

-aminocidos, monosacridos y cidos grasos, fundanientalmente- que irn transformndose cada vez ms en compuestos comunes: el acetil-COAy ciertos intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxfiicos o ciclo de Krebs. Estos procesos ocurren,
fundainentalmente, en el citosol y, en parte, en la mitocondria. Los glcidos y los
triacilgliceroles se transforman en acetil-COA,y tambin algunos de los aminocidos
de las protenas; los otros aminocidos se convierten en cido pirvico o intermediarios del ciclode Krebs (Fig. 37.16).

Fig. 37.16. Esquema global d e ohteiiriii

de enri-gi;i por la clula. Se representa cs<~iieiiiiiraiiienIcrl r o n partiriicntii citoplasiiitico <Ir una
r6lula y iiiia niitocaiidria. [>arte de
&la aumentada de taiiiaiio y, n s u
X P I , aiiinentada de lamaii parte
d r In iiieiiihratia interna. I.as fle,.
'1s. cireiiliris
en lii iiiat~izrepresentan cl ciclo d e t i r c l m LOS
cofartores redimidos. crin el o+
geno en la niciiihraiin intri-tia. soii
lor Iireciirsurcs del iigiis. 1 la energi.1 quese libera cn csfas rcaicioncs
s r utilira rii la forinnriiiii dc ~ATI'.

En estas transformaciones -de los precursores a los metabolitos comnnes- se forma,

aproximadamente,una tercera partedel total de los cofactores reducidos y de los ATP
.
que se producen en todo el proceso catablico de estos compuestos hasta CO,.y H,O.

Va degradativa nal comn: respiracin celular

Esta ocurre en la niitocondria, parte en la membrana interna y parte en la matriz
niitocondrial. La respiracin celular comprende 3 procesos: el ciclo de Krebs, la cadena transportadora de electrones y la fosforilaciii oxidativa. Al conjunto de los 2
ltimos procesos se le denomina cadena respiratoria. El sistema de la fosforilaciii
oxidativa (eodergnico) es el proceso enzimtico formador de los ATP y est acoplado energticamente al transporte electrnico (exergnico)(Fig. 37.16).
Se considera que la localizacin del ciclo de los cidos tricarboxfiicos es la inatrii
mitocondrial, ya que la mayor parte de las eiizimas de este proceso se hallan en este
compartiniento. La cadena respiratoria se locilliza en la niembraiia interna. Como piidimos ver en la figura 37.16, los prodiiclos finales del ciclo de Krebs son CO,, una
molcula de GTP-que equivale a un ATP- y cofactores reducidos.
A su vez, los cofactores reducidos son los siistratos iniciales de la cadena transportadora deelectrones. El aceptorfinal de los electrones es el O,, que transportado por la
Iienioglobina difiinde a la clula y a la niitocondria a travrde todas las nieml>ranas

debido a su tamao. La reduccin del O, favorece su nnin a los protones y se forma

agua. Perode nmcha mayor importanciaes la formacin de las molculas de ATP. Al
existir sistemas enzimticos acopladores, se aprovecha la energia que se lihera en el
transporteelectrnico,y se llevan a cabo las reacciones endergnicas de sntesis de las
molculas ricas en energa. De esta formase comerva,cn las niolculas de ATP, parte de
la energa que ingres en el organismo mediante los alimentos. Este proceso desntesis
de ATP, que se realiza acoplado al transporte electrnico, se denomina fosforilacin
oxidativa.

Fosforilaciones a nivel de sustratos y las fosforiiaciones oxidativas

Para establecer una distincin entre el proceso desintesis de los ATP, formados en
reacciones acopladas a la cadena respiratoria, que requiere O, como aceptor final de
este proceso y que se denomina fosforilacinoxidativa, se conoce como fosforilacin
a nivel de sustratos a los ATPque se forman sin la intervencin de la cadena respiratoria. Las fosforilaciones a nivel de sustratos ocurren en reacciones catablicasdel proceso degradativo de protenas, glcidos o lipidos. El CI'P mencionado con10 producto
del ciclo de Krebs se forma por una fosforilacina nivelde sustrato.

Resumen
Mltiples procesos que ocurren en los organismos vivos requieren un aporte
energtico: la contraccin muscular, el transporte de sustancias a travs de las
membranas, la trasmisin del impulso nervioso y los procesos de biosntesk. Las
necesidades energticas vm'an de un individuo a otro, en dependencia de factores
como la edad, el sexo y el ejercicio sico.
Como donantes de energa en estas pmcesos endergnicos est el ATP, cuya
energa de hidrlisis puede llegar a 12 kcal.mo1-l in vivo. Esta molcula, a su vez,
se forma a parr de la energa que se libera en la oxidacin de Upidos, glcidos y
protenas. La mxima cantidad de energa se obtiene cuando estos compuestos se
degradan totalmente a CO, y H,O. El acoplamientoentre reacciones exergbnicas y
endergnicas es posible debido a la existencia de enzimas que reconocen y W o r man, en su centm activo, los componentes involucrados en ambos procesos. Al
comienzo de su degradacin, las m t a son
~ espeecas para cada compuesto; cada
vez ms aqullas contluyen y, nalmente, se conforma una mta nica, comn para
los catabolitasnaies de los 3tipos de compuestos. En esta tercera porcin de la va
es donde se conserva la mayor parte de la energa; esto ocurre en la mitocondria,
en el proceso de la respiracin celular, y comprende el ciclo de los cidos
tricarbodieos y la cadena respiratoria, formada esta ltima por la cadena transportadora de electrones y la fosforilacin oxidativa.
La mitocondria es un organelo vesicular formado por una doble membrana,
en la que se encuentran protenas de superficie e integrales. Esta estmctura est
mpartimentada deforma que en cada una delas membranas y espacios podemos
loeazar enzimas propias de diferentes procesos. En la matriz, que es el espacio
interior, se localiza el ciclo de Krebs, y en la membrana interna, la cadena respiratoria La membrana interna es impermeable a iones y a essi todos los compuestos
sin carga, pero existen sistemas transportadores que obvian esta situacin.
La mitocondrh se forma, fundamentalmente, con la informacin gentica nuclear, pues el genoma del organelo aporta la informacin de muy pocas protenas
y cidos nucleicos. Las protenas que se forman en el citoplasma celular se incorporan a las diversas localizaciones mitocondriaies por medio de transportadores de
protenas.

En la matriz mitocondrial ocurre la ltima etapa de la oxidacin de los

nutricutes, aqulia comn a gieidos, pidos y protenas. En el ciclo de Krebs
conluyen los metabolitos comunes y es donde, a parr de ellos, se forman los CO,
y los cofadores reducidos. stos, a su vez, son los sustratos de la cadena respiratoria, sistema energtico acoplado, formado por la cadena transportadora de electrones -componente exergnico- y la fosforilacin oxidativa -componente
endergnico. E1 0, es el aceptor nal de electrones de la cadena respiratoria. Al
paso de los electmnes por sus complejos parte de la energa se conserva en molculas de ATP.

Ejercicios
1. Represente la estructura de la sacarosa y la del cido graso formado por 12 carbonos. :Cul de los 2 tiene un grado de oxidacin mayor? Halle el cociente respiratorio que se obtendra si a un animal se le alimentara solamente con sacarosa o con
dicho cido graso.
2. Diga si es posible y explique:
a) Puedeser utilizada la energa de hidrlisis de la glucosa--fosfatoen la sntesis
de ATP?
b) puede utilizarse la energa de Iiidrlisis del ATP en la sntesis del glicerol-3-fosfato?
c) :Y la energa de la creatina-fosfato puede utilizarse en la sntesis del ATP?
d) ;Puede usarse la energa del pirofosfato (Pi-Pi)en la sntesis de la glucosa-6-fosfato?
3. Con los datos de la tabla 37.1 represente un acoplamiento eiiergttico y describa
cmo intervienen cada uno de sus componentes.
4. Se observa a continuacin la reaccin de un acoplamiento redox. Basndonos en
los conocimientos adquiridos, cul es la funcin de cada componente?

5. ;Cmo intervienen las mitocondrias en el proceso de ol>tenciude energa por la

clula?
6. .Influye el tipo de alimento que se ingiera, en la cantidad de energa que pueda
obtenerse de l en el proceso catablico del organismo? Explique.
7. Cul es la diferencia entre la fosforilacin oxidativa y la fosforilacin al nivel de
sustrato? Busque algn ejemplo no niencionado en este captulo.
8. Cmo se sintetizan las enzimas que participan en los procesos mitocondriales'!
Explique.
9. Busque la estructura de la cardiolipina. Por qutcree usted que su abundancia en
la membrana interna de la mitocondria sea la que le confierapropiedades diferentes
en cuantoasu permeabilidad con respectoa la membrana externa?
10. Tiene importancia el hecho de que la fosforilacin oxidativa y el transporte
electrnicose encuentren en la menihrana interna de la initocondria?
11. ;Qu papel desempea el transporte de hidrgenos niitocondriales en la obtencin
de energa en la clula?
12. Qu papel desempea el traslocador ATP-ADPen la obtencin de energa?

Conocemos, por el contenido de los captulos anteriores, qne los orpanisnios

oxidan los nutrientes y obtienen de stos la energa necesaria para la realizacin de los
procesos endergnicos. Algunos de estos organisnios, denoniinados anaerobios, realizan la funcin de oxidacin sin la participacin del oxgeno. Otros, los aerobios,
utilizan el oxgeno como aceptor final de los electrones.
Los organismos aerobios, a diferencia de los aiiaerobios, extraen mayor cantidad
de energa de los nutrientes, y es porque los prinieros los oxidan completaiiieiite
transformndolos en CO, y H,O; mientras que en las ctlulas anaerohias, en dependencia del tipo de organisii;o, e~-~ro<lucto
final de la degradacin, por ejemplo en los
glcidos, slo llega hasta cido lctico, cido actico, etanol u otros. La degradaciii
anaerobia es un catabolisiiio poco eficiente si tenemos en cuenta que en la okidaciii
conipleta hasta CO, y H,O, de 1mol de monosacrido -por ejemplo, la glucosa- se
forma casi 20 veces ms kWqiie en su degradacin anaerohia. Esta mayor capacidad
se debe, fundamentalmente, a la existencia de procesos como el ciclo de los cidos
tricarhoxilicos v la cadena respiratoria en la va aerohia.
El ciclo de los cidos tricarboxlicos. tambitn llamado ciclo del cido ctrico o
ciclo de Krebs, es la va degradativa final tanto del nietaholisino de glcidos conlo de
los aminocidos y cidos grasos. Esta va no s61o interesa por su participacin en la
oxidacin de estos coiiipuestos, sino porque adems, es una va de interaccin con
niiichos otros procesos, anahlicos o catahlicos, del metabolismo de los glcidos,
protenas, cidos nucleicos, porfirinas y Ipidos.

Historia
El descubridor del ciclo de los cidos tricarboxlicos, Hans Krelx, se gradu de
medicina en el ao 1925. Ms tarde continu sus estudios bajo la tutora de Ofto
Warbiirg y Ottokle.verlioff, y fueron sus condiscpulos Oclioa. H N y WtzLipniann
(captulo 1).En el ao 1932 da a conocer, junto con Kurt Henselait, su primer gran
desciil>riniientobioqumico, el carcter cclico del proceso de biosntesis de la urea.
En 1933se ve precisado a exiliarse en Inglaterra. donde realiza actividades como
profesor e investigador, primero de la Universidad de Cambridge y luego de la de
Sheffield. En este pcrodo es cuando plantea sn segnndo gran descubrimiento: el
carcter cclico de la ltima etapa de las oxidaciones de los glcidos, pero adems dio
a conocer el papel que desenipea el cido ctrico en este proceso. En honor a su
descubridor, el ciclo lleva su nombre.
Se necesitaron 5 aos de investigaciones, adems de los hallazgos de otros cientficos conteniporneos, para llegar al descubrimiento conipleto del ciclo de los cidos

tricarhoxiicos. Primero Krebs hall que los cidos ctrico, succuico, fumrico y actico eran rpidamente oxidados por algunos tejidos. Luego, Albert Szent-Gyoryidescubri que los anteriores cidos dicarboxlicos aumentaban la utilizacin del oxigeno
en forma cataltica, es decir el te,jido consuma mucho ms oxgeno que el
este<luiomtricamentenecesario para oxidarlos. Diversos investigadores descubrieron
la secuencia desde el cido ctrico Iiasta el cido alfa-cetoglutrico; ya se conocan las
transformaciones de este ltimo en succnico.
Importante fue el descubrimiento de que el cido malnico inhiba la enzima
succnico deshidrogcnasa. Al usarse este inhibidor se acumulaba el sustrato de esta
enzima, el cido succnico.

+ cido fiim2rico

cido succnico

Enzima: succnico deshidrogenasa

Inhihidor: cido iiialnico
Pero el conocimiento de que tambin se aciimulaba el cido succnico cuando se
aada el cido fumrico -uue era su uroductn- fue
lo uue ledio la clave a Kreiwde m e
todas estas reacciones se encontraban formando un ciclo (Fig. 38.1).

~~~

~
~

cido
ctrico

cido
isoctnco

cido
--A

a cetoglutirico

\
\

cido
sttcchico
~-~~

cido
/ j wfuinBic<i
~

Succnicc
deshidrgenasa

1
/

Por estos hallazgos, y porsu conbibucin al <IwrroUocientco,en 19.53le fue concedido

a &Os, jnnto con FnLip~nanrri,su antiguo colega,el premio Nbel de Medicina y Fisiolngh

Viin general del ciclo de Krebs

El ciclo de Krebs est localizado en la matriz mitocondrial, puesto qiie la mayor
parte de sus eiiziinas se hallan en este compartimiento celular, y se produce, en los
mamferos, en todas las clulas con niitocondrias.
1x1~ est
a catalimda por ennnias y la mgula el potencial ene~ticoceliilar. La va se
compone de 8 reacciones; de gran significado biolgjco, por los cofactores reducidos qiie se
forman,son las 4 reacciona de oxidacin-reduccin.Los cofactom reducidos son sushatosde
la cadena respiratoriadondese hnnan los ATP, en dependenciadel potencial de reduccin qiie
ellos aporten. Estas reaccionesmencionadas son la 3,J,6 y 8 de la figura .%J. Oha rea~xinde
i m p u r t a n c i a e s l a 5 , n i l a q ~ ~ e s e f o m a C , T I ' I x , r u a f o a c i n ~ v e l d e ~Esunava
1to.
cclica, porque el prducto final de la ltima reaccin, el cido oxaiactico (b),vuelve a ser
sustratode la primera reaccin. Esta va globalmentees irreuerjible,aunque algunas dest~s
reacciones y una pequea secuencia no lo son -rexciones 5,6,7 y 8. Su alimentador es el
acetil-COA(a),que proviene de la degradacinde aminocidos,Ipidos y glcidos. E1 gmpo
aceio,bicarbo~uido,
se oxida por pwgraduales en el ciclo de Krebs;como en cada welta del
ciclose f m . m 2 CO,, se pnede de5r que mi acei-COAsedegradaen cada vtielta del ciclo. lus
otrosprodiictosdelavawnlos cofactoresreducidos.
Adems, algunos inetabolilos del ciclo de Krehs participan en procesos
biosintticos. As vemos, en la figura 38.3, que a partir de los intermediarios se forman
aminocidos, bases nitrogenadas y otros compuestos.

(a)

nO
-S-COA

H,-

HS-COA
H-

- S

OOH

H ~ - C O O H
;OOH
1

COOH

-0H

H-+OOH

(b)

(c)

H1
OOH

(1)
H- - OOH
H-C-COOH
(c)

HO-4-COOH

(g)

(" COOH

O
n
?->-COA
H-y -H
H I -H
OOH

(11)

C=<>

H-+-H

-H

H-

FA D

NADH
CO.

+ H'

NADH

OOH

+AD-

+ H'

CO,

HS-COA

a: aceiil-COA: h: dcido oxsliictico; c : icido ctrico: d: dciilo cis-itconiiico: c: cido isoctrico:

T: &do
s cctu-gliit2rico: 0: siiccinil-CoA: 11: k i d o \riccinicu; i: &ido Sonirico: j: ci<l iiidlici~.Dcl h ) al j) son los iiieiahulitos iiiter!iicdianos del ciclo. I.ah criiiiiia.; del ciclo w n : 1: citrico \iiil;isa; 2: acoiiitsa: 3: isixiti-ico deihidropcnasa: 4: a-ceto-gliitil-ico dcshidrogen:isa:
5: succinil lioquiiiisa; 6:succnico dcshidi-ogeiiasn; 7: luiiiai-esa; 8: in;ilic-de~Iiidi-i~~cr~i~si~.

Glucosa
~~~-

Aminocidos
+-

Accrb.
-

Fig. 38.2. Las reaecioiics del cielo dr los icidus tricarboxiliius.

cidos
grasos

cido oxalactico

Acido ctrico

""i

cido inilico

cido isoctrico
I

cido fuinirico

cido succnico
K

1Succiiiil
Grupo
hemo

COA

cido axeto

glutnco

/ ' \

\
Aminocidos

Fig. 38.3. 1';irtiripaciim <Ir los intermedia

rios drl ciclo de Krrhs en los proresas Ihiiisiiit~tiios,

Orgenes y destinas del acei-COA

El acetil-COAderiva de la degradacin de algunos aminocidos y de la oxidacin
de los cidos grasos, pero proviene, principalmente, de los glcidos, entre otras cosas
por ser stos, por lo general, el tipo de compuesto ms abundante en la dieta. Es un
metabolito de encrucijada, porque adems de provenir de diferentes vas, sus destinos
son varios. A partir de l se sintetizan cidos grasos, cuerpos cetnicos, colesterol, o
puede oxidarse en el ciclo de Krebs.
Glcidos

Aminocidos

/
Coleslerol

cidos grasos

Ciclo de

Cuerpos cetiiicos

Krehs

CO'

i
+ H,O

Origen del acei-COAde los glcidos

El acetil-COAes el alin~entadordel ciclo de Krehs. Aunque el acetil-COApuede
provenir de lipidos, ainiiiocidos y glcidos, esta ltinia es su fuente principal en la
mayora de los tejidos. El cido pirvico, producto de la degradacin de los glcidos,
se convierte en acetil-COAen la reaccin catalizada por un coniplejo enzinrtico,elde
la pirvico deshidrogenasa (captulo 55).
cido pinvico + COA+ NAD+--*

NADH

+ acctil-COA+ CO: + H'

Esta reaccin es semejante a la descai'hoxilacin oxidativa del cido

alfa-ceto-glutrico, que constituye una de las reacciones del ciclo de Krehs. El tioster
del acetil-COAes un enlace ricoen energa. locual resulta de importancia en la priniera
reaccin del ciclo de Krebs. Pero adems, este metaholito garantiza la actividad del
cid0 de los cidos tricarhoxilicos. porque mantiene los niveles de los rnetabolitns del
ciclo a concentraciones adecuadas. En la reaccin se liheran -8 kcalmol-'.
Su regulacin ser discutida ms adelante,en relacin con la regulacindcl ciclo.

Reacciones del ciclo de Krebs

La transformacin del grupo acetilo en 2 CO, y 8 Iiidrgenos se llevaa caho por
cambios graduales, como se vers continuacin.

Primera reaccin: enzima cido ctrico sintasa

Esta enzima se localiza en la membrana interna de la mitocondria. Cataliza la
condensacin entre el acetil-COAy el cido osaloactico. En el curso de la reaccin se
forma un compuesto intermedio, el citril COA,que se hidroli~arpidamente, fornindose cido ctrico y HS-COA.La energa para la condensacin la aporta la hidrlisis
del enlace rico en energa del acetil-COA, componente exergnico de la reaccin,
mientras que la formacin del cido ctrico sera el componente endergnico. La energa que se libera se utiliza en la forinacin del enlace y,adenis, se liberan 8 kcalmol-'.
Esta reaccin es irreversible.
O
H 2 0 + CH,-C -S-COA
4

FH
C= o

\ /

H1
HS-COA
M-y-COOH
,HO-7-COOH
H-C-COOH
I
H

CH,
i COOH

Citrato sintasa

Oxalaciico
cido oxalactico

cido ctrico

La cido ctrico sintasa est conipiiesta por 2 siibunidades idnticas,y entre ambas
forman los 2 centros activos que la enzima posee (Fig. 38.5). sta manifiesta cambios
de conformacin ligados a su niecaiiisnio de reaccin -relacin estrnctura-funcin.
La unin del cido oxalactico al centro activo hace que aumente la afinidad
entre la enzima y la acetil-COA-disminuye la Km para estesustrato-; la unin del cido
oxalactico a la enzima provoca un cambio de conformacin relacionado con la condensacin de ambos sustratos en el compuesto intermedio, el citril CoA,su formacin
provoca el segundo cambio dc conformacin, lo cual favorece la Iiidrlisis del citril
COA.Este canibio determina la tercera conforniacin,la de la liberacin de los prodnctos (Fig. 38.4).
sta es una de las reacciones ms importantes en la regulacin de esta va. La
regulacin de esa enzima an no est bien aclarada, aiinque mencionaremos algunos
de los aspectos conocidos al tratar acerca de la regulacin del ciclo de Krebs.

Segunda reaccin: enzima aconitasa

La aconitasa cataliza la isomcrizacin del cido ctrico en cido isoctrico, pues
como veremos a continnacin el grupo hidrosilo cambia de posicin. Se forma en el
curso de la reaccin, un compuesto intermedio, el cido cis-aconitico. La enzima
contiene un comple,jo [4Fe-4Sl; uno de estos Fe se requiere para que se lleve acabo su
accin.

H
M--+-COOH
HO-C-COOH
I

H-C-C001-I
1
H
cido ctrico

H20

H?O

, ii-e-COOH
Aconitasa

C-COOH
11

C-COOH
I
H
cido cis-acontico

, tl--t-COOH

'Acmitasa

H-C-COOH
I

HO-C-COOH
1
H
cido isocitrico

Oxalactico

f-

cido ctrico
C

cido ctrico

Coendina A

Coiiirima A

Es uwa reaccin reversible en la que los 3 coniponentes tricarboxlicos, el cido

ctrico,el cis-acontico y el isoctrico, se encuentran en las proporciones de 90,4y 6 %,
respectivamente. Conio se observa, predomina el equilibrio hacia el sustrato,el cido
ctrico. La propia marcha de las reacciones provoca el consumo del producto,el cido
isoctrico, lo que desplaza el equilibrio de la reaccin en el sentido contrario, hacia la
foriiiaciii del producto. EsPa conversin del alcoliol tcrckario en secnndxio posibilita
la prxima rcacciii de deshidrogenacin.
La enzima reconoce conio diferentes IGS 2 centros a~imthicosdel sustrato. los c a r h nos 2 y 4, aunque la molcula del cido ctrico es simtrica, de all que el hidroxilo se
introduzca en el lado de la niolcula opuesto a la que se uni el acetilo. Ver la energa
asociada con esta reaccin en la tabla que aparecer m& adelante en este captulo.

Tereera reaecih. enzima isocirieo deshidmgeuasa

En esta reaccin, el cido isoctrico se descarboxila. La enzima es dependiente
del NAD', a diferencia de otra isoctrico deshidrogenasa citoplasnitica, la cual es
dependiente del NADP'. Los productos son el CO,, el cido alfa-ceto-glutrico y el
NADH, coino se observa a continuacin. staes unade laienzimas reguhdoras importantes del ciclode Krehs.
H
I
H-Y -COOH
H-C-COOH
l

HO-C-COOH
1
H

NAD-

NADH
f

YOOH
C=O
l
H-C-H
+COZ

+ H'

Isociirico
deshidrogenasa

H-C-H
1
COOH

cido a ccto-glutarico

cido isocirrico

En el curso de la reaccin se forma un compuesto intermediario que no se

separa de la enzima, el cido oxalosuccinico. La energa que se libera en esta
reaccin es de -5 kcalmol-'.

Cuarta reaccin: enzima alfa-&o-glut8nco deshidmgenasa

La reaccin catalizada por este complejo multienzimtico es la de una
descarboxilacin oxidativa de alfa-ceto-cidos. El alta-ceto-glutrico se descarboxila
y oxida, y se conserva parte de la energa que se libera al transformarse en la reaccin,
en el enlace rico en energia del succinil-COA,y en la coenzima NADH. La reaccin es
irreversible, pues se liberan -8,O kcalmol-'.

H-E-H

H-C-H
1

H-C-H
I

COOH

a -ceto-gliitrico-

dc\hidn>gzna\d
cido u-cetoglutarico

COOH

En la reaccin intervienen 3 enzimas y 5 cofactores, 3 de ellos unidos como

gmpos prosttticos. Primero se produce la descarhoxilacindel cido alfa-ceto-glutrico,
catalirada por la enaima deshidrogenasa unida al pirofosfato de tiamina (PPT).Luego
la enaima transnccinilasa, unida al cido lipoico oxidado, cataliza la oxidacin y
transferencia del resto snccinilo a la COA,y se formael succinil-COA.La tercera enzima, una tlavoproteina, reoxida al lipoico y reduce al NAD' (Fig. 38.5). Este complejo
multienzinitico, a diferencia del de la pirvico deshidrogenasa, no tiene regulacin
cavalente. La regulacin de la actividad de este complejo desempea un papel secundario en la regulacin del ciclo de Krehs.
cido a celo.
glutrico

C02

'
\
Succiiiil - P P T E ,

NAD'

PPT-E,

4 + H+

NADH

E,:a-celo-glutiirico ilcscai-hoxilasn; El: iraiissucciiiilas;i lipoicii: E,: diliidi-olipoico dcsIiidrogen.?sa: PTT: pii-c~fosfato<letiaiiiiiia; lip-(S)l: ricido lipoico
oxidado: lip-(SH)?:ciclo lipicii 1-cdiicido.

Quinta reaccin: enzima succinii-COAsintasa

Esta reaccin es tobiinente reveisihle y transfiere la energa del eniace tiokter del
su&-CoAal enlam wldiido-fmfatodel<Xl?El tnrerf~sfato
puedesertransferidoal iWP
por iinani~clenidodif*ifo~~i~ina\a,delespacioiiitenne~iil~~-~ui~~,~~i~eiiitenaiiil~iaunfosfato
entre el GTPy el ADP. K\asa la niw m c u ~ del
n ciclo donde x coiwrva energa al llevarrea
cahounaf<nti)rilacibna~iivcldesusli-ato.
I<I t~tn)pirxloclo
de la iuccinsael cidosurenico.
ikbcinos d a t a w r la diferencia entre el dsalino de la eiier& del enlace iico en energa del
acetil-Coi\ con el del succinil-COA.l a priineirrw utilimen lacondeniaiin del aretilocon el
cido oxaiacttico,y se fonna el cido ctrico y el re%t~>
de la cnc& lil>req u e c pierde conio
calor. En la segunda miccin, la energa del enlace iico cn k t a no se pierde, pues queda
conservadaen el Itimoenlacr~wlid~dotinfi,ii~del
<;TE',? pii-ellola m~ccinsareve~ihle.
Ver la energa asociada con a t a m i n en la tahla

O
C -COA
4

GDP

GTP

COO1-I
1

H-6-14

H-C-H
1
COOH
Succinil-COA

Succiiiil-COA sinkiha

H-q-H
H-61 - H
COOH
cido succnico

Sexta reaccin: enzima suednim deshidrogenasa

La succnico deshidrogenasa es una flavoprotena, cuyo grupo prosttico es el
FAD. Es una protena integral de la membrana interna dela mitocondria. Participa en 2
procesos,en el ciclo de Krebs y en la cadena respiratoria (CR), y cataliza la oxidacin
del cido succnico en cido fumrico, mientras que el FAD se reduce a FADH,. La
reaccin es reversible.

COOH

COOH

H-C-H

FADH,

FAD

H-C-H
1
COOH

C-H
11
H-C
1

COOH

cido succnico
deshidrogenasa

cido succnico

cido fumrico

S 6 p h reaccin: enzima fumarasa

Una molcula de agua se introduce en el doble enlace y se forma el cido mlico.
Esta reaccin es libremente reversible.

COOH

COOH

FH

Fumarasa

H-C

H-4-OH
H-C-H
1

C -COOH

COOH

cido fumrico

cido mlico

Octava reaccin: enzima miico deshidrogenasa

Es la ltima reaccin del proceso, y su producto es el cido oxalactico, iniciador

del ciclo. Tambin es la ltima reaccin redos que se produce. Constituye una reaccin reversible, y el equilibrio est desplazado hacia la formacin del cido mlico.
Sin embargo, la propiamarcha del ciclo, o lo que es lo mismo, el consumo del cido
oxalactico hace que esta reaccin se vaya desplazando en el sentido de la formacin
del cido oxalactico.

COOH
H-+-OH
H-C-H
I

COOH
cido mlico

NAD7

NADH + H'

YOOH
C=O

H-4-H
'
i
Acido mlico deshidrogcnasa

COOH

cido oxalactico

En la tabla puede verse la energa que se libera de las reacciones del ciclo de
Kmhs
Tabla. Energa libre asociada con las reacciones del ciclo de Kreb.5

cido ctrico sintasa

Amnitasa
cidoisoctrico deshidrogcna~a
rido alfa-celo-glutricodcshidmgenasa
Succinil-COAsinielasa
cidosuccnico desliidrogeiiasa
Fumara

cido ndico desliidrogeim5a

Si realizamos el balance global de todas las reacciones del ciclo del cido ctrico,
se ve que en la oxidacin de una molcula de acetil-COA se utilizan 2 molculas de
agua,3 NADAy un FAD,un GDPms iin fosfato inorgnico, y se producen 2 molculas
de CO,,4cofactores reducidos, una CoASH, 2 protones y un GTP.
GDP + Pi
~NAD'
+ FAD

GTP
3NADH + ZH*
+ FADH,

Acetil-COA+ 2H,O

Regulacin
Varios tipos de mecanismos regulatorios intervienen eii el control de la velocidad
del ciclo de los cidos tricarl>oxfiicos.Estos son disponibilidad de sustrato, inliibiciii
por producto e inhibicin feedback por intermediarios del propio ciclo. 'ljnibin est
presente la regulacin por efectores alostricos, e intervienen en la regulacin las
relaciones NADWNAD', AI'PIADP, acetil-CoAICoA,succinil-CoNCoA. Aun cuando
todas las reacciones poseen alguna regulacin, las que fuiidamentalniente determinan
la velocidad del ciclo de Krehs son las reaccioues catalizadas por las enzimas isocitrico
desliidrogenasa, ctrico sintasa y alfa-ceto-glutrico desliidrogenasa. Estas 3 reacciones funcionan lejos del equilibrio y tienen AG negativos.
La actividad de la pirvico desliidrogeiiasa, discutida antcs, desenipea tambin
un papel importaiitsimo en la regulacin del ciclo, por cuanto esta enzima es la que
aporta el alimentador, la acetil-COA.

Regulacin de la Qcidopuvico deshidrogenasa

Estecomple,jo multienzinitico tiene regulacin covalente y alostrica. Un esquema sencillo de sil regulacin se presenta en la figura 38.6.

cido pinvico

cido
plalactico

cido

\
i

cido isoctrico

energtico disminuido, los aminocidos pueden incorporarse al ciclo. La otra es la

participacin de los propios metabolitos intermediariosde esta va en unaserie de procesos anablicos. Esto ocurre, sobre todo, en el hgado, pues en el corazn o en el msculo
la funcin del ciclo es fundamentalmente energtica. En la figura 38.3 pudimos ver
algunos de los procesos en los que participan los intermediarios del ciclo de Krebs.
Los 2 ceto-cidos, el cido oxalactico y el cido alfa-ceto-glutrico se transforman mediante reacciones de transaminacin en sus aminocidos correspondientes, el
cido asprtico y glutmico respectivamente. Estas reacciones se estudiarn en el
captulo SS, correspondiente al metabolismo de los aminocidos. El cambio estructural que se produce en las n~encionadasreacciones de transaminacin es el cambio del
grupo cetnico por el amnico. Los aminocidos pueden utilizarse en la sntesis de
protenas, pero adems intervienen en la formacin de las bases nitrogenadas tan
necesarias en la sntesis de los cidos nncleicos y en la de algunos cofactores.
El succinil-COAes un precursor de la sntesis del grupo hemo, importante grupo
prosttico que forma parte de la mioglohina, hemoglobina y otras hemopmtenas. Los
citocromos son heinoprotena~que forman parte de la cadena transportadora de electrones, cuya funcin se aborda en el prximo captulo.
Los cidosgrasos de cadena impar rindensuccin-COA,que al incorporarse a la va
puede ir a la fornlacin de glucosa por Ia va glnconeogentica (captulo 44). Pero a este
proceso contribuyen, fundamentalmente, los alfa-ceto-cidosdel ciclo que provienen de
los aminocidos. El cido oxalactico abandona la mitocondria como cido mlico, y se
incorpora a la sntesis de glucosa por la va gluconeogentica (captulo 44).
El cidoctrico, al acumularse, sale de la mitocondria y en el citoplasma constituye un precursor para los procesos de sntesis de cidos grasos y para la esteroidognesis.

En las reacciones del ciclo, al producirse el catabolismo de la acetil-COA, se

regeneran los intermediarios del ciclo de los cidos tricarboxilicos, pero como stos

Fig. 38.7. Esquema de la regulacin del riclo de Krcbs. La aetivaciu fundamental de la enzima elrieo
sintasa se debe a los aportes de eida oralacftieo y del aeetii-COA a
partir de la pirvieo deshidrogenasa. La isocitrico deshidrogenasa es activada alostGrienmenfe
por el ADP c inhihidii por el ATP.

ademi participan en otros procesos, entonces al ciclo de Krebs le faltaran las cantidades necesariai de sus metabolitos intermediarios. Las cantidades de cido oxalactico
disminuidas no se corresponderan con la5 requeridas para su condensaciii con las de
acetil-COA,lo que implicara un deficiente funcionamiento de este proceso.
Esto puede ocurrir en determinadas circunstancias, pero no sucede normalmente
porque existen ciertas reacciones que reponen los metabolitus del ciclo; son las
reacciones de anaplerosis, palabra que proviene del griego y que quiere decir rellenar.
Las propias transaminaciones ya mencionadas, como son reversibles, pueden aportar
intermediarios a este ciclo metablico en determinadas condiciones. Pero la reaccin anaplertica fundamental es la catalizada por la pirvico carboxilasa, enzima
localizada en la initocondria.

ATP

coz+

cido puvico + CO,

ADP+Pi

*?M

Eiizinla-B

-C,

\
u

d'

cido oxalactico

A'

(-)

Acido pirvico

B: biotina

Fig. 38.8. Etapas de In r~ilrcii,iidr la pii-cvico

rarhoxilasa.

ADP + Pi

/f

cido oxalactico

En es- reaccin, el cido p i ~ v i c se

o carboxila y se transforinaen cido oxdactico;
el ATPaporfa la energa necesaria para que ocurra la reaccin.
La piruvico carboxilasa es una enzima con 4 subunidades idnticas, cada una de
ellas posee un centro activo, al cual se encuentra unido una molcula de biotiiia. El
enlace entre el cofactor y la enzima se establece por el carboxilo de la biotina con el
psilon amino de una lisina. Ver la estructura y otras particularidades de este grupo
prosttico en el captulo 19.
La reaccin ocurre en 2 etapas. En la primera etapa,la biotina se carboxila con el
aporte energtico del ATP, y se forma la carboxil-biotinil-enzima. En la segunda, el
grupo earboxilo, as activado, es transferido al cido pirvico y se forma el cido
oxaloactico (Fig. 38.8).
Esta reaccin depende del acetil-COA,el cual es un activador alostrico indispensable para que ella pueda llevarse a cabo.

Comprobacin isotpica del flujo de carbono en el ciclo

Si se marcan con istopos los 2 carbonos de la acetil-COA,y se aslan y analizan los
diferentes metabolitos intermediarios que se producen, podemos seguir su curso en las
diferentes reacciones que ocurren. Se podra marcar primero con carbono 14el carbono
del metilo,se aadiraeste acetil-COAmarcado a nn honiogeneizado que contenga ttodas
las eiizimas del proceso en cuestin, y que tenga todas las condiciones para que ste se
lleves cabo. Transcurrido un tiempo determinado, en el que solamente se ha podido
llevar a trminounavuelta, sedetiene el ciclo, bien inhibiendo alguna desns enzimas o
desnaturalirndola~.Entonces, al aislar cada uno de los metabolitos intermediarios y
caracte~rlos,sepuedesabercul esel carhno que ha quedado marcadoen ellos. Dando
un tiempo algo mayor se puede saber, al aislar los metabolitos de nuevo, cuil es aliora la
posicin del carbono que se marc. En otroexperimento podremos marcar el carbono
carboxilico,g tambin seguir su curso en la estructura de los intermediarios del ciclo. De
esta forma se vera que: en la primera vuelta, ninguno de los CO, que se liberan quedan
m'drcados. En la segnnda welta, sin embargo, uno de ellos si lo est,y se corresponde con
el que formaba el grupo carbohilo. El carbono que se correspondaconel grupnmetilodel
alimentador.% libera en la tercera vuelta en forma de CO, (Fig. 38.9).
En la primera reaccin del ciclo de Krebs participa corno sustrato el cido
oxalactico, y en la ltima este compuesto reaparece como producto. Aparentemente
este cido dicarboxilico no ha cambiado; sin embargo, al hacer este experimento, se Iia
visto cmo, aun cuando el niismo compuesto se regenera en una vuelta del ciclo, los
tomos de suestructurase van recanibiaiidocon el tiempo.
658

Riiqcimi~~w
Mdic.i

Pi

-$E:-COOH *:-OH

..-o
.-

-i

+ :-c

: - C del acetilo

Fig. 38.9. Marcaje de los carbonos de la acctil-COA como alimentador del ciclo de Krebs. En la
primera vuelta no se elimina ninguno de los carbonos como CO,.

Asimetra del funcionamiento de las enzmas

Lo que cabra preguntarse es por qu ocurre lo descrito en el epgrafeanterior, es
decir, por qu no se libera en la primera vuelta del ciclo, como CO,, ninguno de los
carbonos de la acetil-COA,si la molcula de cido ctrico es simtrica. Aparentemente,
tanto el carbono 2 como el 4 son idnticos. Si se gira 180" esta estmctura, de forma que
se intercambien las posiciones de estos carbonos, nos dar la misma molcula. Este
compuesto es simtrico.
Cabra tambin preguntarse por qu en la reaccin catalizada por la aconitasa, el
hidroxilo siempre cambia hacia el lado opuesto al de la condensacin del acetilo, del
carbono 3 al carbono 4, y no hacia el otro lado.

,.
i .

t. ~~,.~'(.!\
jt-<
1

H-C'COOH'
I
i !O-C-COOH
1
H
cido ctico

cido isoctnco

En el captulo 15 sealamos la especificidad de reconocimiento de las enzimas,

las cuales pueden identificar esteroismerosy confrmeros diferentes. Si bien la representacin de la estructura del cido ctrico concuerda con que ella es una molcula
simtrica en el plano del papel, en el centro activo de la aconitasa se reconocen como
diferentes las 2 mitades de cido ctrico, y queda en la posicin adecuada el extremo
contrario al que se condens el acetilo. Y assucede con el resto de las enzimas del
ciclo de Krebs, las cuales unen con especificidadestrica a sus sustratos y los transforman tambin de forma estereoespecfica.
Alexander Ogston, en 1948,le dio una explicacin a la estereoespecificidad de las
enzimas al sealar que esa propiedad pudiera realizarse si el sustrato se uniera a la
enzima por 3 puntos especficos (Fig. 38.10).

.Cf-12COOH

COOH

Vig. 38.10. Esterreesperifiridad de uni6n

de las cneiniac ion sus siirtratos.
1.0s 3 puntos de unin s las
enzimas rstereoespeciiiras.

Resumen
La mayor parte de las enzimas del cielo del cido ctrico estn localizadas en
la matriz mitoeondriai. En este proceso se lleva a cabo la ltima parte de la oxidacin de los gleidos, Ipidos y aminocidos. Es un proceso cclico e irreversible, que
mediante sus 8 reacciones va transformando, gradualmente, sus metabolitns intermediarios,de manera que por cada aceii-COAse forman 2 CO,, 4 cofactores reducidos y un GTP. El destino de estos cofactores es la cadena respiratoria, con la que
se relacionan ntimamente, tanto desde el punto de vista funcional como en cuanto
a su localizacn mitocondriai. Entre estos 2 procesos se transforman, aproximadamente, las dos terceras partes de la energa contenida en los alimentos, en los
enlaces ricos en energa del ATP.
De las 8 reacciones del ciclo, 4 son de oxidacin-reduccin, y en otra de ellas se
produce direftamente un GTP -equivalente a un ATP- por fosforilacin a nivel de
sush9to.
Los principios de la mxima economa y eficiencia se manifiestan en este proceso mediante los mecanismos reguiatorios. Ya sea por mecanismo de disponibilidad de sustratos o por aioesterismo; si el nivel energtico celular se encuentra
elevado -aumentosdel ATP, NADH y acei-COA-,el pmceso del Cico se inhibe. Las
enzmas@adoras ms importantes son la pinvico deshidrogenasa-que no pertenece al propio ciclo-, la ctrico sintasa, la isocitrico deshidrogenasa y la
alfa-ceto-glutricodesbidrogenasa: la primera, por ser su producto el alimentador
del ciclo; la segunda, por ser la que regula la reaccin de condeusacin; y la tercera
y la cuarta, reguladas ambas por control alostrico.
Adems del papel del cicio de Krebs en los procesos energticos, tambihn lo
tiene, indirectamente, en procesos anabcos del hgado, pues provee de precursores a la sntesis de la glucosa, a la de cidos p o s y colesterol, a la de las bases
nitrogenadas de los nucietidos, a la del grupo bemo y de los aminoicdos. Esto
ocasiona el consumo de metabolitos intermediarios, pero existen mcaones que
los reponen -las reacciones de anaplerosis-; la de mayor importancia es la reaccin
catalizada por la pinvico carboxasa.

Ejercicios
1. Localice en un esquema de la iiiitoroiidria los procesos qiic eii ella se inciieiitrdii.
2. En un esquema, seale cnles son los proresos 1111~daii origen a 121 acetil-COA.
3. Cul es la importancia de la eiiziiiia pir\ i r i ~dis1iidiogrii;is;i cii relacin ron el
ciclo de Krcbs y cmo sregiila esta eiiziiii;~:'
4. Cite el nombre d e la enzima o las ciiziiiias dcl ciclo de 111siridos tricarl>oxilicos
que se relaciona con las pn~posicioiiessipiieiitcs:
a) enzimas que llevan a cal>rc;icciones de dcsliidro~eii~ici~n.
b) enzimas que llevan a cabo reacciones de desca~-l~(~\ilacii)~~.
c) enzimas marcapaso.
d) enzimas que se sitan en la matriz.
e) enzimas que sesitan en la iiieinhi-aiia interna.
f~enzimas que intervienen eii una fosforilaiiii a nivel de siisti11111.
5. Cite las enzimas que son reversil>les.J las que no lo son.
6. LE^ qu reacciones i~~tervieiicii
las flavopn~tciias!eii ciiiles el NAU'?
7. Cmo se regula el ciclo de Krebs?
8. Explique el significado d r anaplerosis cii relacin con el ciclo de Krebs.

La cadena respiratoria constituyela ltima etapa de la oxidacin de los principales nutrientes. Es la etapa en la que se conserva, en forma de ATP, la mayor parte de la
energacontenida en aqullos y donde el oxgeno -actuandocomo aceptor final de los
electronesaportados por los sustratos de la cadena respiratoria- se transforma en agua.
Para comprender mejor este proceso podemos separarlo en 2: el proceso exergnico
del transporte electrnicodesde los sustratos hasta el oxgeno, y el proceso endergnico
de sntesis del ATPacoplado a este transporte. Dicho acoplaniiento energtico ocurre,
como ya conocemos, en la membrana interna de la mitocondria. En este captulo
vamos a estudiar el primer proceso.
La cadena transportadora de electrones est formada por determinados componentes que intervienen en una serie de reaccionesde oxidacin-reduccin, y se produce deformasecuencial. Los electrones aportados por los sustratos de este proceso van
pasando de transportador en transportador hasta llegar al oxgeno, mediante un proceso paulatino con liberacin de energa,lo que posibilita la conservacin de una parte
importante de sta, la cual es utilizada en el proceso que se ver posteriormente,
denominado fosforilacin oxidativa.
En la gran mayora de los casos, el sustrato de este proceso es el cofactor reducido
NADH, formado en el ciclo de Krehs, el que va a ser oxidado en esta cadena de
transporte electrnico. Una vez oxidado, el NAD* podr seguir participando en el ciclo
del cido ctrico y en otros procesos.
Algunos de los componentes de la cadena del transporte electrnico aceptan y
transfieren hidrgenos, otros, slo electrones. En algunas de estas reacciones se libera
gran cantidad de energa,en otras muy poca. La cantidad de energa quese libera en
una reaccin redox puedecalcularse. El orden en el que se transportan los electrones
por los componentes de la cadena siempre es el mismo y depende de las caractersticas
de cada uno de ellos. Esto ser tratado en el presente captulo.

Reacciones de oxidacin y reduccin

Unsistema redox est formado por 2 compuestos capacesde reaccionar entre s y
llevar a cabo una reaccin de oxidacin-reduccin:

Uno de ellos, el X-, se oxida al perder electrones y cedrselos al Y. Por esto, al

primer compuesto se le denomina agente reductor. El otro se reduce al ganar electrones
y tomarlos del primero, razn por la cual se le denomina agente oxidante Y. Otros
ejeniplos de reacciones redox se pueden ver a continuacin:

En una reaccin de oxidacibii-rcduccibnse denomina par redox a la pareja formada por una sustancia en su estado oxidado, y esa misma sustancia en su estado reducido. Por ejemplo, para el hierro sera el I:e" y el Fe"; y para el cobre, Cu2*/Cu'. En las
ltinias reacciones niostradas se ol)serva como el hierro cede electrones al cobre, y el
compuesto AH, le cede hidrbgeno al compuesto 1%.En biologa la reduccin se acompaa, frecuentemente, de captura de hidrbgeno o cesin de oxgeno, y la oxidacin, de
cesin de hidrgeno o captura de oxgeno.
En las reacciones planteadas con anterioridad se ha establecido que X cede sus
electrones a Y, as como el hierro se los cede al cobre. Ahora bien, en el caso de 2
sustancias desconocidas capaces de oxidarse y reducirse, se tiene la forma de saber
cul ceder o captiir electrones a ~ mayor
n
facilidad. Esto puede llegar a determinarse
si se conoce el potencial de reduccin de rada par redox.
El potencial de reduccin expresa la capacidad de un compuesto de oxidarse (o
reducirse), y se debe a caractersticas propias de su estructura Esta capacidad de ceder
o captar electrones se cuantifica con un voltmetro (en volts). El voltmetro mide la
fuerza electromotriz que se genera entre 2 semipilas. En una deellas se coloca el par
redox al que se le quiere medir su potencial de reduccin, y la otra semipila estar
formada por un electrodo de referencia, el electrodo normal de hidrgeno.
Este ltimo consta de un electrodo de platino sumergido en una solucin de una
concentracin molal en protones, equilibradacon gas de hidrgeno (H,) a una presin de
una atmsfera.^ todo a 25 "C. Laseminila formada o<ir lasustancia one se ouiem medir. se
compone de &electrodo inerte s u m e ' ~ d en
o una 'solucin formada por el par redox'de
potencial de reduccin desconocidoa una conwnhcin molal -el compuesto oxidado a uno
molalmselmiffnocompuestoensucstadoreducidoa lamismaconcenacin. Esta semipiia
tambindebeenconharsea25 "C. Los electrodos deambassemipilas van conectadosa un
volnieho, y entre las soluciones colocamos un puente salino para que se establezca la
continuidad elctrica entre amhai. En cuanto se loma sta. en el anarato se determina de
inmediatosi la sustancia quexmide tieneunacapacidadmayoromenordeceder electrones
que el elecTrodo de referencia. Si tiene una mayor capacidad de cesin de electrones, stos
fluyenporelel~oha~alasemipiladereferencia,d
vollhehomedirlafuenadechomobiz
quese generaentre ellns y se le asipa ka negatividad.Mientras mayor y msnegativosea al
vaiorque indica el n~Itiinetro,inayorsei-isu
potencial de reduccin. Si porelcontrario Im
electrones fluyen del clectrtdo de referencia hacia el forniado por el par cuyo potencial de
reduccin se desconoce, &te ser positivo.
En la figura 39.1 ohiervainos cmose inideel potencial de reduccin estndar ( E )
del par redox Fe'VFe". Anihai soluciones se encuentran a 25 "C, y tantolas concentraciones de protones en la semipila estndar, como las de la sal del ion frrico y la del fermso
seencuentran a uno niolal. Asse hallan los diferentes potencialesde reduccin con los
cuales se construye la tahla de los potenciales de reduccin estndar. Los pares redox con
mayor capacidad de reduccibn -con los potenciales nis negativos- se hallan en la parte
superior dela tahla, y eti la inferior, los potenciales de reduccin nis positivos, queson
los de menor capacidad de ceder electrones. Entre ambos extremos, y con un potencial de
0,00, dado arhitrariuiiiente. se llialle el del electrodo de referencia.
Como en biologa la niayora de las reacciones celulares se llevan a cabo a un pH
cercano a 7,y la concentracin en protonesdel electrodo patrn de hidrgenoes talque
su pH=O, se ha confeccionado otra tabla, la de los potenciales de reduccin biolgicos. En
ella los valores se han hallado con un electrodo patrn, de referencia, cuya concentracin
en protones alcanza un pH=7. Para establecer una diferenciacin entre los valores de
ambas tablas se aade una comilla a las siglas del valor del potencial de reduccin
biolgico (E").Si se mide el potencial delelectmdo nomial biolgico (apH=7) en relacin
mnel potencial del electrodo normal (apH=O)arrojaun valor de-0,421 V(tahla39.1).

664

Rr<cqtrimicriWditv~

atm

SO. Fe= I inolal

Fig. 39.1. Cuantifieaein del potencial

estndar de reduccin de un par
redox. En el voltmetro (VI se
mide 1s fuerza electromotriz que
se genera entre el par redox de la
semipila A y el electrodo estndar
de hidrgeno que se encuentra en
la semipila B. Todo cl sistema se
encuentra a 25 "C.

[Ht] = l molal

lsbla 39.1. Potenciales de reduccin estandar de algunos pares redox con importancia biolgica

Pares redox

E0'(V)
Determinados a pH =7

cido succnicolcido alfa-ceto-glutrico

cido actticolcido pinvico
2 H*lH,

cido alfa-ceto-glutrico/cidoisoctnco
NAD'INADH
cido lipoico (-S-S-)/cido lipoico 2 (-SH)
[Fe-S], (FeIII)/[Fe-SI, (Fell)
cido 1J difosfoglicricol3fosfogliceraldehdo
cido pinvico/cidolctico
FADIEADH, (cofactorsin la protena)
cido oxalacticolridomlico
Acido fumrico/cido succuico
[Fe-S],,(Fel1I)lIFe-S],, (FelI)
Citocromo b(Fell1)lcitocromo b(Fel1)
Coenzima Qlcoenzima QH2
Citocromoa (FeIII)/citocromo a (Feii)
Citocromo c (FeIII)/citocromo c (FeIl)
Cu,i'/Cu,'+
[Fe-S],,,(FeiiI)/ [Fe-S],,,(FeII)
Cu,'*/Cu"'+
Citocromo a, (FeiiI)/cit~romoa, (Feii)

% 0,/02
Nota: Los subndices 1.11. 111 en las protenas Fc-S indican el romplqjo respiratorio al cual pertcneeen

N" e-

En los organismos vivos, y en determinadas condiciones experimentales, la temperatura es diferente de 25 "C, y las concentraciones de los componentes del sistema
redox tampoco se encuentran a uno molal. E1 cambio de estos parmetros hace que el
potencial de reduccin sea diferente al hallado en las condiciones estndar, pero puede
calcularse mediante la frmula sixuiente:

E= E"'+ 2.303 RT log laeente oxidantel

NF
[agente reductor]

Relacin del potencial estndar con 1s enev'a libre

Cuando 2 pares redox que poseen diferentes potenciales de reduccin reaccionan
espontneamente, siempre se produce una variacin de energa lihre; la cuanta de esta
liberacin depende de la diferencia entre los potenciales de reduccin de ambos. Esta
relacin queda establecida en condiciones estndar en la frmula siguiente:

Donde n es el nmero de electrones que se traspasan; la constante de Faraday,

F=23 062 cal niol-' volt-'; AE"'= (E0'oxidante)-(E"' reductor) y AG" es la diferencia
de energa libre entrelos reaccionantes y los productos.
Como ejemplo pudiramos calcular ahora la energa que se liberara al reaccionar
el NADH con el O,. Segn la tabla 39.1, el potencial de rednccin estndar del
NAD'INADH es d -0,32 V y el del OJO2- es de +0,812 V. La reaccin entre ellos
produce un intercambio de 2 electrones, por lo tanto se calculara de la formasiguiente:
AG'" = (2)(23 062)[0,812-(-0,32)1=-52,4kcalmol-'

Destino de los cofactores reducidos, producidos en el catabolismo

Al describir el catabolismo, vimos cmo en la degradacin total de los diferentes
compuestos stos eran transforlmdos en CO, y H,O,seliberaba unaciertacantidad de
calor, y el resto de la energa se conservaba'biei en forma de ATP-fosforilaciones a
nivel de snstrato-, o bien en la rednccin de cofactores cuyo destino era la cadena
respiratoria donde se forniarian el resto de los ATP-fosforilaciones oxidativas.
Se toma como ejemplo el caso de la glncosa. Su combustin total a CO, y H,O
libera 6% kcalmot'. En su oxidacin biolgica parte de esta energa se va a conservar,
y parte de ella se va a perder como calor. Al oxidarse la glucosa se producen 4 ATPpor
fosforilacionesal nivel de snstrato,y 10NADH y 2 FADH, quedarn lugar al restode
los ATPen la cadena respiratoria. Se tratar de laestequiometra deeste procesoen el
captulo correspondiente a la fosforilacin oxidativa.
Existen otras flavoprotenas, adems de la succnico deshidrogenasa del ciclo de
Krebs, que aportan electrones a la cadena respiratoria. En la degradacin de los
aminocidos, de los cido grasos y compuestos como el glicerol-fosfato participan
flavoprotenas cuya flavina reducida tambin aporta los electrones al proceso mencionado. Lo mismo ocurre con el NADH. Aunque los formados en el ciclo de Krebs
aportan una gran parte de los electrones, otros procesos catablicos mencionados
como la oxidacin de los aminocidos y cidos grasos tambin contribuyen al aporte
del NADH. En el cuadro se pueden ver ejemplos de algunas de estas reacciones de
deshidrogenacin.

Cuadro. Enzimas que participan en reacciones de deshidrogenacin

Deshidrogenasas
Glutmicn deshidrogenasa
Acil COAdeshidrogenasa
Hidmxiacil COAdeshidrogenasa
L aminocido deshidmgenasa
Glicerol fasfatodesbidrogenasa
utoplasmtica
Glicerol fosfatodesbidrogenasa
mitocondnal

Sustrato

Producto

Cofactor

cidoglutmico
Acil COA
Hidmxiacil COA
Laminocidas

cido alfa-ceto-glutnco
Alfa-heta-enoac-COA
Beta-cetoacil-COA
Cetocidos

NAD'
FA D
N AD*
NAD'

Glicerol fosfato

Fasfodihidroxiacetona

NAD'

Glicerol fosfato

Fosfodiidroxiacetona

FA D

Componentes de la cadena transportadora de electrones

En la membrana interna de la mitocondria se encuentran diferentes transoortadores de electrones, algunos de los cuales tambin transportan protones. La gran mayora
pertenece a la cadena transportadora de electrones. Para su estudio se pueden dividir
en 2 grupos: las protenas complejas, que son: las flavoprotenas, las hemoprotenas o
citocromos, las ferro-sulfo-protenas y las cupro-protenas; y un cofactor no unido a
protena, la nbiquinona o coenzima Q.
Estos componentes no se encuentran aislados en la membrana, se asocian formando complejos funcionales. Pero antes de entrar en el estudio de los complejos, se
describirn primero los componentes por separado.

Flavoprotenas
Son 2: la NADH deshidrogenasa y la succnico deshidrogenasa. La primera tiene
como gmpo prosttico al FMN y la segunda, al FAD. Ambasflavina~se unen a laennma
de forma covalente. La segunda enzima no es otra que la enzima que cataliza la sexta
reaccin del ciclo de Krebs. Por medio de ella se ha visto la integracin biolgica que
existe entre estos 2 procesos -el ciclo de los cido tricarboxilicos por un lado, y la cadena
transportadora de electrones, por otro. En la figura 39.2 se observa la forma oxidada y
reducida del gmpofnncional de los cofactores deflavina y,adems,las del NAD. Comose
ve en la figura,las flavinas transportan 2 hidrgenos,y loscofactoresde nicotinamida, un
hidruro -un hidrgenoms un electrn. Lasflavinas puedenceder,enun primer paso, un
hidrgeno, formndose un compuestointermedio en forma de radical.
Para mayores detalles de las estructuras completas del FAD y del NAD', el lector
debe remitirse al captulo 19. La reaccin de ladeshidrogenacin del cido succnico
aparece en el captulo anterior.

R
Oxidado

.-

2'

R
Reducido

..

Reducido

Fig. 39.2. Estructura del grupo funcional

de los eofactures piridnirus y
flavnicos. a) N A D y NADP oxidados y reducidos. Ii) FAD y FMN
oxidadas y reducidos.

Las hemoprotenas conocidas hasta el presente, que se encuentran en la membrana

interna de la mitocondria y que pertenecen a la cadena transportadora de electrones,
son 7: los citocromos a, a,, bSm,bjm,h5,, c y c,. Esta forma de denominar a los citocromos
por letras se debe a lacaracterstica que presenta cada unode absorber determinadas
longitudes deonda en el espectro visibleen las bandas alfa, beta y gamma (tabla39.2).
lhbla 39.2. Algunas caractersticas de los citocromo.s

Citocromos

Peso molecular

E"'

Bandas de absorcin (h)

Todos los citocmmosson protenas integralesdememhrana,exceptoelcitocmmoc.

Este es el citocromo ms conocido, pues por sus propiedades fue fcil de aislar. Resulta
soluble en solventesacuososy es una protena perifrica de membrana: se sita en el lado
externo de la membrana interna. ~ u - ~ emo&dar
so
es pequeo (13 O& D), y su cadena
proteiica tiene 104 residuos de aminocidos. Se ha podido estudiar la evolucin biolgica de esta protena, y se ha visto que se conservan invariantes 26 residuos en todas
las especies. Todos contienen un grupo hemo y una protena.
Existen 2 tipos de hemo, uno formado por la protoporfirina U( unida a hierro, ste
es comn para todos los citocromos b y c; y otro, el hemo A, que lo contienen los
citocromos a. Difieren solamente en las cadenas laterales del anillo, como puede observarse en la figura 39.3. En la figura 39.3(a) puede verse que el hemo tiene como
sustituyentes,en los anillos pirrlicos, a 4metilos, 2 vinilos y 2 cidos propinicos. En
la figura393(b) tenemosal hemo A con una cadenaisoprenoidequesnstituye al vinilo
de la posicin 2, y un acetaldehdo en lugar del metilo de la 8.

CH,

H: z
CH

Fig. 39.3. Grupo prasttica de los citocromos. a) Estructura del hemo que forma parte de los
citocromos b y e. b) Hemo A, forma parte de los ritoeranios a y a,.

Todos tienen en comn la forma en que transportan los electrones. El hierro centraldel
anillo hemo de los citocromos transporta un solo elechh, pasando de su f m a h i e m @ I J
(fnicaoF~)-oxdada-asufonnahieno(II)
-ef (
d i e ~ n e nsupmolenilar,quedependedelapmtena alacualse hallan asociados y quees
diferentepara todos La pmpia protena y el e
n
t
o
r
n
e
modimlascuacteriszKa~decadacitoemm:supotencialdemlu~n,l~puwbilidadesde
inhibicinde cada uno y su solubilidad, entre otras.

No se conocemucho acerca de este kwpo de transportadom electrnicos. Tienen pgos

moleniMdiferentes,sediferencian tamhin en I c s tipos decentros ferro-sulfurado,(Fe-S)
queposeen. El cumpuesto por2 tomm de FEy 2 tumos de S [ZFe-2S],y el [4Fe4S]son losms
k e n t e s . Un q u e m a de la 6tnichird de 2 dc *tos m n t m se o f m en la figura39.4. EUos se
encuenhanunidosa raidu<r;decisten'adelaprotena. En la mayoriade los complejos,estas
prote~intervienen~umo
trmportadom finalsdeelechones~~eencuenhan
pmentesen
los complejos 1, ii y ill. El transporte de electroncr se efecta en uno de los hierros de &os
~

a)

\ A \ /

/ \ / \

Fe

S de la cistena

Fig. 39.4. E\triietiira de los centros Fe-S

ni 12 Ic-2 SI. 1h1 14 Fe-? SI.

Intervienen en el transporte de electrones del a~mplejoIV, pues el ncleo de cohre

cambia su estado de oxidacin de Cu"a Co' al ocurrir el transporte de electrones de
esecomplejo. Hay uno asociado al cit a y otro al cit a,,.

Es el nico componente no protenico de la cadena transportadora de electrones.

Presenta un anillo de quinol o quinal, de acuerdo con su estado de oxidacin (Fig. 39.5).
Como puede verse en esa misma figilra, unida al anillo se encuenb la cadena isoprenoide,
que caracteriza a las diferentes ubiquinonas existentes. La de mayor distribucin en la
naturaleza es la de 10isoprenos, por lo que se le conoce con la abreviatura de Q,,. Este
compuesto transporta 2 hidrgenos, pero en sus reacciones puede captarlos o cederlos
uno a uno y, de &e modo,se configura un compuestointermedio en forma de radical. Esta
caractersticaposibilita el h;insportedeelectronesentrelosprimeroscofactoresque h;uisportan 2 protones y 2 electrones, y los citocromos que portan un solo electrn. La CoQ
capta los hidrgenos que provienen de las flavoproteina~tanto de los complejos 1y Il,
como los de otras flavoprotenas.

Fig. 39.5. Ubiquinana a CoQ y sus estados

redor. al La n representa el nmero de subunidades de isapreno; la
del humano es de 10, y por eso se
la denomina Q,,. b) Forma axidada. e) Forma scmirreducida a radical. d) Forma reducida.

Complejos de la cadena respiratoria

Si aislamoslamembrana interna de la mitocondna (captulo 37)y luego la tratamos
con detergentes suaves o por ultrasonido, se va a fraccionar en grandes complejos
lipoproteicos. Los lpidos participantes en stos son los propioslipidosdela membrana
que quedan unidos a las protenas. Estas, en su mayona,son insolubles en agua, pero s
muy afinescon compuestos apolares. Cinco grandes complejos fnncionalespueden aislarse, relacionadoscon lacadena respiratoria, 4 deellos transportan electrones,el qniuto
es el responsable de la sntesisde ATP: es el complejo de la ATPsiniasa. En este captulo
se vern los complejos del transporte electrnico, y se tratar el quinto en el prximo
captulo. Algunas delas propiedades de los4 primeros complejosmencionadosse alteran
tambin cuandoellos se encuentran aislados. Estos son:

1.1:NADH CoQ rednctasa.

2.11: Succnico CoQ reductasa.
3. iik CoQH, citocromoc reduciasa.
4. N: Citocromo c oxidasa.

En la figura 39.6 se representa el tamao relativo de estos complejosy el nmero

de las protenas que los componen. El peso molecular de todos ellos vara entre 1 y 8
por 105dalton.

Fig. 39.6. Complejos de la cadena rcspirataria. El tamao de los crculos se

relaciona con el peso molerular dc
cada complejo. Debajo se encuentra el nmero de protehas diferentes que forman a cada una.

De las aproximadamente60 protenas diferentes que forman parte de los complejos,

slo 6 de ellas estn codificadasen el ADN mitocondria1,el resto seencueutracodif~cado
en el genornanuclear. Formando partedeestoscomplejosseencnenranla~flavoprotenas,
citocromos, protenasFe-S y cnpropmtenas.En la tabla 393se resumen algunascaracte
risicas estmcturales delos complejos del transporte electrnico y sus funciones.
En general, la funcin de estos complejos es el transporte electrnico con la
formacin final de H,O y de un gradiente electroqumico de protones. La energa
contenida en este gradiente se utiliza por la ATPsintasa en la fosforilacinoxidativa.
En un esquema muy simplificadose muestran estas funciones(Fig. 39.7).

Fig. 39.7. Esquema de la funcin global de

la cadena respiratoria. Las letras c
y m representan los lados de la
membrana interna de la mitocandria, que miran al citosol a hacia
la mati-i~,respeetivamente.El paso
dc los electrones a travs de los
transportadores, desde los Cofreducidos hasta la oxidacin del oxipeno y la formacin de agua, genera un gradiente de protones. ste
produce una fuerza protn motriz
que se emplea en la fnrmaein del
ATP, con la consiguiente disipacin del gradiente.

-_i--:lj--li_--

Cof Hz

Cof

112

0,

H,O

ADP

CofH2: cofactores reducidos; Cof: cofactores oxidados

ATP

n b ~ 393.
a Caractersticas estructuralesy funcionales de los complejos respiratorios

Complejos respiratorios

II

Nmerode
pmte>as

25

Cofxtor

FAD

FMN

Cobre

Fonnagrddiente
de protones

2-tenoilhiflomacetato

AntimicinaAy BAL

Complejo 1
Es el ms grande y contiene, a su vez, 3 subfracciones. Una es insoluble en agua, la
Uamada HP,ala que quedan asociadoslosfosfolpidosque forman parte de este complejo
1. Ninguna de sus protenas es cataltica. Las otras 2 subfracciones, la FP y la IP, son
solubles en agua. La FP es la que contiene la flavoprotenacataltica. Las 3subfracciones
contienen las diferentes protenas Fe-S. La funcin del complejo les ladeoxidar al NADH
y reducir la CoQ. El orden en el quese van reduciendo los compuestos esel siguiente:
NADH

-f

FMNH,

--f

2Fe (11)

+CoQH,

Un esquema simplificado de las reacciones de este complejo lo podemos observar

en la figura 39.8, donde vemos que todos los centros Fe-S se representan en uno solo.
El NADH reacciona con la protena cataltica, la flavoprotena,quedando reducido el
FMNH, y aqulla oxidada. Los electrones pasan de este compuesto a las
y de stas a la CoQ.
ferro~nlfo~rotenas.

22~exr:.
2 H'

F M W
Flavoprojena

NADH

f
H+

Fe-S

Fig. 39.8. Esqiirliiii <li. 1;t funrien del coniplqii, 1. l ' o < l i los
~ ~ centros Fc-S Fe
reprcwiii.iti ~ ~ ~ itino.
i i o EI NADH

2Fez+
2 H+

se oiid;i. 1;) ( iiO se reduce y Iiay

una trasliic;iiiii de protones aio-

El transporte de electrones a lo largo de los componentes de este complejo va

acompaado de la traslocacin de 4 protones a travs de la membrana interna, formndose un gradiente electroqumico. Se ha demostrado expenmenialmente que en este
paso de los protones se requiere la oxidacin de los centros Fe-S y la reduccin de la
CoQ. Por ello es que al inhibirse el paso de electrones hacia esta ltima, con sustancia5
tales como la rotenona o los barbitricos -que impiden la rednccih de la CoQ por este
complejo-, tambin se deja de formar el gradiente electroqumico. La estructura de
estos inhibidores puede ser observada en la figura 39.9.

Fig. 39.9. Estructura de alguiios inhihidom

del transporte de electrones. a)
Antimicina A -bloquea la reoxidacin del compleja 111. b) Rotenona -infiibe a la NADH desliidrogeriasa. e) Ainital 4nhihe la reduccin de la CoQ. d) Cianuro y
e ) Monxido dc carbono impiden
la reduccin y oxidacin del
citocroino a, res)>citivamrnte.

Todas estas funciones se mantienen mientras nose fracciona el complejo,pero se

pierden o alteran si se aislan los componentes o se separandelamembrana.

Complejo II
El complejo 11 est formado por 4 protenas de pesos molecnlares de 70 000,
27 000,15 500 y 13500 D. La subunidad con actividad cataltica est constituida
por las 2 primeras protenas mencionadas. La mayor contiene un FAD unido
covalentemente a la protena y un centro [4Fe-4Sl. La que le sigue en tamao
contiene un centro [2Fe-ZS]. Las 2 subunidades menores forman el citocromo b,,. Es
importante sealar que la informacin gentica de ste la aporta el ADN nuclear,
mientras quela delos otros citocromos h,contenidos en el complejo II1,se encuentra
en el ADN mitocondrial.
Estecomplejo cataliza la sexta reaccindel ciclo de Krebs. Estecomplejo oxida al
cido succnico transformndolo en cido fumrico. La flavina de la mencionada
enzima queda reducida, y es posible que los electrones pasen al citocromo b,,, y a las
protenas Fe-S. El orden en el cual se transportan los electrones a travs de los centros
Fe-S y del citocromo b, an no se conoce con exactitud. Luego de pasar por todos los
componentes del complejo, finalmentela CoQ resulta reducida.
cido succnico
672

fktyrrinnacfl bk%hi

---+ FADH,

.
2 ~*e'-,

CoQH,

A pesar de ser la actividad de este complejo semejante a la del complejo 1, no

trasloca protones y, por lo tanto, no contribnye a formar el gradiente electroqumico
(Fig. 39.10).
Fig. 39.10. Esquema de la funcin del complejo 11. Sc representa ranio a un
solo centro al citacromo b,,,, y n
los centros Fe-S par deseonoeersc
su orden dentro de este complejo.
El cido sueenieo se oxida y In
CoQ se reduce, y aunque pareec
q u e pudiera haberla, no hay
traslocacin de protones en este
complejo.

cido
furnrico
cido
succinico

2 H'

Este complejo es inhibidopor el 2-tenoiltrifluoroacetona.Al igual que el 1, si sele

extraen algunos de sus componentes protenicos o lipdicos, o se le aisla de la membrana, su funcin se altera.

Complejo ill
Es un dmero y atraviesa lamembrana interna. En general lo componen2 tipos de
citocromos b (b,,, y bj,), un citocromo c, y una protena con centro Fe-S. Los 2 citocromos b se asocian con una sola protena. Esta protena posee 9 sectores en hlice que
atraviesan la membrana el mismo nmero de veces. Los 2 grupos hemo estn unidos a 4
histidinas de los sectorestransmembranales iIy V de esta protena (Fig. 39.11).
El hemo del citocromo c, se une por residuos de cistena a su protena. La protena
de este ltimo tiene 2 subunidades, una mayor unida al hemo y otra menor. Su polipptido menor posee un alto contenido en residuos de cido glutmico y parece que se
requiere para la interaccin con el citocromo c. A su vez, el sitio que capta o cede e-del
citocromo c est bordeado por residuos de lisina. Estos sitios se encuentran del lado
del espacio intermembranas, a diferencia del sitio que recibe los electrones de los
complejos 1y 11, que se encuentra del lado de la matriz. La protena Fe-S tambin se
halla hacia el lado del citosol. El complejo completo es el que tiene mxima actividad.
Si se extrae de la membrana con tritn X-100, que es un detergente, se pierde la
protena Fe-S y el complejo pierde actividad.
La funcin de este complejo es oxidar a la CoQ y reducir al citocromoc. Esta actividad se acopla al transportede2 protones a travsde la membrana El mecanismo propuesto por MtcheUpara tratar de explicar el bombeo de protones por este complejo es el del
ciclo Q. Ya existen muchos datos qnese conocen y queconfirman este mecanismo propuesto por MtcheU. Deforma abreviada podemos decir que los2electrones que aporta la
CoQH, al complejo siguen 2 caminos. Uno de ellos toma la va de centros redox con
potenciales de reduccin altos -la protena Fe-S con +0,030 V y el citocromo c,, con
+0,23 V- y el otro sigue la va de los citocromos b (-0,030 y +0,030 V).

$COQH~+
\

/
. , cit
, ,b

cit c,t-+

cit c

cit b,,

El electrn de la primera n'a es el que llega a reducir al citocromo c. Esta va tiene

inhibidores especficos como son el mixotiazol y el BAL (British AntiLewkite), diferentes a los inhibidores de la otra va -por ejemplo, la antimicina A. La CoQH, aporta un
electrn a la primera n a -la que t e d n a en la reduccin del citocromoc-; los protones se
eliminan hacia el ladocitoslico de lamembrana y ellaquedaen su fonnadesemiquhona;

Fig. 39.11. Unin de los hemo b al eonipiejo 111. Cada Iiemo se encuentra unido a 2 residuos de
histidinas. Los nmeros reprcsentan la posicin de las histidinas en
la cadena de protena. La
histidinas 82 y 96 sc cneiientran
en el sector transmemhranal 11, y
las otras, en el V.

el segundo electrn pasa a las citocromos h. La CoQ asolUdada es de nuevo reducida por
el electrn que pas por los citocromos b, y por otro proveniente de Ilisflavoprotenias,y
capta los protones del ladode lamatriz (Fig. 39.12).

Q'-'/

iIivopioknas reducidas
(complejos 1 11)

/2,

t-

Flavoprotenas oxidadas

QH,

Fe '+

Q'Citosol
Fig. 39.12. Esqiicma del transporte electrnico en el ciclo Q, eonipleja 111. Ei coniplejo I el 11 le
ceden uii elertr6ri a la coenima Q en fornia de mdieal, y eoii 2 protones dc la matriz ella se
reduce. La CuQ H, libre en la membrana puede pasar al lado citosliro de la niernhranii. 1.a
CoQH, le cede un electrn a la protena Fe-S, libera 2 protones, y queda de nuevo romo
radical. El cltrtrn pasa de la proteina Fe-S al citoeromo c,, y de ste al citocromo c. La
coenzima Q radical cede su electrn al citacromo b,,, ) ella se oxida, y traspasa la membrana
hacia el lado dc la matriz. El citoeromo b,,, le pasa el electrn al b,,,. Este ltiiiio citocromo
semirredtiec 8 la CoQ. que queda de nucro coino radical lista para reeonienzar el ciclo.

Complejo N
Posee 8 polipptidos diferentes en cantidades equimolecnlares y 3 polipptidos
en proporciones variables, por lo que a veces se considera que los 3 ltimos son
impurezas. La informacin gentica de los 3 mayores la aporta el ADN mitocondrial. Es
tambin un dmero que atraiiesa la membrana. Cada dmero se compone de las 8 protenas. La forma tridimensionaldelmonmemse asemeja a una Y; la base se extiende hacia
el citosol y los 2 brazos hacia la matriz. Los monmeros contactan en la hase. Todas sus
proteinas atraviesan la membrana, excepto la V, VI y VII. Los grupos prostticos de
estas protenas lo forman 2 hemo A y un ion de cobre asociado con cada hemo. La
distribucin de los componentes de este complejo se puede ver en la figura 39.13.

c: lado citosol de la membrana: m: lado de la matriz

Fig. 39.13. Disposiein espacial dc los camponentcs. a) Del dmero. Ii) De uno de los monmeros que
se ve por el frente y por el dorso. Las proteinas V. VI y VI1 son las nicas que no atraviesan
la membrana.

La funcin de este complejo es la de oxidar al citocromo c y reducir al oxgeno. Un

esquema de su funcin global se puede ver en la figura 39.14.

~2

Fc'+x
cit a-Cu

2 Fe3+

;krFx

02

O*

cit a,-Cu

2 Fe2'

",O

c: lado citosol de la membrana; m: lado de la matriz

El hemo quese encuentra del lado de la matriz es el que reduce al oxgeno. Para
reducir una molcula de O, se requieren 4e- que provienen, consecutivamente, de 4
citocromos c reducidos. Al O, no pueden afiadrseles los electrones de uno en uno,
pues producira un radical termodinmicamente desfavorable (O;). Lo que ocurre es
que el O, se une al mismo tiempo al cobre, (Cu,,) y al citocromo a,, formndose un
compuesto binucleado, y de esta forma se le pueden transferir al oxgeno 2 electrones
a la vez. Los 2 electrones provienen de los centros Cu, y citocromo a, que se encuentran del lado citoslico de la membrana interna y que los adquirieron de reacciones
sucesivas con el citocromo c (Fig. 39.15).
Acoplado al transporte electrnico, este complejo tambin transloca 4 protones a
travs de la membrana, pero su mecanismo molecnlar no se conoce. Ms adelante se
propone una hiptesis que lo explica.

Secuencia del transporte electrnico a lo largo de los complejos

De los 5 complejos presentes en la membrana interna de la mitocondria, 4 de ellos,
como hemos vistoen los epgrafes anteriores, son los queintervienen en el transporte
de electrones desde el NADH y el cido succinico hasta el oxgeno. Los electrones son
transportados por los componentes redox de los complejos I,II, 111 y IV, siempre siguiendo una misma secuencia. En los epgrafes anteriores hemos visto lo que se sabe
acerca de la secuencia del transporte electrnico a travs de los componentes de cada
complejo. Un resumen del transporte de electrones desde los cofactores reducidos
hasta el oxgeno se muestra en la figura 39.16.
En la figura 39.16 vemos, adems, que el punto central de acopio de electroneses
la nbiquinona. Se puede ahora entender la ventaja biolgica que tieneel hecho de que
este cofactor sea hidrofbico y no est unido a una protena; ambas caractersticas le
confierenuna movilidad extrema en la membrana. De este modo puede interactuar con
diferentes flavoprotenas, oxidando a Mtas y reducindose ella a ubiquinol o ubiqninal.

Fig. 39.14. Esquema del transporte electrnico a travs del complejo IV. a)
Representacibn de la forma elsiea. b) Se propone la hiptesis de
este transporte, en el que los anillos heno se encuentran en lados
diferentes de la membrana. Los
electrones son cedidos por el
citocromo c al eitocronio que est
relacionado can cl Cu,, ste sc los
pasa al citocromo a,, que a su vez
est relacionado con el CU,~,
y ste
es el que reducc al oxgeno.

')

Complejo
I -cuB

citXT+C

binucleado
reducido

A
Fe,,;

Fe. 3 -Cu,
Fig. 39.15. Reduccin del oxgeno par el
complejo IV. a) El citocromo a y
el cobre A del lado citus6lieo de
la membrana interna reciben los
electrones del eitoiromo c. Aqullos se las pasan al citotrnniu a, y al
cobre B. b) En las reartionff 11 y
21, el complejo cit;Cu, reducido le
cede 2 electrones, una a la vez, al
complejo cita -Cu,,; 3) el oxgeno
se une al codplcjo reducido; 4) se
redistribuyen los electrones y se
forma un toinpusto peraxi estable;
5 ) y 6 ) con otro electrn y un protn d e nuevo hay redistrihuiin
d e los electrones y se f o r m a n
Fe'*=OZ y H,O-Cu"; 7) y 8) el
cuarto electrn c m otro protn
d a cita3(Fe")-OH- y Cu,,'*-OH.;
se captan 2 protanes ms. danda agua, y sc cierra el ciclo.

Compiiesto
peroxi
estable Fea,-O-O

Complejo
Fea,- CUB biiiucleado

8
3 oxidado

Compuesto
ferril
'\\~e,>=

...O=O. ..Cu,

Cus
cit c,

Fe.,, -0 ,
cu,
/ OH

O Cu,

La flavoprotena ms importante que interacciona con la CoQ es la del complejo1, la

NADH-CoQ oxidorreductasa, que a su vez recibe los electrones del NADH. Como esta
cwnzimaslo establece una uiteraccin momentnea con la enzinia en el momento de la
catlisis, el NADH reduce a la flavina del complejo 1, y una vez oxidado el NAD', puede
reducirse de nuevo unindose a un nmero elevado de enzimas que lo utilizan como
coenzima. Ejemplo de esto lo tenemos en las 3 deshidrogenasas del ciclo de Krehs y en
otras que participan en el catabolismo de cidos grasos y aminocidos. Ejemplos de las
otras flavoprotenas que interactan reduciendo a la CoQ son: la del complejo 11y otras
mencionadas en el cuadro. Una vez reducida la CoQJos electrones pasan al complejo i I
y de ste al complejo IV por intermedio del citocromo c (Fig. 39.16).
676

RNq~dmiccrMHia

cido succinico

I
NADH +

-4CoQ +

111

-*

cit c -+ IV

+11201

f
acil CoA
glicerol-P
Muchos trabajas Iian aportado datos en cuanto al orden del transporte deelectrones.
como son el estudio de los potenciales de reduccin biolgicos de los diferentes pares
redox que intervienen, los experimentos de reconstitucin,el uso de inhibidores y otros.
En general, se ha visto que el transporte de electrones se efecta desde los pares
redox con potenciales de reduccin ms negativos hasta los pares ms positivos. Este
es el fundamento termodinmico del ordenaniiento de los componentes de la cadena
transportadora de electrones. As, el par NAD+NADHque tiene el potencial de reduccin ms negativo (-0,32 V) es el donador de electrones a la cadena. El primer transportador que los recibe es la flavoprotena NADH deshidrogenasa, cuyo grupo
prosttico es el FMN. Este cofactor tiene el potencial de reduccin ms negativo de
todos los transportadores de electrones de la cadena; y uno de los ltimos elementos
qiie los recibe es el grupo Iienio del citocromo a,, cuyo potencial es el ms positivo
(0,29 V). Finalmente, pasan al oxgeno, cuyo potencial de reduccin es ms positivo
(0,812 V) que el del citocronio a, (tahla39.1).
Se encuentra todava en disctisin el orden que ocupan algunos de los centros
Fe-S. Es bueno recordar que estos coniponentes del transportc electrnico, estn
inniersos en los componentes lipdicos de la inemhrana, y que al tratar de aislarlos se
aprecia un cambio en su potencial de reduccin. A veces, los potenciales de reduccin
que se observan en las tablas se han obtenido sobre la base del gnipo prosttico,
aislado de la protena. Tanto el entorno de la memhrana,como su unin con la protena,cambian el potencial de los grupos prostticos. Otro factor que altera el potencial es
la relacin existente entre la concentracin del coniponente reducido y la del oxidado.
J,os potenciales de la tabla son los estndares tomados con concentraciones uno niolal
de ambos componentes -oxidado y reducido- del par. Cuando amhos elenientos del par
no estn a estas concentraciones, el potencial de reduccin cambia conio ya vimos.
Otra evidencia que Iia apoyado el ordenamiento propuesto de los traiisportadores, es la reconstitucin de la cadena de transportadores a partir de los coniplejos
aislados. Se conoce qiie la reunin del complejo 1 con el 111 es factible y qne los
electrones pasan del primero al segundo, sobre todo cuando al sistema artificial formado por ellos 2 se le aade CoQ.
De la inisnia manera puede reconstituirseel transporte de electrones entre el altuplejo 11y el 111. Al reunirse los complejo I l l y IV aislados, el 111 le cede electrones al IV
en presencia del citocronio c. Se 1x1visto que otras secuencias del transporte no ocurren
de forma tan activa conio la expiiesta.
El mismo orden se obtiene si se usan inhibidores de los diferentes componentes
con el fin de tener datos de su ordenaniiento. Se puede saher si los traiisportadores se
encuentran oxidados o reducidos por los cambios de ahsorcWn de luz que presentan.
Casi todos ellos tienen diferente absorbancia a una determinada longitud de onda hi
cuando estn reducidos 11oxidados (Fig. 39.17).

Fig. 39.16. Esquema <Id orden dc los complcjos en cl tratispoi.tc de electrones. 1.a CoQ iiropia los clcrti.oiirs
de difereiitcs h ~ n t e s .

Fig. 39.17. Cambios de absorbancia de alaunos transportadores de la cadena respiratoria. Se observa cmo
cambian su absorbanciit con les
cambios de oxidacin y rcducei6n.

--

cit c reducido

-- cit c oxidado

Si suponemos que el transporte de electrones se est efectuando normalmente,

digamos de a a e:

y se aade un inhibidor que impide el transporte entre el componente c y el d:

ocurre quelos transportadores quese encuentran antes del punto de la inhibicin, -el
a, el h y el c- quedarn en su estado reducido al no poder ceder los electrones a los
transportadores a los que normalmente se los entregan. Con esto se demuestra tambin
que los electrones no pueden ser cedidos a cualquier transportador, por ejemplo del c
directamente al e. Los transportadores que se encuentran en puntos posteriores a la
inhibicin, -el d y el e- quedarn en sus estados oxidados, ya que no recibieron nuevos
electrones luego de ceder los suyos a los componentes siguientes. Conocemos que el
complejo 1puede ser inhibido por la rotenona: el 11,por la 2- thenoiltrifiuoroacetona;
el 111, por la antimicina A; y el IV, por el cianuro o el monxidode carbono (Fig. 39.9).
La utilizacin de estos inhibidores, uno a nno, con la determinacin del a t a d o de
oxidacin o reduccin de los componentes de los complejos anteriores y posteriores
al punto de inhibicin, ha brindado resultados que apoyan el ordenamiento ya sealado. Por ejemplo, si comprobamos el estado redox de los transportadores luego de la
inhihicincon cianuro,se observa que todoslos transportadores quedan reducidos. En
resumen, todas las evidencias aportadas por los 3 tipos de experimentos anteriores
apoyan el ordenamiento que se seal antes.

,,

.,

---Fig. 39.18. Representacin de la hiptesis

del transporte de pratones par el
compleja IV. En negro se representa un grupo que cambia su
pK a' sufrir
duecin.

a, . a,

7
H'

d)

-,

a,

e)

a,
f)

=, :o2

c: lado citosol de la membrana; m: lado de la matriz; a y a,:citocromos a y a,;

cit c: citocromo c.

Aspectos generales de la regulacin de la velocidad del transporte

de electrones
A lo largo de este captulo hemos visto todos los factores implicados en el transporte electrnico, p sus funciones. Si se recapitulan y recuerdan los diferentes aspectos
involucrados, se pueden relacionar cules factores pueden alterar o regular la velocidad de ese transnorte.
Se han descrito diferentes inhibidores del transporte electrnico a travs de los
complejos I,II,III y IV. Su uso altera la velocidadde ese proceso, detenindo10,pero
ninguno de estos compuestos es el responsable de la regulacin fisiolgica.
Entre los factores fuiolgicos que pueden afectar el transporte electrnicose citan
la concentracin de los cofactores reducidos, queson los que aportan los hidrgenos a
la cadena transportadora de electrones; la aceleran o la deprimen en dependencia de su
concentracin. La aceleran si aumenta su concentracin, pues de este modo el aporte
de hidrgenos ser abundante, y la deprimen si se encuentran en su forma oxjdada, ya
que entonces es pobre el aporte de hidrgenos al proceso. El aporte de los cofactores
reducidos depender del potencial energtico celular, que es uno de los factores importantes que regulan el ciclo de Krebs.
Otro factor que se debe tener en cuenta es el oxgeno, puesto que de este conipuesto depende que los transportadores puedan ceder los electrones transportados por ellos
o no. En el caso de faltarles el aceptar fmal (el oxgeno), la secuencia total de la cadena
quedara reprimida, pues una reaccin depende de la siguiente para que todo el proceso se efecte. Este estado puede presentarse en diferentes situaciones de hipoxia o
anoxia.
Muy importante es la traslocacin de los protones acoplada al transporte de electrones. La traslocacin de protones tieneun umbral,p como ambos procesos seencuentran acoplados, independientemente de su mecanismo, si seinhibiera de alguna forma
la traslocacin de los protones tambin se inhibira el transporte de electrones, y si el
transporte de electrones no ocurriera, no se formara el gradiente de protones. Supongamos que un transportador de bidrgenos se encuentra reducido, y va a ceder sus
electrones al signientc transportador, que slo capta electrones, y va a liberar los

protones al medio. Sin embargo,las concentracionesde protones en el medio son tan

elevadas que le impiden liberar sus protones; esto impide que la reaccin se lleve a
efecto. Sucedera parecido a la siguiente reaccin:
AH,+2X 4

'A + ~ x - + H '

(La reaccin a pH=8 se favorecera,a pH=2 no.)

El gradiente protnico entre ambos lados de la membrana interna -con tina mayor
concentracin de ellos del lado del citosol- tiene un lmite; mientras este gradientese
est disipando, el transporte de electronespuede efectuarse,pero si el gradiente no se
disipa, se inhibe el transporte de electrones. En la figura 39.12 se observa cmo un
gradiente elevadode protones podraimpedir la liberacin de protones por la CoQ,lo
que repercutira tambin sobre el traspaso de electronesal citocromob. Supongamos el
caso contrario. Existen drogas que impiden que sefonne el gradiente; tal es el caso del
24-dinitrofenolque permeabilim lamembranaa los protones. Al noencontrargradiente
alguno, el transporte electrnico se acelera. De lo anterior podemos inferir que, descontando las drogas forneas, el propio gradiente,las concentracionesde los cofactores
y el oxgeno pueden regular el proceso del transporte electrnico.

Resumen
La cadena respiratoria est formada por 2 procesos: el transporte de el-nes, que se Lleva a cabo en la cadena transportadora de electrones -proceso exergnico
que genera un gradiente de protones-, y el mecanismo de la fosforiiaan oxidativa
-proceso endergnico acoplado al anterior.
Enlaeadena~oradeeleetrmies,stos~detransportadorentransportador, en reacciones de oxidacin-reduccina las d e s se asocia una determinada cantidad de energa. sta puede caleularse si se conocen los potenciales de reduccin de los eomponentes que transportan los electrones. En una reaccin de
oxidacin-reduccin,el componente cuyo potencial de reduccin sea menor le ceder
sus elecmnes al otro; y la cantidad de energa asociada a esa reaccin ser mayor
mientras mayor sea la diferencia entre los potenciales de reduccin de ambos La
energa puede liberarse como calor, pera parte de ella se conserva al formarse un
gradiente de pmtones que es utilizado en la fosforacin oxidativa
Entre los componentes de la cadena transportadora de electrones encontramos flavopmtenas, protenas Fe-S, hemopmtenas Oos citmomos) y la c&a
Q. Estos componentes se encuentran en la membrana interna de la mitoeondria
muy asociados a los fosfoipidos de la membrana, y forman 4 complejos mayores
que se asocian frecuentemente entre s.
Emste una secuencia en el transporte de los electrones por estos complejos y a
travs de los propios componentes de cada uno de ellos. Los complejos 1y II -que son
los que contienen las fiavopmteias- le ceden sus electrones a la ubiquinona, que no
forma parte de ninguno de los complejos. Esta ltima recibe electrones tambin de
otrasiavopmtenasque pertenecen a pmcem de oxidacin de diferentes catabolitm,
y le entrega los electronesal complejo JiL ste, a su vez, reduce al citocromo e, que al
igual que la ubiquinona no est asociado a los complejos, y por ltimo, pasan los
electrones por el complejo N. Es funcin de ste formar agua al reducir al oxgeno.
DIy N formanun gradiente
Adems del transporte de electrones,los complejos i,
de pmtones a h v s de la membrana inierna No se conoce el mecanismo de formacin del gradientede pmtones. Algunas hiptesisplantean que la funcin de los transportadores es veetorial, es decir, que los propios transportadoresque portan pmtones
a d e h de electrones, seranlos que formaran el gradienteal tomar pmtoues del lado
interno de lamembrana d e lamatriz- cuando ellos se reducen, y los eliminaranhacia

el espacio intermembranoso al oxidarse. Otras hiptesis pianiean que el gradienie lo

forman protehas especiales que c a m b ' i d e conformacin en dependencia del esado
de oxidacin de los cofaetom asociados a ellas, puesto que vara el pK de ciertos
grupos cidos De este modo, y al igual que en la hiptesis anterior, los protones se
,
asociaran a estos grupos de un lado de la membrana y se dswanan
del otro lado.
La regulacin del transporte de electrones depende de varios factores: del
aporte de electrones, de la presencia de oxgeno, que es el aceptar inal, y de la
propia intensidad del gradiente de protones que as impedira o favorecera su
propia formacin.

Ejercicios
1. Puede el par redox formado por cido oxalacticolcidomlico reducir al que est

constituidopor cido actico/acetaldehido si se forman las semipilas correspondientes con ellos. Explique.
2. ;Puede el citocromo c oxidado, oxidar a la CoQ reducida? .Se necesitaran condiciones especiales? Explique.
3. Podra el cido mlico reducir directanienteal citocromo c?
4. Qub energase asocia a la reaccin entre los pares redox de la pregunta l?
5. Quenergase libera ose requiereen la reaccin de reduccin del citocromoc por
el citocromo c,:'
6. Expliqnela relacin que usted cree que exista entre la estructura de la coenzima Q
y su funcin?
7. Se afectara la funciGn del transporte electrnico si ste se desarrollara en un sistema de enzimas solubles en un niedio acuoso? Explique.
8. Si empleramos la antimicina A, en un experimento en el que tuvirauiosfuncionando la cadena transportadora de electrones, qu pudiramos decir acerca del
orden de sus trausportadores. Explique.
Y. ;Pueden los estados de isqueinia de un tejido afectar IU cadena transportadora de
electrones? Explique.

La fosforilacin oxidativa es la sntesis de ATP acoplada al transporte de electrones.. v" se lleva a cabo en la membrana interna de la mitocondria. El transuorte de
electrones por los complejos de la cadena respiratoria culmina: con la produccin de
agua, con la formacin de un gradiente de protones a travs de la membrana interna de
la mitocondria y con la sntesis de ATP. ste se forma a partir del ADP y fosfato
inorgnico (Pi), al utilizarse la energa contenida en ese gradiente de protones.
En el transporte electrnico intervienen los 4 complejos que sedescribieron en el
captulo anterior; el quinto complejo, tambin presente en la membrana interna de la
mitocondria, el de la ATPsintasa, es el responsable de la fosforilacin oxidativa.
En este captulo se describir la estructura y funcin de la ATP sintasa, y su
mecanismo de accin. Tambin se tratar de la produccin de ATPque se obtiene de la
oxidacin completa de la glucosa, y por ltimo de la regulacin de la respiracin
celular.

Teora quimioosmtica
En 1961, Peter Mitchell postula su teora quimioosmtica de la fosforilacin
oxidativa. Este investigador plante que el transporte electrnico a lo largo de la
cadena resuiratoria formaba un eradiente electrooumico entre ambos lados de la membrana interna, al ser bombeados los protones a travs de la membrana interna de la
mitocondria, desde la matriz mitocondrial hasta el exterior. Esta concentracin
desigual de protones, generada entre ambos lados de una membrana impermeable a
ellos, unido al potencial de esa membrana, resulta en una fuerza protn-motriz. Esta
fuerza sera la utilizada en la sntesis del ATP, y al llevarse a cabo dicha formacin se
disipara el gradiente. La llamada entonces ATPasa reversible mitocondrial sera la
encargada de llevar a cabo este proceso.
Muchos de los aspectos planteados por !Mitchellya se han demostrado, otros
quedan an sin resolver.
Se conocen actualmente ciertas caractersticas de la membrana y de los transportadores que se encuentran en ella; tambin se conoce acerca de la composicin del
complejo enzimtico que interviene en el proceso de la fosforilacin oxidativa. Aunque se sabe que el proceso que acopla el transporte de electrones y la fosforilacin
oxidativa, es el gradiente de protones, y que stesedisipa cuando se forma ATP, no se
tiene an una explicacin completa de su mecanismo molecular.

Localizacin de los sitios fosforilantes

Uua vez conocidos los 4 coniplcjos dc la cadena respiratoria, se quiso conocer
cules eran los sitios donde ocurra la fosforilacin oxidativa y la rxplicacin del
nmero de ATPformados de acuerdo con el domador de electrouesa la cadena respiratoria. Varios mltodos fueron einpleados para lonilizarlos. Se utilizaron inliibidores, se
realiz el clculo de la energa que se liberaba al ser transportados los electrones en
cada uno de los complejos, se aislaron e incorporaron cada uno de ellos a vesculas
lipdicas, y se incubaron dichas vesculas con sus donantes y aceptores de electrones
particulares. Con todosestos procedimientos todo pareca indicar que eran 3 los sitios
donde se lleva a cabo la fosforilacin oxidativa.
Se describir, como ejemplo, unade las formas con las cuales se lograron datos
que reafirmaron la localizacin de los sitios de fosforilacin oxidativa. Uno de los
mtodos que corroboran que eran 3 sitios donde ocurra la fosforilacinoxidativa, era
el del clculo de la energa libre en relacin con la diferencia de potencial de reduccin involucrado en cada unode estos 3complejos. Aplicando la frmula utilizada en
elcaptulo anterior:

donde AE representa la diferenciadel potencial de reduccin entre los 2 componentes

redox -inicialesy final- que participan en cada complejo dela cadena transportadora
de electrones. Como podemos ver en la figura 40.4,se puede calcular la energa libre
asociada a cada unode estos complejos. Sise requieren al menos 73k d para la sntesis
de un molde ATP,vemos como esto se cumple slo en los complejos 1,111y IV.

Acontinuacin se describir la estructura y composicin del complejo V ATP

sintetasa, cuya funcin es la de lafosforilacin oxidativa. Luego se tratar acerca de
la cuantificacin, localizacin y mecanismo de la fosforilacin oxidativa.

Complejo V ATP sintasa

Situada en la membrana interna de la mitocondria, se han asociado a este comple.jo V 2 funciones,amhas debidas a l a actividad reversible de la enzima:
1.La sntesis de ATP, acoplada a la energa que hrinda el gradiente de protones, y
que se formaduranteel transportede electrones.
2. La hidrlisis de ATP, al acoplarse a la traslocacin de protones de la matriz al
citosol, con el paso de los cationes como el K', Na*, Ca".
Este captulo trata solamente de la primera.

Estnidura del complejo V: la ATP sintasa

La descripcin quese brinda a continuacin es la del compkjo V mitocondriai,&
difiere algo del de procariotes y de algunas otros organismos unicelulares inferiores.
En fotografas realizadas en el niicroscopio electrnico, este complejo aparece como pequeitas esferas o hotones que se proyectan por el lado interno de
la membrana interna mitocondrial, hacia el lado de la matriz. h a s fueron Ilamadas en un principio las partculas elementalcs. Kvalmente ellas representan
slo una parte de la ATPsintasa. El complejo V lo forman 3 porciones: la cabeza,
la hase y el cuello (Figs. 40.1 y 40.2). La caheza, actnalmeute conocida como
suhunidad F , , se corresponde con las proyecciones antes mencionadas. El dimetro de las esferas es de 8,s-Y nm. En ellas se localiza la actividad de sntesis de
ATP. Estn unidas por unos tallos de 5 x 3 iiin, el cuello, a la memhrana, donde
se encuentra la tercera p o r c i h que sc corresponde con la hase. Esta iiltima es la
suhunidad F,, de 6 x 1 2 nm, tambifn conocida como el canal de protones, por
donde kstos pasan al disiparse el gradiente durante el mecanismo de forniacin
dcl ATP.

9 nm

inm
6 iim

La F, contiene5 clases de protenas: dfa, beta,gamma, delta y psilon. La relacin

mediante la quese unen es de alfa,heta,gamma,delta,psilon,.Las 3 subunidades alfa
se relacionan estrechamente entre si; tambin tienen una relacin estrecha con las beta
y se alternan. Las garnma estn en contacto tanto con las alfa como con las beta, pues
su segmento C terminal seinsina en el canal central qnedejan lasalfa y la? beta, y por
el lado contrario se une al cuello. La OSCP (del cuello), ver en el prximo epgrafe, se
relaciona tanto con las partculas aifa, como con las heta. Otros detalles de estas proteinas pueden verse en la tabla.
%bis.

Peso molecular y funcin de las protenas de la partcula 17,

12 iiin

Partcula

Peso molecnlar

Gamma

Funcin

Relacin

50-52

Centroactivo

Se le unen
ADP y ATP

31-32

UnelaF, con
la F,,

Cuando las F, son desprendidas de las membranas, por mtodos experimentales, la membrana interna se vuelve permeahle a los protones, al parecer por la
apertura de los canales formados por los proteolipidos en la F,,. Este canal se sella
si se reunen la F,,con la F,.

El tallo o cuello, ausente del complejo V en procariotes y cloroplastos, pero

presenteen el complejodelas mitocondrias,estformado por 2 proteinas: la F,, que es
indispensable para la unin de la F, con la F,,,y la llamada OSCP -01igumicinsensible
conferring protein, es decir, proteina que le confiere a este complejo V la sensibilidad
a !a o!igomirina, Sin enihargo,!a o!igomicina no se ?inea sta,sino a una proteina de
la base.

SubunidadF, o base
La base del complejo V, o subunidad F,,,unida a la membrana interna, contiene
numerosas protenas hidrofbicas, proteolpidos, y es la traslocadora de protones o
canal de protones. La forman 4 protenas, una de ellas, la proteina de unin para la
DCCD (diciclohexilcarhodiimida),est repetida 6 veces y se organiza alrededor de la
base del cuello en forma de cu'as de un pastel, pero en el centro deja un canal que
secontina con el del cuello y donde se encuentran los residuos del aminocido,cido
glutmico.

Cociente Pi/O
La reaccin de formacin de ATPes la siguiente:

Tambin se utilizaron inhibidores para localizar los sitiosfosforilantes. Utilizando al NADH como donador de electrones, si se inhibe la citocromo oxidasa con C N y
se aporta suficiente citncromo c oxidado, se ohtiene un Pi/O = 2. En este caso se ha
impedido, con el inhibidor, que se puedan transportar electrones por el complejo IV.
Asise compmh quese formaba un A'I'Pmenos, y se crrydemostrar qiie en el complejo IV ocurre un acoplaniiento entre el transporte de electrones y la fosforilacin oxidativa.
Utilizando otros inhibidores se corrobor el acoplamiento de la fosforilacin con el
transporte electrnico en los otros comple,jos ya mencionados.
Con experimentos y datos senie.jantes se localiz el segundo sitio entre la CoQ y
elcitocromo c, y el prinlero entre el NADH y la CoQ. Estos resultados mostraron que
los sitios Usforilantes sc correspondan con los complejos 1,111p lV.
Algunos investigadores dudaron en cuanto a si se forniaba Al'Pdirectaiiiente en
cada uno de estos complejos, o si se iitilizaba la energa del gradiente total, formado
por los 3 coniple,jos,en la forinacin de los 3 ATP. Segun datos obtenidos ms recientemente, la fosforilacin oxidutiva no est localizada ensitios especficos en cadauno
de los complejos mencionados, sino que entre los 3 complejos se genera la fuerza
protn motriz que hace posible la sntesis de ATP.

Economa y eficiencia
EIIel captulo 38del ciclo de Krebs Iiabaiiios visto que eii l se formaliaii 3 NADII.
un FADH, y uii GTP. Como por cada NADH oxidado en la cadena reqiir~toriasefonnan
~
oxidativa, y porcada FADH, se forman 15, el total de ATP
2 3 A T P la~fosforilacin
f0rniados apartirde ladegradacin de un m d de acetil-~oAesde 10 molde ATP. Pero
en la formacin de &tos nose consume toda la energa qiie est contenida en un mol de
acetil-COA.Una parte de esa energa se pierde como calor.
Se ha calculado experimentalmente que la energa que se libera por niol de ATP
Iiidrolizado es de 7 3 kcal, y la misma cuanta se enipleara en su formacin, pero como
en la niitocondria la relacin [ATP]I[ADPI[Pil es alta, es posible que se rrquieran haita
12 kcal.mol- en su sntesis. La oxidaciii de un NADH en la cadena transportadora de
elechonesnos brinda -52,6 k d n ~ o lConio
.
por cada NADH sefoniian 2 3 ATP,se conxrvaran 18,75 kcal.inol. La eficiencia en la conservaein dela energa ser del 35,6 %.

Teora que explica la fosforacin oxidativa

La teora postulada por PeterMitchell como ya se niencion6,esla ms aceptada
enlaactualidad debido alos mltiplesdatos obtenidos a su favor. Este investigador
seal determinadas premisas que deban estar presentes y cnmplirse, para que se
llevara a cabo la fosforilacin oxidativasegn su hiptesis. Estas premisas son las
siguientes:
l. Alser transportados loselectrones por los complejos dela cadena respiratoria, se
creaun gradiente de protones.
2. La membrana interna dela mitocondria es impermeable a los protones, puesto que
de lo contrario no se forma el gradiente.
3. Los transportadores de electrones o complejos estn organizados en la membrana
de forma vectorialde modo quelos protones son extrados de la matriz hacia el
espacio intermembranoso y asse genera un gradiente de ellos.
4. La ATPasatamlnn estsituada de forma vectorial enla membrana y libera el ATP
sintetizado por ella hacia lamatriz, y se pone en contactoeon los protones por el
espacio intermembranoso.

La energa que se deriva de este gradiente protnico es la utilizada por el complejo de la ATPsintasapara formar el ATPen lamatrizinitocondrial.

Evidencias que apoyan la teora quimioosmtica

De los estudios realizados acerca de la respiracin celular se han ohtenido las
conclusiones siguientes:

1.Con el transporte de electrones efectivamentese genera un gradiente de protones a

travs de la meiiil>ranainterna de la mitocondria. Se ha medido el pH en aiiilios
lados de ella y se ha obtenido una diferencia en el valor del pH entreanil~oslados
de la membranas de 1,4 unidades.
2. Si se aplica un gradiente de pA entre ambos ladosde la membrana interna de la
initocoiidria, aun sin existir transporte deelectroucs,se forma ATP. Por e,jeiiiplo.si
se incorpora el complejo V a vesculas lipdicas que se encuentran suspendidas en
un baoa un pH aproxiniadamente neutro. y de forma brusca se le cambia el pH del
medio donde se hallan suspendidas las partculas, sc crea un gradiente ino~iiciitneo entre ambos lados de la membrana, lo que provoca la sntesis de AI'P.
3. Con las enzimas solubles no se forma ,Vil', slo ocnrre esto en compartiiiientos
cerrados o vesculas, lo que nos confirma la necesidad de qne se foruie el gradiente
y qnela membrana sea impermeable a los protones.
4. L
assuitanciasque timsportan protonesa trav&de la membrana, di.~ipanel &~acIiente
y desacoplanlas oxidadones de la fosforilacin. A estas sustancias se las denomina
desacopladores.
S. La cadena transportadora de electrones y la AI'P sintasa estn orientadas
vectorialnieiite en la nienibrana iuterna mitoeondrial. Ms adelante se describir
cnio puede conocerse la localizacibn vectorial de una inacromolcnla en una
membrma

Asimetra de la membrana interna mitocondrial

Segn la teora qnimioosmtica son varios los procesos involucrados en la
cadena respiratoria que deben cumplir con la caracterstica de ser vectoriales. En
primer Ingar, tenemos al sistema involncrado en el bombeo de protones, cuyos
mecauismos propuestos se describieron en el captulo 39. En segundo lugar, tenemos al sistema de la ATP sintasa o complejo V, en el que se realiza lasntesis del
ATP, pero siempre hacia la matriz.
Existen tcnicas de investigaciii que pueden demostrar la existencia o no de
protenas que se encuentran orientadas de forma especfica en las membranas. Con
procediniientos de laboratorio se pneden formar vescnlas a partir de la membrana
interna dela mitocondria qnea veces contengan ensu cara externa la misma cara que
en la mitocondria intacta, pero que otras vecessea sil cara interna habitual la que est
hacia el exterior (Fig. 40.5). Cuando se usa la tcnica de lasonicacin -fragmentacin
delasmembranascon ultrasonido-se forman vescnlas a partir delasmembranas rotas
que contienen las partculas F, hacia el exterior. Esto hace que sean muy tiles para
experimentos en los que se quiere tener lacara de la matriz de la membrana interna
aseqnible a sustratos, inhibidores o marcadores. Si a estas mismas vescnlas se les
somete a una agitacin mecnica, se pierden estas partculas, con lo cual se pierde la
actividad de fosforilacin oxidativa, pero no la del transporte electrnico. Si se renen
las vesculas con las partculas recuperan la actividad perdida.
Debcinos recordar que esta membrana es impermeable a iones, y mucho ms a
molculas mayores como el ATP, ADP, otros cofactores y ~wotenas,por mencionar

Fig. 10.5. Ol>tcnci<inde vesieulas de la itieiiiIhmna interna niitocondrial. a) I'oi.

iigitacin iiierinica. b) I'or sonicacin.

algunas. Los investigadores han usado ambos tipos de vesculas con el fin de unir un
dcterniinadocompucsto a las protenas que presenten alguna porcin de ella^ expuestaa la supericieexterna de la rrscula pala marcarla. Si Iiicgodeniarcadas,seextraeu
las protenas y se purifican,se puede conocer su loialiaaciii en esa membrana. Por
ejeniplo, una protena X se marca con un reactivo utilizandoainbm tipos devesnilas,
esto sugiere que es uiia protena trausmembranal. Si slo se niarca con el reactivo
cuandose utiliza una sola de las vesculas,esto sugierequedicha protena est expuesta U la snperficie y que est localizada en la cara que presentaha la vescula al exterior
(Fig. 40.6).

Fig. 40.6. Marcaje de lar proteinas de las

membranas. Si una vescula
rnemhranosa cerrada contiene pruteinas, y se quiere conocer si Gstas
son transmnnbrsnalcs o no, se uti.
liza un marcador protenico impermeable a la vericula. Lucgn de
marcadas, las ieseulas se lavan
para eliminar el marcador lihrc y
lar protenas sc purWran. 1% quc
q u c d ~ nmarcadas scrn las que
presentaban nlgn rea de su superlicic en contacto con la superiieic cxterna de In vesruta.

Se han usado varios tipos de marcadores, entre ellos encontramos a los antieuerpos
a protenas especficas. Una condicin que deben cumplir los reactivos marcadores
empleados es queno pueden atravesar la membrana, y asslo pueden iraccionar con
la cara cxterna; estacondicin lacumplen los anticuerpos.Si sta queda niarcada con
los anticuerpos especficos que fueron utilizados, por uno de sus lados solamente,
querr decir quees una protena que est expuesta a esa superficie y queseencuentra
en la cara de la membrana en la cual se adicion el anticuerpo.
De tale. investigaciones se ha demostrado que todos los complejos en los que se
conserva la energa,atraviesan hmembrana, presentando una porcin de ellos a amhos lados de esta ltima.

Mecanismo de la fosforacin oxidativa

Una vezdescritoloconocido acerca dela estructura del coniplejo V ATPsiutasa,
y de las evidencias ohtenidas del estudio de este proceso, pudiramos intentar describir, a grandes rasgos,cmo ocurm este proceso.
Consideremos entonces que inmersw en la membrana interna de la mitocondria se
Iiallan los coinple,jos que integran la cadena respiratoria (Fig. 40.7). El transporte
electrnico se est llevando a rabo en los complejos del 1 al IV, y a la vez est
ocurriendo el bonibeo de protones de la matriz hacia el espacio intermeinbrauoso.
Adems dc tener cantidades suficientes desustratos ouidables que aporten los electrones a la cadena respiratoria y O,, tambin estarn presentes eiilamatnz,concentracioncs adecuadas de AUPy Pi qn6culran el centroactivo dela ATPsintasa.
Dehido al transporte de protoncs se crea la l'uerra protn niotriz necesaria, y cuando el gradiente electroqumico alcanm uiia fuerza p r o t h motriz de 0,ZZ V, el flujo de
protones abre el canal del complcji) V y se introduce en l.
Esto produce la encrgizaciii de este complejo. El flu,jo de 3H4,a travs de
ste, disipara el gradiente y uno dc los H'sera el responsable de liberar al ATP
formado en el centro activo.

Cofactores reducidos

H'

H+

-,
+ + + + +Pi

H+

,...,,
.i;~

;4-.

~~~

Procesos catablicos
Ciclo de Krebs

P'

H*

'

+ + + H+

H'

H+

1, 111 y IV: trcs de los coniplejos de la cadena transpoitadora de electrones: V : ATP

sintetasa: T, : traslocador ATP-ADP; T1: transportlidor de foihto.

Relacin entre la fuerza protn motriz y la sntesis reversible de ATP

Laenerga que genera el gradientede protones liasido cuantificada por la Iormiila
conocida:

La AP, en este caso, es la diferencia de potencial entre ambos lados de la membrana generada por el gradiente electroqumico, tambin llamada fuerza protn motriz; la
componen 2 tipos de fuerzas que se generan a travs de la membrana: una fuerza
derivada del gradiente elctrico (Av) y la otra derivada del gradiente qumico de
protones (ApH).
Fuena protn motriz = A y - Z (ApH)
151ApH,diferencia de pH entre ambos lados dela membrana, llega a alcanzar 1,4
unidadcs, y el A~,difcrenciade potencial cntre ambos lados de la membrana, llega a
ser dc 0,14 V. La Z de la frniula constituye una constante y es de 0,06 V a 37 "C.
Efechiaiidola frmula Iiallaremos un valor de fuena protn motriz dc 0J2V para 1mol
de protones, lo que aplicado a la priniera lrmnla da una energa libre equivalente a
-5,16 kca .mal.'. Comoporcadamol de ATPformadose translocan3 molesde protones,
se produce suficiente energa para la produccin de nn ATP.

Algunas caractersticas del centro activo

La modificacin covalente de la F, con inhibidores anlogos al ATP, indican que
la subunidad beta es la eataltica, aunque existen datos que parecen sealar que el
centro activo se encuentra formado por ambas subunidades, la alfa y la beta. Como
grupos catalticos parecen intervenir 2 tirosinas, una arginina, una lisina y un carbodo.

Mecanismo ntimo de la catlisis del complejo V

En primer lugar, el nucletido debe estar unido al ion de magnesio (Mg") para
poderse fijar al sitio cataltico. La fijacin de cada uno de los 3 nucletidos en cada

l,.iC,

,,,,
,,

Icaet,ircs iiiiplic;idl,s
la
t<,rf'orileci6norid;iiirz. En el con>plc,jo \: a partir dcl I'i y r l r l i D P .
se fOma cl I'P.

una de las 3 subunidades, se lleva acahocon una cooperatividad positiva. La tijacibn

del sustrato en una de las subunidades favorece la unin en laseguuda, y la unibn en
la tercera es an nis fcil.

interaccionei de las subunidadesdurante el mecanismo de sntesis del ATP

Las 3 subunidades beta tienen interacciones cooperativas. Las 3 se encuentran en
estadosconformacionales y hincionales distintos y sealterna un estado con el otro, de
forma cclica.
La sntesis del ATPpuededividirse en3 etapas.En la primerasefijarau al centro
activo el Pi y el ADP-Mg". En esta etapa la unibn delos sustratos a la enzimaes dbil
y puede realizarse un intercambio de ellos con otros del medio. La segunda etapa
implica la sntesis del ATP, y en a t a etapa. tambin reversible, tanto sustratos como
productos etn fuertemente unidos a la enzima y ninguno de ellai puede intercambiarie
con otros del medio. El paso de los protones a travs del canal impulsalalihenicibn del
A'I'P. En la tercera etapa, ya formado el ATP, vuelve a ser dbil la unin con la enzima,
y se puede intercambiar cou ATPdel medio. Estas mismas etapas, en sentido inverso,
ocurriran en la hidrlisis del ATP, con lo que se energizarian las membranas y se
podra utilizar esta energa en cl transporte de iones (Ca", por ejemplo). Los investigadores hansugerido la existencia de3 conformaciones diferentes en las cahezasdeeste
coniplejo. Estas 3conformaciones se alternaran regularmente durante la actividad de
la sintetasa. En cada subunidad beta se alternanan las siguientesconfnrniaciones: la L,
la T y la O.
ATP

La unin de ADP y Pi en una subunidad L provocara la unin fuerte y sntesis de

ATPa la segunda subunidad T, mientras que en la tercera, O, se promovera la liberacibn del ATP. Ahora,en la O transformada en L,sefjarian lassustratos, en la L transformada en T sesinteiizara ATP, mienhay queen la T transformada en O se liberara ATP.
El paso de los protones por el interior de la ATPsintasa provoca la liberacin del ATP
al promover el cambio de T en O.

Control de la respiracin celular

La respiracibn celular es regdada,fundamentalmente,por el potencial energtico
celular, niveles de ATP, ADP y AMP, annque contribuyen todos los factores que se
requieren en los diferentes procesos que forman parte de ella.
El ~hjodelos~rotones~del
lado ckoplasmtico a la matriz energiza este complejo,
y se produce la liberacin del A'l'Pen lasubunidad correspondiente. La unin del ADP,
sobre todo, pero tambin la del fosfato, activan la A~Psintasaabriendo el canal para
que se prodnzca el paso de los protones.
Forman parte de la respiracibn celular, el ciclo de Kmbs y la cadena respiratoria, y
en sta se encuentran acoplados los procesos de la cadena transportadora de electrones
y la fosfonlacin oxidativa. Enipecemos por esta ltima.

Regulacin de la ATP sintasa

En el ao de 1962se descubri una protena que inhiba la ATPasa mitocondrial.
Posteriormentese vio que tambin inhiba la reaccin directa del comple,jo V, la sntesisdel ATP. Se oherv que esta protehainhibidorase une a las snbunidades b e b de la
F, cuando se encuentra presente el ATP-Mg", lo que provoca la inhibicin de la
enzima tanto en su reaccin hidroltica como biosinttica. La desinbibicin se logra
por la fuerza protn motriz, y en presencia de ADP y Pi.
La regulacin de la ATP sintasa mitocondrial por esta protena inhibidora se
relaciona ntimamente con la Iionieostasiscelulardel Caz*.La recaptura de Ca" por lai
mitocondrias utiliza la fuerza protn motriz, y como la fuerza impulsara de la
fosforilaeinoxidativa es tambin la fuerza protn niotriz, anibas pueden, en determinadas circunstancias, conipetir por ella. Sin enihaigo. con Mn" presente, puedc ser
recapturado el Ca" sin inhibirse la sntesis de ATP.
Se haeeneeesario estudiar ni& profund;~inenteesta inhibicin para llegar a tener
mayores conociniientos acerca de su funcin fisiolgica.

De esta forma se une o no el ADP a esta partcula.

En resumen, la ATPsintasa se inhibe al unirsele la protena iiiliihidora, lo que
ocurre en presencia de Ca", un pobre gradiente protnico y un potencial energtico
alto. En cambio, se desinhibe cuando el potencial energtico es ba,jo, y se eleva la
fuerza protn motriz. Esia ultima depende del transporte de electrones.
La ATP sintasa tamhin se encuentra regulada por las concentraciones
mitocondriales de ATP y ADP. Estos nucletidos no pueden atravesar la membrana
interna mitocondrial, sin embargo el ATPdebe salir al citoplasma y ser utilizado en
diferenlrs pmclsos. en tanto que el ADPy el Pi dekii entrar, pues a partir de ellos sc fonna
el ATP. El paio de estos compuestos depende de sus transportadores (captulo37).

Aspedos generales de la regulacin de la respiracin celular

A lo largo de este captulo y el anterior se Iian visto los factores implicados en la
regulacin de la respiracin celular. stos se encuentran esquematizados en la figura 40.8.
Entre los factores fisiolgicosque pueden afectar el transporte electrnico, podemos citar la concentracin de los cofxtores reducidos. Estos compuestos que transportan hidrgenos a la c-ndena transportadora deelectrones pueden acelerar o deprimir su
funcionamiento en dependencia de sus concentraciones.
Otro factor que se debe tener en cuenta es el xigeno. puesto que este conipuesto
es el aceptar final de los electrones.
Tambin es mny importante la intensidad del gradiente quese forma eu el proceso
de la traslocacin de los protones. Independientemente de la forma en que se produzca
el mecanismo ntimo de la fosforilacin oxidativa y el bombeode los protones, como
ambos procesos se encuentran acoplados, al inhibirse de alguna forma uno de ellos, el
otro tambin queda inhibido.
Por ltimo, el ciclo de Krebs es uno de los factores fundamentales que regulan la
respiracin celular, puesto que desu funcin depende, en gran medida,el aporte de los
cofactoresreducidos. El ciclo de los cidos tricarbomlicos requiere del sustrato oxidable,
el acetil-COA,que proviene del catabolismo de glcidos,del de los aminocidos,~de

los lipidos, y de la anaplerosis que provee la restitucin de los rnetabolitos intermediarios. Pero tambin requiere los cofactures oxidados y que sus enzin~asno seatcuentren
inhihidas.
No dehernos olvidar el potencial energtico celul:ir, la relacin entre las concentracioues (le ATP y las de ADP, fundamentalniente. Para que ocurra la Fosforilacin
oxidativa se requiere la presencia de ADPen la matriz initocondrial, y que las concentraciones dc ATP no estn altas. Esto depende de las necesidades energticas celulares.
El intercambio entre estos 2 nucletidos selleva a cabo por el traslocador de ATP-ADP,
que depende a su vez del gradiente de protones, y esto casi cierra un ciclo, porlo que
se puede decir que las oxidaciones celulares se autorregulan (Fig. 40.8).
Sostrato~
oxidahle~

Acetil - COA

transporte

Fosforilacin
oxidativa

Fig. 40.8. Heplaeibn de la rcspiraciiin relular.

Procesos
celulaes
que consumen
ATP

Factores que activan los procesos

Factoi-es que inl~ihenlos procesos

Desacopladores e inhibidores de la fosforilaci6n

Desacopladores
El 2,4 dinitrofenol (a) yotros compuestos, al disolverse en la nieinhrana y pasar a
travs de ella, transportan protones, captndolos en el exterior y liberndolos en el
interior, y corno consecneneia se disipa el gradiente. Es por ello que desacoplan el
transporte electrnicode la fosforilaeinoxidativa: no se pmduce ATPpor la carencia

del gradiente protnico necesario, pero a su vez, el transporte de electrones se ve

grandemente favorecidoal podcrse traslocar mayor cantidad de protones; de esta formase consume mc oxgeno. Al disiparse el gradiente,se pierde el potencial energlico contenido en l, y la cnerga selihera en forma decalor. Por esto eldesacoplamiento
es un mecanisnio biolbgico que gciiera calor. De hecho, el tejido adiposo oscuro es
muy rico en niitocondrias, y se encuentra especializado en este proceso dc la
tennognesis.
Otros desacopladores son el dicoun~irol(h)y la A-carbunuanumfenilhidnzona (c).

Muchos han sido los inhibidores de la fosforilacinoxidativa que se han empleado para iiivesiigar este proceso. Estos conipuestos interfieren en la sntesis del ATPpor
el complejo V initocondrial sin intervenir en el Lransporte electrnico. Sin emhargo,
este ultimo proceso se ve afectado cuando se usan inhibidores de la fosforilacin, ya
que ambos procesos se encuentran acoplados. La aurovertina D es un inhibidor de la
fosforilacinoxidativa y es fluorescente. Su fluorescenciase incrementa al unirse a la
ATPsintasa, sobre todo en presencia de ADP, pero en presencia dc ATP esta fluortscencid se elimina. Este inhibidor se une a los 3 sitios de unin de las F,, al nivel de las
subunidades beta, pero con desigual afinidad para cada sitio. La efrapeptina es otro
inhibidor de este proceso y acta inipidiendo la unin del fosfato. Compite con el
fosfatoy el ADPdurantela sntesis de ATP. La oligoinicina interfiereal unirse a una de
las protenas de la base de la ATPsinlasa.

Resumen
La fosforilaan oxidativa e~la sintesis del ATF'amplada al transporte de elnes, y se Ueva a cabo en la membrana interna de la miiomndria En el transporte de
el&nes parcipan 4 cnmplejm, pero slo 3d e d o s , el 1,el III y el N, intervienen en
la fosforilacin oxidativa Al ser transprtadm lm electrones a lo largo de estos mmplejm, y por un meranismo an no bien aclarado, se produce un bombeo de prntones
de la matriz a travs de la membrana interna, haaa el espacio intermembranow. Esto
produce un gradiente eleetroqunim entre ambos lados de la membrana interna que
cuaudo alcama una hiena prnin motriz de O p V, y por memismos todava poco

conocdos, vuelven a fiuirlos pmtones a travs del complejo V 6 ATPsintasa, lo que la

eney se s i n t e h ATP.
La ATF'sintasa se subdivide para su estudio en 3 partes: cabeza o partcula F,,
que se proyecta hacia la matriz mitocondrial, el tallo o porcin intermedia o cueLlo, que une a la F, a la base o partcula F, sta se sita en la membrana interna y
es transmembranal.
La cabeza contiene S protenas diferentes y se subdivide, a su vez, en 3
subunidades.En cada una de estas subunidadesse s i o t e h ATF'defomm alternada
v consecutiva. al i r cambiando la conformacin de ellas. Este oroceso de
fosforilacin oxidativa depende del paso de los pmtones a travs de la ATF'sintasa,
lo que disipa el gradiente; tambin depende de la unin de las molculas de ADP y
Pi a los centros activos. El paso de los protones ocurre a lo largo del canal que
recorre tallo, cuello y cabeza y, como yn se mencion, cuando el gradiente
electmqumiico llega a un cierto nivel.
La energa que estaba contenida en los cofactoresreducidos es muy bien aprovechada en la sitesis de ATF'. La regulacin de la sntesis del ATF'est muy relacionnda con la regulacin del transporte electrnico y con el ciclo de Krebs. El ATF', al
unirse a una pmteina inhibidora asociada al complejo V, lo inhibe, pero tamhin se
debe recordar que el ATF' a su vez inhiba el cielo de Krebs, lo que pmvoca menor
produccin de cofactores reducidos. Esia falta de s u s t r a h enlentece la cadena
transportadora y disminuye la f o m a n del gradiente protnico.
La desinhibian de todo el sistema se logra con la presencia de mayores roncentraciones de ADP y Pi, al ser el ATF' consumido por el organismo. La presencia
de ADP activa enzimas del ciclo de Krebs siempre que exista el alimentador correspondiente (el acet-COA)y sucienies meiabolitos intermediarios -sobre todo 4cido oxalactico. Esta activacin del cielo aumenta la produccin de cofactores reducidos, lo que activa el transporte de electronesy aumenta el gradiente protnico
que, a su vez, se est disipando a travs del canal de la ATPsintetasa, ya que ste se
encuentra abierto debido a que los centros activos se hallan ocupados por ADP y Pi,
lo que ha provocado el desplazamiento de la protena del centro activo.

Ejercicios
1. Haga un esquema que justifique la sntesis total de ATPque se obtendra de la
oxidacin de un m01 de acetil-COA.
2. Relacione todas las protenas que iiitervendriaiien la produccin del prinier mol de
ATPdel prol>leo~a
anterior.
3. Si incorporramos a un liposoma el coiiiple,jo 111y el V, ,qu otros factorcs se
tendran que adicionar para quese llevara a cabo la sntesis de ATP?
4. Cmo podra demostrarse, tcbricainente, con el uso de ioliibidoresquc el complejo 1 es un sitio en el cual se libera suficiente energa para que se produzca la
fosforilacinoxidativa? Mencione los iiihibidores que se emplearan.
5. :,Podra ocurrir la sntesis de ATPcn ausencia de la E,? Explique su mpuesta.
6. Haga un csqucina que relacione el ciclo de Krclx con el transporte de electrones y
la fosforilacin oxidativa. Basndose en este esquciiia, explique la regulacin de la
respiracin celular:
a) Ciiando la relacin cofactorcs reducidoslcofactoresoxidados es alta.
b) Cuando la relacin ADPl ATPes alta.
c) Cuando disminuye el PO, debido a una isqiiemia.

El trmino inetabolisnio se origina del griego metiibolt!, que significa cambio. Fue
utilizado por primera vezen el tratado acerca de la teoria celular de TbeodurScu~ann
en 1839,pero su uso no se generaliz hasta ser retomado por AlicliaelFo.ster,en 1x78,
en su texto de fisiologa, y unos aos despus por Ruell H. Cliittenden, en sus
publicaciones cientficas.
Hoy, niuchos autores definen el metabolismo conio el conjunto de todas las reacciones enzimticas del organisnio, si bien algunos consideran que deben incluirse en
el concepto ciertas transforniaciones de naturaleza fisicoquniica,tales coino los mecanismos de transporte de snstancjas.
Para consultar otros aspectos relacionados con el trmino metal~olismoy sus vertientes anabolismo y catabolismo el lector debe acudir al captulo 21.
Por su parte, el concepto metabolismo intermediario se encuentra todava en evolucin. Algunos autores an lo utilizan como sinninio de nietabolismo, pero la
mayora suele asociarlo con el de metabolismo energtico, sobre todo con aquellos
procesos relacionados con la produccin de energia inetablicaniente til.
En este texto entenderemos como nietabolisnio intern~ediarioaquellos procesos
metablicos vinculadoscon la incorporacin, intercoiiversin,degradacin y excrecin
desustancias biolgicas de ba,jo peso niolecular. Se refiem fundamentalmente al metabolismo de los inonosacridos, aminocidos,cidos grasos y compuestos relacionados.
Se excluyen de la concepcin de nietabolismo intermediariolosprocesos relacionados
con lasntesisdemacromolculas -con la excepcin del glucgeno. Hoy casinadie considera
los procesos de la gentia molecular como parte integrantedel nietau~~nio
intermedio.
Ntese que con esta definicin los procesos de la respiracin celular (seccin VII)
deben ser considerados como integrantes del metabolisn~ointermediario, si bien su
inters particular justifica su estudio por separado.

Funciones del metabolismo intermediario

Al metabolismo intermediario le corresponden las funciones siguientes:
1.Obtencin de energa metablica.
2. Suministro de precursores para la sntesis de macromolcnlas y otras sustancias
necesarias al organismo.
3. Interconvenin de estas biomolculas.
4. Eliminacin de sustancias de desecho.

La primera funcin se relaciona, fundamentalmente, con la produccin de ATP,

lo cual se consigue mediante el catabolismo de diferentes sustancias. La gluclisis y
la p oxidacin de cidos grasos son ejeniplos destacados de procesos vinculados con
esta funcin.
Los compuestos que parlicipaii en el metabolismo intermediario son la fuente
inmediata para la sntesis de niacromolculas. tales como las protenas y los cidns
nucleicos, y tanibiii son utilizados en la produccin de cofactores y otras sustancias
que cumplen importantes funciones biolgicas, tal es el caso de la sntesis de grupos
hemo y de creatina,entre otros.
Los procesos del metabolismo intermediario permiten, en gran medida, la conversin de unos precursores en otros, lo que resulta extremadamente importante para
satisfacer las necesidades cambiantes del funcionaiiiieiitocelular. Ejemplo de ello es la
glucoiieognesis, proceso mediante el cual la clula puede obtener glucosa a partir de
otros compuestos tales como los aminocidos.
Por ltimo, el metabolismo interniediario incluye procesos metablicos que posibilitan la eliniinaciii de siistancias que constituyen productos finales de la actividad
celular, y que incluso en determinadas circunstancias pueden resultar potencialmente
txicas. Tal es el caso del amonaco, el cual es transformado, parasu elin~inacindel
organismo, mediante el proceso de la ureognesis.

Caractersticasdel metabolismo intermediario

Una caracterstica notable de los procesos que conforman el metabolismo intermediario es su universalidad. Ellos estn presentes en la mayora de las clulas del
organismo, y ms an, se producen en forma muy similar en los diferentes seres vivos,
lo cual, destacamos. es una prueba palpable de la unidad del mundo biolgico.
Las reacciones del metabolismo intermediario estn, por lo comn,organizadas
en vas y ciclos nietablicos; ejemplo de ello son la P oxidacin de los cidos grasos
y el ciclo de sntesis de iirea, entre otros. En todos estos casos se expresa, de forma
notable, el principio de los camhios graduales.
El principio de multiplicidad de utilizacin se manifiesta en el hecho de que
muchos de los compuestos que participan en el metabolismo intermediario pueden ser
transformados por ms de una va metablica.
Muchos de los procesosdel metabolismo intermediario pueden cambiar su direccin de funcionamiento de acuerdo con las necesidades del organismo; esto es expresin del principio de reciprocidad de las transforinaciones.
A su vez, el principio del acoplamiento se manifiesta como transkrencia de
sustancia y energa entre diferentes reacciones nietahlicas que pueden corresponder a
un misino proceso metablico, o bien interconectar diferentes procesos entre si, lo que
a su vez es expresin del principio de interrelacin. Esta ltima caracterstica determina que se establezcan estrechos vnculos entre diferentes procesos y contribuye, de
modo notable, al funcionamiento de todos ellos de forma coordinada y armnica.
El metabolismo intermediario est sujeto a delicados mecanismos de regulacin
que posibilitan ajustar su funcionamiento tanto en el aspecto cualitativo como en el
cuantitativo, esto es, se regula tanto la sustancia que se produce como la intensidad
con la cual ello ocurre, evitando gastos innecesarios a la clula. Asse expresan los
principios de mxima econonia y mxima eficiencia.
Estas regularidades del metabolisnio intermediario permiten emprender su estudio sobre bases unificadoras, lo cual facilita extraordinariamente su comprensin y
asimilacin.
A continuacin consideraremos un elemento necesario para la comprensin del
inetabolismo intermediario en su con,junto: el poojmetablico.

Pool metablico
El trmino ingls poolno ha encontrado an una traduccin adecuada al espaol.
Por ello preferimos utilirar esta palabra en su idionia original.
Para tratar de asimilar el concepto poolnietablico, o siinpleinente pon, tomemos
una sustancia cualquiera, que en este caso ser el an~inocidoasprtico.
En nuestro organismo, el cido asprtico, en su forma lihre, se localiza en los
fluidos biolgicos conio el plasma, la linfa, etctera, y tambin en el interior de las
clnlas. Dentro de stas, el asprtico se encuentra en diferentes compartiinentos, tales
como la niatriz initocondrial y el citoplasma soluble.
Si consideramos el conjunto de todas las molculas de cido asprtico con independencia de su localizacin,podemos referirnos al poolde asprtico del organismo.
Igualmente podramos referirnos al poolde ATP, o incluso englobar varias sustancias
relacionadas estructural y funcionalmente, y tratar entonces, por ejemplo, del poolde
aminocidos (Fig. 41.1).
En ocasiones resulta conveniente referirse a la fraccin de nn poolinetablico qne
se encuentra localizada en un compartiinento deteriniiiado. As se emplean trniinos
tales coino podiiitracelnlar de nucle6tidos o~>ooliiitrainitocondrialde NADH.
Es importante destacar, a modo de ejemplo, que los nucletidos contenidos en
cualquier clula del organismo se consideran parte integrante del poolintracelular de
estas sustancia$,aun cuando entre ellos existan barreras fisicas, tales conio las membranas celulares (Fig. 41.2).

Mol6culas de la iiiisiiia especie

Fig. 41.1. Torlas las niolrular de lo misma
cspeeic que se encuentran en nuestro organismo pueden considerarse integrantes del pool comn dc
esa especie moleeular, independientemente de su localizacin en
un momento dado.

I'ig. 11.2. Todas las niolri~lasde una siistanria que se localizan dentro de las clulas pertenecen al
pool iiitracelular de dicha sustancia, aenqiic los rompartimicntos intracelulares se Iiallen
separados en las clulas iiidi~idualcspor sus carrcspondicntcs nienibranas plimntiras.

La ventaja inetodolgica del trmino radica en que todas las molculas pertenecientes a un mismopoolpneden participar en los mismos procesos nietahlicos y estar
sometidas a los mismos mecanisnios de regulacin.
El concepto pool no es slo una cmoda abstraccin, sino que tiene una base
objetiva debido a la estrecha coordinacin existente en el funcionamiento de todas las
clulas del rgano u organisnio. El hioqumico puede estudiar el estado y comportamiento del poolde un compuesto determinado en los hepatocitos de un fragmento de hgado, por ejemplo, y de niodo general puede extrapolar sus conclusiones a
todos los hepatocitos del hgado, pnes lo conin es que, en un momento metablico
dado, todas e s t a clulas presenten un panorama metablico comn (Fig. 41.3).
El lector perfilaresta concepcin en la medidaen que profundiceen sus estudios
sobre el metabolismo.
De cuanto queda dichu debe entenderse que un pool metahlico no ser nunca
esttico, sino que se caracterizar por un equilihrio dinmico, expresin del principio

Fig. 41.3. El I>anoraima iiietahlico estudiado en un grupo de clulas de un

6rgmo refleja, dc modo general,
cl estado iiietahlico de todas las
clitlas del inisnio tipo que forman
parte de dielio i-gmo. Esto permite deducir su estado funcional a
partir del estudio de un fragmento
o grupo dc cliilss.

Entrada

Kg.

metab61ico-

'dida

dl.4

El pool nietbtilico cunstituyc iin

concepto dinniico. E1 coinjunto de
molculas que l'orman parte de un
pool drterininsilo sc renueva contiiiiianiente nicdinnte loa procesos
~ U aportan
C
y wstraeii siisiiniias
de dirlio pool.

del recambio continuo, de niodo que existirn procesos que aportarn molculas al
P o l y procesos que las sustraern de ste (Fig. 41.4).
Las sustancias que participan en el metabolismo intermediario pueden ser coiisideradas como pertenecientes a un poolcomn.
A continuacin se consideran los procesos quc aportan sustancias hacia el metabolismo intermediario y las sustraen desde l.

Incorporacin de sustancias al metabolismo intermediario

La incorporacin de sustancias al metabolismo intermediario se realiza a partir de
fuentes endgenas y exgenas (Fig. 41.5).

Fuentes endgeiias
( macromolculas )

Sntesis
endgena

Fuentes endgenas

Pool
nietablico

4
Fuentes exgenas
( alimentos )
Fig. 41.5. El ingreso de sustancias al pool
del nietabulismo interiiiediario
puede ocurrir s parlir de fuentcs
cnddgenas y de fiientes c\grnas.

Alimentos

Trituracin
Dispysiy
Solubilizacioii

Las fuentes endgenas que aportan siistancias al metabolismo intermediario. son,

por una parte, los propios constituyentes del organisn~o.As, el catabolismo de las
macromolcnlas conduce al incremento de las concentraciones de sus precursores
constituyentes, que de inmediato quedan incorporados al metabolisino interniediario
de stos. La degradacin de protenas propias rinde aminocidos que se incorporan al
pooide estos coinpuestos; algo similar ocurre en el caso de los cidos iiiicleicos y de
los polisacridos. Por otra parte, existe una sntesis endgena de los precursores constituyentes de las macromolculas. Debe considerarse aqu tambin el desensamblaje
de las membranas biolgicas como fuente de conipuestos, sobre todo lipdicos, al
metabolismo intermediario.
En cierto sentido, las macromolculas pueden ser consideradas como reservorios
de precursores que poteiicialniente pueden incorporarse al nietabolisino intermediario. Desde luego, en condiciones de equilibrio metablico, las macromolculas son
sintetizadas y degradadas con similar intensidad, pero este equilibrio dinmico puede
alterarse en determinadas circunstanciai.
Las clulas poseen el aparato enzimtico requerido para la degradacin de diferentes macromolculas. iviuclias de estas enzimas tienen localizacin lisosomal.
Los aportes endgenos de sustancias al metabolismo interinediario pueden resultar vitales para la supervivencia del organismo en condiciones tales como el ay uno. en
el que el aporte exgeno es nulo o muy limitado (capitulo 61). Lgicamente, las
fuentes endgenas no pueden satisfacer las necesidades del metabolismo intermediario por tiempo indefinido,o sea de no reponerse terminan por agotarse.

Fuentes exgenas

Precursores de macromol6colas
Otras sustancias de bajo peso
inolecular
Fig. 11.6. Durante

In digestin dc los alimentos se produccn eventos iiiceliicos y enriinitieos. Los prime1'0s ticncii un carirter prrparatorio para la ocurrencia de la scrih

cnziniAtica.

La fuente exgena que aporta sustancias al metabolismo intermediario, es fundamentalmente el suministro de alimentos al organismo.
Con una dieta balanceada, los alimentos que consumimos contienen todas las sustancias requeridas por el metabl~lismointermediario,o bien son precursores de stas.
I?Isuministro de sustancias al organismo llega a61 mediantela absorcin intestinal.
Si bien los alientos contienen algunos compuestosque pueden ser absorbidose incorp0rddoS como tales, ni otms asas, como el de la5inacmmolculasy algunos pidar, se precia
su dqadacin previa a sustanciasm v sencillas p a n que se produza su absoirin.
De modo que los alimentos que ingerimos son sometidos a un proceso de digestin que posibilita su incorporacin al organismo por medio de la absorcin intestinal.
En el proceso digestivo de nuestro organismo se pueden distinguir 2 aspectos,
uno tundamentalmente mecnico y otro enzimtico (Fig. 41.6).
Los aspectos mecnicos del proceso digestivo se relacionan con la trituracin,
dispersin, solubilizacih y traslado de los alimentos ingeridos. Su estudio compete
a la fisiologa.

Los aspectos enzimticos se refieren a la degradacin hidroltica, catalizada por

enzimas, de los diferentes constituyentes de los alimentos, especialmente las
macromolculas y algunos lpidos.
En realidad, los aspectos mecnicos en buena medida son eventos preparatorios
para la accin enzimtica, dado que la trituracin, dispersin y soluhilizacin de los
alimentos facilitan la accin enzimtica ulterior.
La accin de las enzimas digestivas convierte a las sustancias complejas, conteuidas en los alimentos, en sustancias de bajo peso molecular que son absorbidas por el
intestino delgado ingresando de esta forma a nuestro organismo. Las sustancias que no
son absorbidas salen al exterior con las heces fecales.
Las enziinas que participan en la digestin de las sustancias contenidas en los
alimentos son segregadas hacia la luz del tubo digestivo por glndulas o clulas
especializadas, localizadas, fundamentalmente, en la boca,el estmago y el iiitestino
delgado. Muchas de estas enzimas se segregan en forma de precursores inactivos
denominados genricamente zimgenos o tambin proenzimas, que se activan por
protelisis parcial y otros mecanismos, una vez que han alcanzado el espacio lumiiial.
Las particularidades de la digestin de las diferentes sustancias contenidas en los
alimentos, y de las enzimas que participan en estos procesos, se considerar11eii los
captulos 42,47 y 54.
Una vez absorbidas las sustancias, como resultado de la digestin de los alinientos, stas son distribuidas hacia todas las clulas del organismo (Fig. 41.7).
Circulacin general

Resto del
organismo

Hgado
Sistema linftico
Circulacin portal
Intestino

La mayor parte de las sustancias Iiidrosolubles ingresan por va sangunea al

sistema portal y alcanzan el hgado, y de ah pasan a la circulacin general. El hgado
no es slo un rgano de trnsito en este proceso, sino que acta como una verdadera
estacin reguladora en el suministro de sustancias al resto de las clulas del organismo.
Las sustancias de carcter Iiidrofbico (Ipidos)son absorbidas e ingresan al sistema linftico para alcanzar la circulacin general a travs del conducto torcico. En su
transporte y distribucin desempean un papel muy importante las lipoprotenas
plasmticas (capitulo 48).
El resultado final deestos procesos es el suministro, a todas las clulas del organismo, de las principales sustancias que iiigresaii al metabolismo intermediario.

Salida de sustancias del metabolismo intermediario

Los diferentes compuestos que participan en el iuetabolismo intermediario pue.
den ser utilizados en diversos procesos nietablicos o ser excretados.

Fix. 11.7. Al producirse la Iiidrlisis digestiva de los alinientui, los productosohtenidosson ahsorliidos y posteriormente ilistriliuidos por el sistema circulatork>a todas las clula del er~aiiismo.

,,

Utilizacin

Excrecin
Fig. 31.8. 1.2 salida dc wstaiirias del puol
del nietal~olirniointeriiicdi;irio se
produce porqiie ellas s r m utilizadas -can fines energticos o p16sticm- u ~ ~ o r q isoii
i r errretiid;is.

Fig. 41.9. Existe un estado d e equilibrio

dinmico entre los precursores dc
macromolculas que son sustrados del pool del metabolismo intermediario para la sintesis de
macromolculas y el proceso inverso de degradacin d c inaeromolculas que suministra precursores al pool.

La utilizacin de estos compuestos puede ser la sntesis de macroniolculas u

otras sustancias necesarias a la clula, o tambin la degradacin con fines energticos
(Fig. 41.8).
En realidad, las 2 posibilidades estn muy relacionadas; as, en la sntesis de
n~acromolculas,el metabolismo intcrmediario aporta los precursores necesarios y
tambin la energa que dicha sntesis requiere.
En el wso delas snstanciasprecursoras,que paran a fonnar parte deniacroinolculas
o de otros compuestos iiecesarios,susalidadcl inetaholismo interniediario debe cunsidcrarse transitoria, dado que en algn nioniento ulterior retornain a dicho nietabolisnio
a1 ser degradadas estas inacroiiiolculai en virtud del recambio continuo a que estn
sonietidas (Eig 41.9).
En el caso de la degradacin con fines energticos, la sitiiacin suele ser diferente,
ya que, demodo general, los productos obtenidos son postcriormeiite eliminados del
organismo.
Ciertos productos del metabolismo intermediario son excretados y salen al exterior por diferentes vas. Algunas de las sustancias que se excretan son verdaderos
callejones sin salida del nielabolisino y no tienen posibilidades de ser reincorporadas
a ste; tal es el caso deba urea v dela creatinina. Otras. en cambio. tienen la ~osibilidad
metablica de ser reincorporadas, pero sueleii excretarse porque su produccin supera
las posibilidades o necesidades de asiniilacin. Ejeniplo de ellas son el CO, y el NH,.
Desde el punto de vista cuantitativo, los principales prodnctos finales dil metabolismo intermediario son CO,, H,O y NH, en forma de urea. El primero es un gas y se
elimina con el aire espirado a travs de los pulmones. El H,O producida por la actividad metablica se incorpora al equilibrio hdrico general del organismo. El NH, se
elimina como tal por la orina, pero la mayor parte es convertido en urea que sale al
exterior por la misma va.
En cierta%circunstancias, fisiolgicaso no, pueden excretarse otras sustancias del
metabolismo intermediario, lo cual puede resultar til para valorar el estado funcional
del organismo, e incluso, para el diagnstico de algunas enfermedades. Tal es el caso
de la excrecin de cido lctico por el sudor durante el ejercicio muscular intenso, y
delaexcrecin urinaria de glucosa en la diabetes n~ellitus.
En el estado de eqnilibrio dinmico que caracteriza a un individuo adulto normal,
existe un balance entre el ingreso de sustancias al pooldel metabolismo intermediario
y la salida de dichas sustancias, de modo que, dentro de ciertos lmites, las concentraciones delos diferentes compuestos queson transformados en s u procesos se mantienen relativamente constantes.

Unidad funcional del metabolismo intermediario

Dehido al principio de interrelacin, los diferentes procesos que forman parte del
metabolismo intermediario no son independientes entre s, sino que se hallan estrechamente vinculados, de modo tal que las modificaciones que se producen en cualquiera
de ellos pueden, a su vez, inducir niodificaciones en los restantes.
Una de las principales razones para que esto ocurra es que muchas de estas vas
metablicas suelen presentar puntos de conflnencia, caracterizados por metaholitos
que participan en ms de un proceso. Esta particularidad ser abordada en detalle en
los captulos 61 y 62, pero es preciso que se tenga presente al estudiar cualquier
proceso particular.

Resumen
El metabolismo intermediario es el coqjunto de procesos metablicos relacionados con la transformacin de sustancias de bajo peso molenilar, principalmente

los precursores de macmmolculas. Sus funciones son la obtencin de energ'a

metablica, el suministrode precursores parala sntes'i de diferentes biomolnilas,
la interconversin de estos precursores y la eliminacin de sustancias de desecho.
Una regularidad notable del metabolismo intermediario es el cumplimiento de
los principios de la bioqumica.
Al pool del metabolismo intermediario ingresan sustancias provenientes de
fuentes endgenas producto de la degradacin de componentes propios del organismo y de la sntesis de ellos, y tambin mediante los alimentos que representan la
fuente exgena. La digestin de estas sustancias es un requisito necesario para que
se produzca la incorporacin a parr de esta fuente. Esta digestin es fundamentalmente un proceso hidm1tico de carcter enzimtico que tiene lugar en el tubo
digestivo. Los productos de la digestin son absorbidos en el intestino delgado,
desde donde alcanzan al resto del organismo.
La salida de sustancias del pool del metabolismo intermediario se produce
bien por su uolizaan con h e s plsticos o energticos, o bien por su excrecin.
En condiciones normaies existe un equibrio entre los ingresos y egresos de
sustancias del metabolismo intermediario, por lo cual sus concentracionesse mantienen dentro de ciertos h i t e s .
Los diferentes procesos del metabolismo intermediario estn estrechamente
vincuiados, lo que les confiere unidad funcional.

Ejercicios
1. Qu se entiende por metabolismo intermediario y cules son sus funciones?
2. ;Cules principios de la bioqumica se verifican en los procesos del metabolismo
intermediano?
3. iCul es el significado de los trminos siguientes:
a) Pool de amonaco del organismo.
b) Pool intracelular de colesterol.
c) Pwlintramitocondrialdeacetil-COA?
4. Cmo se produce la incorporacin de sustancias al pool del metabolismo
intermediario a partir de fuentes exgenas?
5. :,Por qu las macromolculaspueden ser consideradascomo fuentes de sustancias
para el metabolismo intermediario?
6. Cules son los principales productos finales del metabolismo intermediario y por
qu vas son eliminados del organismo?
7. Teniendo en cuenta los procesos que aportan compuestos al nietabolismo intermediario y los sustraen de l ,cmopodra explicarseque una persona:
a) Aumente de pesocorporal.
b) Adelgace.

Resumen de la seccin

En esta seccin hemos visto cmo est organizado el metabolismo celular: en

procesos catablicos y anablicos. En los primeros, exergnicos, se degradan tanto los
compuestos provenientes del exterior, como los propios de las clulas; y en los
anablicos, eodergnicos, se sintetizan todos aquellos compuestos que se requieren.
Procesos anablicos y catablicos estn relacionados mediante las vas o nietabolitos
de encrucijada, y la regulacin de la actividad de unos y otros se manifiesta en los
principios de mxima economa y mxima eficiencia.
La degradacin de las macromolculas ocurre mediante reacciones de Iiidrlisis,
particulares para cadauna de ellas, y en las quese obtienen sus unidades estructurales,
pero rpidamente stas se convierten en los mismos metabolitos, de modo qnc el
catabolismosigue entonces una vid central y nica en la quelian confluido los productos de glcidos, protenas y grasas.
Esta va comn se corresponde con la respiracin celular, est localizada eii la
initocondria y terniiiiaen ladegradacin total Iiasta CO, y H,Odel acetil-CoA,fiindamental metabolito comn proveniente de la degradaci&i de-las macroniolculas. En
este proceso calablico, que incluye la respiracin celular conio etapa final, los conipuestos gradualmente se van transforniando mediante diferentes reacciones a las que
se asocian diversos cambios de energa, pero es en las reacciones de oxidacin-reduccin
donde se produce un cambio energttico importante entre sustratos y productos, que
depende de la diferencia del potencial de reduccin entre los pares redox que intervengan en la reaccin. La energa Liberada no se pierde, la mayor parte se va traspasando de
unos compuestos a otros, Iiasta conservarse en los cnlaccs ricos en energa de ese
compuesto ubicuo que es el ATP.
La respiracin celular comprende el ciclo de los cidos tricarboxlicos y la cadena
respiratoria. El primero de estos 2 procesos, el ciclo de los cidos tricarboxlicos o
ciclo de Krebs, en el que la mayor parte de sus reacciones tiene lugar en la matriz
mitocondrial, transforma mediante 8 reacciones al acetil-COA en 2 molculas de
anlidrido carbnico, y a partir de las reacciones del propio ciclo se fornia un enlace
rico en energa, que en una reaccin posterior queda formando parte del ATP. Aparte de
este compuesto, la energa contenida en el acetil-COAse almacena en los 4 cofactores
reducidos que se forman -3 NADH y un E'ADH,. Una de las reacciones redox de este
ciclo es comn a la cadena respiratoria, nos referimos a la de lasucciiicodesliidrogenasa,
el propio complejo 11.
Inri procesos queconiprenden la cadena respiratoria, es decir el transporte electrnico y la fosforilacin oxidativa, ocurren en las crestas mitocondriales. Los coniponentes

de ambos procesos se agrupan en 5 complejos, en 4 de ellos se realiza el transporte

electrnico y en el quinto, la sntesis de A'SP. Los componentes principales de los 2
primeros son flavoprotenas. y del 111 y IV son los citocromos. Los coniplejos I y 11
constitnyeu los aceptores principales de electrones de la cadena transportadora de
electrones. hstos pasan a la CoQ, y de aqu al coiiiple.jo 111. A partir de ste, luego de
pasar por el citocronio c, llegan al complejo IV, la citocronio ouidasa, en la que finalmente se realira la reaccin de red~iccindel nxgeiio, aceptor final de los electrones,
y se forma agua.
' M a s estas reacciones que tienen lugar en estns 4 coinplc,josson de tipo redou. y
conioel traspaso de los electronesocurre de los transportadores de menor potencial de
reduccin a los de mayor potencial, la energa se libera. Gran parte de esta energa, y
demostrando nna vez irs la eficiencia y econonia de estos procesos, es utilizada en el
hombeo de protones desde la matriz inilocondrkal hacia el lado externo, ctoplasmtico,
de la membranainterna mitocondrial y en contra de un gradiente de concentracin, lo
que da como reiiiltado un gradiente electroqumico de protones que genera una fuerza
protn niotriz. El mecanismo del hombeo de protoncs no es conocido, pero s est
plenamente demostrada su formacin. Esta fiierza generadsa por el gradiente se disipa
cuando los protones retornan a la matriz a travs del canal existente y que atraviesa el
complejo V. El paso de estos protones posibilita la condensacin del enlace energtico
entre el ADPy el Pi presentes en el complejo V y que as se forme el ATP.
Existen diferentes compuestos inhibidores tanto del transporte electrnico, como
de la fosforilacin oxidativa. Se han empleado para dilucidar estos mecanismos, pero
adems son potentes venenos para los organismos aerohios, pues anihos procesos,
transporte electrnico y fosforilacin oxidativa, se encuentran ntimamente acoplados
y la inhibicin de uno tambin ocasiona la inhibicin del otro. Otro tipo de compuestos, los desacopladores, impiden que la energa liberada sea utilizada en la formacin
de ATP. Sin embargo, ninguno de los anteriores regulan fisiolgicamente la respiracin celular.
En el ciclo de Krebs, la regulacin se efecta en determinadas reacciones
catalizadas por las enzinias ctrico sintasa e isoctrico deshidrogenasa. La primera es
regulada por la disponibilidad de sustrato, y la segunda, por el nivel energtico celular.
Al nivel de la cadena transportadora de electrones rige tambin, como mecanismo
regulador fundamental, el de la disponibilidad de sustrato -los cofactores reducidos-.
pero tambin el gradiente electroqumico que ella genera, pues si no es disipado se
inhibe el transporte de electrones. La disipacin depende del funcionamiento de la
ATPsintetasa. Finalmente, esta ltima es regulada por el potencial energttico celular,
que a su vez depende del consumo energtico de la clula. En todos estos procesos, el
Ca" acta de regulador, activndolos. De esta furnia, nos podemos percatar del acoplaniiento existente entre los procesos de la respiracin celular: el del ciclode Krebscon
el transporte electrnico. el de ste con la fosforilacin oxidativa, y el de esta iltinia
con el metabolismo celular.
El nietabolisnio intern~ediarioes el conjunto de procesos metablicos relaciouados con la transforniacin de sustancias de bajo peso niolecular, principalmente los
precursores de macromolculas. Lai funciones de dicho nietabolismo son la obtencin
de energa metablica, el suniinistro de precursores para la sntesis de diferentes
biomolculas, la interconversin de estos precursores g la eliminacin de sustancias
de desecho.
En condiciones normales existe un equilibrio entre los ingresos y egresos de
sustancias del metabolismo intermediario. por lo cual sus concentraciones se mantienen dentro deciertos lmites.
Los diferentes procesos del metabolismo intermediario estn estrecliamente vinciilados, lo cual les confiere unidad funcional.

Los glcidos ocupan un lugar muy importante en la dieta humana, ya que son los
y, por tanto, los que aporkan mayor cantidad de energa.
nutrientes n ~ abundantes
s
Los glcidos ingeridos en la dieta, principalmente digo y polisacridos, son
convertidos en sus molculas precursoras por medio del proceso digestivo y, con
posterioridad, absorbidos por el intestino y transportados a los distintos tejidos del
organismo por niedio de la sangre.
Este captulo ser dedicado al tema de la digestin y absorcin de los glcidos;
adems se estudiar la incorporacin celular y la reaccin de fosforilacin inicial dc
los monosacridos.

Principales glcidos de la dieta humana

Aunque las costumhres dietticas del hombre varan extraordinariarnentc de
acuerdo con sus hhitos, tradiciones g posibilidades adquisiti~asreales, en la mayora
de los pases son los alimentos ricos en glcidos los componentes mayoritarios de las
dietas, en lo cual influye,sin dudas, su ahuiidancia en la naturaleza, lo que los hace
ms asequibles. En este sentido, los esquimales constituyen una excepcin, pues en su
dieta los glcidos son minoritarios.
Los compuestos glucdicos ms abundantes de la dieta humana son de 2 tipos
principales: polisacridos y disacridos. Entre los primeros se encuentran el
almidn -el ms importante-, el glucgeno y la celulosa; la sacarosa y la lactosa so11
los fundamentales disacridos, y la lactosa es especialmente relevante en la dieta de
nios lictantes.
I.as estructuras quimicasdel glucgeno y de la amilopectina del almidn son muy
parecidas (captulo 10); en los 2 casos, el monosacrido constituyente es la glucosa y
sus enlaces son del mismo tipo: n 1-4 en las cadenas lineales y n 1-6 en los puntos de
ramificacin. Sin emhargo, la celulosa presenta uniones de tipo glicmdicas entre
sus residuos de glucosa.
La sacarosa est formada por una molcula de glucosa y una de fmctosa; la lactosa
posee una galactosa y una glucosa, y la maltosa, 2 glucosas. Para revisar la estructura
de los disacridos debe verse el capitulo 10. La ingestin de monosacridos libres es
poco significativa en el ser humano.

Digestin de los glcidos de la dieta

La digestin de los glcidos de la dieta ocurre en distintos sitios del tractus
digestivo (Fig. 42.1). sta comienza en la boca por la accin de la aniilasa salival, la
cual acta sobre el alinidii y sobre el glucgeno. Por el corto tiempo de coiitacto con
sus siistl'atos, la acrin de la aiuilasa salival es muy liniitada. Las degradxiones del
aliiiidu ?. dcl glucgm~se prodiiceii niayoritarianieiite en el intestino delgado (porcin
diiodeiio) por la acciii de la arnilasa pancretica.

1
,\

!
1

I'ig. 42.1. 1,oc;iliirariii <Ir lar ciiiiiiia< digesti!as que degrad;iii ;i los
glciilos. IGi la figiira se piiedc
liserrar la loritliznci6ii y el 4ti0
de accin dc ambas aniila$ns ! dc
1;sdisar;ii.id;isas, La accWii d e la
atiiilasa d i \ i i l sobre rl aliiiidii cc
muy liinikwh pur el ~ s i a s utieinpo
de contacto de la eiiziiiin con rl
siistrafo: I ~ e f i&Kl
h
ninikisiia mis
iniportante cs la <Ir la aiuilasa
pmcreiticn, la cii;il acta al nircl
intestinal. Las dibersas enzinias
disacarirlasas realizan su fiiticiti
taiiibin al nircl intestinal.

La especificidad de accin de las 2 ainilasas es la misma, es decir, las 2 escinden

hidrolticameiite los eiilaces a 1-4 glicosdicos,por lo que sus sustratos y productos
son los mismos (Fig. 42%.
Los enlaces glicosdicos u 1-6, presentes en los puntos de ramificaciones del
almidn y del glucgeno, no son susceptibles a la accin de dichas amilasas, y por
ello, durante el proceso digestivo, quedan segnientos de polisacridos que no resultan
digeridos por tales enzimas y a los cuales se les conoce como dextrinas lmites.
De manera que los productos de la degradacin de los polisacridos de la dieta
soii, fundamentalmente, inaltosa, maltotriosa y dextrinas lmites.
La degradacin ulterior de la maltotriosa, la maltosa y las dextrinas limites se
llevar a cabo por otras enzimas presentes en el borde en cepillo (microvellosidades)
de la mucosa intestinal-duodeno, yeyuiio y parte del ileiim. Estas uligosacaridasas
actan eii la interfase entre el luineii y la clula de la mucosa; contienen una porcin
hidrofbica iiiniersa dentro de la iiiembrana plasmtica, pero la mayor parte de la
enzima, incluyendo su sitio activo, se encuentra orientada hacia la luz intestinal. Las
oligosacaridasas nis importantes en el ser humano son:
1. La maltasa, que presentaaccin hidroltica sobreenlaces glucosdicos u1-4, por lo
queal actuar sobre lamaltosa rinde como producto molculas de glucosalibre.
2. El complejo sacarasa-isomaltasa, que consiste en 2 cadenas peptdicas y cada una
de ellas posee una actividad enzimtica especfica: sacarsica -hidrlisis de enlaces u 1-P 2 de la sacarosa- e isomaltsica -hidrlisis de enlaces glicosdicos a 1-6.
La accin conjunta de las enzima~maltasa y el complejo sacarasa-isomaltasa degrada completamente a las dextrinas lmites producidas en la digestin de la
amilopectina y el glucgeno hasta glucosa libre (Fig. 42.3).
a 3. La l a c h a , disacaridasa con accin P galactosidsica, digiere oligosacridos de
composicin mixta (heterogalactosidasa). Su sustrato principal es la lactosa, a la
cual convierte en glucosa y galactosa.

Fig. 42.2. Prodiirtos brmados por In ;iriin de las amilasas. L w amilasas

escinden hidrolitiramentc los enlaces a 1-4 y iio poseen acii6ii si,hre los u 1-6, los pn>durtos que si
uhtiriien son maltosa, iiiiltmkxa
y dextrinas lniitcs.

La actividad lactsica intestinal es elevada al iiacer y comienza a disminuir

alrededor de los 2 aos y hasta los 5, edad en que tiende a quedar la actividad residual
del adulto, qtie es relativaniente h j a .
Pueden presentarse excepciones en este comportamiento, por una parte existen no
pocos casos de europeos adultos con actividad alta de lactasa, y por el contrario, en
asiticos y atiicanos se constatan. con bastante fkecuencia, actividades muy bajas de
lactasa en la adultm.
Cualquier defivZoen iinadc&a di%caridawspn~vocalaacu~~iulaci~idesussustr~tos,
ya que la abs~rciiise [>rmlt~ce.~locuandoistos
Iiaii sido degradadoshastasusn~onuwc;iridos constituyentes. 1.a acumiilacin de los disacridw en el intestino provoca una diarrea
~rsnitica,a<leiii;is,
debido a la degradacih de diclios azcares por las I~actcriasde la flora
inlatinal,sc producen coinpuestos de 2 y 3 tomos de carbono, lo que a&Tavala actividad
osintica y a la vez se liberan grandes cantidades de Coi. La intolerancia a los glucidos

,
Fig.423.Accin ninc~rtadadclmdiwca~~lrnas
md&a y ia Lwnialtaia del mmplejo
sacarrm-isomaltara. La aeeiii surcsiva de la nialtasa expone el eiilac e o 1-6a la accin dela isomaltssa,
10 que liennitc .m hiddsis; de ~iuc\o pilcdc interveziir la maltasa y
coadyuvar a la conrmin completa
de Vas dexfrinm linits a glunaa.

OH

Miiltra

OH

OH

se debe, generalmente, al dficit de aly n a s de las disacaridasas intestinales,ya que la a

anulasa est presente en cantidades que sobrepasan los requerimientos.
Las deficiencias de disacaridasas ms frecuentes en el ser humano pueden ser
provocadas por daos de la mucosa intestinal de causas variadas, principalmente txicas, infecciosasy parasitarias, en este caso se encuentran afectadas todas estas enzimas;
tambin pueden ser provocadas por la deficiencia de alguna disacaridasa especfica,
entoncesse presentara nicaniente una intolerancia al disacrido sustrato de la enzima
deficiente.
La intoleraiicia a la lactosa, provocada por dficit de lactasa, es la deficiencia
disacaridsica que ms frecuentemente afecta a los seres humanos. Este dficit se
considera de carctcr hereditario v en l se altera ms la cantidad de enzima aue se
fornia que su actividad, la cual no parece modificarse. La eliminacin de la lactosa de
la dieta evita los sntomas de la enfermedad.
Se ha reportado, adeins, actividad disminuida de sacarasa, como una condicibn
autosmica recesiva; en este caso se constata la falta de las 2 actividades del complejo,
es decir, actividad de sacarasa y de isomaltasa.
En el ser hiuiiano no existen enzinias digestivas con accin P glucosdica, por lo
que la celulosa no puede ser degradada. Sin enibargo, este compuesto, constituyente
de la fibra vegetal. tiene otras acciones importantes en el proceso digestivo: aumenta
el peristaltismo iiitestiiial, evita la constipacin, y su ingesta tiene importancia en la
prevencin de las Iieniorroides y del cncer de colon. Algunas acciones de estos tipos
de glcidos sern tratadas con niayardetalle en el capitulo 72 de la seccin de nutricin.

Absorcin intestinal de los monosacridos

La glucosa y la galactosa son incorporadas a trais delamembraiiaiiitestinal por
el mismo transportador, y se establece una competencia entre ellas por su unin a ste.
El iiiecanismo es de transporte activo asociado con un simporte de sodio. El
transportador posee sitios de unin para el ion sodio y para el monosacrido. Este
nionosacrido debe cumplir ciertas caractersticas estructurales en relacin con el
nmero de toniosde carbono y con la disposicin espacial delos OH para que resulte
reconocido por el transportador. Estas caractersticas se muestran seguidamente:

La glucosa y la galactosa cumplen tales condiciones, como puede apreciarse de

sus estructuras cclicas.

Cuando la concentracin de glucosa o galactosa es elevada en la luz intestinal

-despuCs de unacomida-, el sistema transportas favor delgradienteSin embargo,cuando
ntacoiicenti;icin hafa, el sistemarealUael hailrpoi-teen contra del gmdienteporti;uisporte
activo. La fuerza que impulsa este transporte activo ese1acoplecon la ATPasa dependiente
de Na' y K'de la membrana basa1 de hclula epitelial,la cual homhea iones Na+fuera de
la clula, nianteniendo un gradiente de dicho ion mayor concentracin fuera de la clula.
De esta manera, cuando el Na+se mueve hacia dentro de la clula, lo que hace a favor del
gradiente, se transporta simultneamenteuno de los monosacridos-contra su gradiente(Fig42.4). El transportador de glucosa-gaiactosaes una protena integral de la membrana
que seliga y transporta 2 iones Na' por cada molcula del azcar.
Transportador serosal
?

Lumen

Iig. 42.4. Representacin esquemtica del

transportador de glucosa. En el
esquema puede apreciarse la existencia de un sitio de unin para la
glucosa (o galaclosa) y 2 para los
ion= de Na' en la protena transportadora. El transporte activo de
este ion arrastra tambin al
mannsaerido hacia el interior de
las clulas epiteliales del intestino:
ello es posible par la participacin
de la bomha ATPasa depcndienie
de Ns' y K+.

~ a +
'
Sitio de

Sitio del

<

Difusin

'r

'i

Clulas
epiteliales
del intestino

Como se conoce,las protenas transportadoras pueden ser afectadas en su actividad

por la presencia de ciertas sustancias. La ouaba'na (estrofantina G )es un glicsido con
accinfarmacolgica cardiotnica. Estecompuestoes un podeminhibidor de la ATPasa
dependiente deNa+-K+y provoca un incremento en la concentracin intracelular de Na'.
En estas condiciones, el gradiente de iones Na' se disipa y, por tanto, el transporte del
monosacrido se detiene.

&
1

OHCHZ

OH

Ouabana

La fiuctosa y la nianosa son absorbidas, aparenteniente, por difusin facilitada,y las

pentosas, por difusin siniple.
Aunque no se conoce muy bien todava, el mecanismo ntimo de la interrelaciii
entreelsistenia de transportedelos monosadridos y las di sacar id asa^ en el intestino,se
ha constatadoen s e m huinanm queel transporte de un inonosacridoque forma partede

un disacrido,ocum tan rpidocomoel delmonosacridobre,~incluso ms rpido que

ste, lo que parece indicar una relacin, al menos espacial, entre ambos sistemas.
Una vez dentro del epitelio, la glucosa tiene varios destinos, pero por lo general es
transportada directamente hacia la sangre (superficie serosal) por un mecanismo de
transporte facilitado. Este mecanismo es muy eficiente, lo que garantiza que la glucosa
no se acumule dentro de la clula del enitelio intestinal.
Como puede inferirse de la coniposicin de los principales glcidos de la dieta, el
producto mayoritario de la digestin de stos es la glucosa, y en menor proporcin, la
galactosa, fructosa y otros moiiosacridos.
El proceso completo de digestin y absorcin de los glcidos es
extraordinariamente rpido, de manera tal que las sustancias glucdicas de la dieta Iian
sido absorbidas cuando el material ingerido llega a la porcin inferior del yeyuno.
Una vez en la sangre, los distintos moiiosacridos alcanzan los tejidos. La
incorporacin de los nioiiosacridos al interior de los diversos tejidos se efecta por un
mecanismo de transporte facilitado, que difiere segn el tejido.
seencuentran en la niayonade los tejidos, aunque la ni& estudiada hasidola delentrocito;
una elico~rotenade 55 kD, con 4 dominios, que forman 12 cilindros de hlice a.
liidr&bi&s,incluidos dentro de la membrana, &e contornean zonas Iiidroflicas, por
donde pasa la glucosa (Fig.42.5). La GLUT2 predomina en las clulas P del pncreas
-como se sabe, estas clulas secretan insulina en dependencia de la concentracin de
ducosa-. aunaue estos trausuortadores tambin existen en el hipado. La GLUT4 se
encuentra enel msculo y en el tejidoadiposo, quedepeuden dela insuna para incorporar
la glucosa. Se sabe que las GLUT4 se localizan en vesculas membranosas intracelulares
y que cii ausencia de insulina no son accesibles a las molculas de glucosa del lquido
&tracelular; pero en presencia de insulina, se activa la exocitosis, 16que provoca que
estas vesculas se fundan con la membrana plasmtica y los GLUT4 sean entonces
accesibles a las molculas de ducosa sanmiieav nor ello resultenincornoradas al teiido.
La GLUT 5,localizadaen el keslino,fukona acoplada con el simporte de Na* -glu&i,
en la absorcin deglucosadesde el intestino.

cooYig. 42.5. Esquema de los transportadores dc glucosa en miirniferas; estos transportadores paseen
12 segmentos transmembranales en a hlice.

Fosforilacin inicial de los monosacridos

Al incorporarse dentro de las clulas, la primera reaccin que experimentan los
monosacridos es su conversin en un derivado fosforilado por la formacin de un

enlace ster fosfricoen uno de los gmpos OH del azcar. El donador del grupo fosfato
es un nucletido (NTP),generalmente ATP. Las fosfotransferasasson las enzimas que
catalizan la fosforilacin de los monosacridos, y requieren iones Mg" u otros cationes
divalentes. Existen varias fosfotransferaiascon especificidaddistinta para el sustrato y
para el tipo de enlace que forman. Ms adelante, en esta seccin,sern estudiadas
distintas hfotranferasai; en este captulo dedicaremas la atencin a la enzima principal
que cataliza la fosforilacin de la glucosa: la hexoquinasa.
La hexoquinasa es una fosfotransferasa que cataliza la reaccin de fosforilacin
de varias hexosas: glucosa, manosa galactosa y fructosa, principalmente, aunque
tambin puede fosforilar ciertaspentosas. Esta enzima forma el enlace &ter fosfato en
posicin 6 del azcar. La reaccin requiere ATP y tambin participan iones Mg":
ATP

ADP

Hexoquinasas

O*

OH
Glucosa
Existen 4 formas isoenzimticas de la hexoquinasa: I,II, 111y IV. En el cerebro
predomina el tipo 1; en el msculo esqueltico, el tipo 11; en el tejido adiposo son
abundantes los tipos 1y 11; en tanto queen el hgado,laforma isoenzimatica principal
es la N, ms conocida como glucoquinasa,aunque en este tejido estn presentes todas
lasfomas.
Las hexoquinasas se encuentran en todos los tejidos, y aunque su especificidad
incluye vanas hexosas, como se seal anteriormente, su accin ms importante es la
fmforilacin de la glucosapara formarglucosa-6-fosfato-glucosa-6-(P).La hexoqoina$a
-con excepcin de la tipo IV- resulta inhihida por altas concentraciones de su producto, es decir, glucosa-6-(P).
La forma isoenzimtica W,quenicamentepmlomina en el tejido heptico,pmnta
una mayor especificidadpara la glucosa y no tiene accin ~ i ~ c a t i v a s o hotrosmonore
sacridos;esta enzima posee, sin embargo, menor afinidad por la glucosa -Km=W mM, lo
cual equivale a 360 mg1100mL-, por lo que slo presenta accin marcada cuando los
niveles de glucosa sangunea son elevados, a diferencia de la hexoquinasa tipo 1,
predominante en el tejido cerebral, que por contar con una Km muy baja para la
glucosa -Km = 0,01 mM, equivalente a 0,18 mg/lOOmL- su accin es marcada aun a
muy bajos niveles sanguneos de glucosa.
La glucoquinasa es inducida por la hormona insulina, que activa la transcripcin
del gen que la codifica; no resulta inhibida por altas concentraciones de glucosa-6-(P).
La glucoquinasa es inhibida por la fructosa-6-(P), y activada por la fructosa-l-(P);
estos efectos dependen de una protena inhibitoria que la inhihe por su unin a la
enzima; de manera que la fructosa-6-(P)promueve la unin de la protena inhibitoria a
la glucoquinasa, en tanto que la fructosa-l-(P) inhibe dicha unin.
En la figura 42.6 se pueden apreciar las diferencias en el comportamiento de la
velocidad de la reaccin para la hexoquinasa 1y la IV (glucoquinasa), al cambiar la
concentracin de su sustrato.
Fig. 42.6. Cornparaein de las velocidades
de las reacciones rataliradas por
las enimas Iiexuquinssas 1 y IV.
En la figura puede apreciarse que
la velocidad de reaccin dc la
hexoquinasn tipo IV (gluiaquinasa), a bajas cancenlraciancs de
glueo~a,r.srelativamente baja coni.
parada con la de la hrxoquinasa
tipo 1; ella sc debe a los diferentes
valores de Km para la glucosa que
prescnmn ambas enrimas.

Hexoquinasa tipo 1

Velocidad
relativa
(%)

,.

Hexoquinasi tipo IV
(gluroquinasa)

5
10
Concentracin de glucosa (mM)

Es importante sealar que la glucosa o cualqiiier otro nio~iosacrido,una vez

fosforilados,no puedenialir de la cblula,ya que no son recoirridos por su traiisporlacloi;
de manera que la nica briiia que tienen los moiiosaciiclos de pasarclel t<jiclna la sangre
es perdiendo el grupofosfato. 1511el Iigado,eii el riii y eii el intestiiio existe uiiaeiiziiiia
((uecataliza la reaccin de separaci61 Iiidroltica del griipo fbsl'ato (;iccii~foshtiisica) de
la glucosa-6-(Pi,Ia enzima glucosa 6 fosfatasa:

Debido a la presencia de esta eiizinia, la glucosa-6- (P)Iieptica puede coiiwrtirsc

en glucosa lihre y pasar al torrente saiiguiieo, coiidicibn que iio puede darse en el
nisculoo en otros tejidos que carecen de diclin eiiziii~a.
Los inonosaciiridos fosforilados son iiietablicanieiite m i s activos, poseen un
potencial energtico ois elevado y constituyen los susti'atos ol~ligadospara la niayora
de las enzirnas de las diferentes vas metablicas en las (pie aqutllos participan.

Destinos metablicos de la glucosa-6-fosfato

tina vez fosforilada la glucosa, deviene sustrato de vai-iadas eiiziiiias y puede
incorporarse a diferentes rutas metal>blicasen dependencia de las condiciones de la
clula y del organismo. La glucosa-64P) constituye un rnetal>olitode encruci,jada.
pues tiene diversos orgenes y destinos conio puede apreciarse en el esqueina de la
figura 42.7.

La glucosa.6-(P) es precursora de la sntesis del glucgeno (glucognesis).as

como de olros polisacridos,oligosacridos y diversos disacridos;por otra parte, la
rlegradacibn del glucgeno o glucogenlisis origina glucosa-6-(P).Este metabolito
puede taiiihin incorporarse al ciclo de las pentosas o degradarse hasta pirvico, y
liberar energa til mediante el proceso de gluclisis. En el hgado, la glucosa-6-(P)
puede convertirse en glucosa libre debido a la presencia en dicho tejido de la enzima
glucosa-6-fosfatasa.La glucosa-6-(P)es un compuesto central en el nietaholisiiiode
los glcidos.

Resumen

Los glcidos son los nutrientes m& abundantes de la mayora de las dietas
humanas y pueden ser oligo o polisacridos. Entre los primeros se incluyen la
sacarosa y la lactosa, y entre los ltimos el almidn, el glucgeno y la celulosa.
La digestin del almidn y del gluc6geno se lleva a cabo en la boca y en el
intestino con la intervencin de la amilasa saliva1 y, principalmente, de la
pancretica; la degradacin de los productos formados por la accin am&ica
maltosa, maltotnosa y dextrinas Inites-, as como de la ladosa y la sacarosa, se
efecta por la accin de las disacaridasas intestinales -maltasa, lactasa y el complejo sacarasa-isomaltasa-; como productos nales de la accin conjunta de todas
ellas se obtiene: glucosa, gaiactosa y fmctosa. La falta de alguna de estas enzimas
puede ocasionar la intolerancia a algn tipo de glcido.
La celulosa, polisacrido constituyente de la fibra vegetal, no puede ser degradada por el ser humano, por lo que no es utilizada como nntriente; sin embargo,
posee algunas acciones digestivas importantes.
La glucosa es el producto principal de la degradacin de los glcidos de la
dieta. Este monosacridose absorbe por un mecanismo de transporte activo secundario asociado con el cotransporte de sodio. La entrada de @osa al msculo y
adipoeito requiere de insulina; sin embargo, N el cerebro ni el hepatocito tienen
este requerimiento.
Las fosfotransferasas son las enzimas que fosforilan a los monosacridos. La
bexoquinasa cataliza la fosforacin de la glucosa y otras hexosas, y existe en 4
formas isoenzimhticas diferentes, las cuales presentan afinidad y especicidad distintas ante la glucosa.
Los derivados fosforilados son ms activos metabiicamente y constituyen
mejores sustratos de las enzimas de las diversas rutas en las que ellos participan. El
gmpo fosfato se tran&ere desde una molcula de ATP. Los derivados fosforilados
de los monosacridos quedan atrapados intracelularmente.
La glucosa-6-(l>)es un compuesto central en el metabosmo de los glcidos.
Dicha molcula constituye el precursor del glucgeno y otms poiisacridos, as
como de diversos oligosacridos; la glucosa-6-(l>)puede seguir otros desnos, tales
como su oxidacin en la va glucoitica o el ciclo de las pentosas, entre otras alternativas metablicas.

Ejercicios
1.Haga una lista delos glcidos nis abundantes de la dieta humana. Especifique en
cada caso si es oligosacrido o polisacrido, y seale los monosacridos constituyentes.
2. Haga una lista de las distintas enzimas digestivas de los glcidos, y especifique
localizacin p tipo de enlace que hidrolizan.
3. Qu enzinias participan en la digestin de la lactosa? ;Cules son sus productos
finales?

4. Represente esquemticamente la degradacin del almidn hasta sus productos

finales. Indique en cada paso la enzima iiivolucrada.
5. Explique la absorcin de la glucosa desde la luz intestinal hacia la sangre.
6.iCul es la accin de las fosfotransferasas? Diga su importancia metablica.
7. Mencione los distintos tipos isoenzimticosde la Iiexoquinasa. Indique las formas
predominantes en el cerebro, msculo esqueltico y tejido heptico.
8. Establezca una comparacin entre la Iiexoquinasa tipo 1y la tipo N (glucoquinasa)
en cuanto a especificidad de sustrato, valor de Km para la glucosa, inhibicin por
producto final y dependencia de la insulina.
9. Qu reaccin cataliza la glucosa-6-fosfata~a?,Quimportancia tiene su presencia
en el hgado?
10. Realice un esquema donde se evidencie el papel central de la glucosa-6-(P)en el
metabolismo de los glcidos. Seale en cada caso el nombre del proceso o de la
enzima relacionados con cada destino.

Los aniiiialcs se aliiiieiitaii de foriiia cliscoiitinua y disponen de la energa que

requieren a partir de aqulla que conservan alinaceiiada en foriiia de sustancias dc
reserva.
ti11 Iioinlirc normal, de 70 kg de peso, tiene una reserva energtica de iiis de
135 000 kcal en foriiia de inolculas diversas. Las niolculas que fiiiigeii coiiio
aliiiaceiiadoras de energa cii el ser Iiuinaiio son de naturalcm qumica variada: lpklos
(triacilglicerolcs)y polisaciiriclos; las protenas, especialiiientelas protenas muscularcs,
aunque no tienen fuiiciii especfica de reserva energtica, de hecho aliiiacenaii cierta
cantidad de energa que puedeser utilizada por el Iionibre en cleterii~i~iadas
coiidick~iie~.
El conipiiesto gliicdico que cmnplc la fiiiiciii de almac611(le energa en los
animales es el glucgeiio, que es capaz de conservar alrededoi- de 600 kcal, aun
despus rlel a y n o d e una noche. Esta niolcula tiene la capacidad dcser npidaniciitc
movilizada aiile rcqueriiiiieiitos energtticos del orgaiiisino.
Eii el presente captulo se tratar todo lo relacionado con la foriiiacibii y
degracl~cibnde este l~olisacrido,yse har especial Iiiricapi en los rtiecanismos que
regiilan ambos procesos.

Importancia biolgica del almacenamiento en forma de glucgeno

El alniacenamiento de energa en forma de molculas de glucgeno implica una
serie de ventajas para el organismo. As, las grandes inolculas de este polisacrido no
difunden, y la presin osnitica que ella5 ejercen es mucho menor que la que provocaran
igual nmero de niolculas de su monosacarido constituyente si estuvieran libres; por
e,jemplo, para tener una cantidad de glucosa similar a la que a~iilieneel glucgeno
heptico, la glucosa debera poseer una conceiitraciii aproxiiiiada de 100 inM, lo que
provocara un rl~ockosintico;sin embargo, el peso molecular proniedio del glucgeiio
es de alrededor de 10' D y su coiiccntraciii heptica es de apniximadamente0,01 pM,
lo que no crea cambios osmticos apreciables.
Por "ti-aparte,la estructura tan ramificada de estc polisacrido coiitril)uyeasti mayor
eiiipaquetamiento y, por ende, a que se almacene in;ryi~rcaiitidadcle energa en un menor
voliuiien. Adems, poratecnil>siquetmientola molinila deglucgenoapoi-ta nuinemws
extremos no reductores, los cuales coiistitnyen el sitio de accin de las piiiicipales enzuiias
iiivolocradas en su iiietaliolisnio; lo cual explica, en graii medida, la fcil disponiliilidad
de a t a reserva c~iiiiidoel organkmo la precisa. Cabe seialar qne una limitante qiiese debe
tener en cuenta en este tipo de alniacenainiento es qiie cada gramo de glucgeiio seco
retiene 2 g de agua debido a so graii afinidad por esta molcula.

Se recordar que el ghicgeno hstico se encuentra en cantidades apreciables en el

hgado y msculo, en forma de partculas citoplasmticas(inclusiones):lai denominados
grnulos de glucgeno, en cuy a parte exterior se hallan las enzinias que participan en la
sntesis y degradacin de este polisacrido, ello contribuye a la rapidez y eficiencia de
dichos procesos. En los lisosomas se encuentra glucgeno, el cual entra al lisosoma por el
mecanismo de recanibio normal de los componentes intracelulares, en este raso de los
grnulos de glucgeno. Se conoce que la falta de una enzima lisosomal -aglucosidasa o
malta- cida-,con accin degradativa sobre dicho polisacrido, provoca una enfermedad
dealmacenamiento;estoser tratado posteriormente.
Todas estas caractersticas hacen del glucgeno una molcula idnea para el
ahnacenamieoto de una cantidad apreciable de energa, de la que el organismo pueda
disponer con rapidez por un tiempo relativamente corto: perodos interaliiuentarios,
ayuno nocturno y,en general, ayunode 18a24 h, en dependencia dela actividad fsica
del individuo. El glucgeno heptico -no asel muscular- participa en el mantenimiento
delosniveles deglicemia; este aspecto ser abordado ms adelante con mc amplitud.
E1 disponer de fuentes de reserva energtica constituy una ventajadeterminante para
la supervivencia en la evolucin de las especies.
El almacenamiento en forma de glucgenu tiene varias \,entajas para el organismo
cuando se le compara con otras sustancias de reserva energtica. El glucgeno puede
ser rpidamente movizado, y su degradacin puede rendir energa aun en ausencia de
oxgeno; contribuye al mantenimiento de la glicemia y de esta forma aporta glucosa a
aquellos tejidos que dependen especficamente de este combustible.

Eficiencia del almacenamiento energtico en forma de glucgeno

El proceso mediante el cual se sintetiza glucgenose denomina glucogenognesis
o simplemente glucognesis,en tanto que al proceso degradativo se le conoce como
glucogenlisis. Ambos procesos resultan diferentes y en ellos participan enzimas
distintas; su regulacin est coordinada de tal manera que, cuando en cualquier tejido
se favorece uno de ellos, el otro estar deprimido. En condiciones de ingestin de
glcidos en exceso se favorecer la glucognesis. Del glucgeno mis almacenado podr
disponer el organismo cuando las condiciones lo requieran.
Para el almacenamiento de glucgeno se consumen 2 ATPpor cada glucosa. Sin
embargo, en el proceso inverso, la degradacin de cada glucosa procedente de la
gliicogenlisis aporta 32 ATPen su oxidacin hasta CO, y H,O, lo cual significa una
enorme eficacia. Debe tenerse en cuenta que alrededor del Y O %de los residuos de
glucosa son separados por ruptura fosforoltica, que da como producto glucosa ya
fosforilada, y slo el 10 % de stos son escindidos hidrolticamente, todo lo cual
implica un ahorro energtico importante.

La sntesis de glucgeno ocurre en el citoplasma de todas las clulas animales,

pero sta es especialniente relevante en el hgado y msculos, como fuera antes sealado.
Para la sntesis de las macromolculas existen varios requerimientos, que son
diferentes segn el tipode macromolculade que se trate, pero algunos son comunes
para todas ellas,como son:
1.Las molculas precursoras se aaden una a una, es decir, el proceso ocurre gradnalmente.
2. Los precursores deben estar en forma activada.
3. Frecuentemente, la sntesis est acoplada a la hidrlisis de pirofosfato.
4. Se requiere un molde.
5. Se precisa una molcula cebadora o primer.

En la glucognesisson vlidos todos estos requerimientos con la nica excepcin

del molde, ya que conlo se sabe, es una macroniolcnla montona, con muy poco
carcter informacional. Como todo proceso biosinttico, requiere energa, la que es
aportada mediante la formacin de un intermediario, el precursor activo, es decir, el
uridn difosfato-glucosa (UDP-glucosa), que es la molcula donadora de residuos
glucosilos. El procesose lleva a cabo por la adicin secuencial de molculas de glucosa.
Este proceso puede dividirse por etapas anlogas a las consideradas en la sntcsis <le
otras macroinolculas: preiniciacin, iniciacin, alargamiento y terminacin.

Formacin del precursor activo, uridn difosfato-glucosa: etapa de preiniciacin

En esta etapa se forma la glucosa activada, es decir, el UDP-glucosa.
La glucosa-6-(P)se convierte en glucosa-1-(P)por la accin cataltica de la enzima
fosfoglucomutasa; esta reaccin es reversible:

En esta reaccin se forma glucosa-1,6-bisfosfatocomo iiiteriiiediario. La enzima

posee un residno OH de serina capaz de fosforilarse; este grupo fosfato puede ser
tranferido a la glucosa-1-(P) o a la glucosa-6-(P), en dependencia del sentido en que
ocurra la i-eaccih IFig. 43.1).

CH,-O-

Glucosa - 6 - fosfato

CH,- O -

Glucosa 1 - 6
bisfosfato

CH, OH

Glucosa 1 - fosfato

El grupo fosforilo de la niutasa puede perderse lentamente por hidrlisis y para

fosforilarla de nuevo se requiere la transferencia de un gmpo fosfatode la glucosa-1,6bisfosfato, la cual a su vez es formada a partir de la glucosa 1-(P)y ATPpor la accin
cataltica de la enzima fosfoglucoquinasa.

Glucosa- l -fosfat

Glucosa-1, 6-bisfosfato

Tig. 43.1. Rirticipaciii dc la gliicosa-l,6Iiisfosfato en la reaccin d e la

fwrfogliicuiiiiil~sa.1,a eiiziiiin losfogluconiutasa poscc iin residuo de
scrina que se fosforila y puede entregar el grupo fosfato .l la
glucosa-1-(P) o a la glucosii-6-(l')
en ilepcndeiicia del sentido de la
reaccin; el dcrivado l,6- bisfosfalo
de glurosn rcsiilta un intermediario
en esta reaccin.

La reaccin que aparece posteriormente reviste una gran inipo12ancia,ya que por
medio de ella se forma el iiiterinediai-io de alto contenido energtico, donador de
residuos glucosilos y que caracteriza esta priniera etapa; consiste en la Forniacin de
UDP-glucosa a partir de uridn trifwfato ( W P )y glucosa-1-(P)por la accin cataltica
de la enzima U1'P glucosa iiridil transferasa o UDP glucosa piroti~sforilasa(F'ig. 43.2).

La reaccin, de forma abreviada. puede representarse de la manera siguiente:

UTP + glucosa- 1 -(P)

---,UDP-glucosa +

(P)-(P)

El pirofosfato formado en esta reaccin es Iiidrolizado por la accin de

pirofinfatasas, se forman as2 molculas de ortofosfato (PO,H,) y la energa liberada
~HI.I)I.PCC el proceso de sntesis. Como puede apreciarse se coiisuiiie 1UTP -equivalente
energticamente a 1ATP- en la formacin de cada niolcola de UDP-gliia>sa.

Inicio de la shtesii: etapa de iniciacin

Como fuera sealado, para la sntesis de glucgeno no se requiere IIII niolde, pero
s se precisa una inolccula cebadora o primer: En efecto, cn el proceso de formacin de
la cadena (leglncgeno intervienen varias emimas. pero la ms importante de ellas es
la conocida como glucgeno sintasa, la cual no puede unir 2 residuos de glucosa a
partir de U>P-glucosa;esta rnrinia slo puede alargar una cadena prcesistentc <le
gliicano de tipo v 1- 4. La protena glucogenina funciona como el priniei. eii la
sntcsis de glucgeno. La glocogenina se glocosila por la accin de la enzima glocosil
transferasa, que cataliza la transferencia de residuos de glucosa de la IIDIJ-glucosa;la
glucosa se uneal grupo OH del residuo de la tirosina 194. Esta reaccin procede hasta
que se ha foriiiado una cadena con alrededor de 7 residuos de glucosa. Es entonces
que la glucgeiio sintasa coinicn~asu accidii, niieiitras an la cadena polisac5rida
est en crecimiento unida a la glucogenina. Esta protena se separa slo despus que
el grnulo de glucgeno ha alcanzado determinado tamao (F'ig.43.3).

Alargamiento d e la cadena d e glucgeno

Es la etapa fnndaniental de todo el proceso. Dado qne por lo general cxiste tina
lnolicula de glucgeno preexistente, la sntesis de este polisac;irido frecnente~nente
no requiere que se lleve a cabo la etapa precedente de iniciacin. ICii la etapa de
alargamiento de la cadena de glncgeno participan 2 enziinas diferentes: la glocgcno
sintasa ya mencionada, y la enziina raniificaiitc. Esta iiltiiiia esistc en exceso en las
clulas y no constituye paso liniitante; la gliicgeno sintasa es la eiiziiii;~niarcapaso,
reguladora principal de la glncognesis. 1.a glucgeno sintasa cataliza la adicin de
residnos de glucosa provenientes de la UDP-glncosa, aliirgando la c;idena preexistente
unida a la glucogenina y forinando enlaces del tipo a 1-4. por tanto es la respwisal~le
de la formacin de las cadenas lineales (Fig. 43.4).

Por ia accin de la glucgeno sintasa la niol4cula de glucgeno crece en uii

residno de glncosa por el extremo no reclnctor, aportado por la UDP-glucosa:
Glucgeiio + UDP-glucosa
residuos
de glucosa)
(ti

+.

Clucgeno
n

-&

+ UDP

I i-esiduos

c i i glucosa)

LI UDP asiforniailo puede de nnevoconvertirse en U'TP por la accin cataltica de

las eiiziiiias nnclesiclo difosfoquinasa:

1.2 gincgeno sintasa de niscnlo esqueltiar cs iin t e t r h e r o , formado por 4 wdcnas

idlnticas de peso inolernlar de 85 000 D cada una.
Otra eiizinia, ia eiiziiiia raniificante -amilo a 1-4,u 1-6 traiisgliicosil;isa-, es Va qne
participa eii la t'orinaciii de enlaces u 1-6 oi los pnntos de raniificacin. Esta enzinia
traiisfieie mi segmento de 6 a 7 nnidacles de gliicosa del extremo terminal de una cadena
qne posea al nienos 11 residuosdeglucosa, Iiacia el grupo OH delcarbono nmero 6 de
otro residuo de gincosa de la inisina rama o de otra, y el cual debe distar al menos 4
resid~iosde glncosa de otro punto de ramificacin. Sobre esta cadena, miida al nuevo
punto de ramificacin, pnede ahora actuar la glucgeno sintasa, alargando de nuevo la
cadena deglucgcno (Fig. 43.3). La repeticibii deestoseventos llevar a la formacin de
la molcula de glucgeiio de alto peso rnolecnlar.

~ ~ c i ~ . a i l ~ ~iiiiiti-i.iili.dIiii~~~i~~~
l l i i ~ ~ i ~ a ~ ~), hui1 11ic.piliiilm~ci6na

725

Terminacin
No existe un liniite preciso para la terminaciii de la sntesis de la iiioli.ciila de
gliicgeiin: se sabe que, en la medida en que sc a c i i i i ~ ~glucgeno,
~la
la cantidad de
glucgeiio sintasa a disiiiiiiiiye j. prevalece su forma 11, por lo que la sntesis cesa. Los
efectos del propio glucgeno y los de otros inctabolitos sol~rela sntesis del glucgeno
sern aiializados al tratar la regulacin.

La glucogenlisis consiste en la dcgradaciii <le1 glucgcno por escisin

fosforoltica secuencial, y da como producto fundamental glucosa 1-(P). la cual
rpidaniente se transforma en glucosa-6-(P).
La glucgeno fosforilasa es la enzima principal de este proceso y cataliza la
siguiente reaccin:
Glucgeno + Pi

-f
7-

residuos
de gliicos~)

Giucgeno c Glucosal-(P)
( n - l residuos
de fliicus;i!

(ti

Esta enzinia emplea un ortofosfato en la ruptura de cada cnlace a 1-4 glicosdico

de la cadena del polisacridn y puede actuar porcada uiiode los iii~lti~lese~tremos
no
reductores. lo uiie.
. . en eraii niedida., ewlica la rai~idezdc la mo~iliaciiide ninlculas
de glucosa a partir del gliic6geno en los perodos interiiliineiitarios, en el ayuno o en
cualquier otra coiidicih nietal~licaen la cual el organismo precise de una fuente de
energa endgena (Fig. 43.61.
La glucgeno fosforilasa es un diiiern li~riiiadopor unidades idbnticas de 842
residuos de aminocidos y 97 kD de peso molecular cada una, y es la enzinia que
regula este proceso.
La fosforilasacoritiene Idominios: un dominio N terminal (residuos del 1al 484)
y el C terminal (del 485 al 842). En el primer dominio se incluye el sitio de modificacin
covalente, el alostrico y el de unin a la inoltcula de glucgeno, que contiene el sitio
u

CH,OH
l
1 OH
HO 1

CH,OH

CH,OH

Ct1,OII
l

loao@
'O-R

HO

HO

HO

1 OH

HO
Glucosa - I
fosfato

HO

de almacenaniiento de glucgeno. El sitio catalitico se localiza en el centro de la

subunidad. pero requiere su unin al cloniinio (' tr.riiiiiial de la otra sobuniclacl. La
existencia del sitio de almacenamiento clel gltici>geiioiiicreniruta la eliciencia catalitica
de esta enzima, ya que
~.perniitc la fosfiiril;icibii de varios residuos de glucosas eii la
misma n~olculadcglucgeno, sin tener qiie a(.ociarsey disociarse el con$ejo enziniasustrato. El cofactor de estaeiiziina es el fostatode piridoxal (captulo 191. que se une
de furnia covaleiite a la enzima por u11 grupo t a n ~ i n ode una lisiiia.
Esta reaccin es reversible in vitro, en tanto que in iivuocurre en el sentido de la
deqadxin del glucgeno, farorecida por la concciitracin clc ortofosfi~to,uiuy superior
a la de glucosa-l-(P).
La gliicgeno fosforilasa no actiia sohre los enlaces c!1-6 presentes en los puntos
de ramificaciones del polisaciirido, por lo ciial iio es capaz dc provocar la degraclacin
completa de ste: su accin se detiene 4 residuos de glucosa antes de alcanzar u11 punto
de ramificacin. Para que proceda la degradaciii del glucgeno es preciso la accin
de otra enziina.
La enzima desratiiificante -u 1-4 transglicosilasa, u 1-6 glucosidasa- es
multifuncional y posee 2 centros acti~os:uno cataliza la transferencia de un segmento de glucano de 3 rcsidiios glicosilos -de la rama en la cual quedan 4 residuos de
glucosa para alcanzar el p~nitode raniificacin- Iiacia un extremo OH de posicin J de
la molciila -accin de rxl-J-olucaiiotransfcrasa-:de esta manera la elucosa unida i ~ o r
enlace u 1-6 se hace vulnerable a la accin ir gluiosidsica del otro centro activo y
ste es esciiidido hidrdticaineiite, producinclose glucosa lilirc (Fig. 13.7).De esta
forma puede volver a actuar la gliicgeno fosforilasa hasta llegar de nuevo a 4 residuos
antes de otro punto de raiiiiticaciii, ocasin eii que se requerira igiialinerite el
concurso de la enzinia desramificante.

~~~

~~

HO

O-K

De nianera que es la accin concerti~<la

de aiiilms enziinas: la gli~cgcnofosforilasa
y la desrdniificante. la que produce la degra(lacin coiiipleta del gliicgen~~.
Coiiio
~irodoctosprincipales se ol)tieneii glucusa-l -(P)!glucosa lilwe en iiiia proporcin de
12:l (Fig.43.X).
La gliicosa-I-iP), producto principal de la gIiicogeiilisis, se conrierte en
glucosa-6-iP) por la accin de la enzinia fosf'~~gli~ci~iiiutasa,
la cual. conio f11ei.d !a
sefialado. cataliza tina reaccii,ii re\ersil~le:

Ida escisin fi>sforolticadel gluc6gciio es reiita,josa para el ~ ~ r g n i s i idesde

i i ~ el
punto de rista encrgi.tic0, !a que sil producto final es niayoritariaiiie~iteglric~)sa!a
iosfbrilatl;~ por lo tanto. no requiere fosforilaci611.lo que significa aliorro (le :i'I'I'
-principio de la ni;isiiiia econonia- y. por otra parte. no difunde fiiera de i;i ci.liil;i.
puesto quqIa?a ello necesitara la scpa~.aciiidel :riq>o fosfato.

!.

Diferencias metabifcas entre el glucgeno heptico y e&muscujar

La calmcidad de aliiiace~iai!iici$li~
difiere e!! ;iiiil>osfqjido!;. El hgado puedc
alniacenar glocgeno Iiasta el 10 (r de su peso seco el niiiscolo slo piicde Iiaceik?
hasta el 16 2 56. Sin enil~argo,la gran iiiasa nioscu!ar del orga~!ismode:eiriii?:a quc la
cantidad total de gliicgeii niusciilai. s t a iii:,or i p c la conlciiicla e!; cl iii?a:::li~. La
presencia de la eiiiinia gliicosa-6-fosfa!asa e11el hgado !su a~iseilciacii ei !ii:isiiilo,
del
condicion;iii una diferencia nietab6iica iriipoi.t;iiite cii cuanto a :1: sigiililcacii,~~
giucbgeiio en los 2 icjidos. Coiiio se ircoid:ii.;i. esta ciizinia catalim la sq>aracliiii
Iiidrolitica del f'osl'atode la glncosa-6-(P)y libera glucns;~libre s e g h la r e a w i h :

'

El rin y el intestino taiiil)ii.ii poseen diclia eiiziiiia. Se sabe que los nionosacirido!i
fosf'orilados no piieden salir dc. las c6luias, por 111 (pie en el iiisculo la giiicosa-6-(P),
formada por la degradaci61i del gliici,geno, no pasa a la sangre y es utilizada por el
propio tejido muscular. en taiiici cliie la glucosa-64') procedente del glucgeiio
Iieptico, puede con\ertirse eii gliicusa l i l ~ r por
e la accin de la glucosa-6-fosfatasa y
salir a la sangre; sta es la causa de qiie el glucgeno Iieptico contribuya a niantener
la gliceniia y el inoscular no.

El gliicgeiio iiinscular es, por t;iiito, fuente de A T P p a w 111srequeriiiiiciitos

S
ellergticos de esle te,jido durante I contracci~i1i111scul:ir.11110s I I I ~ S C I I ~ Orojos
-c(~~iio
el corazii-. tejidos mil? vasculiirizados con p x i i ciintidad de iiiiogloliiiia !
mlly oxigenados. la glncosa proveda por la dcgradaciii del glncgeno es
preferentemente iiietaliolizada Iiasta <:O, m i s H,0. coii un iiiayor reiidiniieiito
energtico, lo ciial permite iiiia actividad fisica prolongada. Eii las Iiliras I>laiic;i,
nienos uasculariza(las y oxigenadas. la glucosa se degrada iirayoritariaiiic~iteIiasta
cido lctico, con un rendimiento energtico iiiuclio iiieiior; en este caso la actividad
musciilar debc ser rpida, de corta duraciii. En los seres liuiiianos, la mayora de los
insculos esqiiel&ticosson mezclas de filiras I>lanc;isy rojas, por lo que se favorece
tanto la actividad fisica de corta <Iur;~ciiicomo la iiiaiitenida.

Regulacin del metabolismo del glucgeno

Las vas iiietahi,lic;is de sntesis! de:rad;iciii del glucbgeiio son difereiitcs. elio
es tina veiitqja importante en la rcgulaciii de aniiios procesos coiiio se evidciiciai-5
posteriormente. Las enriiiias claves su11la glucgeiio fosforilasa en la glucogeiilisis
1, la glucgeno sintasa en la glucogiiesis. :\mbas eiiziiiias preseiilaii complejos
mecanismos de regulacin que incluyen inotliilacin covaleiite c!i cascadas
enziinticas que respoiitleii a lilieraciii Iioriiional y regiilacibii de tipo aios1Crlr;i:
estos inecaiiisnios estn muy relacionador y rer;porideri a condiciones iiirlal~6licas
especficas de la clula del orgaiiisnio en su coiijiiiito. La veloci<lad de aii?l>~is
di. los ekctores
procesos esti cmtrolada alostricamente por las coiicci?iracio~ies
ATP, gliicosa-6-(Pl y Ahll? En el iiifisculo, la ~liicdgeiioii~si:)rili:snci :ic!iude pwel
AMP e inliil~idapor el ATP y la glucosa-6-(F),en tanto que la gii~agenoshitasa cs
activada po:'lagl~ic~~~"-I'-(Y).
~
coi1 procesos
En este caso NC cunip1e el principio de la I~ioqniiiicac i rclacibii
opuestos. y que consisteen qiie cnanclo uiio de ellos es15 activado el otro cstii dqiriiiiido.
En efecto, las enziiiias clases de la siiteiis y tIegi.adacii,ii del ~lacgeiiorespoiiclen a
uiiaiiiisniaseial (lefi~rii;a~oiitraria.
L'i.iiiierariieiitcse1i.al.ii. porseparado cada iiiiodc
los diferentes mecanismos regnletorios para cada en~iiiiiiy coii posterioi.iri;i:l sc
aria1izar;in los procesos de forma in1cgr;il.

Regulacin de la glucgeno fosforiiasa

I,a gliicgeiio fosforilasa posee iriecaiiisnios de regulaeiii coKileute y ali~sti.rir;i,
y la iiiodolaciri covalcnte I'orrna parte de nna cascarla eiiriiiitica coii gmri poder
amplificador.
Regulacin covdente. l i i enziiiia glucgeiio I'osforilasa iiiuscoiar exisle eii 2
formas: la forma a (activa)y la forma 11 (imctim). Estas fornias soii iiitercoiivertil~les
enzimticaniente.
I,a forma b es ni, dimero que prmnita 1111residuo de serina en cada snliii:ii(lad qiir
puede hsforilarse: el grupo 01-1 del residuo de la seriiia 1J de ambas siibuiiidades
puede ser fosforilado por la accin cataltiai de la eiiziiiiii gluc6gciio hsfi~rilasaqiiiiiasa.
formiiidnse un enlace covalente de tipo tstei- li~sfiito,.~
(le estri iiiniieia secnvicrteei?
la forma activa a. La furnia a ~iiiedcde nuevo tmiisf'orinarsc en la 11, por la scparacim
hidroltica de los grupos fosfatos. reacciii catalirmda por las l'osfops~~teiias
fos1';itas;is.
La glucgeiio fosforilasa Iieptica tiene taiiihin regiilaciii por iiiodulaci<iiicovalciite
y sta es, en esencia. similar a la del te,jido~iiiisculni:
La iiitcrcoiiversi~iientre ambas l i ~ r n i sera,
a
por taiilu, de la 1iiaiici.a que ajtarecc
en la fignra 43.1).

ADP

ATP

Gluc:.eiio fosfoi-ilasa quinasa

Es importante aclarar que la enzima fosforilasa quinasa. responsable de la catlisis

de la fosforilacin de la glucgeno fosforilasa, est tambin regulada por modulacin
covalente y existe en 2 fornias: fsforilacla,,?cti\a,quecorresl>ondeala forma a, y lano
fosforilada, inactiva. fornia b. El paso de una a otra fonna es igualmeiitecatalizado por
enzimas quinasas y fosfatasas.
La fosforilasa quinasa es un complejo enzinitico conipuesto por 4 molculas de
cada uno de los 4 tipos distintos de subonidades que la confornian ( a , P. y y 61,
uJ,/i,y,8,,y
tiene un peso inolecular de 1,3niillones de D..~EIcentro activo se encuentra
en en la subunidad y: las otras participan en la regulacibn. Las subunidades o: y p
puedeii hsforilaise y deli~liodchenestarlopara que lacnzunaseaaciva. Lasubunidad
6 es tambin importante en la activacin de la enzinia; esta subunidad 6 es conocida
coino calmoduliiia. La calmodulina es uiia proteina modulada por iones Ca". Esta
protena puede estar libre o, conio en este casol formando parte de complejos
cnziniticos, y funciona como un receptor de Ca"; al unirse a stos cambia su
conformacin y laenzima se toriia activa (Fig. 43.10).
Debe resaltarse que esta activacin funciona tanto para la fornia a conio para la b
de la fosforilasa quinasa. As, para que esta enzima est eii su fornia de mxima
activacin, requiere su fosforilacih y la iniin de Cal's la subunidad delta.
La fosforilasa quinasa se activa por la accin fosforilante de la protena quinasa
dependiente de adenosn moiiofosfato cclico IAMPc), y por la dependiente de GMPc.
as como por la quinasa activada por Cal*y fosfolpidos.Ms adelante nos referiremos
a las distintas quinasas que participan en el n~etaholisniodel glucgeno: ahora sblo
nos detendremos en la quinasa dependiente de AMPc.
La proteina quinasa dependiente dc AMPc es la principal responsable de la
activacin por fosforilacin de la fosforilasa quinasa; esta enzima tambin cataliza la
fosforilacin de la gliicgeno ~intasa,como se ver ms adelante; sin embargo, no r\
capaz de actuar en fornia directa sobre la glucgeno fosforilasa.
Estriictiiraliiiente consta de 2 siihunidades catalticas y 2 reg~iiiladoras.La ewima
en formadetetrniemes inactiva. El AMPcse une a las 2 subunidades reguladorus c m
to cual stas se separan de las catuliticas, las que a SII vez se tornan activas. En rl
esquema de la figura 43.1 1 se muestraeste mecanismo de activacin.
I,a actividad de las enzimas que presentan mod~ilaciiicovalente del iiietabolisnii~
del glucgeno dependc de las acciones de las quinasas y de las fosfoprotems fosfatasas.
Estas ltimas enzinias son las que eliniinan Iiidrolticamente el grupo fosfato <Irla
glucgeno fosforilasa y de otras enzinias involiicradas en el inctiibolismo dcl
glncgeno. Son varias las enzinias fosfatasas que participan en el control del
inetabolisiiio del gliicgeno. Las fosfoproteiias fosfatasas se dividen en 4 grupin
fundamentales: l . 2A, 28 y ZC. Las de tipo 1 desfosforilan la unidad beta de la fosforilasa quinasa y resiiltan afectadas por el inllibidor-1: las de tipo 2 desfosforiiail la
iiniclad alfa deestaeiizinia y no se afectan pordiclio inhibidor. La 2B dependc de i i ~ w

Eiiziiria inactiva

Pis. 4.3.111. . k l i ~ w i hdc 12, ~ ~ l m ~ ~!c l u

la siil>iirii<lii<l
delta d e la f)>sloi.il;iri$
giiimis~i.;il 1.a ~plvtciniir:iltiioiliiliiia. $11 iiciii-\c a I M i u i w Va2-.
expci-iinciita i i i i a ti.aii\coiili,i.iilariiiii > w ;trti\;i. 1)) La si~l~imidiid
delta dc I;i fmforilasa quiiiaca rrsulta taiill>iii ac1ir;tdii pt,r i o w s
p~ s m ~ i l a ra 11% c ~ ~ l ~ i ~ ~ ~ ~ l u l

.I

Ca" y es estininlada por la calniodulina y la 2C depende de iones Mg". Las de tipo A

no requieren cationes diwlentes. El paso de la forma a a la b, de las enziinas inuolucradas
en la glucogen6lisis. se puede resumir de la manera en que aparece en la figura 43.12.
La fosfoprotem fosfatasa-l est forniiida por varias sul)unida<les,al nienos 2 coi1
actividad cataltica. qne se asocian con un niniero diferente de siil~unidadesre~wlatorias
para forniar el c~~niple,jo.
La proteiia fijadoia del glocgcno -del iiig1i.s. g l ~ c o g r n G. se nne al glucgeiio~a una siibuiiida<lc, coii acciii
b i n d i n g p ~ ~ o l eoi ~siiliuiiidad
~
fosfatsica. Esta iiniiii liacc a la fosfatasa 10 wces nis activa s o l m la gliicgeno
sintasa y la glncigcii~~
li)sfi)rilasa.La fosforilacin (le la sul)nnidad G por la protena
quinasa dependirnte dc A%IPc,separa la unidad c. lo que la viielve muclio nienos
activa y seiisil)le a la acci6ii del ii1liil)idor-l. La sol>uiiidadc se une a la protena
inliiliidor-2 ?. se inacti\ :t. I,a fosfi)protenafnsfatasa-l. en el niuscolo, s6lo es activa
cuando est unida al glocdgeno iiiediaiite la proteiia fi,jadora del glucgeiio, G. La
actividad de la protena fosfatasa-l y su afinidad por la sobunidad (;. dependen de su

-.

Mcfl.;n~lnolliwm
ii~iniil.~nnnc~dl;i~~u~~~
y ,MI irie,g1uill:;i1~~i6uo

731

Suhunidades
c;irnliticas
activas

Complejo
AMl'c - hiibiiiiidad
i-egul;idora

I'ip. J3.12. Resunien de los iiiecanisini,~rlc activacin e i n a r t i r a c i h de la gliiWgeno h s k r i l a s a .

fosforilaciiien 2 sitios difereiites. La fosforilaciiidcl sitio 1por una protena quinasa

activada por la insiilina, provoca la activacin de la fosfoproteiia hsratasii-1; iiiieiitras
que la fosforilacin del sitio 2 por la protena quinasa dependiente de AMPc, provoca
la liberacin de la subunidad c al citoplasiiia, donde no puede desfosforilar a las
enzimas involucradas cn el metabolismo del glncgeno (Fig. 43.13).

~ r < i t e qiiinasa
ii~
estiinulada por

Fwiitc: Vrwll O. y \clt .lC.: Iliocliciiiistry. Segiiiida edicin, Jubii Milry aiid
14:.

witr.

Iiir., 1995,

43.13. r t i r n i i h c iixictiiariiiii <Ir la rosfOprotciii8 fmsfatasa. La lohhlii-oteiiia folacava c

rcquierc, pare
accin. sii uiii6ii n la protena G -1iro1eina fijadora del gliiciigcriri. h a
proldiia quiiiara estiniiilatln por la iiisuliiia la h s f ~ r i l acii el sitio l . lo gitc pro\or;i 1st
ucti\aein de I;!foshtasa. Una protena qiiiiinsa dependiente dc I P c la fwstbrila eii rl <ili.,
2. > condiciona la scpcarariiiii de la suhimidad r Iti iiiactivaciiin de I;i fi,sfatasa.

Por otra parte, cii el citosol, la fosfoprotena fosfatasa-1 resulta inhihida por su
uiiin al inliibidor de la fnsfiqxoteiia fosfatasa-l (iiihibidor-1). La regulacin de la
actividad del iiiliihidor-I depende de AMPc y de Ca". Si aumenta la concentraciii
del iiiicletido cclico se activa la protena quinasa, p fosfinilay activa al inhihidor-l.
Si laconcentracin deiones de calciose eleva, se activa la proteiiafosfatasa 2B quc
desfosforila e inactiva a dicho inhibidor. Cabe sealar que a t a fosfatasa no resulta
iiiliibida por el inliibidor-1-hsfi~tasa(Fig. 43.14).

Fig. 43.14. Rcsiiiiien rlc l a activacin e

inactinirin del inliiliidor -1 de

Puede apreciarse cmo el AMPc provoca, al inisnio tiempo, la activacin de la

foshrilasa quinasa y la inhibicin dela fosfoprotena fosfatasa.
Repuiacin alastrica. El AMP favorece el paso de la fosforilasa b a su forma
relajada (R),nis actiua,en tanto que el ATPy la gl11cosa-6-(P)favorecen el paso a la
forma tensa (T),inactiva. El ATPcompite con el AMPpor su unin a la fosforilasay as
impide su activacin. La fornia T de la fosforilasa es la que expriinenta regulacin
por modulacin covalentc, y puede, al fosforilarse, por la accin de la Sosforilasa
quinasa, convertirse en la hsforilasa a, la nis activa (Fig. 43.15).

AMP

La fosforilasaa tiende a adoptar su fornia alostrica activa R,a menos que exista
una elevada concentracin de glucosa, niolcula que actia como efectoi. negativo. En
la figura 43.16se mnestra u11 esquema siniplificadode este efecto.

La coordinaciii entre amlios tipos de regulacin, el alostiico )- el covalente,

proporciona un eficiente mecanismo capaz de responder con rapidez a cambios
relativamente pequeos del entorno (Fig. 43.1 7).

Glucosa 6 (P)

]*MP

\\

AipP

i
/

C k ~ g e i l otoskxiiasa quiiliisa
Protena fosfalase

Fuente: Vuelt 1). y Voell .IC.:

Iliorlieiiiistry. Seguiidii ediciii, JoIiii
Wilq mil sons, Inr., 1995.
Fig. 43.17. Esqiieina que resume la regulacin por niedularin
covalentc ) alostrica de la
glucgcno fosfoi-ilasa.

ATP

d'

Pi

Glucgeno foshrilas b

H,O

La actividad de la fosfoprotena fosfatasa-1 del hgado es, en cierto modo,

controlada por su unin a la fosforilasaa. Las 2 formas, T y R, de la fosforilasa se unen
a la fosfoprotena fosfatasa-1,pero nicaniente en el estado T el grupo fosfato unido a
la serina 14, es accesible para la hidrlisis, y se convierte en fosforilasa h. Por lo tanto,
cuando la fosforilasaa est en sil forma activa R,ella elimina la fosfoprotenafosfatasa1de la circulacin.
Cascada enzimtica de la giudgeno fosforilasa. La glucgeno fosforilasa, al
igual que la glucgeno sintasa, forman parte de cascadas enzimticas. Como se conoce, esto produce un efecto amplificador de una seal. La seal puede ser provocada por
una hormona u otra sustancia, conio sucede con la llegada a la clula de una hormona
que provoque la activacin de la adenil ciclasa y, por ende, se eleve la concentracin
del AMPc intracelular, lo cual activara la protena quinasa dependiente de .AMPc, y
sta actuara a su vez activando, por fosforilacin,a la glucgeno fosforilasa quinasa,
la que por ultimo transformara la forma T de la glncgeno fosforilasa h. inactiva, en la
forma a,activa; ello permitirala inmediata y rpida degradacin del glucgeno. En la
fiyra43.18 puede apreciarse un esquema de esta cascada enzimtica.

I
1

Adrenalina

ciclasa

ciciasa activa

Protena
quiiiasa
(inactiva)

Protena
[activa)
[.'c. J1.18. Cascada ciiziiiiHtira dc la
gliiciigeiio
fosl'ui-ilasa.
La
gliiri,eno kosfurilasa participa de
iiiia cascada enzimtira que proviira la aiiiplifir;iciiin de la cefial
Iwriiioiinl. Liis Iirirrnoiias adremliiiii o gliiciigbn coiidicioniin la ncliweii>de la adcnilaterielasa,sta
iiitci.ricne en la f ' o r m a e i h d e
AhlPc a partir de ATP; el AMPc
activa la proteinn quinasa: esta Itiiii.~.asii v r r . a c t h a a la glurbgeno
f<isftirilasa quinasa, l a cual conrierte a la gliic6geiio fosliwilasa b
en 1st fornisi activa n.

Regulacin de la giucgeno sintasa

Esta enzima posee tanihitii mecanismos de regulacin alstrico y coralente, y
este ultimo forina parte dc una cascada eniimtica que provoca una amplificacin de

la seal. Estndiarenios, separadamente, cada uno de estos n~ecanis~iios

y con posterioridad los aiializarenios de con,junio.
Regulacincovalente. La glucgenosiiitasa es niodulada covalenteniente y existe
en 2 formas: b,fnsfatada, inactiva, tanil)in Ilaiiiadafornia I>,y la furnia a, no )sftad;i.
que es la activa o forma 1. La protena qninasa depen<lientede Abll'c, anteriornientc
explicada, es una de las quinasas que cataliza su fosforilacini, en tanto que la
fusfoproteina fosfatasa-1 participa e11su desf)sf0rilacin.
Cada snhunidad de la glncbgeno sintasa de nisculo csqiieltiw pucde ser
fosforilada cn al nienos 9 residuos difrreiites de serina. Se conocen 8 protenas <(uinas;is
distintas, capaces de fosforilar a la glncge~iosintasa en nno o ms sitios especiticos.
En este aspecto se distiiigue dc la gluc6geno fosforilasa, la cual se fosfi~rilapor uii
nico sitio en cada subunidad y por la accifiii de una nicii enzinia.
Existen varias quinasas, adems de la pl-otena quinaw dependiente de AMPc
-protena quinasa A-, que pneden actii;ir fosforilm~ioa la glncgeno sintasa; la
propia fosforilasa quinasa, es capaz de inactivarla por fosforilacin de un residuo de
serina; la protena <luinaiadepeiidientedecalcioycalniodulina -protenaquinasa U-.as
conlo la proteiia quinasa dependiente de calcio y fosfolpidos -protena quinasa C pueden tanil)iii fosforilar a la glncgeiio sintasa; la protena quinasa drpendienle de
G41Pc no tiene acciii inarcada sobre la sintasa, aunqne como se vio anteriormeiiic
activa ;I la fosfi)rilasa quinasa. Se Iian descrito otras (luinasas capaces de inaclivai-a la
gluci,geno sintasa por fosforilacin. coino la gluc6geno sintasa qninasa 3, p las casena%
quinasas 1 y 11, las cnales no dependen de AMPc ni le Ca".

fnsfatsica se activa por fosforilacin en el sitio 1 por la protena quinasa dependiente dc

insiilina iFig. 13.10).Si la sul)unidad c se niir a la protena iiiliil)idor-2 se inactiva. 1,as
fosfatasas desenipeaii un papel finidaiiiciital en la regnlacin de nanierosos procesos 1.
cada da son nis los inecaiiisinos en que aparecen iiivolucradas. El esquema de la figura
43.19 resume el niecanisnio (le niodulacibn co\-alentede la glucbgenosintasa.
Ntese queen esta enzima se produce 1111 efecto contrario alde lagluci,gciiofosfoiilasa,
ya que la fosforilaciii inactiva la enzinia en tanto qne so desfosforilacibn la activa.
Reguladn alostrica. La glucgeno sintasa presenta tauibibii regulacin alostrica. La glucosa-64P) acta como efcctor positiio sobrc la forma h. activ&idola,de aliel

AMPc

nombre D dado a esta fornia de la e~uiiiia-D por dependiente de glucosa-6-(P)a diferencia

de la fonna a, identificada coinofornia 1-independiente de tal metabolito-.Esta accin de
la glucosa-6-(P) resnlta contrarrestada por el AMP, el ADP, la fasfocreatina Y otros
metabolitos. El glucgeno ejerce uiia accin inliihitoria sobre su propia sntesis. Se sahe
que en la medida en que se acuniula glucgeno, la cantidad dc glncgeno sintasa a
decrece, aunque el mecanismo por el c w l ello ocnrre no esti claro; se plantean 2
po,sibilidades:
1. E1 gliicgeno torna a la gliicgeno sintasa iiie,jormstrato para las qninasas.
2. El glucgeno inliibe la desfosforilacin de esta enzima.
Por uno u otro mecanismo, lo cierto es que si se acoiiiula glucgeno prewlcce la
furnia 11 de la glucgeno sintasa.
En ciertas condiciones se Iia demostrado la iiiovilizaci~ii(le glocgeiio sin gran
conversin de la glucgeno fos%rilasa h en a; nias bien parece un efecto dchido a la
disminucin de la conceiiti~aciiiiide A1'Py de glucosa-WP) y al aumento de AhlP. Une
pruelia de este niecanisiiio se Iie ohtenido por el estudio del metabolismo del glncgeno
en una cepa de ratones que presentan deficiencia de la enzinia fosforilasa quiiiasa. por
ello la glucgcno fosforilasa b de oisculo no l ~ ~ i e d e scoiiwrtida
er
en a. Sin einb;irp>,
estos animales degradan el glucgeno muscular durante el ejercicio intenso. con io
que deninestran el papel regnlatorio de los inetaholitos efeciows.
Cascada enzimtica dela glucgeno sintasa. 1,a glucgeno sintasa, al ignai (pie
la glucgeno fosforilasa, h r i n a parle de una cavcada eiizinilica.
En el caso dela glucgrnn sintasa, la inisina seiial pmvoca 1111 efecto totalniei.fe
opuesto, esto es, la inactivaciii de la enzinia, tiiinhiil por fosfiiril;iciri. como pnedc
constatarse en la tigora 43.20.1<1iiicreii~entde la conccntracin de A\llJr acti! a i? la
protena quinasa, la cual tosforilaria directaniente a la ~ i i i c ~ g esintasa
n i ~ y, por iaiilo,
la pasara asu b r n i a 1> inactira

ri.

,,S

'4TP

7
AMP cclico (AMPc)

Protena
quinasa
(inactiva)

Protcnr
quinasa
(activa)

En la figura 43.21 se ninestra un resumen de amlias cascadas,lo que permite una

visin integral de los efectos provocados por los incrementos de conceiitracin de
AMPc y de otros efectores. Debe notarse cmo tal condicin produce lafosforilacin
de las 2 enzinias regiila<lorasclaves del metabolisino dcl glncbgeno, lo que conduce
a la activacin de la glucgeno fosforilasa y a la inactivacin de la glucgeno
sintasa; ello significa que en tal situacin se favoreceria la glocogeiilisis, en tanto
lile la glncogenogtnesis estara deprimida. Un efecto contrario se obtendra si decrece
la concentracin del nncletido cclico o si se provoca la activacin de las fosfatasas;
en tal caso se favorecera la giucognesis sobre la glucogenlisis por activacin de la
glucgeno sintasa e inactivacin de la glucgeno fosforilasa.

Regulacin hormonal

Las principales hormonas qne actan solm el metabolismo del glucgeno liepitico
y muscular son la adrenalina, el glucagn y la insulina. La priniera, desde el punto de
vistaestructiiral.constitiiyc ni derivado aminoacdico y es secretada por la m6dnla
snprurrenal. Las otras 2 son secretadas por el piiicreas: el glncagn. IIII poliptptido
sintetirado por las ctlulas o: y la insulinza, de naturaleza protciiica. y secretada por
las c6lnlas P.
La seal metahlica que induce la liheracibii dc glncagii por el pncre;is es la
Iiipogliceniia. 1.a adrenalina es liberada principalmente por estmulos iierviwos aiite
sitiraciones de intensa tensin eniocioiial (stress-).El glncagn acta eii el liigado, en
tanto que la accin fiin<laiiientiilde la adrenaliiia es en el niuscnlo, auiique se sabe que

presentar un efecto menor en el hgado. La unin de estas hormonas con sus

receptores, en los te,jidos diana, provoca la activacin de la enzima adenil ciclasa, la
que cataliza la sntesis de AMPc a partir de ATPiFig. 43.22).
El increnientode las concentraciones de AMPc producir la activacin de la eiiziina
principal de la degradacin del glucgeiio -la glocgeno fosforilasa-y la inactivacin de
la enzima clavedesu sntsis -la gliicgenosintasa-,todolo cual favorecer la degradacin
del glucgeno en tanto que la glucognesis resultar deprimida. El aumento de la
glucogenlisisheptica permitir incrementar los niveles de glucosa sangunea, con lo
cual se responde a la hipoglicemia. La activacin de la glucogenlisis muscular, como >a
se conoce,no aportar glucosa a lasangre,pero proveer a este tejido de glucosa adicional
como fiiente de energa para el ejercicio intenso.

Fig. 43.22. Acti\acin dc la atleiiilato riilasn

por la adrenalina el gIiieiig6n.
Estas l i ~ r i i i ~ i i ason
s i.eioiioci<las
por los reecptorcs espccifiws prercntes en las clulas diana. Lus
c a n ~ h i o sconfwiii;~cienaleswpei-imentados por Cstm $11 formar el
cornplc,jo Iioriiioiia-reeclitui. reriiltan trasiiiiti<lor a la pi-utcina G 5 !
Csta pro)ara la activacin de 13
adenilato ciclasa. 1.acrizinia artiva cataliza la forniaci6ii dr .A>IPc
a vailir de ATP.

La accin de la adrenalina en el ni~culopuede reforzarre por canibios en la

concentracin de iones Ca". El impulso nervioso provoca la despolarizacin de
la ineinl>raiia-causada por liberacin de acetil colina-, lo que a su \e/. produce la
liberacin de iones calcio del retculo sarcolsiiiico. Ello nroduce., oor una i~arte.
la contraccin muscular y, por otra, la activacin de la fosforilasa quinasa. El
auincnto de glucosa en la sangre (Iiipergliceiiiia) ser la seal para la liberacin de
insulinaa lasangre por el pncreas. Esta Iiorinoiia posee receptores en el msculo y en
el hgado, entre otros tejidos. La insulina provoca la activacin de las t0sfoproteiias
fosfatasas-1 y de la fosfodiesierasa -enzinia que degrada al AhlPc-, entre otros
mecanismos prohables, lo que conduce a la inactivacin de la glucbgeno fosforilasa
y a la activacin de lagliicgeno sintasa. En esta condicin se activara la glucognesis
y se deprimira la glucogenlisis y, de este modo, el organisnio responde a la
hipergliceniia, farorecientlo la extraccin de glucosa de la sangre.

Enfermedades por almacenamiento de glucgeno

Se conocen ms de 12 enfernicdades distintas por alinacenainiento de glucgeno 0
gliicogcnosis. La mayora de ellas afectan al Iigado, pero puecleii presentarse taiiiliibii en
el msculo y en el corazn. La causa del almacenamientoexcesivo de este polisacrido se
debe a errores congnitos que afectan alguna enziina requerida en su sntesis o en su
Las glucogenosissoii e~ifemiedadesIierediti~ni~.qucse
tramiten con carcter
de~~adacibn.
autosniico recesirro,con excepcin de la tipo IXb, que es recesiva ligada al sexo.
Laenfermedad por alniacenaiiiie~itodegliic~eiioi~i~romii
esla tilio 1oenfel-niedad
de von Gierke. Es causada por el cleficitde glucosa-6-fostatasatanto en el Iigado cuino en
el ~iiiieintestino.Estaenfermedad se trasmilede formaautosiiiicarecesiva.
Las manifestaciones clnicas incluyen Iiipoglicemia. acideinia Ictica,
Iiiperlipeniia, Iiipcroriceiiiia y gota,? aumento de tamao del Iigado, entre otras. La
Iiipogliceiiiia es fcilmente cxplirada dehido a la falta de la enzima, pues la

gliicosa-6-(P)no ahandoiia el tejido heptico y no piirde niantener los nivelec; de gcemia.

Los aiinientos de la coiice~ilraci~ii
de este nietaholito en el hepatocito inhiben la
compuesto conio precursor de la sntsis de glucosa. La nio~~ilizacibn
de Ipidos aiinienta
debido a la Iiipogliceniia
mantenida.
v
por
ellose
presenta
la
Iiiperlipemia.
Por otra parte.
-.
.
se constata un aumento de la degradacibn de purinai, lo que condiice a la hiperiiriremia y
a la gota. El aoniento dela cantidad deglncgeno alniacenado en el hgado provoca un
extraordinario incremento del voliiinen del rgano (Iiepatoniegalia).
La glucogenosis tipo 11-enfermedad de Pompe- se debe a la carencia de Is crwima
lisosomal 121-4elucosidasa o iniiltasa cida. En esta enferniedad se almacena eluceeno
.>
en pcticaniente todos los tejidos. Los lisosonias captaii los griiiiilos de glucgeno. y
tamhitn se acuinula este polisacrido extralisosoiiialine~~te.
La niarcada cai-rlioniegali;i
que suele estar presente en estos casos provoca la muerte 21 edades tciiipraiias. Lii 1;i
glucogenosisdetipo IU-enfermedad de Coii-, la eniima qiie falta es la desrainific;~iite.El
cuadro clnicose oarece al de la enferniedad de von Gierhc. ainioiie nnicho niai l e ~ e .
U

Cuadro. Algunas caractersticas de eiifern~edadesporalmce~~i~~i~iento

de glnc&eno

Tipo

-I

Enzima

rganos

Caractersticas dcl

hlanifestacioncs

deficiente

afectados

glocbgeiio

clnicas

<;lurosa-(i-fosfatas21

Ilgado rin

Cano<Lidailnlenb~k~

Hel~toiiiegalia.
hipo~liceiiii;igfi~ve,cetosis.
iiipeniriceinia, Iiipixlipernia

'

Iliifeniidad de
ron Gierke
II

deestriirtiira ii<ii.iii;~i

u 1-4giiirusidasa lisosomal l o d o los rganos

Inclenienlo iiiasi\<i
!(Ir estritctiir;~
iiorni;il

Cardioinqdia,iiiuet.ie por
~>mcardionepiraion<i
antes de los 7 aiios

Fosfiifruct<i<~uiii~~~i Msciilu

(iuitidad aumentada
Y de esti~ictura
~ioriiial

lgualal tipo lV

Enkrm~ladde Punipe

Fosl'urilasaquiiiasa

Hgado

Hepatomegalia dkrrcta.
Iiipiigliceinianidenida

Resumen
El glucgeno es una forma eficiente de almacenamiento energtico, principalmente en hgado y msculo. Las molculas de glucosa pueden ser movilizadas de
forma rpida en condiciones de requerimiento de energa endgena, y contribuir
al mantenimiento de la glicemia.
La glucognesis requiere 2 enzimas: la glucgeno sintasa y la ramificante, y de
UDP-glum, que es la molcula donadora de grupos glucosilos. En la glucogenlicis
participan igualmente 2 ennmas: la glucgeno fosforilasa y la desramificante.
El producto principal de la degradacin del glucgeno es la glucosa-l-(e), la
cual se convierte en glncosa-6-(P). Esta ltima p u d e desfosforilarse cn el hgado
por la accin de la glucosa-6-fosfa-a presente en este tejido. La glucosa libre as
formada en el hgado puede pasar a La sangre y coadyuvar al mantenimiento de la
glicemia. En el misculo no existe dicha enzima, y la glucosa es utilizada como
fuente de energa durante el ejercicio intenso.
Los mecanismos de regnlacin de los procesos de sntesis y degradacin del
glucgeno son complejos, e incluyen regulacin por modulacin covalente y
alostrica de las enzhas principales de su sntesis (glucgeno sintasa) y de su
degradacin (glocgeno fosforilasa), las cuales forman parte de cascadas enzimtim, desencadenadas por hormonas que actan por mediacin del AMPc, y dan
como resultado un marcado efecto amplificador. La forma fosforilada de la
gludgeno fosforilasa es la activa y la no fosforilada es inactiva, en tanto que para
la enzima glucgeno sintasa resulta lo opuesto.
La glucosa-6-(P) y el ATP favorecen el paso a la forma T, inaciiva, de la
gluegeno fosforilasa b, mientras que el AMPfavorece su paso a la forma I?, ms
activa Por otra parte, la glueosa-6-(P) es un efector positivo de la glucgeno sintasa
b, en tanto que este metabolito no tiene efecto sobrila forma a dedichi enzima; el
glucgeno inbibe su propia sntesis. La glucosa facilita el paso a la forma T (inactiva) de la glucgeno fosforilasa a. Por todo ello, la glucosa-6-(P)y e* iWfavorecm la sntesis del glucgeno, mientras que el AMP y el propio glncgeuo la inbiben.
Estos efectores poseen una accin opuesta sobre la glucogenlisis.
El glucagn y la adrenalina favorecen la glucogenlisis, al propiciar el paso
a las formas fosfatadas de la glucgeno fosforilasa (forma a) y la glucgeno
sintasa (forma b), lo que provoca la activacin de la primera y la inactivacin de
la segunda. La insulina ejerce un efecto contrario, ya que conduce a la
desfosforilacin de ambas enzima.
Las glucogenosis son enfermedades hereditarias que se caracterizan por el
almacenamiento de glucgeno en uno o ms rganos y que se deben al dficit de
alguna de las enzimas involncradas directa o indirectamente en su metabolismo.
~a ms frecuente es la tipo 1 o enfermedad de von Gierke.

Ejercicios
1. Establezca una coniparacibii entre los procesos de glucogiicsisy gliicogeiilisis
eii cuanto a localizacin, consideraciones energticas, etapas y enzinias partiiipantes.
2. Expliqoc por qu el glucbgcno nitiscular no contrihuye sensihlcnieiite iil iiiaiitriiimiento de la gliceniia, exponga el destino del producto de la glucogei16lisise11
este te,jido.
3. Ibndameiite. desde el punto de vista niolecular, la capacidad de niovilizaci61i
rpida de glucosa a partir de gli~cbgenotanto mi Iiigado conio en niusculo.
4. Mencione las veiit@isdel almacenamiento de energa en forina de glocbgciit).
5. El ayuno es una seal para la librrscibn de la Iiorniooa glucagn. Realice 1111
esquenia que ponga de manifiesto el efecto de diclia Iioriiinna eri el nietabolisiiio
del gliicpeno heptico.

6. Explique la influencia de la glucosa libre, la glucosa-6-(P) y el glncgeno en el

metabolisino dc este ultinio compuesto.
7. Explique el papel de los iones Ca" en el metabolismo del glucgeno. Exponga el
mecanismo probable de este efecto.
8. Haga un esquenia quc resuma la regulacin covalente y alostrica de la glucgeno
fosforilasa.
9. Represente esqueniticamente la cascada enirntica en la que participa la glucRgeno
sintasa.
10. Siiponga para el caso de la cascada de la eiiziiiia glucgeno fosforilasa, que el
iiuniero de recanibio es el mismo para cada paso de la cascada y que es igual a 10,
es decir, que porcada AMPc se activan 10 protenas quinasss y assucesivamente;
asnnia que como respuesta n la acci611de la adrenalina, se sintetizaron 5 molculas
de 4Ml'c. Cantas niol6culas [le gliicgeno fosforilasa b pasarn a la fornia a?
11. Fundainente, desde cl punto de vista inolecular, el cuadro clnico que se constata
en la eiiferiiic~ladde von Gierke.

En condiciones normales, los glcidos constituyen la principal fuente de energia

en los animales. Como se vio en el captulo 42, el producto principal de la digestin de
los glcidos de la dieta humana es la glucosa y, en menor medida, otros monosacridos.
En la mayora de las clulas, la va principal de degradacin de la glucosa es la
glucoltica,aunque en algunos tqjidos resulta importante la va de oxidacin directa o
ciclo de las pentosas. Por medio de la gluclisis, la glucosa es degradada hasta CO, y
H,O en condiciones aerohias, niientras que en condiciones anaerobias, en dependen&
del tipo de organismo, se degrada hasta etanol (fermentacin alcohlica)en levaduras
y en otros microorganismos; a cido lctico (fermentacin lactica), en organismos
superiores; y butrico, actico u otro producto final, en otros organismos.
Los combustibles principales para el proceso de gluclisis son los inonosacridos,
principalmente la glucosa, y en menor medida otras hexosas como la fructosa, la
galactosa y la manosa. La va glucoltica es, como tal, irreversible. Sin embargo, muchas
de las reacciones pueden revertirse y de hecho en la sntesis de glucosa, a partir de
ciertos precursores no glucosdicos (gluconeognesis),intervienen una gran cantidad
de ellas, y aqullas que son irreversiblesseobvian por reacciones diferentes en las que
participan enzimas distintas. Dichas reacciones constituyen rodeos metablicos.
La intensidad de la gluclisis o de la gluconeognesisdepende de las condiciones
metablicas del organismo y responde a eficientes mecanisn~osde regulacin.
En este captulo se tratar acerca de las principales vas de degradacin de la
glucosa, es decir, gluclisis y ciclo de las pentosas; adems, se incluye el estudio de la
incorporacin de otras hexosas a la va glucoltica, as como la gluconeognesis.

Antecedentes histricos de la gluclisis

Los trabajos sobre la fermentacin fueron la base del estudio acerca del
metabolismo y la enzimologa, y la va glucoltica result la primera ruta metablica
dilucidada.
Buchner,en el ao de 1897, demostr queen un extracto libredeclulas, obtenido
etanol, lo que confirniaba que
a partir de levaduras, se produca la fermentacin Iia~ta
se llevaba a cabo la va completa. En 1905, A. Harden-v W.J. Youngconstataron la
necesidad de la presencia de fosfato para que pudieran producirse estos procesos y se

descubre la fr~ictosa-1,6-hisfosfato.
Algo despus Warbiirgdemostr la necesidad de
algunos factores no liroteicos para la actividad delas eiizinias -NAD, ADPy ATP. Por
otra parte, C. Irmbden describi la escisin de la fructosa-1,6 bisfosfato en 2 molculas
de 3 tomos de carbono tambin fosfatadas. 0110 Meyerhofestudi la energtica de la
gluclisis y demostr que el msculo converta el glucgeno en cido lctico; l
compar dicha trausforinacin catablica de la glucosa proveniente del glucgeno
con la fermentacin alcohlica.
I.ouir Pasterirestudi la ferinentacin en distintos organismos y describi
diversos tipos de fermentaciones adems de la alcolilica, y sobre la base de ello
clasific los organismos en aerobios y anaerobios. EII el ao 1861, este investigador
desculiri que en presencia de oxgeno molecular disminuye la utilizacin de la
glucosa, fenmeno coiifiriiiado ulteriormente por Warburgy Meyerliofy que se
conoce como efecto Pasteur. Este fenmeno se explica como un mecanismo que
garaiitiza la economia de las clulas, pues en presencia de oxgeno las clulas
facultativas satisfacen sus iieeesidades energticas con menor cantidad de glucosa,
ya que el rendiiniento energ4tico es muy superior al de la degradacin anaerohia
de este inetabolito.
Adenis de los investigadores niencionados, otros tambin aportaron datos
importantes para el conocimiento de las diferentes reacciones de la va: C.17 Cori, G.:.T.
(uriy J.Par~ia~,entre
otros, y ya desde 1940se esclarecieron las etapas fundamentales
de esta importante va inetahlica, aunque continuamente se aportan nuevos detalles
y aspectos sobre sta.
Por los aportes esenciales de alguuos de estos investigadores en el esclareciuiiento
de esta ruta metahlica, a sta se le conoce tambin como va de Embden-MeyerhofParoas, o tambin va de Meyerhof:

La gluclisis es el proceso mediante el cual la glucosa se degrada hasta pirvico.

Es un proceso catablico que aporta energa al organismo, y se lleva a cabo en el
citoplasma soluble de la mayora de los tejidos. Es una va universal presente en la
mayora de los organismos, auiiquc posee peculiaridades que los diferencian entre
ellos como se explicar ms adelante.
La gliiclisisocurre en 2 etapas:
1. Desde glucosa hasta las 2 triosas fosfatadas.
2. Desde 3 fosfogliceraldehdo o gliceraldehdo 3 fosfato hasta cido pirvico.
A partir del pirvico, los procesos ulteriores dependen de ciertas coridiciones
metablicas. En condiciones aerobias, el pirvico se convierte en acetil-COAy ste se
incorpora a los procesos de la rrspiracin celular; los productos finales son CO, y H,O,
con liberacin de gran cantidad de energa. En condiciones anaerobias el producto
final en los organismos superiores es el cido lctico, y el rendimiento energtico
resulta mucho menor.
Eii la gloclisis participan 11 enziiiias, las cuales se encuentran libres eii el
citoplasma solul~le-en algunas clulas ciertas eiizimas puederi estar asociadas con la
membrana plasmtica, miofihdas onitocondrias. Todos los metabolitosuitenneuiaiiui
estn fosforilados. Ello es importante, ya que al pH fisiolgico(aproximadamente 7)
los grupos fosfatos se encuentran ionizadosy ello impide la salida de los monosacridos
fosforilados de la c6lula por difusin siniple.

Etapas de la gluclisis
Primera etapa: de glucosa a Las 2 triosas fosfatadas
Como se expres anteriorniente transcurre desde la glucosa hasta las 2 triosas
fosfatadas. La primera reaccini. es dccii; la fosforilacin de la glucosa fue estudiada en
el captulo 42. En dicha reaccin. catalizada por alguiia de las 4 isoenzimas con
actividad hexoqoinsica, se consiune tina niolcula de .Kl'Py se fornia la glucosa-6-(1').

La reacciii que aparece en esta Figura tiene un A"' = - 1kcal.nio1'.

Formacin de fmctosa-6-(P). La glucosa-6-(P) as formada se transforma en
fructosa-64') por la accin de la enzima gliicosa fosfato isoinerasa segiiii la siguiente
reaccin:

Esta reaccin es reversible y tiene un AG"' (le + 0.1 kcal.inolV.

Fodndefrudosa-l,&bisfosfato. La fiuctosa-6-(P)es el sustrato de lasiguienle
reaccin catalirada por la principal euzima reguladora del proceso completo: la
fosfofructoquinasa. Esta enzinia convierte a la fructosa-6.0') enfmctosa-1,6-bisfosfato:

(P)-O-H,C

CH,OH

(P)-O-H,C

ATP

4DP

Esta reaccin es irreversible y tiene un AG" de -3,40kcal.niol-l.

La fosfofi-i1ctocii1i11'asaco1istit11vc
. la nrincinal enziina remiladora de la .~.liic6lisis.es
una protena oligonirira coi1 peso niolecular380 000 11,y presenta regiilacin dostrica;
el ATPy el citrato son efectores nezativos de laeuziina,los valores <leDHhaios taiiihiii
&~

de la fosfofructoquinasa Estos efectores, tanto los positivos como los negativos, son
indicadores del eskido nietablico dc la clula en u11nioinento dado, as:
l . El YI'P, el AI\IP' el Pi se relacionan con el estado energtico de la ctl11l;i.
2. El pH. con el medio celular.

CH;O-(P)

3. El citrato se relaciona con la disponibilidad de sustratos, como cidos grasos y

cuerpos cetnicos.
4. La fructosa-2,6-bisfosfato,con la concentracin sangunea de glucosa, mediante la
relacin insulina-glucagn.

Estemetabolito (fructusa-2,6-bisfasfato), se forma a partir de la fnictosa-6-(P)por la

accin de una enzima multifuncional que posee 2 sitios activos: uno con actividad
quinsica (fosfofmctoquinasa 2) y que cataliza su formacin, y el otro con actividad
fnsfaisica (diFosfofmctofosfatasa2) responsablede la separacindel p p o fnsfatounido
al carbono 2 deeste metabolito, y por tanto provoca la reconversin de la fnictosa-2,6bisfosfatoen fructosa-6-(P) (Fig. 44.1). El glucagn, al favorecer la fosforilacin de esta

a)

OH
Fructosa- 2,6- bisfosfato

Fig. 44.1. La fruclosa-2.6-bisfos[ato,

madulador positivo de la fosfofmctoquinara. a) Estructuradeesle
nietabolito. b) Reacciones de formaeijn y degradacin de la fructosa-2,6- bisfosfato; la enziniii
niullifuncianal presenta actividad
de quinasa ifosfofruetoquinasa 2 )
y de fnsfatasa bisfosfofructo fosfatasa 21.

Fosfofructoquinasa 2

Obtend6n de las 2 iosas foshtadaa La formacin de las 2 triosas fosfatadas se

produce por la escisin de la fructosa-1,6-bisfosfatomediante la accin de la enzima
fructosa bisfosfatoaldolasa; esta reaccin es reversible y su AG" es de + 5,73 kcalmol-l.

<

Fosfato de dihidroxiacetona

( P ) - O - H ~ C ~ ~ ~ (P)
~ - O -

OH

H
/
C=O
l

CH-OH

Las triosas fosfatadas pueden interconvertirse mediante la reaccin catalizada por

para csta accin el AG"'es +1,83 kcal.mokL:
la enzimafosFotriosaiso~nerasa;

En el equilibrio, el fosfato de dihidroxiacetona constituye el 90% de los

componentes. En la niedida en que el gliceraldehdo-3- fosfato se transforma en
las reacciones subsiguientes, el fosfato de dihidroxiacetona se ir convirtiendo
en aqnl, debido al desplazainiento del equilibrio producido por la sustraccin
del producto. Por el coutrario, si la va glucoltica se encuentra deprimida. se
favorece la formacin de fosfato de dihidroxiacctona, la cual puede ir hacia la
formacin de L u glicero fosfato (glicerol-3-fosfato),un precursor de la sntesis de
triacilgliceroles (Fig. 44.2).

CHO
I

H- C- OH
l

CHr0-@
3 fosfogliceraldelido

CH,OH

2
7

N AD+

2,

&=O
l

CH70-

CH,OH
l

OH-C-H
I

Fosfodihidi-oxiacctona

CI-ITO-

Glicei-ol-3-fosfnto( L - a - ~licerofosfnto)

6
1
1

Pirvico
Fig. 44.2. Formacin de gliccroi-3-fosfatu. Cuando la glueblisis est dcprimlda, se favorece la
forniaciii de fosfadihidrariacetona. la cual se cowierte, por Iiidrogenacin, en glicerol-3fosfato, precursor de la lipognesis.

Segunda etapa: de 3 fosfogliceraldehdo a dcido p i ~ v i c o

En esta etapa se fornia cido pirvico a partir del gliceraldehdo-3-fosfato.En la

primera reaccin ocurre una oxidacin.
Formacin de k i d o 1,3 bisfosfnglic6rico. El gliceraldehdo-3-fosfato se
convierte en cido 1,3 bisfosfoglicrico, ya que el grupo aldehdo se oxida a
cido carboxlico, seguidanlente se forma un anhdrido mixto con el cido
fosfrico. La enzima 3 fosfogliceraldehdo deshidrogenasa es un tetrniero de
140 000 D, formado por subunidades idnticas, cada una contiene un centro activo.
Las etapas de esta reaccin se muestran de manera simplificada en la figura 44.3. La
enzima se une al cofactor NAD' y el sustrato lo hace por un grnpo SH de la protena
enzimtica. Los hidrgenos son sustrados del intermediario forniado, y se produce

un acilo activo que se mantiene unido a la enzima, y el cofactor se coovierte en su

ft~rniareducida; seguidamente, una niolcula de NAD' desplaza al NADH; 21
continuacifn es captado un fosfato inorgnico, y se obtiene el cido l , 3
bisfosfoglicrici~.

Fig. 41.3. Mcranisriio dr acriiiii d c I;i rrizirna 3 (imfogliciraldchido desl,idro.

geiiasa. La rriainisi posrr un griipo
SI1 al cual se une cl grupti aldchnlo
del subtrato; la reaiciii procede por.
dcsliidr~igrnarincon partiril>;ic i h del NAD'qiw capta 10s bidr6geniis y se rediice. L
a entrada de
tina iniilrula dc NAIY desplaza al
cofartor i-rducidli; en esas coiidciones sc incorpora un g r u p o
rosfato inorgnico ) se foriiia rl
anhidrido misto earlmuiliro-fosfato de alto eoiitcnido eiicrgtico.

La reaccin global sera:

Gliccralclclido-3-fosf~~to

cido l . 3 bisfosfo$icrico

El cido 1J hisfosfoglictrico presenta un enlace anbdrido mixto carboxilfosfrico,

rico en energa, la cual se aprovecha en la reaccin subsiguiente, en la sntesis de una
molcula de ATP.
El AGU de la reaccin global es de + 1,s kcalmol~';la reaccin es reversible, y
depende de las concentraciones relativas de rcaccionantes y productos. El NADH
deher reoxidarse de fornia que la enzinia disponga del NAD' que requiere para su
accin oxidativa. Si se acumula el cofactor reducido, la reaccin se favorece en el
sentido contrario. En condiciones aerobias, la oxidaciii del NADH permitir la
brmacin de ATP, no asen condiciones anaerobias, en que la reoxidacin transcurre
si11 aporte energtico como se vera mas adelante.
Formacin de cido 3 fosfogiicrico. La enzima fosfogliceroquinasa cataliza la
siguiente reaccin en la cual se forma cido 3 fosfoglicrico y ATPpor fosforilacin

al nivel de sustrato. 1Sn ella ocurre una transferencia del grupo fosfato desde el
acil-fosfato (aiihdrido mixto) hacia el ADP, como se muestra a continuacin:

CH-OH
+ ADP
I
CH70- (P)

CH-OH
I

CHrO-

ATP

(P)

cido 3 fosfoglicrico

cido 1 , 3 bisfosfoglicrico

El cambio de energa libre de esta reaccin (AGU')es de -4,50 kcal.mol-l. La

n
v
e
r Es conveniente
maccin es reversible, por supuesto para su i
sealar que en esta miccin se demosh, por vez primera, el fenmeno de la fosforacin
alnivel de sustrato.
Conversin de 3 fosfoglic6rico en 2 fosfoglidrico. Una isomerasa, la
fosfogliceromutasa, acta en la reaccin y cataliza la conversin del cido 3 fosfoglicrico en 2 fosfoglicrico; el AG"' de esta reaccin es de + 1,06 kcal.mol-' y es
reversible.

C-OH
I

&-O-

CH-OH
1
- 1
CH2-O- (P)

(P)

CH,OH

cido 3 fosfoglicrico

cido 2 fosfoglicnco

En esta reaccin participa el cido 2,3 bisfosfoglicrico como intermediario,

de manera similar a como lo hace la glucosa- 1,6-bisfosfato en la conversin de
glucosa-1-(P) en glucosa-6-(P) por la accin cataltica de la fosfoglucomutasa
(Fig. 44.4).

o\\

o*

C-OH
l

C-OH

H-C-OH

H-C-O-

H-C-OI
H

tI-C-O-

cido-3foshglicrico

o\\

cido-2.3hislosloglici-ico

C-OH
I
H-C-O1

H-C-OH
I
H
cido-2fnsfoglicrico

Formacin de fosfoenolpir~ico.El cido 2 fosfoglicrico se convierte en

fosfoenolpirvico por extraccin de una molcula de agua; sta se produce por la
accin cataltica de la enolasa. La eliminacin de agua provoca una oxidacin
relativa del carbono nmero 2 con respecto al nmero 3. El grupo fosfato queda
as unido por un enlace de alto contenido energtico. La enolasa tiene un PM de

Fig. 44.4. E l rido Z,3 bisfosfoglicrico

coniu interniediaria en .1 rencrin
de la fosloglicen,iiiutaca. En la iigura se muestra, csquemticanicnte, la participacin dc un residuo
OH de la protena enzimtiei en la
captacin de un grupo fosfato, el
cual puede ceder a l &ido 3
fosfoglicriea o a1 2 fosfoglicrico
rii dependencia del scnfida de la
rcaecin.

alrededor de 85 000 D y requiere iones divalente de Mg2+ Mn" para ejercer su

accin; el AG0 de esta reaccin es de +0,44 kcal.mol-l.

C-OH

<-OH

COOH

cido pii-\ ico

cido loslocnolpiriivico
(PEP)

',
Protena qiiiiiasa ----+ 1

',

li

FosFopiotciia

fn~fatadaes
la inactiva v la no fosfatada,la forma activa. El glucagn y la adrenalina,
mediante el AMPc, provocan la activacin de la pmteia quinasaquefosforila e inactiva
a la pirvico quinasa; la insulina, mediante la fosfoprotena fosfatasa, ejerce una accin
conhaiia
En la figura 44.6 se presenta un resumen de la va glucolitica, desde la glucosa
hasta el cido pirvico.

Glucosa

Glucosa- 6 - fosfato

Fructosa- 6 - fosfato

i;

Fructosa- 1.6 - bisfosfato

Fosfato de dihidroxiacetona

Gliceraldehdo - 3 - fosfato

cido 1.3 - bisfosfoglicrico

cido - 3 - fosfoglicrico

cido 2 - fosfo&(.rico

cido fosfoeiiolpirvico

Fiz. 44.6. Seciicncia de rriieci<iiiea<Ir la va

pluiollica. En w j u se seialan los
1'1' que se ~ociriirne~ise foi-innii
en In va: en vci-de, el iiunihrc de
las cnriiiias prtieipantes y cn azul,
el cofaetur reducido formado en
la segunda etapa

<,

,,

cido p i ~ v i c o

Destinos metablieos del hado pinvico

El cido pirvico formado en el proceso de la gluclisis puede seguir destinos
diferentes de acuerdo con las condiciones de aerobiosis o anaerobiosis de la clula. En
condiciones anaerobias se convierte en cido Ictico segn la reaccin siguiente. Esta
reaccin tiene un valor de AG" de -6,Okcal.moV.
COOH
I

C = O +NADH.H+
I

CH,

cido pirvico

COOH
l

HO-C-H+NAD'
l

CH3
cido lctico

La enzima que cataliza esta reaccin es la Ictico deshidrogenasa (LDH), y

existe en S formas isoenziiiiticas. Ellas fueron estudiadas en la seccin de
Biocatalizadores; slo insistiremos en que la diferencia de sus afinidades (Km
distintas) por el pirvico o el Ictico, influye de forma determinante en los productos finales principales de la va glucoltica, en los distintos tejidos. El cido
Ictico formado en esta reaccin a partir del pirvico puede difundir hacia el
exterior de la clula. Como se ver ms adelante, el Ictico puede ser utilizado por
el hgado en la resntesis de glucosa. Sin embargo, en el tejido muscular este
metabolito no es utilizado y pasa a la sangre. Como puede apreciarse, en esta
reaccin se reoxida el NADH, lo que permite que la reaccin de la enzima 3
fosfogliceraldehdo deshidrogenasa contine an en condiciones anaerobias.
En condiciones aerobias, el pirvico se convierte en acetil-COA (acetilo
activo), el cual es posteriormente degradado en el proceso de la respiracin celular
hasta CO,.y 1-1,O.
. La oxidacin del piruico hasta acetil-COAes catalizada por
el cornpl~jomultienzinintico denominiado pirwico deshidrogenasa, de localizacin
niitocondrial. Tiene I I I ~peso niolecular de alrededor de 70OO00Oy una estructura
de icosaedro como se puede apreciar en la foto de niicroscopia electrnica
(Fig. 44.7).

Fuente: Stryer l..: Uiocheinistry. Ciiarta cdir i h W.H. Freeiiim rY <'o., 1995.
Fig. 44.7. blirrofotografii ~lcetrnieadel
complejo de la piriivicn dcsliidrogcr>as.i. Kn la figura sc niucstra la
rnicrofutografa electrnica del
complejo iiiullienzimPtieo de la
pirvico dwhidrogcnasa de E.
coli.

Este complejo est constituido por 5 enzinias de las cuales 3 participan directamente en la oxidacin del pirvico y 2 son enzimas reguladorasdel prapiocomplejo. Adems, el complejo est asociado a 5 cofactores; de ellos 3 se encuentran

firmemente unidos a cada una de las enzimas y los otros 2 slo lo hacen en el
momento de la reaccin. Las enzimas y los cofactores son:

1. E,: p i ~ n c deshidrogenasa
o
unida a pirofosfato de tiamina (PlT).
2. E,: dihidrolipoil transacetilasa unida a cido lipoico.
3. E,: dihidrolipoil deshidrogenasa unida a flavn adenn dinucletido (FAD).

Las enzimas reguladoras son una quinasa y una fosfatasa responsables del paso
del complejo de su forma no fosfatada a la fosfatada y viceversa. Los otros cofactores
que participan en la reaccin son la coenzima A (COA) y el nicotinamn adenn
dinucletido (NAD).
Las transformaciones ocurren por etapas (Fig. 44.8). En la primera etapa el
pirvico unido al anillo tiazlico del PPT, experimenta una descarboxilacin; se
forma entonces el hidroxiderivado (hidroxiacetilo) y se libera CO,. El hidroxiderivado
se mantiene ligado al anillo tiazlico. En la segunda etapa este grupo se oxida por
deshidrogenacin, y se forma el grupo acetilo, el cual es transferido a un tomo de
azufre del cido lipoico unido a la enzima E, del complejo (dihidrolipoiltransacetilasa)
ala vez que este cofactor pasa a su forma reducida.

F!
FADH,

Fig. 44.8. Etapas de la rcacrin eatalizada por el eoiiipleja de la pirvico desbidrogcnasa. lin la figura
sc representan csquetiiticamentc las etapas principales de la reaccin; la enzima 1 catalira
In desrarburilacibn del sustrato, la cual est unida al cofaetar PPT;seguidamente aquel es
transferida al cido lipoica y resulta a la vez oxidada par la accin calaitica de la enrima 2;
el acetilo as formado es transferido a una molcula de coeniima A y se forma el aectil-COA.
Los hidrbpcnos son captados primero por el FAD -reaccin calalizada por la enzima 3- y
finalmente transferidos al NAD* con la ronsccuentc reduccin de este ltima eofactnr.

\FAD

En la etapa siguiente el grupo acetilo es transferido a la coenzima A, y se forma

acetil-COA.En el prximo paso el dihidrolipoil se reoxida por accin de la enzima E,
(dihidrolipoil deshidrogenasa),~su grupo prosttico, el FAD, se reduce. El FADH, as
formado es ulteriormentereoxidado aexpensasdelNAW que se convierte en NADH.H
La reaccin global de oxidacin del pirvico por el complejo de la pirvico
deshidrogenasa, que tiene un A G 0 de 8,O kcalmol-', sera:

cido pinvico + NAD'

+ COA ----+

Acetil-COA + NADH.H'

+ CO,

Esta reaccin es, por tanto, irreversible. La regulacinde este comple,joes de 2

tipos, por modulacin covalente: la pirvico deshidrogenasa es fosforilada por la
enzima quinasa -una de las 2 enzimas reguladoras del complejo- y en esta forma se
inactiva; en tanto que su forma no fosfatada, la cual se forma por accin de la otra
enzima reguladora Ma fosfatasa),es activa; el sustrato de estas 2 enzima reguladoras es
la primera enzima del complejo, pero la modificacinde su actividad repercute sobre
la totaiidad del complejo, ya que el producto de esta primera reaccin se requiere para
el funcionamiento del resto de las enzimas.
La pinvicodeshidrogeiiasa tambin resulta reguladapor mecanismos alostricm.
Cuando se acumula ATP,elcomplejose deprime,por el contrario si la concentracin de
ADPes la que est elevada, el comple,iose torna muy activo. Tambin se activa cuando
existen altas concentraciones de-iones Ca" 0 aab;ndante pirvico. Este complejo
multienzimticotambin es regulado por sus productos tinales. El aceal-COAinhibea la
transacetilasa, y el NADH, a la deshidrogenasa; la inhibicin se revierte por la COAy el
NAD',respectivamente. Por otra parte, elNADH y la aceal-COAactivan a la quinasa en
tanto que el Caz+y el Mg2+la inhihen. La desfosforacin de la primera enzima del
complejo,y por tantosu activacin,se producen poractivaciudel& proteinofosfatasas
favorecidas por la insulina. Las concentracionesde Caz's- M$+
- elevadastambin activan
ala fdatasa.En la figura 44.9 aparece un resumen de la regulacin de este complejo.
P i ~ v i c odeshidrogena~a
(activa)
Pirvico
deshidrogenasa
fosfatasa
Fig. 44.9. Modulacin covalenlr d e l a
pirvieo dcsliidrngenasa. L a forma no fosfatada de la enriina es la
activa; el NADH favorece el paso
a Informa inactiva: el Ca" y otro5
iones divalentes ejercen un cfcilo

1 deshidrogenasa
quinasa

opuesto.

El acetil-COAformado por este complejo contina su degradacin en el ciclo de

Krebs o puede seguir otro de sus posibles destinos, en dependencia de las condiciones
metablicas de la clula en cada momento.
Como ha podido apreciarse a partir del estudio de la va glucoltica, existen 2
alternativa5 nietahlicas: la gluclisis anaerohia (fermentacin) y la aerobia. Las etapas iniciales hasta cido pirvico son idnticas en ambos casos; sin embargo, las
diferencias que existen en dichas alternativas a partir de aquel metabolito tienen una
importante repercusin energtica. Para comprender adecuadamente esta diferencia
annlizaremos varios aspectos:
1.Destinos del NADH formado en la reaccin oxidativa de lasegunda etapa de la
gluclisis.
2. Destino del cido pirvico y productos finales obtenidos.

del dinucie6tico de adenina y nicotinamida reducido formado

en la reaccin oxidava de la segunda etapa de la giuclisis

-0s

El NADH formado deber ser reoxidado como requisito para que la gluclisis
proceda. En la gluclisis anaerobia el cido pirvico se convierte en cido lctico por
la reaccin catalizada por la LDH y en la cual participa dicho cofactor como agente
reductor,entrega sus cquivaientes de rec~iicciny pasa asa su forma oxicIa<iaw.D').
En este caso la reosi(lacibn del NADH no ticne iniplicaciones energbiicas.
En condiciones aerobias e1 NADH reducido, forniado eii la reaccin oxidativa de
la s e y n d a etapa. ser reosidado en el proceso de la cadena respiratoria, por lo cual si
tendri iniplicaciones energticas. La iiieiiiln'aiia interna iiiitocoiidrlal resulta
a i condiciones en las cuales
impernieal~leal U!\D13. por ello es iieceiario n ~ i a l i ~las
ocurre el 1>ai11de los cqnir.r,lciiles de retlocci61i de diciii! cofactor al interior de esta
meii111r;uia. I.a:; 1 as iiiedlaiite la^ cidr:. cllu sc ii;ice posil~lc'wi wrias. l:or r a z o ? ~::e!
?
alcance de este texto nos rekrirciiios ii las 2 ms conocida<.
Cuando el tr;iip;iso (le los eqiii~alentcide reduccini sc prodiicc a p w h dcl
glicerol-3-(P),al proceso se le suele deiioiiiiiiar "l;iiiza(ler;i del glicerofosf;il~i".Corno
fuera ya tratado en cl rapiulo 37, en este caso se forniin hicaineiite 1.5 inlculas
de Al'Pa partir de 10s eqiiivalentes de reduccih del NADH. El otro ii~ccanisiiiode
transportede NADH, al que se har referencia aqu,se reladona con la "laniadcra del
cido mlico-cido aspirtico" cnptulo 37),(le mayor iniportancia en os mamferos y
mediante el cual, a partir del NADH, pueden formarse 2,sATP.

Productos finales formados a partir del cido pirivico

Consideraciones energticas de la gluclisis

La gluclisis es una va metabblica central y aunque cumple varias funciones la
fundamental es la de proporcionar energa, parte de la cual se conserva en forma de
molculas de ATP. Como fuera sealado anteriormente, el rendimiento energtico es
diferente segun la gluclisis proceda en condiciones aerobias o anaerohias. En el
cuadro analizaremos ambas situaciones. Es importante que se recnerde que por cada
molcula de glucosa se obtienen 2 triosas fosfatadas, las cuales son interconvertibles;
ello explica que a partir de la segunda etapa de la gluclisis los clculos, para el
balance energtico, se dupliquen.
El anlisis del balance energtico en condiciones aerobias y anaerobias pone
claramente de manifiesto la diferencia en relacin con la eficiencia a favor de los
procesos aerobios. Este balance se ha realizado asumiendo el paso de losequivalentes
de rednccin del NADH mediante la "lanzadera mlico-asprtico"; si el paso ocurre a
travs de la "lanzadera del glicerofosfato" se formaran 30 ATP. La energa que se
libera por la coml>ustinde la glucosa hasta CO, y H,O es de 686 kcal. inol'. En la
glucblisis aerobia se conserva11 233.6 kcal (31 s 7.3 h.cal) en forma de ATP; ello
significa una eficiencia de alrededor del 34,05 56.

Cuadro. Balance energtico de la gluclisis

~

Reaccin
-

~-

Formacin de niolculas de ATP

Condiciones anaerobias
Condiciones aerobias

Formacin deglucwo-6.p)
(reaccindela hexoquinasa)

- IATP

- IATP

Formacin de F1,6 bis P

(enzima fosfofmctoquinasa)

- 1ATP

- IATP

Formacin de 1 3bisfosfoglicrico.
Reaccin dela enzima fmfo.
gllceraklehdodshidmgenasa
Fonnaun de 1NADH

+ 5 ATP

Formacin de 3 f~~foglicrico.
Reaccin dela enzima
fasfogrrmquinasa

+ 2ATP

+ ZATP

Formacin de phvato.
Reaccin de la enzima
phvato quhma

+ 2ATP

+ 2ATP

2 ATP

3ZATP

Formacin de acel-CuA.
Reaccindela phvato
deshidmgenasa.
Formacin de 1NADH
Degradacin de la
acel-COAen el ciclo
de Krebs
Total

incorporaci6n de otras hexosas a la va glucoitica

La degradacin de polisacridos y oligosacridos, tanto exgenos cunio
endgenos, rinde como productos otros monosacridos adems de la glucosa. Sin
embargo,estos azcares despus de algunas transformaciones iniciale se incorporan a
la va glucoltica y completan su degradacin a travs de dicha ruta metablica. A
continuacin se revisarn las reacciones que permiten la incorporacin de otros
monosacridos coino la galactosa, la manosa y la fructosa a la va glucoltica.
Las reacciones por medio de las cuales la galactosa seincorpora a la va glucoltica
se conocen como va de Leloir, y de manera resuniida se muestran en la figura 14.10.
Como puede apreciarse una quinasa especifica,la gaiactoquiiiasa, fosfora a la galactosa
en posicin 1formando galactosa-1-(P) con consumo de 1ATP. Seguidamente esta
ltima reacciona con la UDP-glucosa y se forma glucosa-1-(P) y UDP-galactosa; la
enzima que cataliza dicha reaccin es la UDP-galactosa uridil transferrisa. La galactoss
unida al UDP se convierte en UDP-glucosa por accin de una epimcraia. La glucosa-l(P)formada a partir de la gaiactosa puede ahora incorporarse a la va glucoltica. Como
se ver ms adelante, la falta de laenzima galactosa uridil transferasa provoca una
enfermedad molecular, la galactosemia.
La fructosa es un monosacrido abundante por ser producto de la degradacin de
la sacarosa. La fructosa, como se vio en ocasin del estudio de las hexoquinasas
(captulo 421,es sustrato de dichas enzimas, por lo tanto puede ser as fosforilada y

OH
Fmctosa-1- fosfato

CH2-OVa
glucoltica
,.

Fosfodihidroxiacetona

-.

Fig. 44.11. Incarporaein de la fruitosa a

la va glucolitira. En la figura se
puede observar la secuencia de
reacciones Por medio de las cuales
la fructosa se incorpora a la via
glueolitira.

Aldolasa O+
C-H
I
H-e-OH
CH,OH
Gliceraldehdo

CH,-O-

3 fosfogliceraldehdo

1. Deglucosa a glucosa-6-(P).
2. De fmctosa-6-(P) a fnictosa-1,6-bisfosfato.
3. De fosfoenolpirvico a pirvico.

Primer rodeo metablicn

En este primer rodeo se forma el cidofosfoenolpi~vicoa partir del cido pinvico u
otro sustrato que se convierta en algn metabolito intermediario del ciclo de Krebs. En
primer lugar se forma cido oxalactico por la accin de la enzima pinivico carboxilasa
que, como se recordar, es la enzima anaplertica ms importante del ciclo de Krebs;
seguidamente este oxalactico se convierte en cido mlico por accin de la enzima
mlico deshidrogenasa mitocondrial; el cido mlico abandona la rnitocondria y en el
citoplasma es convertido de nuevo en cido oxalactico, el que a continuacin, por
arrin delaenzimafosfoenolpinivico carboxiquininasa (PEPcarhoxiquinasrt),.wconvierte
enel cido fosfoenolpi~vico,lo que requiere del consumo de GTP; una ve&formado este
metabolitocontinan las reacciones de la gluconeognesis por la inversin de las reacciones
de la va glucoltica. Tambin es posible la conversin intramitocondrial del oxalactico
en cido asprtico (por transaininacin), y su p a o en esta forma al citoplasma, donde
puede de nuevo convertirse en oxalactico y de ste en fosfoenolpirvico, por la accin
delaPEPcarboxiquinasa. LaPEPcarhoxiquinasa est presente tantoen las nutocondrias
como en el citosol por lo que tambin se ha considerado la forniacin intramitocondrial
de este metabulito. En la figura 44.12se resumen las reacciones principales involucradas
en este primer rodeo metablico.
cido p i ~ v i c o

ATp

cido oxalactico

1/

NADHH+ (3'

cido asprtico

Mitocondria

cido mlico

Citosol

cido asprtico

(31

NAD+ NADH.H+
cido mlico
fcido oxalactico
(4)

cido fosfoenolpi~vico
Enzimas:
(1): pinivico carboxilasa; (2): mlico deshidrogenasa mitocondnal; (3): transaminasa;

(4): mlico deshidrogenasa citoplasmtica; (5): PEP carboxiquinasa.

Fig. 44.12. Resumen de las reacciones del primer rodeo mctahliea de la gluconeognesis

Es necesario destacar que la primera reaccin, es decir, la conversin de pirvico

en oxalactico es el paso de regulacin fundamental de este rodeo, y la enzima resulta
estimulada por altas concentraciones de acetil-COA.

En el proceso de la gluconeognesis, una vez formado el fosfoenolpirvico, las

reacciones procede11 por la siinplc inversin de la va glucoltica hasta que se alcance
otro paso irreversible, esto es, hasta la forniacin de fructosa 1,6 bisfosfato. En esta
etapa participa otra enzima diferente a la de la gliiclisis y por ello constituye otro
rodeo metablico.

Segundo rodw metablico

La enzima que cataliza el segundo rodeo iiietal>licode la gluconeognesises la
fnictosa-1,6-bisfosfatofosfatasa1 o hisftfofructfosfatasa1. El producto fornladoes
fmctma-6-(P); la enzima requiere iones Mg" y es reguladaalostricamente; es activada
por el citrato y el ATP, e inhibida por el AMPy por la fiuctwa-2,6- bisfosfato.

OH
Fmctosa-l,6- bisfosfato
La p oxidacin de los cidos grasos aporta la energa que se requiere para este
proceso y, adems,al incrementar la concentracin de acetil-COA,activa la pirvicn
carboxilasa, tambin es un activador alostrico de la acetil-COAcarboxilasa y aumenta
la sntesis decitrato,el cual es un efector negativo de la fosfofructoquinasa-1,por lo
que decrece la concentracin de la fructosa-1,6-bisfosfato,la que, a su vez, es un
efector positivo de la pirvico quinasa; por tal motivo, disminuye el paso de
fosfoenolpi~vicoa p i ~ v i c oy, aumenta la efectividad de las acciones coordinadas de
la pirvico carboxilasa y de la fosfoenolpirvico carhoxiquinasa para la formacin de
cido fosfoenolpi~vico(PEP).
El incremento del ATPy ladisminucin del AMPfavorecen la gluconeognesis,
ya queseinhibela fosfofructoquinasa-1 y la p i ~ v i c oquiuasa, y se activa la fructosa1,6-bisfosfatasa. Por otra parte, el glucagn favorece la activacin de la
efector
fosfof~ctofosfatasa-2y, por ende, la conversin de la fructosa-2,6-hisfosfato,
alostrico negativodelafosfofmctofosfatasa-1, en fructosa-6-(P),con lo queseactiva
este proceso.
A partir de la formacin de la fructosa-6-(P),las reacciones pueden de nuevo
invertirse hasta la formacin de glucosa-6-(P). De manera que la gluconeognesis
produce la formacin del &ter 6 fosfato de la glucosa. Como es ya conocido, la presencia
en el hgado de la enzima glucosa 6 fosfatasa permite la escisin del enlace ster
fosfato con liberacin de fosfato inorgnico y la formacin de glucosa, la cual pasa a la
sangre y contribuye al mantenimiento de la glicemia. Recordemos que la
gluconeognesises un proceso esencialmente heptico.

OH
Glucosa

En la f i g u r a 44.13 s e resuineii las reacciones de l a gluconeognesis.

Fructo\a-6- losfato

..

3 fnsfnpliceraldehdo

Fosfodihidroxiacetona

cido 1,3 bisfosfoglicrico

cido 3 fosfoglicrico

11

cido 2 fosfoglicrico
A

cido fosfoenolpirvico (PEP)

,
Acido mlico ~
t

cido lctico

cido pirvica

L alanina

Fig. 44.13. Regulacin de la gluellsis y la

ghconeognesis. En la figura se
presenta, de forma resumida, la
secuencia de reacciones de las vas
glueoltiea y de la glueaneognesis; en sta se indican los moduladores de las distintas enzimas
reguladoras de la va.

Como puede observarseen la figura 44.13, los sitios de regulacin de la gluclisis

y la gluconeognesis son esencialmente los mismos, coinciden con los pasos
irreversibles y, por ende, estn catalizados por enzimas diferentes en cada uno de
dichos procesos. Ello contribuye a la eficiencia del control, ya que como puede
apreciarse existe una respuesta contraria ante el mismo estmulo.
Asuu alto contenido energtico de la clula -alta coucentracin de ATP- inhibe
la fosfofrnctoquinasa-1en tanto que estimula la disfosfofructofosfalasa-l. Pero, adems, la concentracin elevada de ATPinhibe a la pirvico quinasa y al complejo
multienzimtico de la pirvico deshidrogenasa. Todo ello da lugar a que la va
glucoltica resulte deprimida, mientras que se estimula la gluconeognesis.
Algo similar ocurre cuando se acumula citratoo cofactores reducidos (NADH);sin
embargo, un bajo nivclenergetico -alta concentracin de ADP- propiciana,por un efecto
contrario, la activacin de la gluclisis y la inactivacin de la gluconeognesis. De
maneraquem~prmevsresultan1ppuia<iospor2factores~Uame11talesqueoncterizan
la situacin de la clula enun momentodado: el nivel energtico -nivelesde ADPy ATPy la disponibilidad de ciertos nietaholitos que constituyen sustratos oxidables en el
proceso de respiracin celular -acetil-&A, citrato y NADH, principalmente- o son
intermediariosdeamhasv h -gluiosa-6-(P),fnictosa-1,6-bisfosfatooestn relacionados
con stas (alanina) y por ello resultan indicadores de las condiciones metahlicas
celulares. En la figura 44.13 aparecen indicados los distintos efectores positivos y
negativos que actan en los diferentes pasos de esta regulacin.
La accin de ciertas hormonas influye tambin de manera importante en la
regulacin de ambas vas. El glucagn activa la fosfofructofosfatasa-2-fructosa3,6bisfosfatofosfatasa- por lo cual se favorece la separacin del grupo fosfatode dicho
metabolito y su reconversin a fructosa-6-(P). De esta manera disminuye la
concentracin de un modulador positivo muy importante de la enzima fosfofructoquiuasa-1y de un modulador negativo de la bisfosfofructofosfatasa-1,y por ello la
intensidad de la va glucoltica decrece y se activa la gluconeognesis.Adems dicha
hormona favorece el paso de la enzima pirvico quinasa, as como de la pirvico
deshidrogenasa a sus formas fosfatadas (inactivas), lo cual constituye un factor
fundamental en el efecto del glucagn sobre la va glucoltica en el hgado.
La insulina provoca un efecto contrario al glucagn. La insulina, en el tejido
adiposo y en el msculo, es necesaria para que se incorpore la glucosa a dichos
tejidos. En el hgado esta hormona se requiere para la induccin de la enzima
glucoquinasa. El papel de la insulina en la regulacin de los niveles de la fructosaZ,6-bisfosfatono est claro, aunquesesabe que se opone a la accin del glucagn. Se
supone que la unin de la insulina a su receptor pueda promover la formacin de
alguna sustancia que funcione como un segundomensajeroy que pueda influir en la
induccin de la pirvico quinasa, en la actividad de la AMPc fosfodiesterasa y en la
protena quinasa dependiente de AMPc. Algo ms se ha avanzado en relacin con su
accin activadora de ciertas fosfoprotenas fosfatasas, como fuera estudiado en el
captulo 43.

Interaccin del metabolismo de la glucosa entre tejidos diferentes

La va glucoltica y de la gluconeognesistienen algunas caractersticas que van
a diferir de un tejido a otro. Un aspecto importante de estas diferencias que se pueden
encontrar entre distintos tejidos viene dado por el tipo isoeniimtico de hexoquinasa
presente en cada uno. Como es sabido la forma isoenzimtica de hexoquinasa,
encontrada en la mayora de los tejidos, tiene una baja Km para la glucosa -alrededor
de0,l mM-,valor mucho ms bajo que la concentracin sangunea de este metaholito
en sangre -del orden de 5 n1M- y, adems, dicha enzima resulta fuertementeinhibida
por el producto de su reaccin, ei decir, la glucosa-6-(P);ello es importante en la
mayora de los tejidos, ya que el papel inhibidor del producto de la reaccin previene
la formacin en exceso de la forma fosforiladadel monosacrido.

762

En el hgado, sin embargo,como se sabe,est presente, de una manera predominante,

jaformaisoenzllnticaquedifieremayormenteentretoda7 por sus propiedadescinticas,
la glucoquinasa. Como fuera ya tratado en el captulo 42, esta enzima slo fosforila a la
glucosa, tiene una Km alta para dicho monosacrido (10 mM) y no resulta inhibida por la
glucosa-6-(P). Todo ello explica la capacidad del hgado para utilizar la glucosa cuando
&a se encuentra a unos niveles elevados en la sangre, actuando como un "tampn" de
glucosa, a la cual fosforila en grandes cantidades,con lo que pennite su almacenamiento
en forma de glucgeno. Asel hgado slo utiliza la glucosa cuando sta se encuentra en
concentracioneselevadasen la sangrr.Por otra parte, el bajo valor de Km de la hexoquinasa
predominante en el cerebro favorece que este tejido sea capaz de incorporar y utilizar
dicho metabolito,an cuando ste se encuentreen muy bajas concentracionessanguneas.
En el hgado debe tenerse en cuenta la reaccin opuesta a la antes discutida, es decir, la
catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasi,la cual tiene tambin una Km relativamente
baja
Es importante recordar que la glucoquinasaconstituyeuna enzima inducida por la
hormona insulina. El sujeto diabtico tendr, por tanto, afectada la funcin heptica del
metabolismo de la glucosa.
Enelmsculoenejercicioestalatieneespeciai relevancia y pde,engranmedida,de
f o m anaembia, por el dficit relativo de oxgeno del msculo en tal condicin. Por eUo se
fom,como producto nal,cidoIctico; este metabolito no tienedestino ulterior en dicho
tejido,ycomoescapazdeahavmlamemhma,alaye
hgado.En&
IomotejidopuedewnverorSeen~dopirvi~~poracSndelae~Icticodshi~na~a
y porgluconeognesiswnve~englucosa,lacualanivezpod~denuevopasaralasangrr
y U~almsnilo,wnloquesecem'auncido.A&ciclo,mostradodefomreSumidaen
la figura 44.14,se le wnocemn el nombredecido de Con.

Fig. 44.14. Cielo de Cori. El lctico, formado por la glueogenliaia y

gluc6lisic muscular, es transportado por la sangre hasta el hgado y
en este tejido puede transformarse
en glucosa, la cual nucvamcnte
puede llegar al tejido muscular
conformando asi el ciclo de Cori.

En la figura 44.15 puede apreciarse un ciclo similar al anterior con la diferencia de

que el metabolito que se forma en el msculo es predominantemente el aminocido
alanina, el ciial se produce en cantidades apreciables en este tejido durante el ayuno. A
este ciclo se le conoce como ciclo de Cahill.

(Glucii%
(;~LIc~I~:I

cido pinivico

~;l~lc,mcl,.

.6ilc\i,
.

ungiiinc;i

d
~luclisis&
,

Ai,iiiiii;~
%ng~~~i?;t

. Acido pirvico
J

.~ ~~

Fig. 44.15. Cirlu de Cahill. Las protcirias en

PI tejido niiisciilar, en dcterininadas cendirioiirs, sc degradan a
siis aniinocidos constituycntcs;
stos puedeii. por transaminaciti
con el cido pirvico proveniente
de la $uelisis, formar alanina, la
eiial resulta trawportadaporlasangre hasta el higado. En el higado,
la nlanina puede convertirse cn
glucosa por el proceso de
glueoneognesis, la cual puede alcanzar el tejido muscular y eonformar asi el ciclo de Cahill.

Cielo de las pentosas

Conocida tamhin como va de oxidacin directa de la glucosa y va del
fosfogluconato, reviste especial importancia en algunos tejidos, como los eritrocitos,
el tejido adiposo, el cristalino y otros. La energa que se libera en el proceso no se
conserva en forma de ATP,sino de equivalentes de reduccin en forma de NADPH. Esta
vaconsta de2etapas: la oxidativa -deglucosa-6-(P) a rihulosa-S-(Pj-y la no oxidativa
-de rihulosa-5-(Pja fructosa-6-(P)nuk gliceraldehdo-3-(P). La fructosa-6-(P)se puede
convertir en glucosa-6-(P),y de esta manera se conforma un ciclo. La segunda etapase
caracteriza por una serie de reacciones de interconversin de monosacridos.
En la primera etapa las reacciones proceden de lasiguientemanera: la glucosa-6-(P)
es convertida en 6 fosfo delta gluconolactona por accin de la enzima glucosa-6-(P)
deshidrogenasa. En la reaccin, una niolcula de NADP se convierte en NADPH.H+.
En el paso siguiente, esta lactona experimenta una hidrlisis por la accin cataltica de
una lactonasa y se produce cido 6 fosfoglucnico. Una descarhoxilacin con la
participacin de la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa rinde rihulosa 5-(P) y se
forma otra molcula de NADPH.H+(Fig. 44.16).

-C-o

H-C-OH

H-C-OH
1

HO-C-H

H O - CI- H
H-C-OH

H-C-OH

H-C-OH
l

Ol

HO-C-H

H-C-OH
I
H-C

C.

H-C-l OH
HO-y-H

.L.
H-C-OH

cido 6- foifogliici>nico

6 fosfogluconolactona

CH,OH
I

Fig. 34.16. Reacciones de la etapa oxidativa

del ciclo de las penlasas. a) La gliicosa-(>-(t>) se convierte en 6
fosfogluconalactona. b ) La 6
fosfogluconolaetona se Iranshrma
en rido 6 fasfoglucnirn. r ) Se
liirniii ribulesa-Sosfato a partir
del cido 6 fosfopiuci>nieu.En esta
etapa se forma11 2 NADPH.

/,
H-c - OH
H-C

C=O

Hl L O H

H-C-OH
l

- OH

CH,-O-@

8
cido 6 fosfoglucriico

Ribulosr1-5-i~sf,itc
C)

En la segunda etapa el proceso es como sigue: la fosfopentosa isomerasa

interconvierte las 2 pentosas: 5 fosforibulosa y ribosa 5 fosfato.

CHzOH

c=o
l

CHOH

5 fosforibulosa

.
oIl

C-H

CHOH
l

CHOH

Ribos 5 fosfato

Las reacciones subsiguientes del ciclo se caracterizan por la interconversin de

monosacridos de nmero de tomos de carbono distintos. En esta etapa son
fundamentales 2 tipos de enzimas que catalizan la transferencia de unidades bi y
tricarbonadas: la transcetolasa y la transaldolasa; la primera transfiere fragmentos
bicarbonados y la segunda tricarbonados tal como se muestra en la figura 44.17.

Fig. 44.17. Unidades carhonodas transferi-

Unidad bicarbonada
transferida por la
transcetolasa

Unidad tricarbonada
transferida por la
uansaldolasa

En la figura 44.18 se presentan las reacciones de la segunda etapa del ciclo

de las pentosas. Como puede apreciarse, en esta etapa se produce la interconversin
d e monosacridos con distinto n m e r o d e tomos d e carbono; estas
transformaciones se basan en las acciones de las euzimas transaldolasas y
transcetolasas antes mencionadas.
La figura 44.19 resume el ciclo de las pentosas, y muestra su vnculo con la va
glucoltica y con otros procesos importantes.
La reaccin catalizada por la enzima glucosa-6-(P) deshidrogenasa es la
principal reguladora de la va y depende principalmente de los niveles de NADP'.
Adems, el NADPH compite con el N A D P + ~ la
O unin
~
a la enzima, ascomo el
ATP lo hace con la glucosa-64'). Todo ello permite que la velocidad del ciclo de
las pentosas est acoplada a la utilizacin del NADPH en los diferentes procesos
en los cuales ste participa. La importancia de este ciclo descansa, principalmente,
en la formacin de equivalentes de reduccin en forma de NADPH, los que sern
utilizados en la sntesis reductora de diversos tipos de Ipidos, y en la obtencin
de ribosa-5-(P), sustancia precursora en la sntesis de nucletidos y, por ende, de
los cidos nucleicos y ciertos cofactores. Resulta tambin de importancia la
iuterconversiu entre monosacridos de distinto nmero d e tomos de carbono.

das por la transaldolasa y la

transcetolasa.En la figura se muestran las unidades hicarhonadas y
tricarbonadas transferidas por la
transcetolasa y la transaldolasa,
respectivamente.

1
OH-C-H
l

H-C-OH
1

CH-

o- @

Gliceraidehdo -3-fosfato

Xilulosa-5-fosfam
Sedoheptulosa -7-fosfato

H-C-OH
l

H-C-OH
I

H-C-OH
l

CH,-

o- @

Sedohepiulosa-7-fosfato

b)

HO-C-H
I

H-C-OH
l

CH,- O - @?
Xilulosa-5-fosfato
C)

Fig. 44.18. Reacciones de la dapa no oxidativa del cielo de las pentosas. a) Reaccin de la transcetalasa
que cataliza la transferencia de unidades de 2 toinos de carbono. b ) Reaccin catalizada por
la transaldolasa, transferencia de una unidad triearbonada. r) La transceialasa catalira la
transferencia de una unidad biearbonada y a partir dc monosacridos de 5C y 4C se forman
olros de 3C Y 6C.

Alteraciones del metabolismo de la glucosa

766

--

Rkrpiialoi

Hay evidencias de diversasenfermedadespor alteraciones en el metahoiiimo de la

glucosa. A manera de ejemplos citaremos algunas y se darn mayores elementosde una
de ellas: la galactosemia.
Existendiversasenfemedadespor dficit de enzimas de la va glucoitica, del ciclo
de las pentosas, as como de enzimas necesarias para la incorporacin de ciertos
monosacridos a la va glucoltica. La deficiencia de hexoquinasa trae aparejada la
disminucin en los niveles de 2,3 DPG,el cual es unefectornegativodela hemoglobina,
y al existir concentraciones bajas de dicho metabolito, la hemoglobina manifiesta una
alta anidad por el oxgeno. Unefecto contrariosecomata en la enfermedadcausadapor
dficitde pinvico quinasa, dondela hemoglobina p m n t a baja afinidad para el oxgeno.

6 fosfogluconolacton

6 fosfoglucnico

\.

Sntesis de
nucletidos
Sedoheptulosa-7-fosfato

Entrosa-4-fosfato

Fie. 44.19. Resumen del ciclo de las oentosas. En la figura se muestra, de forma resumida. la
de la ribosad-fosfato y de los NADPH, respectivamente.

La deficiencia de glucosa-6-(P) deshidrogenasa-dficit de G6PD-, enfermedad

con una relativa alta incidencia en nuestro pas, es tratada en el capinlo 63.
Entre las enfermedades que afectan la incorporacin de otras hexosas a la va
glucoltica se encuentran la intolerancia a la fructosa y la galactosemia. En el primer
caso, la enzima afectada es la aldolasa especfica de la fmctosa-l-(P),y los sujetos que
la padecen no son capaces de utilizar la fructosa. La enfermedad se mejora por la
eliminacin de alimentos que contengan dicho monosacrido.
La galactosemia clsica es causada por el dficit de la enzima galactosa-l-(P)
nridil transferasa (F'ig. 44.20). Entre las manifestaciones clnicas de esta enfermedad se
encuentranlas cataratas, que pueden dar lugar a ceguera, tambin se observa retraso
mental, hepatomegalia y snbctero. La catarata parece producirse por la formacin
excesiva de galactitol, el cual se forma segn la reaccin que se muestra en la figura
44.20. El acmulo en el hgado degalactosa-l-(P)inhibe competitivamentea la enzima
fosfoglucomutasa, lo que deprime severamente la glucogenlisis, y se acumula
glucgeno, esto explica la hepatomegalia y, en general, el dao heptico.
La galactosa-l-(P) es daina para el sistema nervioso central. Estos pacientes
mejoran su cuadrosise les elimina dela dietalos alimentos quecontengan galactosa,
la cual, obviamente, no son capaces de utilizar. El azcar de la leche (la lactosa) est
compuesta por glucosa y galactosa, de ah que a estos nios debe suspendrsele la
leche materna y proceder a instituirle una alimentacinsobre la base de preparados

!ibres de galactosa. El tratamiento correcto en el niomento oportuno protege a estos

pacientes de la catarata y dc los daos mentales marcados.

Galactosa-1- @
uridil transferasa

l/

HO

D galactosa

Aldolasa
reductasa

I1/NADp""+
N ADP*

CH,OH
I

H-C-OH
I

HO-C-H

Fig. 44.20. Formacin de galaciitol. El dficit de la enzima galactara-1-(P)

uridil transferara condiciona el
acuiiiulo de palactasa g la formacin de su pradueta de reduccin,
el galaitilol.

HO-C-H
I

H-C-OH
I

CH,OH
Galactitol

Resumen
En condiciones normales, los glados mastituyen la prindpal hente de energa en los animales. En la mayorfa de las c&~las,la glnc6UsLs es la va fundamental
de degradacin de la glucosa, annque en algunos tejidos resulta importante tambin el cielo de las pentosas. Por medio de la gluc6UsLs la glucosa se dqmda hasta
CO, ms y0 en condiciones aembias y rinde 32ATP,y en mndicioues anaembias
el producto Baal en los animalea ea dcido Icm, y el rendimiento energtim reanita mucho menor: 2 ATP.
LaF trabajos sobre la fermentacinRieron la base del estudio acerca del metabomo y la enzimologa, y la via glnmitica result6la mimera ruta metablies en
la cuai quedaran eselareddas las &pas fundamental&
La gluc6llsis p d e en 2 etapas: desde glucosa a 2 triasss fdatadas y desde
3 fosfogiieeraldehdo basta dcido pirvico. En condidones aerobias, el dado
pidvim se mnvierte en d - C O A , el cuai se incorpora a los procesos de la respirad6n celuiar y rinde una gran cantidad de energls, en tanto que en condidonea
anaemblas el plnvim se transiorma en dddo icm mn un rendimiento energtim mucho menor.
El NADA formado en la etsna oxidatiw debed ser reoiddado para que la
aembias deber ser reoxidado en la cadena transportadora de eleetrows de la
mitocmndria. La membrana interna de la mltofondria resulta impermeable al
NADE Los equiwlentesde reduedn pueden penetrar al W o r de la mibamkh

a trava de distintos sistemas transportadores. Son ejemplos de las 'lanzaderas"

del NADH, la del fosfato de dihidmfiacetona-geerofosfatoy la del dcido mlicogcido aspsrtico; la Ima es la ms importante en los mamferos.
La fructosa, la manosa y la galactosa experimentantransformaciones que las
convierten en alguno de los metabolitos intermediarios de la mta glucotiea y
pueden, por tanto, continuar en esta va su degradacin.
La glnconeog6nesis es el proceso mediante el cual se forma glucosa a partir de
compuestos no gluadicas. P r d e por La inversin de la mayora de las reacciones
de la gluc6lisis. En los pasos irreversibles, este proceso ocurre mediante reacciones
catalizadas por enzimas diferentes que constituyen rodeos metablieos.
Los sitios de regulacin de la gluclisis y la gluconeog6nesi.sson las reacciones
irreversibles y constituyen rodeos metablim, por ello coinciden con los pasos
catalizados por enzimas diferentes. EUo contribuye a la eficiencia del proceso, ya
que se produce una respuesta contraria ante un mismo estnulo. Ambos procesos
d t a n regulados por el nivel energ6tico de la dida y por la concentraci6n de
ciertos metabolitos indicadores de la situacin metablica ceiular. En la regulaci6n intervienen mecanismos aiostricos y de modulacin mvaiente dependiente
de hormonas. El giucagn -en el hfgado- deprime la gluclisis y estimula la
glumneogueais, en tanto que la insuna ejerce un efeeto contrado.
LaseoPmsspriaeipaiesdelareguladnsmIshexo~uinasayptu~df~
lafosedhrdoquinass-1y la ~ o s f ~ c t o f o s f a t a s a -la
1 piruwto
,
qldlwa, la piruvato
carboxasa y la PEP carbdquinasa Altos niveles de ATP inhiben la gluelisis y
a d i w o la giuconeogneais, en tanto que aitaa concentraciones de AMP provocan
on resultado opoesto por actuar estos wmpaestos como electorespositivos o negativos de enamaS marcapaso de ambas vas.
Eristen espedfiddade8 en diferentestejidos en reiadn con el metabolismo de
la giueosa. La existencia de la giucoquinssa permite ai hgado almacenar g l u ~
esta se enmentra elevada en sangre.La aita eflnien forma de glaogeno -do
dad por la gloeasa de la hexcqoinasa cerebral permite que este tejido incorpore a
la giueasa y la fdorlle, aun cuando esta se halle en muy baJas concentradones
sanguneas. E n h el mscuio en ejerddo y el bgado se establece una reladn que
conforma el delo de Cork el iaciato formado en el mseolo pasa ai hgado a trava
de la sangre y en ste se convierte en giueoss, la cual de nuevo puede alcanzar el
tejido muscular.
El cielo de las pentosas constituye una va de oBdaci6n diresiade la glucosa
Consta de 2 etapas. En la etapa oxidativa se forma ribulosad-p) y 2 NADPH, los
que son nolizados en la sntesis reductora de Llpidos. En la segunda etapa, la
ribulosa-5-p) se convierte en ribosad-p), la cual es un precursor en la sntesis de
nueletidos, dcidos nueleicos y ciertos cofactores; adem4s en esta etapa se producen una serie de reacciones que permiten la interconversin de monosauidos de
diferente nmero de dtomos de carbono.
El dficit de aignnas e m b m de las diferentes vas metablicas de loa ghcidm,
origina disontas enfermedades. Una de ellas,la @a&wn@ es pmvocada por dficit
en la enzima galaetosa 1-p) uriuridil transferasa, lo que impide la utizadn de dicho
monosseSrida El cuadro rliim presenta einnsiS,cataratas y trastornos mentales,
debido ai acmulo de galaetosa-1-0') y galactitoi. La eliminadn de la galaetosa de la
dieta mejora e inrhiso evita muchos de los &tomas de la enfermedad.

Ejercidos
1. Mencione las enzimas reguladoras de las vas glucolticas y de la gluconeognesis,
y especifique los efectores positivos y negativos en cada caso.
2. Compare el rendimiento energtico de la glucosa en condiciones aerobias y
anaerubii

3.Fundamenteporqusisefwman23ATPporeadaNADHy l,SporeadaFADH,,el
rendimiento energtico de una molcula de glucosa, en condiciones aerobias si los
NADH se incorporan a la mitocondria mediante la "lanzadera del glicemfosfato",
es de 30 ATP.
4. Establezca una comparacin en relacin con la importanciadelas distintasvas del
metabolismo de los glcidos estudiadas hasta ahora -glucognesis, glucogenlisis,
gluclisis, gluconeognesis y ciclo de las pentosas- entre diferentes tejidos.
5. Haga un esquema donde se ponga de manifiestolas interrelacionesque se establecen entre la gluclisis y el ciclo de las pentosas.
6. iQu monosacrido-glucosa, galactosa, manosa o fructosa- tiene mayor rendimiento energticoal degradarse?Fundamente su respuesta.
7. En condiciones de ayuno se produce la secrecin de glucagn por el pncreas.
Cules efectos se producen en la va glucoltica en el hgado en tales condiciones?
8. En condiciones de alto nivel energtico y elevada concentracin de citrato se
favorece la glnconeogncsis. Explique este efecto detallando la participacin de
cada enzima reyladora de la va.
9. Explique el papel de la fructosa 2,6 biifosfatoen la gluclisis. Haga un esquemade
la formacin y degradacin de dicho metabolito.
10. Analice las especificidades hsticas en relacin con la va glucoltica entre el
hgado, cerebro y msculo esqueltico.
11. Si se aade glucosa marcada isotpiedmente con 14Cen el tomo de carbono
nmero 6 a un preparado que contiene todas las enzimas y cofactores de la etapa
oxidativa del ciclo de las pentosas, jen cul o cules compuestosdeber aparecer el
marcaje radiactivo? Fundamentesu respuesta mediante un esquema

La energa solar es, en ltimainstancia,directa o in<rectamente,la fuente primaria

de energa de todos los seres vivos. Los organismos fotosintticos captan la energa
luminosa y la emplean en la sntesis de distintos compuestos orgnicos, principalmente
glcidos, y de esta manera transforman la energa solar en qumica.
Los organismos hetertrofos no presentan fotosntesis y por ello requieren degradar molculas complejas que constituyen su fuente de energa. Dichas molculas le
son provedas por las plantas y otros organismos fotosintticos.
De hecho se dice que cada molcula de oxgeno respirada por el ser humano y
cada tomo de carbono existenteen su organismo,pas, alguna vez,por un cloroplasto.
Los entes biolgicos donde ocurre la fotosntesis son muy variados, pueden ser
procariontes, como las cianobacterias y las bacterias sulfurosas verdes o prpuras;
eucariontes inferiores, como las algas y las euglenas; o superiores, como las plantas.
En este captulo estudiaremos el proceso fotosinttico precisando sus etapas, las
reacciones y localizacin de stas, as como su significacin biolgica.

Concepto e importancia de la fotosntesis

La fotosntesis es el proceso mediante el cual la energa solar (fotones),captada
por molculas de clorofila, se transforma en energa qumica -molculas de distintos
tipos de glcidos- y se libera O, al medio. Este proceso tiene una enorme relevancia
biolgica, ya que los compuestos glucdicos as sintetizados constituyen la fuente
carbonada y energtica fundamental de los organismos hetertrofos aerohios, los cuales
los degradan hasta CO, y HiO en la respiracin celular, lo que va acompaado de la
Liberacin de energa. na parte desta se conserva en forma de ATP quees utilizado
para cubrir las demandas energticas del individuo. El CO, y el H,O formados se
utilizan de nuevo por los organismos fotosintticos; se cierra asel ciclo del carbono y
el oxgeno en la naturaleza (Fig. 45.1). Las plantas y otros organismos fotosintticos
convierten, cada ao, aproximadamente 10" toneladas de carbono provenientes del
CO, en compuestos orgnicos. La importancia del cuidado y mantenimiento de las
fuentes fotosintticases fundamental para la sobrevivencia humana y en general para
preservar la vida en la Tierra.

Glucosa

O?

Fig. 45.1. Ciclo del carbono y el oxgeno

en la naturaleza.

Clorofila y otros pigmentos fotosintticos

Exceptuando ciertas bacterias, el resto de los organismos fotosintticosconocidos
deben su capacidad fotosinttica a las clorofilas.
Todas las clulas fotosintticas contienen uno o ms pigmentos conocidos como
clorofilas. La clorofila es el principal pigmento absorbente de la luz en la mayora de
las plantas verdes, lo cual ha quedado perfectamente demostrado por mediciones del
espectro de accin fotoqumica en la fotosntesis. No todas las clulas fotosintticas
son verdes, pueden ser, adems, pardas, rojas o prpuras, segn la especie. La variedad
de colores se debe a la presencia de otros pigmentns conocidos como pigmentos
accesorios, entre los qnese encuentran los carotenoides y las ficobilinas (Fig. 45.2).
Las plantas superiores poseen 2 tipos de clorofila, a y b. Las clorofilas son
complejos que presentan un ncleoparecidoa las porfirinas del hemo y los citocromos

C
H
CH, = CH

Ficobilina
l

Fig. 45.2. Pignientos iiceesorios. En la fi.

guraserepresenta laestructilra del
carotcno Y dc la fieohiliiia.

coordinados con un tomo de Mg" y unidos a una cadena hidrfoha de fitol que
orienta a la clorofila dentro de la membrana tilacoide. En las clorofilas el anillo IV es
reducido y existe un anillo V que no es pirrlico, sino de ciclopentanona. R es un
radical -CH, en la clorofila a y un grupo -CHO en la b; en la bacteriofila el anillo 11
tambin se halla reducido. Este ncleo derivado porfirnico de 5 anillos caractersticos
delas clorofilas se le llama feoporfirina.
Las clorofilas a y b contienen el alcohol fitol; las bacterioclorofilas a y b tiene
fitol o geranilgeraniol en dependencia de la especie hacteriana. Los organismos
fotosintticos contienen cantidades pequeas de feofitinaso bacteriofitinas, molculas
similares a las clorofilas correspondientes, pero en las que 2 tomos de hidrgeno
mmplazan al M$+. Las fmfitinas y las hacteriofitinasdesempeanun papel importante
como transportadores de hidrgenos en la fotosntesis (Fig. 45.3.)

$H,
CH,COOR
Feotitina a

Fig. 45.3. Estructuras de las clorofilasy la feotitina a

Las clulas fotosiutticas productoras de oxgeno, como las plantas superiores,

contienen 2 tipos declorofilas de las cualesunasiempreesla a y la otra vara segn el
organismo. As, el otro tipo de clorofilaen las plantas verdes es b; en las algas pardas,
diatomeas y dinoflagelados es c. Las clulas procariontes no contienen clorofila a,
sino I>acterioclorofilaa b. Lasclorofas absorben la luz visible, y la energa absorbida
y difundirse a travs de toda la estructura. La reduccin del
puede desl~~calizarse
anillo IV en las clorofilasa 6 b provocaun efecto iiiiporiante en el espectrode ahsorcin
de 1;i niolciila. I,u clorofila a presenta una batida de al>sorcininterna a los 676 nni y
la 11, a lo!; 6-12 x n : las h;ictcrioclwnfilas a .! h en 770 iirii, por tanto estas inolculas
ahsorlien la lnz roja! la infmrroja cercana.

Membrana
iiiteriia
I'ocnlr: Stryw L.:
cih.

Meinbiona
externa

liiochmistr?.<:iiarl:i c d -

\\',I-l.

Frceiiiiiii

('w. lW5.

Espacio
iilacoideo

Los pignientos fotociiitticos seencuentran en las nienibranas de los tilacoides.

dondc tambin se localiza la niaqninaria eiizimtica de las reacciones Iiuiiinosas, as
conlo los transportadoresde electrones y la A'Psintetasa. Las enziinas de las reacciones
en cantidad? tamao variable,
oscura? se hallancnelestroma. I,osclori>pla~tosexistcn
en dependenciadel tipo de organisino, so11mviles y se dividen; como las mitocondnas,
contienen ADN y ribosonias, y sintetizan parte de sus protenas.
En los tilacoides se encuentran los fotosistemas y el centro de reaccin dnnde
ocurre la conversin de la energa luminosa en qumica. En cada uno de estos sistemas
se hallan los pignientos fotosinttticos -clorofilas y carotenos- asociados cou protenas
y con transportadores de electrones. Amhos sistemas actiian acoplados y transfieren
electrones del agua al NAUI".
Las c.liilas prorarionles fotosintticascarecen de cloroplastos,? luscroinatforus
de 1;is t'eaccionr': fotosintticas se localizan en la inembrana celular, la qne presenta
iiiragiuaciones sunilares a las crestas de la inenibrana interna de las rnitocondriales.

Unidad fotosinttica. Centros de reacci6n

Las plantas presentan 2 fotosistemas asociados distintos, 1y 11. los cuales poseen
los centros de reaccin y los donadores y aceptores de electrones. El fotosistema 1, que
absorbe la luz a700 nm (P,,,,),sistema de onda larga, asociado con la clorofila a y que
no es responsable del desprendimiento de O,; y el 11, que absorbe a 680 nm (P,,,), de
onda corta relacionado con el desprendimiento de O,. La letra Pderiva de pigmento. El
fotosistema asociado con la bacterioclorofila absorbe a 870 nm, por ello se le conoce
como P,,,. Todas las clulas fotosintticas que desprenden O, poseen ambos sistemas,
en tanto que las bacterias fotosintticas que no desprenden oxgeno tienen un nico
fotosistema similar al 1de las plantas (Fig. 45.5).

NADP'

Fotosistema 1

NADPH

Fig. 45.5. Fotosistemas 1 y 11. En la figura se

muestra esquemticamente la eonexin en serie de los 2 fatosistema~
de las plantas verdes, el 1 y el 11.
Pucdc ronstatane la presencia de
los transportadores de electrones.
El P,, no participa en la liberacin
de O1como s B hace el P,,.

Luz

Cuando la luz interacta con la clorofila, sta absorbe un fotn y se excita un

electrn que pasa de un orbital de menor nivel energtico a otro de mayor nivel
energtico. El electrnse muevede un orbital ocupado a uno no ocupado y de mayor
energa; para que ello suceda la diferencia de energa entre ambosorbitales debe ser
i-a a l a laenergiadelfotn (hv) y, adems, los 2 orbitales deben tener distinta disposicin
espacial y estar adecuadamente orientados con respecto al campo elctrico oscilante
de la luz.
Una molcula excitada puede alcanzar de nuevo su estado inicial por: emitir
un fotn -fenmeno de fluorescencia-, transferir la energa a otra molcula vecina
-transferencia de energa de resonancia- o por transferir un electrn a una molcula
vecina aceptara. La absorcin de un fotn incrementa la energa de una molcula en un
electrn volt, E (E = hv)', lo que provoca que el potencial redox de una molcula
excitada se torne ms negativo comparado con su potencial redox cuando no est
excitada. La clorofila a no excitada, por ejemplo, tiene iin potencial deoxidacin de
+ 0 3 V y de - 1,2 V ciiando estexcitada, por loquese ha convertido en un agentecon
mayor poder reductor. Para tener una idea de la intensidad de este cambio, es necesario
recordar que el par NADVNADH posee un potencial redox de 032 V.
La molcnlaexcitadapuede transferir un electrn a otra molcula aceptoracontigua.
La clorofila es as oxidada y reduce a otra molcula. La fotooxidacin de P,,,, P,,", P,,,
P,,,,. P,d,,, en los que la carga positiva y los
genera radicales catinicos - P +,
electronesno pareados se deslocalizan por entre los sistemas de anillos conjugadosde la
molcula de clorofila. Se ha comprobado que en el radical P,,,', los electrones estn
deslocalizados en 2 molculas de bacterioclorofila a, que forman un par que interacta
estrechaniente. Se supone qiie los P,,,,.' y los P,#,' tambin formen dnieros.

,,,

La energa del fot6n se expresa frecuentemente en clcctrones volt ( eV ): 1 eV es igual a la

energa requerida para mover un de,ctrn contra una diferencia de potencial de 1 V y es igual
a 23 060 kcal.moli (96 480 k ~ . m o 1.l

Centm de rescei6n. La mayora de las molculas de clorofila de los cloroplastos

o tambin de las bacterioclorofilas no son fotoqnmicamente activas,slo lo son las
que se encuentran asociadas con nrotenas formando Ins
complejos
llamados centros
~..
d r reaccibn. Estacentros puswn, adi-msdela clorofila reacti\a, un aceptor inicialde
donodnresdeelectn~iiei,loscuales laran wg,
> 'un
' si'
r l t ~ t r o n r s , u c ~ p t ~wundarim?.
~res
trate de bacterias o fotosistemas 1 U de los cloroplastos.
HarnutiMichel, J o h a n n k n h o f e r y o t m lograron obtener,enfomacristalina,
los centros de reaccin del Rhodonseudomonac
viridi~en el ao 1984, y de hecho
,~
coitituyi>Ia primera estructura crisulina dealki re,wliicibn i ~ b t r n i dde~una protena
integr~lde nienilirana. El w i t n >dc reaccin de la H. biridiscontiene una subunidad
citocrmica con 4 hemos del tipo c.
El centro de reaccin de la bacteria prpura contiene 3 polipptidos,4 molculas
de bacterioclorofilas,2 bacteriofwfitinas, 2 quinonas y un tomodehierro no hemnico.
La bacterioclorofila v la bacteriofeofitina. el tnmn de hierro y las quinonas estn

~~

~~

~~

~~~

~~

citoplasmtico de la membrana, aunque posee tambin un segmento en hlice a

transmembranal. Dos de las 4 bacterioclorofilas estn empaquetadas juntas, y se ha
podido establecer que cs este dimero precisamente, el que libera los electrones cuando
el centro de reaccin resulta excitado por la luz.
Aunque la estructura de los centros de reaccin delas plantas no se conoce an en
todos sus detalles, el centro de reaccin del fotosistema IIse asemejaaldela bacteria
prpura en varios aspectos. Los 2 principales polipptidos son semejantes, contienen
tambin un hierro no hem'nico, 2 molculas de plastoquinona -parecida a la ubiquinona
de la cadena transportadora de electrones de la mitocondria-, una o ms molculas de
feofitina a y varias de clorofila a, ademsdelas 2 que estn probablemente asociadas
con el P,,,. El centro del fotosistema 1 es mayor y ms complejo, tiene 2 polipptidos
principales de gran tamao con 60 molciilas de clorofila a, 2 quinonas y un centro
hierro-azufre, y al menos o-as 7 sobunidades polipeptidicas menores; en l se encuentra
tambin un dmero de clorofila a asociado con el P..71111.
Es necesario aclarar que las clorofilasquenoformanpartedel centro de reaccin
y no son fotosintticamente activas cumplen, sin embargo, importantes funciones
como "antenas moleculares"; as, ellas captan y tra~niitenla energa por resonancia de
moltci~laamolciila hasta que es atrapada por el centro de reaccin (Fig. 45.6).
1

,'

L..

Fig. 45.6. Centro de rraceWn. Las molciilas dc clot'ofila fotosintticumeiite

netiv~sSe ~ncueiitraiien CI centro
de rcaceWn asociadas con protcm. Estos irnlros poseen, adems,
uri Sgceptor inicial de electrones,
aceptores seeuiidarios y donadores
dc electrones. Las elorofilas que
no son fotosintticamcnte activas
funcionan como antenas moleeulrrcs captando y einitiendo la energa par rcsunanria hacia el centra
de reaccin.

776

%*si

kBiLbfirvi

,/

Molculas
de caroteno

Molculas
de clorofila que actan
como "antenas nioleculares"

Centro de reaccin

oo

Los complejos de clorofila de los centros de reaccin que resultan oxidados han
de ser reducidos nuevamente antes de que puedan volver a reaccionar; de igual modo,
los aceptores de electronesque los reciben de la clomfa y, por ende, resultan reducidos,
debern ser reoxidados.
Todo parece indicar que ambos fotosistemas se encuentran conectados en serie
(Fig. 45.7); la excitacin del P,,, del fotosistema 1genera un reductor fuerte que transfiere electrones al NADP' por medio de otros transportadores intermediarios. La
excitacin del P,,, (fotosistema 11) genera un oxidante fuerte que oxida el agua hasta
O, La forma reducida del sistema IItransere electronesa una cadenade transportadores
que interconecta los 2 fotosistemas.

Reductor fuerte

Oxidante dbil

Reductor dbil

Oxidante fuerte

La cadena transportadora de electrones qiie interconecta los 2 sistemas, incluye

varios tipos de quiiioiias -la CoQ y plastoquinonas Q, y Q,;, una protena que contiene
cobre, la plastocianina (P,.),flavoproteiias -FP, ferrecloxina-NADPoxidorreductasa-.y
citocroiiios. la ffrrrdouina (FD). protenas ferni-si!lfurosas (Fe-S)y manganeso; en el
fotosistema II se han encontrado complejsde 4 tomos Mn unidos al centro de reaccin
y relacionados con la liberacin del 0 , como se ver ms adelante. Las estructuras de
algunos de estos transportadores se muestran en la figura 45.8.
El reductor formado en el fotosistenia 11aporta electrones a lacadena transportadora
que conecta los 2 fotosistemas.Este esquema, conocido como esquenia Z, es diferentedel
transporte electrnico bacterial, cclico (Fig. 45.91, ya que tste es lineal (Fig. 45.10). El
aceptar de un electrn del P,, es una molcula de feofitina a. Los segundos y terceros
son plastoquinonas; cuando la segunda quinona est completamente reducida capta
protones del lado del estroiiia y los traspasa hacia el limen tilacoide. La cadena de
transportadores entre los 2 fotosistemas incluye al complejo citocromo b,f y a la
plastocianina, una protena que contiene cobre. El citocromo b,f, como el con~plejo
bc, mitocondrial, contiene citocromos de 2 tipos de hemos, uno tipo b (citocromo b,)
y uno tipo e (citocromo f), y adems una protena hierro-azufre. Los electrones se
inneven de la plastoquinona reducida al citocromo f, la plastoquinona probablemente
forma un ciclo Q, similar al de la coenzima Q en las mitocondrias. El complejo b,f dona
los electrones a la plastocianina, la cual a su vez los transfiere a P,,,,,,',en el centro de
reaccin 1. La cadena transportadora se contina despus de la clorofila a, con una
quinona (filoqninona),luego una protena Fe-S, seguidamente la ferredoxina, y por
ltimo una flavoprotena -la ferredoxina NADP oxidorreductasa- que convierte el
NADP oxidado en reducido.
El fotosistema I1,el coniplejo citocromo I>,fy el fotosistema Ifuncionan en serie y
mueven electrones desde el H,O hasta el NADP+,a la vez que crean un gradiente de
protones (Ht) a travs de la membrana tilacoide; este gradiente dirige la sntesis de ATP
al activar a la ATPsintetasa. El gradiente de pmtones que se forma en los clomplastos,

Fig. 45.7. Acoplamiento de los fotosistcmas

1 y 11. Conexin en serie de los
fotosistemas 1 y 11 dc las plantas.
La excitacin de P,,, del
falosistema 1 genera un reductor
fuerte qiie reduce el NADP' y forma N A D P H W , en tanto que la
excitacin del P,,, del fotosistema
11 forma un axidantefuerte,el cual
oxida el agua hasta Or La forma
reducida del fotosistema 11 transfiere electrones a una cadena
transportadora que interconecta h>s
2 futosistcmas.

o
Plastoquinoria

'

Met 92

Ion cobre coordinado

en la plastocianina
Fig. 45.8. Estructura de algunos transportadores de elertroiies. Eii In tgura
se rcpresentnn las cstnicturasde la
plastaquinuna y la plastocianina.

Fig . 45.9. Transporte electrnico fotosinttieo y fosforilacii>n fotosinttica.

En a figura puede apreciarse la
interrelacin entre los 2 fotosistemas eelieos, como ocurre en las
bacterias, y el traspaso de electrones entre ellos a travs de las difercntcs transportadores. El transporte de electrones fotosinttico
provoca la traslocacin de pratones, formndose el gradiente de
H* de forma similar a lo que oeurre en la cadena respiratoria. Este

tilacoide

3H

NADP + Ht
NAPDH

Fotosistema 1

Fotosistema 11

e-

Cit b, f

Lumen tilacoide

y Pi por la accin eataltiea de la

enzima ATPsintebsa asociada con
la membrana tilacoide.

2H'

es principalmente un gradiente de pH (ApH), que puede llegar a ser de 3 unidades

durante una iluminacin potente, y se diferencia del mitocondrial, yaque este ltimo
es principalmente electroqumico.
Lafigura45.10 muestra la interrelacin entre los 2fotosistemas. En dicha figura
puedeapreciarse cmo el transporte de electronesprovoca la traslocacin de iones H:

Ferredoxina (Fd

Luz solar

~d - NADP+
Reductasa

2H20

l
Complejo
citocromo b, f

l
Fotosistema 1

ATP Sintetasa

electrones entre ellos a travs de los diferentes transportadores -plastoquinnnas, plastacianinas

y ferredoxinas, entre otros- y la reduccin final del NADP con la formacin de NADPH. El
transporte de electrones fotosinttico provoca la traslocacin de protanes, formandosr el
gradiente de H+que impulsa la sntesis de ATP a partir de ADP y Pi por la accin cataltira
de la enzima ATP sintetasa localizada en la membrana tilacoide.

y por ello, la formacin del gradiente protnico, similar a lo que sucede en la

fosforilacin oxidativa; este gradiente protnico dirige la sntesis de ATPa partir de
ADPy Pi, por la accin cataltica de la ATPsintetasa, enzima asociada con la membrana
tilacoide. I,a sntesis de ATPen este proceso se conoce como fosforilacin fotosinttica
o fotofosforilacin, y al moviiiiiento de electrones a travs de las niolculas
transportadoras se le reconoce como transporte electrnico fotosinttico.
Es neces;ii.io resallar que eii la fotosntesis los electiwws fluyen de fnriiia inversa
a como lo hacen en la c;ideiia respiratoria, esto es, van desde cl H,O Iiesta el SI\DP+ y
lo coii~ierieiien NADl'H.H', por lo qiie traiiscurre en el senti(1oI ~ I espo~itiicn:
I
ello e%
posible por la eiicrga solar captada.
I .a fotlisis del agua p n ~ w c la
a liheraciii de oxgeno riioleciilar. Esto ociirre en
,ii .:!,!S cl;ipa\. en 1;is qiic irltei-i ierle i i l l colii~li~io
!li.otciilicrl que coiltieiic lnaii~ni1cco.
l.:\ :>~k\;ici,n
de 2 I ~ I I I I ~ L I de
I ~ Sa,qi;~pini f o r n u i IIII:I de t~xgci~o
nioiecular. ~wq~ckrc
-:tle:.raiiics. 1;s iiiiiis(i.i.cn~iade u11 cle~trn<Iestleci i q i i i f imsta el ?: \L)i" prrci% 2
,: , d o s f ' ~ ~ t o q t ~ h i qui.
w s . i! ,,u \ V L t.equicrv~idc :;a 10 roti~w\al~s~trhiilt)~
1;:)~ m!Ikt~L~\
oe l,:<!po i ' l ~ ~ l l l ; ~ ~ l ~ l .
La iiiaiiei.;i cii qinc el O, es iiherado ha sido cii gr;iit parte aclarada por ci aridlisi~<!e
Pa wiucid;rd c.un que los cluroplast~aa(1aptadus a la oscuritlatl pn)duceii el O,. ciiaiido
son expuestos a iloiiiii~nci~~iies
intensas j b r e ~ c ~
s f l ~ i . s l iel
e )inndelo
;
de foriiiacii>iide
O. o niii,~c:ir;iclerstico: en los 2 priiiieros fl;i,slie.sii~~
se lihcra pfiicticaiiieiitc (>,,su
lilki-acin es inxinia en el tercer h51iy decae de n u e ~
o 1i;isia alcaiirar el esfado h k a l
iiiici;il. Estc p a t r h se repite de forina que se obtienen picos rada 4 flaslies. Esta
periodicidad uiigicie (pie existe un ciclo qiie iiicloye 5 etapas (Fig. 45.1 1).La traiisicih
del estado S,,al S, -segn la describieron Pierrc Jolict ! liessel Kok- coiisiste eii
reacciones redox depe~idientesde la enerfi apwtatla por un fotn; la regeiieraciii del
estado S, al S,)implica la lihei.aciii del O,. Cuatro protenas, iiiiidas a 4 iones XIii.
,junto con 2 3 iones Ca" y 4 5 ioiies C I f&niiii un coiiiplejo catalticaineiite ;ictivo.
el coiiipl~jolihera~lorde oxgeno -en iiigGs, o.x~gcri<w~liiiig
coriiple.~.OEC- qrie se
une ;I 1 iiii~li.ciilasde agua, lo que facilita Iii lil1enici6ii del oxgeni~iii~~lecular.
Estos
estadou iii\~~liicraii
rombinaciones<I~fereiitcs<Ie
los i~lricsVii (1111 \ I i i ' 11' i.i i i S,.S ,
S , -cl,illpk.,~lls
del ti{)<>de ~Ill,O,,- e11 S 3 y S, - cl~lllplc,josdel tipo 311>'0,,.I < ~ >fjgu!x
l~l
, .
45.1 I s c ;>,.escrita1111 esqirei~i;~
(le la tr;iiisici~iiidc 105 cstatlnh S,,al S,. la 2~rgcrierncii,ii
(Id ?.t:!d<> ,S;i ~ \ , ~ <,l?l
~ ~laX~il>eZKi(h
~ > ~
de 0..

,.

'

'

Reacciones de la fotosintesis
La cc.ii;icih general de la (I~fosiitesisse suele expresar de 1;i iiiaiieni siguiente:

sta es realmente laecuacin especfica de fotosntesis cii las plantas; fue t:iiiihin
la primera eciiacin fotosinttica conocida. Eu este caso el agua funciona coiiio
donador de hidrgeiios para la reduccin del CO, liberando oxgeno nioleciilaii Esta
eciiacin puede escribirse de fornia general:
Lul solar

c . +

v
illKO

11 O.

ICtI, O),,

Es bueno aclarar que todos los organismos fotosintticos,excepto las bacterias,

utilizan el agua como donador de hidrgenos o electrones y, por ello, desprenden
oxgeno. Sin emhargo, la mayor parte de las bacterias fotosintticas son anaerobias
estrictas y en vez de agua utilizan otros donadores de hidrgeno; un ejemplo lo
encontramos en las bacterias sulfurosas verdes. en este caso la reaccin sera:
Luz solar
j

Como puede apreciarse, estas bacterias no liberan oxgeno molecular. Algunos

organismos pueden emplear otros compueslos donadores de hidrgeno. De esta forma
se puede escribir una ecuacin en una variante an ms general que se aplique a
cualquier organkmo fotosinttico:

Luz solar

donde H,D = donador de hidrgeno; en el caso del agua, D = O y en el del sulfuro de

hidrgeno, D = S.
Las reacciones de la fotosntesisocurren en 2 fases:
1.Fase luminosa. Consiste en la captacin de la energa solar por los pigmentos que
absorben la luz y la convierten en energa qumica del ATP y de ciertos agentes
reductores como el NADPH, al mismo tiempo que se libera oxgeno:

H,O

+ NADP* +

Pi

ADP

% O2

+ NADPH.H+ +

AV

Como puede apreciarse, en esta reaccin ocurre la fotlisis del agua.

2. Fase oscura: El NADPH y el ATPse emplean como fuentesenergticasy de equivalentes de reduccin en la fijacin del CO, y la sntesis de glucosa:

CO,

NADPH.H'

ATP

,
'Glucosa + NADP' + ADP +

Pi

Fijacin del CO, y sntesis de glcidos. Cielo de Caivin

Fijacindel CO,. El COZes fijado en los organismos fotosintticos al formarse
las molculas de cido fosfoglicrico por la accin de la enzima ribulosa-1,sbisfosfato carboxilasa; sta es una de las enzima.?ms abundantes en la naturaleza,
su sustrato es la ribulosa-1,s-bisfosfato. La reaccin que ella cataliza es la
siguiente:

CH,O@

CH,O@
I

c-o-

C=O
l
H-C-OH
l
H-C-OH
1
CH,O@

II
C-OH

l
H-C-OH
1

CH,O@

c?;

Ho-;I(3~

coi
I
H-C-OH
I
WO@
2 molculas
de cido 3
fosfoglicnco

I
H-C-OH
l
CH,O@
2 carboxi-3
cetoarabinitol
bisfosfato

~ ~ ~ 0 8

Ribulosa 1,5
bisfosfato

Enolato

El cido 3 fosfogcrico as formado puede posteriormenteconvertirse en glucosa64P) por las reacciones de la gluconeognesis. La glucosa se forma a partir de CO, por
el ciclo de Calvin.
Ciclo de Calvin. Calvin explic la va mediante la cual se puede formar
glucosa a partir de CO,. En el ciclo de Calvin se consume una molcula de ribulosa1,s-bisfosfatopor cada CO, que se incorpora al ciclo; pero ella es regenerada en
cada vuelta de ste.
En la figura 45.12 se muestran, de forma simplificada, las reacciones de esteciclo.
Si se cuentan 6 vueltas al ciclo de Calvin, se puede plantear la reaccin global de
la manera siguiente:
6 "bulosa-1,5-bisfosfato

6C0,

6 ribulosa-1,s-bisfosfato

18 ATP

glucosa-6-(P)

12 HzO

17 Pi

+
+

12 NADPH.H+

18 ADP

12 NADP'

Como la ribulosa-13-bisfosfato se encuentra a ambos lados de laecuacin puede

eliminarsey quedara:

6 CO,

18 A V

12 H,O

12 NADPH.H'--+

glucosa-6-(P)

El precursor inicial en la sntesis de glucosa es el cido 3 fosfoglicrico (GAP);

ste, mediante las reacciones del ciclo de Calvin, se convierte en fructosa-6-(P). La
fnictosa- 6-(P), por accin de la fosfoglucoisomerasa,es convertida en glucosa-6-(P)y
esta ltima, por la fosfoglucomutasa en glucosa-1-(P) (captulo 44). La glucosa-l4P)
as formada es la molcula precursora de los glucidos vegetales ms importantes: el
almidn, la celulosa y la sacarosa.

17 Pi

18 ADP

12 NADP'

cido 3 fosfoelicrico

Ribulosa 1,5
bisfosfato

k,
Acido 1,3 bisfosfoglicrico
( 2 inolculas)

ADP

U
N
~
:J
:(

Fosfodihidroxiacetona

P1

(4)

---3
a
fosfogliceraldehdo

( 2 molculas)

Ribulosa 5
\ \ f sOf

Fructosa 1,6 bisfosfato

Ribosa 5
fosfato

(6)
Fructosa 6 fosfato

3 fosfogliceraldehdo

Enziinas:
(1): ribiilosa -1, 5- hisfosfato carboxilasa; (2): fosfogliceroquinasa ( requiere 2 ATP );(3): fosfo
gliceroaldehdu deshidrogenasa ( requiere NADPH ); (4): fosfotiiosa isoinerasa; (5): aldolasa;
(6): fructosa -1.6- bisfosfatasa (hisfosfofructofosfatasa); (7): transcetolasa; (8): aldolasa;
(Y): sedoheptulosa 1,7 bisfosfatasa; (102: transcetolasa; (1 1): isonierasa; (12): ribulosa 5 fosfato
quinasa ( requiere ATP ).
Fig. 45.12. Reacciones del ciclo de Calvin. En la figura se representa la secuencia de reacciones del
to se eunvicrte en 2 molculas d e cido 3
ciclo de Calviii. La ribiilosa-1,5-l>isfosfa~
fosfogiic6riro al carbovilarse por la accin catalitica de la enzima ribiilosa-1,s-bisfosfatu
carboxilasa, enrima reguiadora dc la va. Por medio de la glueoneognesis se obtiene
fruetosa-&(E'), la cual, por la accin catalitica de la transecB,lasa, reacciona con una molecula de 3 fosfogliccraldchido y da como productos una tetrosa y una pentosa, la cual sc
transforiiia oor accin de una isonierasa en ribulosa 5 fosfato v oor una auinasa en ribuiusa-

la accin de una isomerasa.

Regulacin de las reacciones oscuras

La etapa que resulta limitante en las reacciones oscuras de la fotosntesis es la
fijacin de CO,, la cual ocurre en la reaccin catalirada por la enzima ribulosa-1 Jhisfosfato carboxilasa; en ella se forman como productos 2 molculas de cido 3
fosfoglicrico. Esta enzima es unade las ms abundantes en la Tierra y, tal vez, unade

las ms importantes, pues de ella depende, en gran medida, la vida en nuestro planeta.
La ribulosa bisfosfato carboxilasa de las plantas y de la mayora de los organismos
fotosintticosconsiste en 7 subunidades polipeptidicas largas (L) y S pequeas (S). La
subunidad L posee 477 residuos de aminocidos y contiene el centro activo, las unidades
S constan de 123residuos de aminocidos y se desconoce su funcin.
resulta estimulada
La ribulosa bisfosfatocarboxasa es ~guladaalostri~2UImIte;
por la elevacin del pHdel medio, por iones M$' y por NADPH. El COZ,adems de ser
el sustrato, activa a esta enzima al unirse covalentemente a un grupo E amino de un
residuo de lisina formando un carbamato. Esta unin requiere iones M e , los que a su
vez forman parte del sitio de unin de la segunda molcula de CO, que acta como
sustrato.
Esta enzima cataliza, por el mismo centro activo, una reaccin de oxigenacin en
la que el O, reemplaza al CO,, por lo que la reaccin de oxigenacin compite con la de
carboxilacin. Los productos de la reaccin de oxigenacin son el cido 3
fosfoglicrico y el cido 2 fosfogliclico,elque ulteriormente se oxida por el oxgeno,
y da CO, ms H,O ms Pi ,en reacciones que involucran a enzimas del citosol, de las
mitocondrias, de los peroxisomas y de otros organitos subcelulares.

co;

l
H-C-OH

Ribulosa 1,5 bisfosfato

Y
cido 2 fosfogliclico

Este proceso, denominado fotorrespiracin, no est acoplado a la fosforilacin

oxidativa, y todo indica que constituye un escape iniportante de CO, en el metabolismo
del cloroplasto. En algunas plantas, un tercio del CO, que se f?ja resulta de nuevo
liberado por este proceso de fotorrespiracin.
La competicin entre el O, y el CO, por la enzima depende de sus concentraciones
relativas. La Km de la enzima activa para el CO, es de 20 pm y para el O, de 200 pm. En
los cloroplastos iluminados, sin embargo, la concentracin de O, se incrementa como
resultado de la oxidacin fotosinttica del H,O y en esa9 condiciones el O, se convierte
en un potente competidor.
Otras 2 enzimas del ciclo de Calvin tambin intervienen en su reeulacin. ellas
son la bkfosfofmctofosfatasay la sedoheptulosa disfosfatasa,ambas se activan tambin
Por aumento del pH, por los iones magnesio y el NADPH. En esta regulacin participan,
adems, la tiorredoxina y la ferredoxina-tiorredoxina reductasa. Esta regulacin se
Produce por el paso de ambas enzimas de su forma oxidada a la reducida, lo cual se
Consigue por la mptura de un puente disulfuro. La tiorredoxina reducida activa a la
y a la sedoheptulosa fosfatasa -del ciclo de Calvin- e inhibe a la
di~f~sfofnictofosfatasa
fosfOfmctoqninasa-enzima marcapaso de la gluclisis. La ferredoxina-tiorredoxina

reductasa es la responsablede mantener a la tiorredoxina en el estado reducido y ello

depende del nivel de ilumioacio. De esta manera, en las plantas, la luz estimula el
ciclo de Calvin y desactiva la gluclisis, y lo contrario ocurre en la oscuridad. Por ello
se cuestionala denominacintradicional de "reaccionesoscuras" a las transformaciones
del ciclo de Calvin.
Algunas especies de plantas -maz, caa de azcar y otras plantas tropicales-, han
desarrolladouna va que favorece la reaccin de carboxacin sobre la de oxigenacin,
catalidas por la ribulosa-1,Sbisfosfato carboxasa,al incrementar la concentracin
de CO,. Este ciclo se conoce como C, y constitnye unavaaccesoria para transportilr
CO, hacia el interior de sus clulasfotosintticas. Comoseobservaen la figura45.13,
en las clulas del mesfilo se asimila CO, por la carboxilacin del cido
fosfwnolpirvico,y se origina un compuesto de 4 tomos de carbono, el cido mlico;
en las clulas de la vaina, por descarboxilacin, se genera el cido pirvico. El CO,
formado se incorpora al ciclo de Calvin. Como puede apreciarse, esta va tiende a
concenhxCO,.
Aire
l

',,"

del
cido mlico

cido pvico

p + j ~ p * NADPH
I
cido miico
cido p i ~ v i c o
Fig. 45.13. Ciclo del C, en plantas tropicales. Las plantas tropicales tienen
esta va que les permite transportar CO, hacia el interior de sus clulas fotosintticas.

Clula
de la vaina

vascular

Glucosa

Resumen
La fotosntesis es dVecta o indirectamente la foente primaria de energa en
todos los seres vivos. En este proceso,la elomiiia capta la energa solar y la trans-

forma en energa qumiea. Todas las clulas fotosiniticas contienen elomla o

baeterioeloma. Las plantas superiores poseen 2 t i p de elombw a y b.
Las clulas eueariontes fotosinteticas presentan un organelo citoplasmtieo, el
domplasto, donde ocurre la fotosntesis. Los pigmentos fotosintticos y las enzimas
de las reacciones l u m i 0 0 ~
se~ubican
~
en las membranas olacoides, en tanto que las
de las readones oscuras se loeazao en el estroma.
Lasplantasposeen2fotosistemasdisontos,elIyelUElI@~aFoeiadoconla
elomiiia a no interviene en la Liberaa6n de oxgeno, y el 11 (Pdest relaaonado
con el desprendimiento de dicho gas.
Las molculas de elomiiia asociadas con pmteinas y que se encuentran formando el Llamado centro de reacci6n, son las fotoqnmicamente activas; el resto
nneiona como "antenas moleeulares", pues captan y trasmiten la energa hasta el
centro de reaccin.
784

-m

Las reacciones de la fotoBintesis ocurren en 2 fases: la fase luminosa, que con&e en la captacjudela energa solar y su conversin en ATPy sustanriasredudoras
como el NADPH, a la vez que se libera oxgeno; y la fase oscura en la que se fUa el
CO, para la formacin de glucosa, y se emplean los equivalentes de reduccin del
NADPH y la energa del ATPformados en la etapa luminos&
El CO, se fija por la accin de la enzima ribniosa-13-bisfosfato carbodasa
-enzima alost6riamente reguiada- que convierte a la ribulosa-1,s-bistosfato en
dado fosfopiicrieo. Por glumneog6nesisse forma glucosa--v), y a partir de sta,
sacarosa, almidn, celulosa y otros glcidos.
El ciclo de Calvin es la va metablica en la que se forma glucoss a partir de
CO, y ribulosa-l,5-bisfoBratoatoy en la que esta I h a se regenera. La enzima
ribniosa-13-bisfosfato carboxilasa es la reguladora principal de la va, est estimulada por iones M$, por el NADPH y por la elevacin del pH del medio. EL O,
compitepor el sitio adivo de la enzima con el CO,, y forma los cidos3fosfogdrico
y 2 fosfogeeo; este Imo, por accin del oxgeno, se degrada hasta CO, m&
%O en un pn>eeso conocido como fotorresphcia La accin oxigenasa de la
ribniosa-13-bisfosfato carboxasa d o es cnantitativamente importante ante iluminacin intensa por el aumento de la concentracin del oxgeno m o l ~ en,
estas condiciones se provoca un esrape de COZAlgunss plantas tropicales poseen
una va que concentra CO, en el interior de las elulas, la va C,.

Ejercicios
1.Represente en un esquema el ciclo del carbono y el oxgeno en la naturaleza.
2. Por qu se dice que la fotosntesis es la fuente primaria de energa en todos los
seres vivos?
3. Describa las caractersticas estructuralesde las clorofilas.
4. Qu es el centro de reaccin?
S. Describalos 2 fotosistemas presentes en las plantas.
6. Explique las 2 fases de las reacciones fotosintticas.
7. ;En qu consiste la fijacin de CO,?
8. Realice un esquema del ciclo de Calvin.
9. .Cmo se regula la fase de las reacciones oscuras?
10. Qu es la va C,?
11.Establezca una comparacin entre los procesos de transporte electrnico de la
cadena respiratoria y de la fotosntesis en relacin con los sistemastransportadores
y tambin en relacin con el sentido del flujo electrnico.
12. Compare la fosforilacin oxidativa con la fotosinttica.

La sntesis de oligo y polisacridos es muy seme,janteen los distintos seres vivos,

pues a pesar de las particularidades presentes se constata como reglala existencia de
mecanismos esencialmente similares.
A partir de la glucosa-6-0') o de otros monosacridos fosforiladosse formarn los
oligosacridos y polisacridos de reserva correspondientes, en dependencia del tipo
de clula y del organismo del que se trate. Tambin se formarn, utilizando estos
mismos precursores, los diversos glicoconjugados; dichos compuestos estn constituidos por el mismo o por distintos monosacridos, los cuales pueden ser simples o
derivados. Los glicoconjugados presentan, adems, como componentes protenas
o lpidos.
En cualquier caso, los monosacridos precursores deben estar en su forma activa,
que es la manera en quese transfieren los residuos de monosacridosdurante lasntesis
de los polmeros, como fuera ya tratado en el captulo 43 en ocasin del estudio de la
sntesis de glucgeno.
La formacin de ciertos monosacridos derivados se produce tambin a partir de
sus sustratos activados. Abordaremos en el presente captulo el estudio de la sntesisde
ciertos monosacridos derivados, de algunos oligo y polisacridos y, especialmente, la
biosntesis de los compuestos glicoconjugados.

Activacin de los monosacridos

La activacin de los monosacridos no es ms que la formacin de los derivados
monosacrido-fosfonucletidoo azcar-nucletido como tambin se les llama. Dichos
derivados se forman segn la siguiente reaccin:

NTP

+ monosacrido- l-(P)

NDP-rnonosacrido c (P)-O-(P)

La hidrlisis del pirofosfato por las pirofosfatasasfavorece la reaccin en el sentido

de lafomacin del azcar-nucletidofosfato; en la figura 46.1 se muestra esta reaccin
para el caso del UTP y la glucosa-l-(P).
Aiinque generalmente es el UDP el portador de residuos glucosilos, tambin en
ocasiones cumplen esta funcin el ADP, el CDPy el GDP.

Despus de formado el azcar-NDP, el monosacrido as activado puede

experimentar una serie de transformaciones: oxidacin, reduccin y epimerizacin,
entre otras, mediante las cuales se obtienen diversos monosacridos derivados o se
produce la interconversin de azcares. Tambin pudiera ocurrir la transferencia a
molculas aceptoras; stas pueden ser otro monosacrido o un polhero. En el primer
caso se formar un disacrido y en el segundo, otro tipo de oligosacrido o un

n
HO-P-O-P-O-P-O
oII
1

o11
1

8-8
Piofosfato

Fig. 46.1. Formacin de UDP-glucosa.

Formaci6n de monosacridos derivados

Entre los monosacridos derivados se encuentran los azcares cidos y los amino
azcares. Un azcar cido de especial relevancia es el cido glucurnico, tanto por
encontrarse formando parte de numerosos glicoconjugados como por desempear un
papel fundamental en los procesos de destoxificacindel organismo.
Lasntesis del cido glucurnico se produce en 2etapas:

1.El carbono nmero 6 (C,) se oxida de hidroxilo a aldehdo.

2. Oxidacin de aldehdo a carboxilo del mismo carbono.
La reaccin global se presenta en la figura 46.2. La enzima que cataliza esta
transformacines la UDP-glucosa deshidrogenasa.

UDP - Glucosa

/CH +

O =c\ N

NADH.H+

O-P-O-P-OH

UDP-cido glucurnico

Fig. 46.2. Formacin del cido glucurnico.

La formacin de amino azcares ocurre por transamidacin. A manera de ejemplo

veamos la sntesis de la glucosamina:

coo-

COO~

l
I
CH*
1

OOH
yOdHr"'

H , N c~-H

(P)-O-H,C

l
CH2
l

CH,OH

01-1
Fmctosa-6-fosfato

CH,

- O -(P)

CONH,

Glutamina

CH2

NH2
Glucosamina-6-fosfato

COO-

cido glutmico

El sustrato es la f~ctOSa-6-(P),
la enzima transamidasa transfiere el grupo amino
desde la glutamina hasta la fructosa fosfato y se forma asla glncosamina-6-(P)y el
cido gluimico. La glucosamina-6-(P)puede entonces ser acetilada y dar lugar a un
derivado de tipo N-acetil, en este caso la N-acetil glucosamina.
CH, -O-(P)

4'

CH,C-SCoA
Acetil-COA

CoASH

Esta ltima pudiera, por epimerizacin,convertirse en N-aceN galactosamina o

N-aceN manosamina como se muestra seguidamente:

N-aceiil glucosamina

CH,OH

Otro azcar derivado de importancia, que se forma tambin a partir de la

UDP-N-aceol-glucosamina,es el cido N-aceal neuramnico, cuya frmula qumica se
muestra a continuacin y el cual es un precursor en la sntesis de varios glicoconjugados.

CH,
I

H-C-OH

OH
cido N- acetil neuramnico
( cido siiico )

Sntesis de disacridas
Muchos son los disacridos que se encuentran en la naturaleza. Nosotros
abordaremos el estudiode la sntesis de la lactosa debido a su especial importancia en
los mamferos.

Sntesis de laetosa
En la glndula mamaria de mamferos se sintetiza el disacrido lactosa, azcar
presente en la leche. Los sustratos son la UDP-galactosa y la glucosa (Fig. 46.3).
El sistema enzimtico de la lactosa sintasa est constituido por 2 protenas: la
protena A, con accin cataltica de glicosiltransferasa; y la protena B, la cual no
presenta actividad cataltica, pero acta como reguladora al disminuir la Km de la
protena A hacia la D-glucosa, la que, sin esta modificacin, resulta muy elevada.
A La protena B se le ha conocido tambin con el nombre de a lactoalbmina. La
reaccin que ocurre es la siguiente:

UDP - galactosa

Fk. 46.3. Sntesis de laetoss.

7
n
HO
OH

Glucosa

Lactosa

Por la importancia biolgica que presentan muchos de estos wmpuestos,bataremos

aqu algunos aspectos fundamentales de su metabolismo.

La formacin de los enlaces glicosdicos en estos glicoconjugadosse produce por

la accin de las enzimas glicosiltransferasas, las que tambin utilizan como sustrato
los monosacrido-fosfonucletidos, frecuentemente el UDP-azcar, como fuera
esiudiado anteriormente,aunque tambin pueden ser otros como el GDP-monosacndo
y el CMP-monosacrido. De cualquier modo la reaccin general sena:
NDP-monosacrido

Molcula aceptora UMooosacrido, - O - monosacrido, + NMP

(oligosacrido)

La transferencia del azcar desde el donador hasta el aceptor se produce por el

extremo no reductor. Las glicosiltransferasasson altamenteespecficas,en cuanto al
substrato donador de residuos glicosilos, para la molcula aceptora y para el tipo de
enlace que se forma. La sntesis de este tipo de compuesto ocurre en todas las clulas,
aunque el tipo de glicoconjugadoformado depende del organismo y del tejido. La
regulacin de la sntesis de este tipo de compuesto parece depender, al menos en parte,
de la disponibilidad de las enzimas en el sitio de la sntesis. Todas estas enzimas estn
unidas a las membranas del retculo endoplsmico mgoso o so o al aparato de Golgi.
Se conocen cerca de 80 enlaces glicosdicos diferentes presentes en los
glicoconjugados de los animales superiores. Ello explica la posibilidad de carcter
infonnacionaldeestasmolculasy la funcin en el reconocimientocelular de diferentes
posacridos de las membranas plasmticas.

Los enlaces glicosdicos fundamentales que unen los oligo o polisacridos a las
protenas son de 3 tipos: O-glicosdicos unidos a serina o treonina, O-glicosdicos
unidos a hidroxisina y N-glicosdico unidos al N amdicodel aminocidoasparagina.
En la figura 46.4 puede apreciarse la estructura qumica de algunos de estos tipos de
enlaces.

Fie. 46.4. Estructura de los enlaces O-elicosidico y N-elieosdica. En la fieura puede apreciarse la
serina mediante un enlace O-elicosdico.
b) N-seetilelueosarnina
unida a un residuo de
asparagina mediante un enlace N-glueosidico.

La sntesis de estos compuestos comienza por la glicosidacin de un residuo de

aminocido de la protena mediante reacciones de transferencia de galactosa, glucosa
o xilosa. Los distintos residuos elicosdicosse adicionan sucesivamente v se oroduce
la elongacin de la cadena del oligosacrido segn una secuencia ordenada de
reacciones en de~endenciade la especifcidad de las glicosiltransferasaspresentes. En
algunos casos, l& unidades monoiacridas se incorporan a la cadena e formacin a
travs de ciertos intermediariosde natnraleza lipdica.
u

Biosintesis de oligcaaeridos w n enlace O-gliddiw

Los pasos en lasntesis deeste tipo de compuestospueden comprenderseutizando
como modelo la sntesis de la mucina submaxilar. Como paso inicial, la
N-acetilgalactosamina es transferida a un residuo de s e h a o trronina de la pmtena, y se
forma un enlace O-giicosdico. La enzima esuna N-acetgalactosaminidiltransferasaA
continuacin una ealactosiltransferasa aade un residuo de galactosa donado vor
UDP-galactosa,seguidamente
se incorporan residuos de cido silico,fucosa y de nuevo
~-ace&~alactosamlli~accin cataticade enzima sia~transferasas,fum6iitransferasas y N-acelgalactosaminidiltransferasa, respectivamente. La secuencia de reacciones
puede aprkarse en lafignra46.5.
Polipptido

PUDP - NAcGal
buDP
NAcGal - R
pUDP - Gal
&UDP
Gal - NAcGal - R

I/

Fuc - Gal

- Sia

9.

GDP
\ N A ~ G ~- R
Sa'
//UDP - NAcGal

Sia: cido siiico; Gal: galactosa;

Fuc: fucosa; NAcGal: N. acetil
galactosamina.

La sntesis de estos compuestos es algo ms compleja que la de los derivados

unidos por enlace O-glicosdicos a las protenas y, como mgla, procede en 4 etapas:
1. Iniciacin y elongacin. En esta etapa participaun intermediariopdico.
2. Transferenciadel ogasacrido formado a lapr aceptora
3. Procesamiento ulterior de la glicoprotena con eliminacin de ciertos residuos
glicosilos.
4. Completamientode la cadena oligosacrida por la adicin de restos glicosilos.

Fig. 46.5. Biosintesis de oligosaeridos

con enlace O-glitosidini. En la tigura se representan las secuencias
de reacciones que tienen lugar en
la sntesis de la murina de la g l b dula submaxilar de cerdo. Al
polipptido se adicionan, aueesivsmente, residuos de galactosa,
cido silico, fucosa y Nacetilgalactoramina por la accin
de 5 enzimas glicosillransferasas
diferentes.

. .

Los Lnidos aue narticinan como intermediarios en este Droceso son los dolicoles.
los cuales constituyen alcoholes isoprenoides insatnrados de cadena larga -16 a 21
unidades isoprenoides. Estoscompuestospueden estar Iibm o unidos a g n i p fosfatos
(doticolfosfato). La estructnra es la siguiente:

CH,
H[CH>-

CH3

c = CH-CH]

-CY-&H-

CH~-CH~O-@

18-20

Dolicol fosfato

Todos losintemediarios dedoticol fosfatoestn unidos a lamembranadel retinilo

endoplsmicopor el lado citoplasmtico. No se conoce la f o m a en que se produce el
pasn hacia la cara luminal de =(OS deriwdos.
En la orirnera elnna se tranfieren. seruencialmente. distintos residuos diaisikm
al doliml f k a t o @ig. 45.6 a). ~n un inicio una transferasa forma el ~-acetilgIu&amndilfosforildolicoly seguidamentese incorpora otro residuo de N-acetilglncosaminay
5 residuos de manosa con la participacin de las transferasas especficas
correspondientes. Las molculas donadoras de los 5 residuos de manosa son

O- N-acetil glucosamina; 8 - manosa; 8-Glucosa; E@!-

dolicol

Fie. 46.6. Sntesis de olieosaeridos con enlace N.dicaadieo. Las etapas diferentes en la biosintesis

la leyenda de la figura y en el texto.

GDP-manosa; sin embargo, el resto de los residuos de manosa, ascomo los de glucosa
no utilizan comodonador a monosacndo-fosfonucletidos,sinoamolculas de manosil
o glucosildolicolfosfato.
En la segunda etapa, una protena oligosacaridiltransferasa transfiere el
oligosacridodesde el donador lipdico (oligosacaridildolicoIfosfato)hasta la protena
aceptara. Este segmento oligosacridose une, por enlace N-glicosdico, a un N amdico
de un radical de asparagina. Este residuo de asparagina debe formar parte de una
secuencia especfica: AsN-X-TrelSer, donde X puede ser cualquier otro aminocido.
Parece que existen otros requisitos adicionales para que se produzca la glicosidacin
de los residuos de asparagina, dado que slo un bajo porcentaje de las molculas de
dicho aminucido, que cumplen tales condiciones, estn realmente glicosidadas. En la
figura 46.6 se resumen las reacciones de estas 2 etaoas.
En la tercera etapa se eliminan algunos residuos de manosa y glucosa del extremo
no reductor por la accin de a glucosidasas y a manosidasas, hasta la formacin del
intermediario 1. La continuacindel procesamientorequiere de la adicin de un residuo
de N-acetilglncosamina por la transferasa especfica, y se forma el intermediario 11.
Finalmente se forma el intermediario 111. ltimo oroducto de esta etaoa.,.
oor la accin
de otra a manosidasa especifica que le elimina 2 residuos de manosa (Fig. 46.6 b).
b)

Cara citoplasmtica

RER

REL

Aparato de Golgi

O -N- acetilglucosamina;O -manosa;O -fueosa;

-galactosa;

6 -cido silico;

dolicol; RER: retculo eodoplasmtico ~ g o s oREL:

;
retculo
endoplasmtico liso.

4 -glucosa; Dol:

Fig. 46.6. b) Procesamiento y completamientode la sntesis de oligosacridos con enlace N-gcasdico.

En la figura puede apreciarse una representacin esquemtica del procesamientofinal de las
oli~osseridoscan-enlace N-elie&dieo. El olie&drido
es transferido a la cadena

reticulo endopmm&ieo rugoso, en el liso o en el aparato de Golgi.

Eahaiartaetspasempletalafomiacindeh~prOtemapwhadirin~~cgivade
miduos de N-adlglugalactosa, fuma y cido sico por la accin de las
,
~~eFperiFrm;tasqueempkan~doiiadorer:delpndelos~
fmfonucleodar El orden exado en que deben actuar estas enzjmas no est claramente
~lecido;~~,sesabequealgun;sdebenaetuaran~queohai

Muchos de los pasos en la sntesis de estos compuestos resultan esencialmente

similaresa los de la sntesis de las glicoprotenas.As, las cadenas de polisacridos son
formadas por la accin secuencial de una serie de glicosiltransferasas,las cuales son
especficas, catalizan la transferencia de restos glicosilos a un aceptor apropiado, y
utilizan tambin como sustrato donador un monosacrido fosfonncletido; el aceptor
puede ser el extremo no reductor de otro azcar o algn resto aminoacdico de un
polipptido. Trataremos la sntesisdel condroitnsulfatocomomodelo, ya que es una
de las ms conocidas.
El primer paso consiste en la formacin del ncleo de protena La cadena de
polisacrido se comienza aformar, antes de terminarse lasntesisde la protena,por la
,
acCinsucgi~ade6~~~daeren~PiimerosefomhFegintetrasaeanda
por accin esr>ecfica
de la gcasilimnsfemswy, posteriormente,mla pomerizacin
por la accin concertada de 2 enzimas: la N-acetil galactosaminotransferasa y la
~ucurowsilhanaerasaF.sas emhm, acnando de manera altenia, forman k s nnidades
disacndasrepetidas, caractersticasde este mmpnesto (Fig. 46.7).

Protena - ser q p P r o t e n a - ser -xU

UDP-Gal
UDP - xil

P~
-reF
;t~
;:;!

Gal

u ~ p

Protena - ser - xil- Gal- Gal

Protena - ser - xil- Gai - Gai - Aglucu - NAcGal

k"A"ucu

-j( Protena - ser - xil- Gal- Gal - Aglucu

UDP

UDP - NAcGal

Protena - ser - xil- Gal- Gal- Aglucu - NAcGal - Aglucu

I/"

PAP
Protena - ser - xil- Gal- Gal - Aglucu - NAcGal - Aglucu
1 SO,

1.
P

(UDP - NAcGal, UDP - Aglucu, PAPS)n

(UDP , PAP)n

Protena - ser - xil- Gal- Gal- Aglucu -

Fig. 46.7. Sntesis del mndroitn sulfato. En la figura se muestran la secuencia de reacciones V e
conducen a la formacin del eondroin sulfato.

A continuacin se produce la sulfatacin de los carbonos 4 6 de los residuos de

N-acetiigalactosamina. El donador de gnipos sulfatoses e13 ' -fosfoadenosinad ' fosfomifato
Todo parece indicar que la sntesis de los proteoglicanos depende,
fundamentalmente, del tipo de enzimas glicosiltransferasas que poseen las clulas
especficas, ascomo de la presencia de las molculas donadoras. Se ha planteado la
participacinde los monosacridos fosfonucletidosen la regulacin de estos procesos
biosintticos. Se sabe que el UDP-N-aceiglucosaminainhibe a La enzima f~ct0Sa-W'):
glutamina transaminidasa, la cual cataliza la sntesis de derivados aminados de
aldohexosas.El UDP-N-acetilglucosamina,a su vez, se encuentra en equilibrio con el
UDP-N-acetilgalactosamina. Como se ve, la regulacin de glicoprotenas y
proteoglicanos parece que procede por un mecanismo similar. En el caso de la sntesis
de los protmglicanos,existen mecanismos especficos: la UDP->Ulosainhibe a la enzima
UDP-glucosa deshidrogenasa, la cual cataliza la formacin de UDP-cido glucurnico.
Dado que es precisamente la xilosa el primer monosacrido que se incorpora a la
sntesis de una gran parte de los proteoglicanos, al disminuir la sntesis del ncleo
proteico de estos compuestos, se acumulara UDP-xilosa y ello provocara la
disminucin de la sntesis de uno de los precursores, el UDP-cido glucurnico.
Las glicoprotenasy los protmglicanos son degradadospor la accin de proteasas
y glicosidasas, adems de otras enzimas como desacetilasas y arilsulfatasas, entre
otras. Estas enzimas son principalmentebidrolasas kosomales. Existe un gmpo de
enfermedades genticas, conocidascon el nombre genricode mucopolisacaridosis,
causadaspor el dficit de una o ms de las enzimas que se requieren para la degradacin
de estos glicoconjugados. Esta enfermedad se caracteriza por la acumulacin y
excrecin excesiva de oligosacridos. Aunque el cuadro clnico vara en dependencia
de la enzima que est en dficit, se constatan algunos sntomas semejantes a las
glucogenosis,y adems pueden presentarse alteraciones seas y retardo mental. En el
cuadro se muestra un resumen de las enzima deficitarias y los productos acumulados
en algunos tipos de mucopolisacaridosis.

@m.

Enfermedad
&ter

Enzima deficitaria
Idumnatosulfafasa

Produdo acumulado
Dermafnsulfsto
suifato

y he@

Dermatnd a t a
y he@
dato

Mamteauw-Iamy

N-aet galadosamina
sulfatara

Resumen
A partir de la glucosa-6-(P) se pueden formar otros monosacbridos,
monosac4ridos derivados, oligo y polisac4ridos. Los susratos donadores son
NDP-monosaeridos. Aunque generalmente es el UDP el portador de residuos
glueosilos, en ocasiones tambin nunplen esta fnncin el ADP, el CDP y el GDP.
Entre los derivados de monosaeridos ms importantes se ennientran los azcares bcidos, los amino azcares y el bcido N-aceol neuraminico (bcido si8co). El
dcido glunir6nico se forma por la oxidacin del carbono 6 de la glucosa; la enzima
es la UDP glnmsa deshidrogenasa. La formacin de aminoazcares -e
por
imnsamidacin. Los derivados aminados pueden experimentar, eventualmente,
aeetilaciones y de esta forma originar N-aceol derivados.
La formacin de disacatidos, ogo y polisacatidos se pmduce por la aecin de
una serie de g l i d t r a n s f e p ~ s que
~ s d t a n espeeicas para la molnila donadora,
para la aceptora y para el tipo de enlace que se forma. La gran variedad de enlaees
explica la posibidad del d e t e r informacional presente en varios polisacatidos
de membrana
La pinduia rnamaria sintetiza lactosa a partir de UDP-galactosa y D-glneosa
por la acdn del sistema e d t i c o de la ladosa sintasa
La sntesisde los gcoeonjugados procede en el r e d o endoplgsmim rugoso
o Liso y en el aparato de Golgi, por la acdn de una serie de glioosiltransferasas
tambin altamente especificas,y que de igual modo utizan como sustrato donador
a derivados azcar-nucletidos, aunque en algnnos casos el monosacatido se une a
ciertos lpidos intermediarios, dolieoles, y el derivado formado puede fnncionar
como sustrato donador de residuos glimsilos.
Los enlaces que se forman entre la porcin glucdica y las protenas son fnndao treonina; O-glie081'dico,
mentalmente de 3 tipos: O - g l i d d h , unido a se*
unido a hidroiolisina; y N-gliddico, unido a asparagina.
El orden en el que se incorporan los restos gtieosilos es especifico, y estos
pmcems estan regulados por la disponibilidad de las eLIZDW transferasas y de los
sustratosdonadora
El dicit de algunas de las enzmias que participan en la degradad611 de los
giicoa~njugadospuede provocar una enfermedad: la mncopolisacandosis. En ese
easo se acnmnlan y se exretan, en grandes cantidades, oligosacridos d i v e m y
en dependencia de las enzimas afectadas o la enzima afectada se presentan diferentes manifestaciones chicas.

Ejercicios
1. Formule la reaccin de formacin de los glicosil-fosfonucletidos.
2. Formule la reaccin de oxidacin del C, de la galactosa. Considere que transcurra
de forma similar a la estudiada en el caso de la sntesis del cido glucnrnico.
3. Enuncielos pasos que proceden en el proceso de formacin de aminoazcares y de
N-acetilderivados.
4. Describa las caractersticasgenerales del sistema enzimtieode la lactosa sintasa y
mencione sus sustratos.
5. Formule la reaccin que catalizan las enzimas glicosiltransferasas.Mencione su
localizacin celular.
6. Compare los procesos de biosntesis de los oligosacridos unidos por enlaces
O-glicosdicosy por enlaces N-glicosdicos a las protenas.
7.Descnbalasetapasfundamentalesen el proceso de bioSite& delos proieoglieanos.
8. Exponga las vas degradativasprincipales de las glicoprotenas y los pmtwglicanos.
9. Qu son las mucopolisacaridosis?Diga sus causas y consecuencias.

Resumen de la seccin

Los glcidos constituyen la principal fuenteenergticadel ser humano debido a

su mayor disponibilidad,por ser los compuestosms abundantesen la natnraleza.
Los glcidos fundamentalesde la dieta humana son: el almidn, la sacarosa y la
lactosa; esta ltima resulta especialmente importante en los lactantes. Dichos glcidos
han de ser degradados en el aparato digestivo previa absorcin y utilizacin por los
diferentestejidos. La amilasa salival,y sobretodo la pancretica,degradan el almidn
y el glucgeno hasta maltosa, maltotriosa y dextrina lmites, y estos compuestos
completan su degradacin hasta su conversin total en glucosa por la accin de las
disacaridasasintestinales: maltasa y el complejosacarasa-iwmaltasa; este ltimoes el
responsable de la degradacin de la sacarosa; la lacha, tambin diicaridasa intestinal, degrada a la lactosa. Como resultado de la accin de todas las enzimas digestivas
de los glcidos se obtienen como productos finales, principalmente, glucosa y, en
menor medida, galactosa y fmctosa.
La absorcin de la glucosa y la galactosa desde la luz intestinal hacia las clulas
epiteliales del intestino se produce, con simporte de iones Na', por un mecanismo de
transporte activo secundario,y de estas clulas a la sangre,por transporte facitado. La
glucosa requiere insulina para su interiorizacin en el tejido muscular y en el adiposo,
no as en el cerebral y el heptico. La primera reaccin que experimentan los
monosacridos al entrar en las clulas es su fosforilacin,reaccin catalizada por las
fosfotransferasas
La glucosa-6-(P)se origina por la accin de alguna de las formas isoenzimticas
de la hexoquinasa, y este compuesto constituye un metabolito de encrucijada de las
diferentes vas metablicas de la glucosa.
La glucognesis, sntesis del glucgeno, tiene como precursor a la glucosa-1-(P)
que se forma a partir de la glucosa-6-(P). El donador de residuos glicosilos en la
sntesis de este polisacridoes el UDP-glucosa. La iniciacin de la sntesis requiere de
la protena glucogenina, la cual se glucosila y se forma una cadena oligosacrida,
unida a dicha protena, y essobre esteprimerglucoprotena-(glucosa)n que comienza
Suaccin la glucgeno sintasa, en el proceso dealargamientode la cadena de glucgeno.
La sntesis del glucgeno requiere la accin concertada de las enzimas glucgeno
sintasa y ramificante. La glucgeno sintasa es la enzima reguladora principal de la
Sintesis de este poli.jacridoy posee regulacin por modulacin covalente; la forma no
fosfatada(a, o 1) es la activa; la insulina favorece el paso a esta forma activa. La forma
b (0 D) de esta enzima, que es la inactiva, resulta regulada alostricamente, la
glucosa-6-(P) acta como modulador positivo y el AMP como negativo; la concentracin elevada de glucgeno provoca la inhibicin de su propia sntesis.

La glucogenlisis es el proceso mediante el cual el glucgeno se degrada principalmente a glucosa-1-(P)y, en menor medida, a glucosa. Las enzimas glucgeno
fosforilasay desramificanteactantambin deforma concertada. El hecho de que el
enlace glicosdico a 1-4 del glucgeno sea escindido fosforolticamente, constituye
un considerable ahorro energtico, ya que se obvia el gasto de ATPnecesariopara la
fosforilacin inicial de este monosacrido.
La enzima glucgeno fosforilasa es la principal reguladora de la glucogenlisis.
Presenta tambin modicacincovalentey laformafosfatada(a) esla activa Elglncagn
-en el hgado- y la adrenalina -en el msculo, principalmente- favorecen el paso a
dicha forma activa. El ATP y la glucosa-6-(P)son efectores negativos, y el AMPacta
como activador alostricode la fosforilasab.
Tanto la glucgeno sintasa como la fosforilasa forman parte de cascadas
enzimticas,las cuales amplan considerablementela seal hormonal; los efectos provocados por las reacciones que conforman estas cascadas resultanopuestos para ambas
enzimas y, por tanto, la activacin de una se acompaa de la inactivacin de la otra.
El glucgeno heptico contribuye al mantenimiento de la glicemia debido a la
presencia en dicho tejido de la enzima glucosa-6-fosfatasa,no asel muscular, donde
dicho polisacrido constituye una reserva energtica til para este tejido durante el
ejercicio.
Las glucogenosis o enfermedades por almacenamiento de glucgeno se presentan
por el dficit de diversasenzimas involucradasen el metabolismo de este polisacrido.
El cuadro chico depender de la enzima deficitaria,pero el sndromese acompaa de
aumento del volumen heptico en la mayora de los casos, debido a la acumulacin de
glucgeno.
La gludlisis es la va principal dedegradacin de la glucosa y tiene carcter universal. En dependencia de las condiciones de aerobiosiso anaerobiosis celular, sta rinde
COZms y0 o cido Iclico, respectivamente. En el primer caso se forman 32 ATPy en el
segundo, slo 2.
La enzima reguladora principal de la va es la fosfofmctoquinasa,la que presenta
regulacin alostrica; es activada por la fructosa 2,6-bisfosfato y por el AMP, y se
inhibe por el ATPy por concentracioneselevadas de citrato.
La gluconeognesis es el proceso mediante el cual se forma glucosa a partir de
compuestos no glucdicos. Ocurre en el hgado, por la reversin de la mayora de las
reacciones de la gluclisis y por la existencia en dicho tejido de enzimas que catalizan
reacciones que conforman rodeos metablicos, que obvian los pasos irreversibles de
aquella va. El acetil-COAestimula la enzima pinvico carboxha-enzimadelprher
rodeo metablico- y por ello la concentracin elevada de tal metabolito favorece la
gluconeognesis. Tambin favorecen este proceso altos niveles de citrato y de ATP,
moduladores positivos de la disfosfofructofosfatasa 1, enzima del segundo rodeo
metablico.
Por eso, en dependencia de las condiciones metablieas de la clula, estar
jerarquizada en ella la gluclisis o la gluconeognesis. Alto nivel energtico y pltora
de ciertos metabotos como el cido ctrico y el acetil-COAfavorecen esta i h a ma,
en tanto que un bajo nivel energtico favorecer la gluclisis.
El ciclo de las pentosas constituye una va de oxidacin directa de la glucosa, de
especial relevancia en ciertos tejidos. Esta va consta de 2 fases: unaoxidativa y una
no oxidativa; en dependencia de los requerimientos metablicos estar jerarqnizada
una n otra fase del ciclo. As cuando se requiere ms NADPH que ribosa-5-(P),est
favorecida la fase oxidativa y se pueden obtener 12 NADPH porcada glucosa mmpletamente oxidada hasta COZ.Sin embargo, cuando lo que se requiere es principalmente
ribosad-(P), es la rama no oxidativa del ciclo lafavorecida,e incluso puedellegame a
formar este metabolito a partir de fmctosa--(P)y de 3 fosfogceraldehdo provenientes de la va glucoltica sin que se forme NADPH.
La fotosntesises directa o indirectamente la fuente primaria de energa en todos
los seres vivos. En este proceso, las molculas de clorofila captan la energa solar y la

transforman en energa qumica. Las reacciones de la fotosntesis ocurren en 2 fases:

fase luminosa, que consiste en la captacin de la energa solar y su conversin en ATP
y sustancias reductoras como el NADPH, a la vez que se libera oxgeno; y la fase
oscura, en la que se fija el CO, para la formacin de glucosa empleando los equivalentes de reduccin del NADPH y la energa del ATPformados en la fase luminosa. La
fijacin del CO, se lleva a cabo por la primera enzima del ciclo de Calvin -la ribulosa1,s-bisfosfatocarboxilasa-; en este ciclo ocurre la formacin de la glucosa en los
organismosfotosintticos.
A partir de glucosa-6-(P) se pueden formar otros monosacridos, ciertos
monosacridos derivados, oligo y polisacridos. Los sustratos donadores son
monosacridos fosfonucletidos, generalmente un azcar-UDP.
La formacin de disacridos,de oligo y polisacridos se produce por la accin de
una serie de enzimas glicosiltransferasasque resultan especficaspara la molcula
donadora, para la aceptora y para el tipo de enlace que se forma.
La sntesis de glicoconjngadosprocede en el retculo endoplasmtico rugoso o
liso y en el aparato de Gol& por la accin sucesiva y ordenada de una serie de enzimas
glicosiltransferasasaltamente especficasque emplean tambin como sustrato donador a derivados azcar-nucletidos,aunque en algunos casos el monosacrido se une
a ciertos Ipidos intermediarios,los dolicoles.
El dficit de algunas de las enzimas que participan en la degradacin de los
glicoconjngadospuede provocar una enfermedad conocida como mucopolisaearidosis.
En este caso se acumulan y se excretan cantidades apreciables de distintos
oligosacridos;las manifestacionesclnicasque se presenten dependern de la enzima
o las enzimas afectadas.
El metabolismo de los glcidos ocupa un lugar central dentro de las diversas reas
metablicas,y numerosas rutas se interrelacionan con las distintas vas del metabolismo glucdico. As la n'a glucoltica aporta fosfodihidroxiacetona y acetil-COApara la
sntesis de ciertos Ipidos. Tambin se pueden formar algunos aminocidos a partir de
tomos de carbono provenientes de los glcidos, bien directamente-cido pirvico a
alanina por reacciones de transaminacin-, o bien por la formacin de metabolitos
intermediarios del ciclo de Krebs a partir de glucosa y otros monosacridos, y la
conversin ulterior de tales metabolitosen ciertos aminocidos.
La formacin de glucosa a partir de compuestos no glucdicos, por la
glnconeognesis, pone de manifiesto la interrelacin inversa. Efectivamente, algunos
aminocidos y la fraccin glicerol de las grasas son precursores de este proceso. Es
bueno sealar,sin embargo, que en los animales superiores no es posible la formacin
de glucosa a partir de cidos grasos, con la excepcin de la fraccin propionil COA,
que se produce por la degradacin de los cidos grasos de cadena impar de tomos de
carbonoo ramificados.
La jerarquizacin de algunas de las vas metablicas de los glcidos, en dependencia de las condiciones metablicas de las clulas y del organismo y los numerosos
vnculos e interrelaciones que se establecen entre los diferentes tejidos en diversas
situaciones, son aspectos esenciales en el control y mantenimiento del equilibrio
metablico y en el funcionamientointegral y armnico del individuo, como podr
constatarse con mayor profundidad en la seccin dedicada a la integracin y regulacin del metabolismo.

Introduccin a la seccin

- 1hombre ingiere diariamente cantidades variables de lipidos. Sin embargo,

J5

slo pequeas cantidades de vitaminas liposolubles y algunas de cidos grasos

esenciales son imprescindibles en la dieta. Todos los dems Ipidos pueden
ser sintetizados en el organismo segun sus necesidades y en dependencia de las condiciones nutricionales, pues ste contiene la dotacin enzimtica necesaria.
La heterogeneidad de los lpidos se manifiesta tambin en la gran diversidad de vas
metablicas en las que participan, en las cuales existen eficientes mecanismos de regulacin que permiten la adaptacin a los cambios del medio.
Esta seccin est estructurada en 7 captulos. El 47 se dedica a las transformaciones
digestivas que experimentan los Ipidos provenientes de la dieta, y que permiten que sus
componentes sean absorbidos por la mucosa intestinal y puedan ser utilizados por los
diferentes tejidos. El transporte de los lpidos a travs de los lquidos corporales, unidos a
la albmina o formando parte de lipoprotenas complejas,ascomo las interrelaciones y
transformaciones de estas ltimas, ser tratado en el siguientecaptulo.
A partir del captulo 49 se inicia el estudio del metabolismo de cada tipo de Ipido en
particular. Se comienza con el metabolismo de los triacilgliceroles,compuestos de gran
importancia biolgica como reserva energtica de nuestro organismo. En primer lugar
se abordarn los procesos relacionados con su sntesis, conocidos en su conjunto como
lipognesis, y a continuacin se describir, en el captulo 50, dedicado a la liplisis, la
degradacin de los triacilgliceroles y de sus componentes. El estudio detallado de estos

Tornado dc Biuchernistry. Lubcrl Stryer. Cuarta cdicin, 1995

2 procesos, as como su regulacin coordinada es de gran importancia prctica, pues

permitir comprender ulteriormente, los mecanismos de adaptacin del organismo a
diferentes situaciones fisiolgicascomo son el ayuno o el ejercicio fisico,~a situaciones patolgicas como la diabetes mellitns y los estados de malnutricin
proteicocalrica, entre otros.
El metabolismo de los cuerpos cetnicos, ntimamente relacionado con la liplisis, se
estudia a continuacin de sta, en el captulo 51. Se enfatiza en la especializacin del
tejido heptico para su sntesis y en su utilizacin por los tejidos extrahepticos en
condiciones normales. Se analizan, asimismo, las causas y consecuenciasdel incremento exagerado de su sntesis, lo cual provoca el estado de cetoacidosis.
En el captulo 52 se presenta el metabolismo de los fosftidos de glicerina y de los
esfingolpidos, y se muestran, entre otros aspectos relevantes, las mltiples
interrelaciones que se establecen con las reas metablicas de los glcidos y de los
aminocidos.
Finalmente se termina la seccin con el captulo 53, dedicado al metabolismo de los
esteroides, en el cual se aborda la biosntesis del colesterol, haciendo nfasis en los
orgenes de su precursor, el acetil-COA,la regulacin del proceso, as como sus destinos metablicos y las relaciones interorgnicas que se establecen a travs de las
lipoprotenas que lo transportan. Se describe, adems, el papel del colesterol en el
proceso de aterosclerosisy se analizan algunas alteracionesmetablicas relacionadas
con este proceso.

2. Hidrlisis enzimtica de los triacilgliceroles que forman parte de las micelas para
dar origen a cidos grasos libres, glicerol y monoacilgliceroles.
3. Paso de las micelas desdela luz del intestino delgado Iiasta las paredes celulares de
los enterocitos,con las cuales interactan.
4. Entrada de los cidos grasos, glicerol y monoacilgliceroles en la clula intestinal,
donde vuelveii a formar triacilgliceroles, excepto una parte del glicerol que pasa a
la sangre.
5. Interacciu de los triacilglicerolesy otros Ipidos con protena$ especficaspara dar
lugar a estructuras complejas, ricas en este tipo de pido, que reciben el nombre de
quilomicrones.
6. Expulsin, por exocitusis, de los quilomicrones desde la clula hacia la linfa.
Enterocito

Luz intestinal

Linfa

Fosfolpidos
Apolipoprotenas
cido biliar +
lipasa + colipasa

MAG

+ AGL(R larga) AG
T'

i
.
Capilares

AGL (R cona)

AGL (R corta)
de AGL

Glicerol

+Glicerol

TAG: triacilglicerol; AGL: cido graso libre; MAG: monoacilglicerol; Q: yuiloinicrn; R: cadena carbonada
Fip. 47.1. IIslluema gcncral de los procesos de digestin, absorcin y transporte de los triacilglicerolcs
en el intestino.

Sobre los triacilgliceroles se produce, al nivel del estmago del hombre,la accin
cataltica de la lipasa gstrica estable en el medio cido. Exista la duda sobre si esta
enzima detectada en el estmago era realmente de origen gstrico o pancretico, y que
su presencia en el estmago se debiera a un reflejo a travs del piloro. Sin embargo,
ciertas caracterkticas de esa enzima demuestran su existencia individual. Por ejemplo,
se ha comprobado que tiene un rango de pH ptimo con valores bajos (entre 3 y 61,
presenta su actividad cataltica sobre triacilgliceroles que contienen cidos grasos
tanto de cadena corta, como mediana o larga, estos ltimos generalmente insaturados.
Adems, su accin se produce sobre el enlace ster de la posicin 3, por lo que rinde
como productos, cidos grasos libres y 1-2 diacilglicerol.

o
ll

H,c-o-4-R,
O
ll
R C-O-CH

l
l

Hc-o-c-R,
+

Lipasa
H20 gsirica

l
1l
HIC-O-C-R3

(Insaturado)

O
1l
tR?-C-O-CH

o
lI

RiC-CM

La lipasa gstrica tiene importancia particular durante el periodo neonatal, cuando

la lipasa pancretica puede tener actividad escasa y es necesaria la digestin de la
grasa lctea. La grasa de la leche contiene cidos grasa9 de cadena corta y mediana, por
lo general esterificados en la posicin 3. Por lo tanto, dicha grasa parece ser un buen
sustrato para a t a enzima.
La accin de la lipasa g5trica tiene una funcin importante no slo en los lactantes.
La hidrlisis inicial de los triacilgliceroles en el estmago reviste cierta importancia
tambin en el adulto, pues da lugar a productos ms hidrosoluhles y anfipticos que
tienen la propiedad de interactuar doblemente: por su cabeza hidrofnica, con las
molcula9 de agua, y por sus colas hidrofbicas, que interactan entre s, disminuyendo
la tensin superficial en la interfase lpido-agua, contribuyen as a estabilizar las
emulsiones ms fcilmente digeribles al nivel intestinal. Las sustancias que poseen
esta propiedad se denominan tensioactivas. Los cidos biliares constituyen otro tipo
de sustancias con accin "detergente", de gran importancia en la digestin de los
Ipidos en el intestino delgado.

Funcin de los 6cidos biliares en La digestin y absorcin de los Lpidos

Los cidos biliares son Ipidos esteroideos (captulo 13) sintetizados por el hgado
y segregados con la bilis en el duodeno. A valores del pH intestinal -por encima del pK
del grupo carboxilo correspondiente-, estos cidos se encuentran como aniones
formando sales (salesbiliares), estructura que incrementa el carcter anfiptico de tales
compuestos y en consecuencia sus propiedades tensioactivas o "detergentes". En la
prctica es frecuente emplear los tnninos cidos biliares y sales biliares indistintamente.
Por lo general, stos se incorporan a la bilis como conjugados de compuestos como la
glicina, formando el cido glicoclico en este caso (captulo 13).
En las condiciones apuntadas, las sales biliares forman micelas. Estas micelas son
partculas coloidales de dimetro inferior a las gotas emulsionadas de Ipidos, y en
ellas las sales biliares estn en equilibriocon sus propias molcula9 libres en la dispersin.
Es comn llamar concentracin micelar crtica a la menor concentracin de estos
Ipidos, capaz de constituir una micela estable, que puede llegar a ser slo de 4 molculai.
Las micelas de sales Mares se originan segn los mismos principios fisicoqumicos
mencionados para el caso de otros Ipidos: su cabeza fuertemente hidrofnica, constituida por los grupos OH y carboxilato, es atrada por los dipolos del agua formando
puentes de hidrgeno, mientras que sus residnos apolares -anillos condensados del
ciclo pentanoperhidrofenantreno- interaccionau entre s alejndose de la fase acuosa.
Las micelas portan cargas elctricas de igual signo, lo cual, por repulsin
electrosttica, impide su coalescencia en partculas de mayor tamao.
A las micelas de sales biliares pueden unrseles otros Ipidos menos solubles en
agua, como triacilgliceroles, monoacilgliceroles, steres de colesterol y otros; se
constituyen as micelas mixtas, en las cuales las sales biliares ocupan su periferia en
contacto con el entorno acuoso, mientras qne los dems Ipidos quedan protegidos en
el interiordelaestructura micelar.
La funcin de las sales biliares en la digestin de los Ipidos es, por una parte,
favorecer la formacin de micelas que aumenten su grado de dispersin y, por otra,
activar la lipasa. La eficiencia del procesode digestin estar favorecido, por lo tanto,
cuando exista una adecuada concentracin de sales biliares. Si en ausencia de estos
compuestos la absorcin de los Ipidos no llega a cesar totalmente, la eficiencia del
fenmeno disminuir. En este caso, la mayor o menor velocidad de absorcin depender
del grado de hidrosolubilidad del Ipido. En el caso del colesterol y las vitaminas A g
K, por ser tan poco solubles en agua, las secreciones biliares resultan absolutamente
indispensables para su absorcin.
En el intestino delgado es donde se lleva a cabo fundamentalmente la digestin
de 10s triacilgliceroles, por actuar allla principal enzima digestiva de estos Ipidos: la

Fase polar

Micela

lipasa pancretica o esteapsina. Esta enzima se segrega por el pncreas exocrino como
zimgeno (esteapsingeno)y es activada en la luz intestinal por las sales biliares, la
colipasa e,indirectamente,por el Caz+.
El rango de pH ptimo de la lipasa pancretica se encuentra entre 6 3 y 8,s.Es ms
especficaen el caso de enlaces steres en la posicin 1del glicerol, al parecer por elmayor
carcter nncleofilico de esas plazas; su actividad tambin es mayor sobre sustratos
portadoresde cidos grasos insaturadosy de cadena superiora los 10tomos de carbono.
De forma simar a como lo hacen ohas enzimas lipotiticas,la lipasa pancreicaacha
en la interfaselpido-agua de las gotas de emulsin,y los productos tambin son cidos
grasos libres y 2-monoacgliceroles.
Las sales biares tienen la doble funcin de activarlalipasa y esiabizarla emulsin,
con lo cual la accin de la enzima es ms efectiva. La presencia en la leche materna
humana de una lipasa que se adiva por sales biares es un factor que asegura la digestin
de esa leche cuando se pone en contacto con las sales biliares en el duodeno, aun cuando
hayadficit de lipasa pancretica como ocurre en los recin nacidos prematuros.
La colipasa es una pequea protenade 12kD,segregada tambin por el p n c m en
forma de procolipasa, que por accin de la tripsina se transforma en colipasa activa al
liberar un decapptido en el extremo N-terminal desu cadena polipeptdica. La colipasa
se sita tambin en la interfase Ipido-agua, interacciona con la lipasa y provoca un
aumento de la actividad de esta enzima.
Por otra parte, el Caz+es necesario para la actividad de la fosfolipasa A,, la que
hidroliza el enlace &ter de la posicin 2 del fosfolpidocuyos productos Oisofosftidos),
por su accin "detergente", c&ribnyen a la accin de lalipia.
Los monoacilgliceroles contienen el cido graso unido por un enlace &ter en el
carbono 2 que no puede ser hidrolizado normalmente por las tipasas. Su separacin
requiere de la isomerizacin a la forma de 1-monoacilglicerolenlace &ter primario. Este
proceso es relativamente lento, por lo que menos de125 % de los iacilglicemlesingeridos
es degradado en forma completa a glicerol y cidos grasos.

Fig. 47.2. Accin cataltica de las fosfalipasas

sobre los fosftidos de glicerina.
Ntese las enlaces steres cuya
hidrlisis eatalizan estas enzima%

En cuanto a los fosftidos de glicerina, su digestin es catalizada por fosfolipasas

especficas, segregadaspor el pncreascomoproenzimas de las fosfolipasasdelosfosftidos de glicerina, de las que se conocen diversos tipos: A,, A,, B, C y D, especficaspara
uno de los enlaces steres, segn se muestra en la figura 47.2.
La tipo A, acta en la posicin 2 del fosftidode glicerina, y deja libres un cido
graso, generalmenteinsatnrado,y 2-lisofosftido.

H,C-O-C-R,

11

RTC-O-CH

lI

II

O
Fosfolipasa
I1
H,?-O-C-R,
A2
O
HO-CH
+ H20

O
11
R-C-OH

La fosfolipasa B o lisofosfolipasa puede actuar sobre el 2-lisofosftido, y ello

favorecela liberacin del cido graso en la posicin 1y el derivado glicerofosforilode
la base presente, el cual asu vez puede ser degradado en glicerol-3-fosfatoy una base
por accin de una fosfatasaespecfica.

H,y-O-C-R,
HO-CH

O
ll

H,C-O-P-Base
I
o-

+ H20

Fosfolipasa
B

H2C-OH
I
HO-CH

ol l

H,C-O-P-Base
I

0-

R-C-OH

Los glicerofosforilbasepueden ser tambin productos de la accin simultnea de

las fosfolipasasA, y A, sobre el fosftido correspondiente.
por &in de la fosfatidasa C se obtiene 13-diacilgliceroly fosforilbase.

II

HC-O-C-R,

RIC-O-CH

Fosfolipasa O
H>C-O-C-R
11
I
C
+ H,O d R T C - O - C H
+

'
l

H-O-P

Base

H,C-OH

'

O-P-Ol
0-

Base

0El primero es, a su vez, sustrato de la lipasa pancretica, y el fosforilbase es

hidrolizado por fosfatasasespecficas de la mucosa intestinal. Ntese tambin que la
accin combinada de las fosfatidasasA,, A,, B y C puede dar origen a cidos grasos,
glicerol libre y fosforil base, si tienen como sustrato los fosftidos de glicerina.
Similarmente a como ocurre con otras proenzimas pancreticas, la profosfolipasa
A, es convertida,por la tripsina,en fasfolipasaA,,la cual requiere Ca" parasu actividad
nomial

El colesterol en la dieta, como ya sabemos, puede presentarselibre y esterificado

con cidos grasos.En su forma libre se absorbe como tal, no assus steres,que requieren
para su digestin la accin cataltica de una hidrolasa especfica (colesterolesterasa),
presente en el jugo pancretico, cuyos productos, colesterol y cidos grasos, pueden
ser absorbidos.

Absorcin de las lpidas

Debido a que las micelas son solubles en agua, permiten que los productos de la
digestin sean transportados, a travs del medio acuoso en la luz intestinal, hasta el
borde en cepillo de las clulas de la mucosa, donde son absorbidos al interior del
epiteliointestinal.
La absorcin delos Ipidos por las clulas epiteliales del intestino delgado puede
ser explicada sobrela base de la difusin de estas sustancias a travs de la membrana
plasmtica de dichas clulas. El proceso es prcticamente completo en el caso de los
cidos grasos y monoacilgliceroles, y mucho ms bajo para otros Lpidos. Por ejemplo,
slo entre el 30 y el 40 % del colesterol de la dieta es absorbido.

Loscidos grasas insaturados -lquidosa temperatura ambiente-son rpidamente

absorbidos, no as los saturados que lo hacen de forma ms lenta y requieren incluso
unirse a otros Lpidos de menor punto de fusin para poder absorberse.

Una vez en el interior de la clula entrica, los monoacilgliceroles son hidrolizados

para producir glicerol y cidos grasos, por una lipasa diferente a la lipasa pancretica,
mientras que los 2-monoacilgliceroles pueden ser convertidos de nuevo en
triacilgliceroles. Por otra parte, el destino de los cidos grasos absorbidos depende de
la longitud de su cadena hidrocarbonada: los medianamente largos +ntre 6 y 10
tomos de carbono-, por ser ms solubles en agua, pasan a la circulacin portal sin
sufrir modificacin alguna, al igual que el glicerol, y alcanzan el hgado directamente.
En cambio,los de cadena mayor -12 o ms tomos de carbono- necesitan unirse en el
citoplasma a una protena hidrosoluble (protena Z), desde donde son transportados al
retculo endoplsmico, en el que son activados -convertidos en acil CoA- para
resintetizar triacilgliceroles.
El glicerol requerido para este ltimo proceso es aportado principalmente por los
2-monoacilgliceroles absorbidos, y en menor proporcin, por el catabolismo de la
glucosa mediante la formacin del L-a-glicerofosfato (glicerol activado).
Los triacilgliceroles resintetizados forman estructuras globulares a las cuales se
les unen pequeas cantidades de steres del colesterol, fosfolpidos y colesterol libre.
stos, junto a protenas especficas llamadas apoprotenas, constituyen los
quilomicrones, los que migran a travs del aparato de Golgi hasta la membrana
plasmtica y se liberan en el espacio intercelular.
Los quilomicrones -del griego chylos,jugo lechoso- aparecen en los vasos linfticos intestinales y en el conducto torcico despus de las comidas ricas en grasas. En
efecto, en 1891, Munkcomprob en un paciente que presentaba una fstula linftica,
que ms del S0 % de los triacilgliceroles ingeridos eran recobrados en la secrecin de
dicha fstula. En estado de ayuno, la linfa de una persona nonnal es limpia y transparente,
y se torna lechosa despus de las comidas.
A travs del conducto torcico, los quilomicrones alcanzan la circulacin general
en el ngulo yugulosubclavio, para pasar por la circulacin pulmonar y despus por
te,jidos como el muscular, adiposo y otros, antes de llegar al hgado. Los aspectos
particulares de su transporte y su metabolismo se abordan en el captulo 48.

La absorcin de los esteroides vara muchosegn el tipo de compuesto de que se

trate. As, en condiciones fisiolgicas normales, el colesterol libre, proveniente de la
digestin junto con la mayor parte del colesterol que llega al intestino con la bilis, es
absorbido a travs del borde en cepillo de la mucosa intestinal.

Fd4iidos de glicerina
Los fosftidos de glicerina procedentes de la dieta o de la secrecin biliar son
hidrolizados por las fosfolipasassegn se explic antes y sus productos son absorbidos
tambin mediante las micelas,fundamentalmentecomo cidos grasos y sofosfolpidos.
Las sales biliares pasan al leon, donde sn absorbidas casi en su totalidad,
alcanzan la va portal hasta el hgado y de nuevo son vertidas al duodeno por las
vias biliares -circulacin enteroheptica.
Los Lipidos no absorbidos alcanzan el intestino gmeso, y aquuna pequefia porcin
es metabolizada por bacterias; sin embargo,la mayor partede ellos seexcreta con las
heces fecales,lo que constituye la llamada grasa fecal. Normalmente se absorbe m5
del 98 % de los Ipidos de la dieta, y un adulto excreta por las heces unos 5 gde cidos
grasos libres procedentes de sta, y tambin de procesos endgenos -secrecionesbiliares
e intestinales- y de la sntesis por bacterias de la flora intestinal.
El incremento excesivo de triacilgliceroles en las heces se denomina esteatorrea,
lo cual puede ser causado por alguna alteracin en los mecanismos de digestin y
absorcin de los Ipidos debido, por ejemplo, a deficiencias enzimticas congnitas o
adquiridas, o a disminucin en la ~ecrecindesales biliares, entre otras causas.

Resumen
Las tiacilgceroles son los Ipidos ms abundantes en la dieta humana. La
acentuada hidrofobicidad de estos compuestos incide sobre sus procesos de digestin y absorcin, y para que se Lleven a cabo requieren mecanismosfkicoqumiws
que favorezcan su emulsitcacin y formacin de micelas, lo que contribuye a
incrementar extraordinariamente la interfase Ipido-agua y a favorecer la accin
de enzimas hidroItieas.
Son varias las enzimas digestivas de los Ipidos. En el caso de los
riacilgliceroles, tales procesos se inician al nivel gstrico, donde acta una tipasa
estable en medio cido. Pero es en el intestino delgado donde ocurre fundamentalmente la degradacin de stos por la accin cataltica de la iipasa p a n d t i c a .
Las iipasas, actuando sobre los triacilgliceroles, dan como productos, principalmente, cidos grasos libres, glicerol y 2-monoacilgliceroles. Una hidrolasa
inespeeca -esterasa iipdica de origen pancretico- c a m a , tambin al nivel del
intestino delgado, la hidrlisi de los steres del colesterol y otros steres.
La digestin de los fosfolpidos se lleva a cabo en el intestino delgado por
accin de fosfoiipasas o fosfatidasas, de las cuales se conocen diversos tipos.
Las sales Viliares y algunos productos de la degradacin de los lpidos tienen
propiedades tensoactivas que favorecen la estabizacin de las emulsiones en el
intestino delgado y, por lo tanto, hacen ms eficiente la digestin y la absorcin de
los lpidos. Los cidos grasos de cadena larga y los monoacilgliceroles son absorbidos por las clulas epiteliales del intestino delgado y en el interior de stas vuelven a sintetizarse triacilgiiceroles, los cuales se unen a protenas especficas
(apoprotenas) formndose los quilomicrones que pasan a la cireuiacin Linftica.
~ ~ n directamente a
Los cidos grasos de cadena corta y el glicerol a l ~ ~ lell hgado
travs de la circulacin portal.
Las heces fecales suelen contener pequeas cantidades de lpidos, en especial
triacilgliceroles que no han sido absorbidos, cuyo incremento, por diversas causas,
da origen a la esteatorrea.

Ejercicios
l. Mencione los principales Ipidos de la dieta y de stos diga cules son los ms
abundantes.
2. Enumere las etapas generales de la digestin y absorcin de los triacilgliceroles.
3. Establezca una comparacin entre la lipasa gstrica y la pancretica teniendo en
cuenta: la especificidad y las caractersticas cinticas de cada una, as como los
productos de su accin.
4. Cite los tipos de fosfolipasas (fosfatidasas)que intervienen en la digestin de los
fosftidos de glicerina, indique su accin cataltica especfica y mencione los
productos a que dan origen.
5. Jusique la importancia de la emulsificacin y formacinde micelas en los procesos de digestin y absorcin de los Ipidos.
6. Explique los mecanismos de absorcin de los Ipidos de la dieta.
7.Analice las consecuencias de una obstruccio crnica de las vas biliares en la
digestin y absorcin de los Ipidos.
8. Diga qu son quilomicrones, cmo se originan y cul es su funcin en la absorcin
de los lpidos.
9. Un paciente presenta una fstula que comunica el sistema de drenaje linftico del
intestino con las vas urinarias. Cmo ser el aspecto de la orina en ayunas y
despus de una dieta Nca en grasas? Fundamentesu respuesta.

Algunos Ipidos constituyen componentesestructuralesde las membranascelulares, las cuales estn en constante renovacin, otros se almacenan y se movilizan segn
las condicionesmetablicas del organismo y otros cumplen diversas funciones biolgicas en distintos sitios, de modo que no es difcil comprender la importancia de su
transporte de unos tejidos a otros, ya sea a partir de su absorcin intestinal o desde
rganos como el hgado, donde se sintetizan activamente.
La cantidad y tipo de lpidos que se transportan varan en dependencia de diversos
factores metablicos y, en especial, de las caractersticasde la dieta. La caracterizacin
de los Ipidos del plasma humano muestra la presencia de los siguientes tipos:
triacilgliceroles, fosfolpidos, colesterol libre y esterificado, adems de pequeas
cantidadesde cidos graos de cadena larga no esterificados. La concentracin normal
de cadauno se muestra en la tahla 48.1.

mbla 481 Lpidos del plasn~ahumano

Lpido
Triacupiiceml
Colesterol total

Colestemlesteflcado
Fosfolpidostotales (fosftidos
deglicerina y esfingnmielinas)
cidos grasos no esterificados

mm0l.L-'
Promedio
Rango

mg.dL.'
Promedio
Rango

1.6
5,2
1,4
3.1

0.9-2
2,843
0,7-2,7
1,X-5,s

78
200
145
175

35-150
150-250
136-152
145-200

04

0,2-0,6

10.3

5,2-133

La insolubilidad de los Ipidos en solventes polares como el agua es una

caractersticacomn a todos eUos en mayor o menor grado, por lo cual su transporte a
b v s de los Iquidos corporales y en particular del plasma constituira un serio
Problema biolgico si no se asociar* entre s y con protenas, de tal forma que puedan
hteractuar con el medio acuoso.

MeeaniSmos de transporte
Determinados tipos de protenas constituyen los componentes adicionales que
sirven como vehculo para el transporte de los Ipidos en la sangre. Entre ellos se
produce una asociacin mediante interaccionesdbiles.
Existen 2 formas de transporte de los Ipidos en el plasma, el complejo
albmina-cidas grasos no estericadasy las lipopmtenas. EstasImassonestrucbiras
complejas que transportan distintos agregados de Ipidos.

lkasporte por medio de le albmina plasmadiea

Los cidos grasos libres o no esterificados se liberan en el plasma y pasan a la
circulacin general. Estos proceden principalmente de la degradacinintracelularde
los triacilgliceroles del tejido adiposo en determinadas condicionescomo el ayuno y
el ejercicio muscular entre otros, segn se estudiar en el captulo 50 (Fig. 48.1).

Adipocito

Fig. 48.1. Transporte de los cidas grasos

libres por la albmina plasmtica.
Los cidos grasos procedentes de
los adipocitos se unen a 1s slbrnina en sitios especficos y son transportados hasta otros tejidos. Obsrvese que la mayora de los sitios permanecen libres.

Sangre

Hgado y
otros tejidos

Albmina
En la medida en que aumenta la concentracin intracelular de cidos grasos
libres, stos se difunden a travs de la membrana plasmtica de los adipocitosy de
las clulas endoteliales al plasma. All se unen a la albmina, la cual constituye la
protena plasmtica ms abundante. sta tiene un peso molecular de 66 200 D. En
su superficie se han descrito 10 sitios de unin de afinidad variable para los
cidos grasos, sin embargo, como promedio se unen solamente 2 por molcula de
albmina.
Las concentraciones del complejo albmina-cidos grasos vara entre 0,2 y
0,6 mEq.L-' de plasma en los perodos interalimentarios. Inmediatamente despus
de las comidas, los valores descienden hasta cerca de 0,l mEq.L-', sin embargo
durante el ayuno pueden aumentar hasta alrededor de 0,s mEq.L" y en la diabetes
mellitus descompensada la cifra puede elevarse hasta 2 mEq.L-' o valores an
mayores. En su composicin se encuentran los cidos grasos de cadena larga, que
habitualmente se encuentran en el tejido adiposo, es decir, cido palmtico,
esterico, oleico, palmitoleico, linoleico y pequeas cantidades de otros tipos.
La cantidad de cidos grasos que se separan de la albmina y penetran en 10s
diferentes tejidos depende de su concentracin relativa en el plasma y en las
clulas de cada tejido en particular. La entrada se produce a travs de un mecanismo
de simporte acoplado al transporte de Na'.

Como se mostr en la tabla 48.1, en el plasma se transportan, adems de los cidos

grasos unidos a la albmina, cantidades apreciables de otros Ipidos como son los
triacilgliceroles, los fosfolpidos y el colesterol, cada uno en diferentes proporciones.
stos forman parte detas lipoprotenas plaimticas, las cuales pueden definirse como
estructuras supramacromolecnlares formadas por la agregacin de diferentes tipos de
Ipidos con protenas globulares especficas llamadas apoprotenas.

Estnicura general de las LipoproteOas

Aunque existen variaciones estructurales considerables entre los diferentes tipos
delipoproteinas, hay una regularidad en la disposicin de sus componentes que puede
ilustrarse en una lipoprotena utilizada como modelo general (Fig. 48.2). h e nos
muestra que en el ncleo central de la partcula niicelar se agrupan los Ipidos no
anfipticos-triacilglicerolesy steres del colesterol- y alrededor de este ncleo se
encuentran las apoprotenas y los Ipidos anfipticos -fosfolpidos y colesterol libreorientados con las porciones polares hacia el exterior en monocapas que estn en
contacto con el medio acuoso donde se hallan.
La organizacin estructural de las lipoprotenas se mantiene por interacciones
dbiles entre sus componentes, lo cual facilita los intercambios moleculares que se
producen durante sus transformaciones metablicas intravasculares.

Apoprotena

Apoprotena integral

Ncleo apolar

TAG: triacilgliceroles; EC: sterer de

colesterol.
Fig. 18.2. Estruetiira generalir;ad;r dc una
lipuproteina plasmtica (corte
transversal). Obsrvese la disposirin de las porciones polares de
los eomponcntes hacia el ertcrior,
cn contacto can el medio acuoso,
) en el ncleo, los cunipoiientcs
no anfiptitor.

C l d a e i o de las LipopmteOas pla~nti~&<3

Las lipoprotenas plasmticas constituyen un grupo diverso de estructuras con

una proporcin variada de Ipidos y protenas que les confieren propiedades y funciones
de transporte especficas a cada una de ellas. Para su clasificacin se han utilizado
tcnicas de separacin y caracterizacin basadas en sus propiedades fsicas, entre
stas, la ultracentrifugacin con el mtodo de flotacin y la electroforesis de
lipoprotenas. Las caractersticas generales de estas tcnicas fueron descritas en el
captulo 9.
La variantede ultracentrifugacin utilizada aqu tiene su fundamento en la baja
densidad de estas partculas en relacin con el resto de las protenas plasmticas,
debidoal contenido lipdico de las lipoprotenas, por lo cual stas flotan en el lquido
a determinadas velocidades de centrifngacin.
El procedimiento puede realizarse utilizando como disolvente una solucin de
NaCl con unadensidadde 1,063g.mL-' a 26"C, y permite clasificar a las lipoprotenas
segn su coeficiente de tlotacin en unidades Svedverg (S en 5 tipos principales, en
orden creciente de densidad:

a,

Protenas
plasdticas

.-c
E

+
,

1. Quilomicrones (Q).
2. Lipoprotenasde muy haja densidad -VLDL,del ingls very low densiQlipoprotein.
3. Lipoprotenas de densidad intermedia -IDL, iMermediate density lipoprotein.
4. Lipoprotenas de haja densidad -LDL, Ion density lipoprotein.
5. Lipoprotenas de alta densidad -HDL, Iiigh density lipoprotein.

Las HDL presentan 3subfracciones-HL,, HL, y HD1,- que se diferencian entre

s por su composicin estructural y algunos aspecto~fnncionales.
Por otra parte, se clasifican de acuerdo con su movilidad electrofortica en
~oproteasalfa, beta y prebeta,de forma semejante a como se hace con las globulinas
Plasmticas. Los quilomicrones no muestran apenas migracin electrofortica y
Pemdnecen en el origen (Fig. 48.3).

Fiz. 48.3. Scparntin dc lipoprol~iiias

plasmticas por elcrlroforesis en
gel de agarosa. Se ohserva la relariii de sii movilidad elrcti.ofw
rtiea con la de algunas glubulinas
iilasmiticas (u,,u, y fll.

En la tabla 48.2 se muestra la clasicacin de las lipoprotenas segn los 2 criterios

mencionados, ascomo una caracterizacin parcial de cada una.
l s b ~ n483. Clasificacin y caracterizacin de las lipopmtenas humanas

VLDL

IDL

LDL

HDL

Intesnoe
hgado

VLDL

VLDL

Hgado e
intestino

2-12

0-9

1h

23-33 d

5-6 d

1-2
98-99

21

33

79

67

13
58
28

40
44

Intestino

\Pida media

Componentes (% peso seco):

Protenas
Total de ipidos
% del total de ipidos:

Triacilgliceroles
Colesterol
Fosfotpidos
cidos grasas libres
Apoproteinas
presentes
Criterioel~fortico

88

56
23

4
8

20
1

A-1, A-I1,B-48,
C-1,C-11 y C-III
No migra

B-100, C-1, C-11,

C-111y E
hbeta

29
43
27
1
B-100, C-1, C-11,
C-111y E
Entre beta y pre-heta

1
B-100

16

A-1, A-11, C-1,

c-n, C-111, D y E

Beta

Se ha descrito un tipo adicional de lipoprotena en el plasma humano, cuya

concentracinaumentada se asocia con un mayor riesgo de aterosclerosis. Se trata de
la lipoprotena (a), una variante de la LDL, en la cual la protena principal apo B-100
est asociada con otra conocida como apo (a) que se describir ms adelante.
Apopmtemas Como yaseseal,lasprotehasqueformanpartedelaslipoprotenas
reciben el nombre de apolipoprotenas o apoprotenas. Al menos 7 tipos de stas se
encuentran distribuidas entre las diferentes lipoprotenas plasmticas del hombre y
todas estn constituidaspor una sola unidad globular, excepto la apo A-11 que es un
dmero. Todas se caracterizan por tener un elevado contenido a helicoidal, el cual se
incrementa y estabilua cuando stas se incorporan a la estructura de las lipoprotenas.
Por otra parte, cada lipoprotena tiene una composicin caracterstica en
apoprotenasque les confieren propiedades y funciones especficas,de forma tal que
le permiten una buenainteraccin con las molculas de agua del medio,lo que favorece
su solubilidad. Adems, las uniones dbiles que se establecen entre los Ipidos y las
apoprotenas facilitan el intercambio de estas ltimas entre diferentes tipos de
lipoprotenas en el curso de su metabolismo.
Las funciones de las apoprotenas son variadas. Algunas contribuyen a la
solubilidad de los lpidos que forman parte de las lipoprotenas, otras modifican la
actividad de enzimas esuecficas durante el intercambio de Iuidos entre las
poprotenas o de stas con los tejidos. Finalmente, determinadas apoprotenas sirven
de seales de reconocimientomolecular (ligandos)de las lipoprotenas con los receptores celulares.
Las apoprotenas se designan con letras maysculas: A,B, C, etc. Existen varios
subtipos: A-1, C-1,B-48 y otras.

E n la tabla 48.3 se resumen las principales caractersticas y propiedades de las

principales apoprotenas.
w l a M. Propiedades de algunas apoprotenas

AP

Peso molecular (D)

A-II

Caractersticas

Funcin

Protena principaldelas HDL,

contiene 245 aminocidos

Activadora de la LCAT.
Ligandopara el receptor de HDL

Protena ghucturai de las HDL.

Formadapor2cadenas
polipeptidicasidnticas

inhibela LCAT. Activa

la Lipa heptica de lipopmtena

Se encuentrasolamenlos Q

Es esencial en la formacin
de los Q y las VLDL en el intestino

y en sus remanentes

Protena principalde las LDL.

Formadaporuna
sola cadena polipeptdica de 4 536
aminocidos -lamayorcadena
polipepidicamnocida

Ligando para el receptor de LDL

C-1

Contiene57 aminocidos

Activadora de la LCAT

c-n

Contiene 85 aminoddcs

Activadora dela l i p a
de lipopmtena

Esunagcopmtena.
Contiene79 aminoacidos

Whe la lipasa
delipopmtena.
Activa la ACAT

Ismhin mnocida
como pmtenatransporiadora
desteres de colesterol
Se asocia con la HDL
y la ACAT

Es una protena ricaen aiginina.

Se encuentra en las VLDL y los Q

La apo (a) descrita como componente de la lipoprotena (a), contiene 4 259 residuos de aminocidos, organizados en segmentos repetidos que son homlogos del
plasmingeno, una protena plasmtica que en su forma activa tiene accin fibrinoltica.
La funcin normal de la apo (a) en seres humanos no se conoce, aunque se ha planteado
su posible participacin en la cicatrizacin de las lesiones vasculares.

Metafmliam de las Lipopmteias

Las Lipoprotenas tienen la funcin de transportar diferentes tipos de Ipidos entre
las clulas de diversos tejidos. Los mecanismos por los que esto ocurre son complejos

Ligando pararrceptor
de remanentes de Q y VLDL

e incluyen fenmenos que van desde su sntesis hasta su captacin total o de parte de
sus componentes por los tejidos. Por lo tanto incluyen, por una parte, procesos que
tienen lugar en el interior de las clulas y, adems, un grupo de transformaciones
propias de las lipoprotenas que ocurren en lasangre. En estos procesos intervienen
enzimas y receptores especficos cuyas caractersticas sern tratadas al abordar el
metabolismo de cada una de las lipoprotenas.
Las tipoprotenas plasmticas son sintetizadas, fundamentalmente, en el intestino
o en el hgado, o al menos uno de sus componentes se origina en uno de estos tejidos.
Aunque no se conocen todos los detalles del proceso de sntesis, ensamblaje y secrecin
de todas las lipoprotenas, se ha logrado una comprensin aceptable de estos procesos.
Esto permite utilizar determinados modelos para su explicacin generalizada.
El retculo endoplasmtico rugoso y liso y el aparato de Golgi tienen, cada uno,
una participacin especfica en la sntesis y modificaciones de las protenas o de los
Ipidos (captulo 21). Se ha demostrado, as mismo, la participacin del sistema de
endomemhranas en los procesos de ensamblaje y secrecin de las lipoprotenas al
plasma. Esto se ilustra ms adelante con el modelo de formacin y secrecin de los
quilomicrones. A continuacin se describen brevemente las transformaciones
metablicas de cada una de las lipoprotenas plasmticas.
Metabolismo delos quilnmicrones. Los quilomicrones son lipoprotenas ricas en
triacilgliceroles que se sintetizan en el intestino y transportan, fundamentalmente, los
triacilgliceroles y steres de colesterol obtenidos de la dieta hasta otros tejidos del
organismo.
Los quilomicronesson, en general, las lipoprotenas de mayor tamao, aun cuando
tienen un dimetro muy variable. Los ms grandes se sintetizan durante la etapa de
absorcin de los Ipidos de la dieta, mientras que las partculas ms pequeas y ms
densas, con caractersticas similares a las VLDL, pasan a la linfa durante los perodos
interalimentarios, y sus Ipidos derivan, principalmente, de la sntesis intestinal y de
las secrecionesbiliares. Los quilomicrones recin sintetizados contienen alrededor del
1 al 2 % de apoprotenas (tabla 48.2), pero su composicin se modifica durante el
metabolismo de estas partculas.
En la figura 48.4 se ilustra la formacin y secrecin de los quilomicrones. Las
apoprotenas se sintetizan en los rihnsomas del retculo endoplasmtico mgoso y son
incorporadas a la lipoprotena en el retculo endoplasmtico liso, que es el principal
sitio de sntesis de los triacilgliceroles. La lipoprotena transita despus por el aparato
de Golgi, donde se le adicionan residuos de glcidos y es finalmente liberada por
fusin de las vacuolas secretorias con la membrana plasmtiea (exocitosis). Los
quilomicrones pasan a los espacios entre las clulas intestinales y de ah al sistema
linftico (quilferos) donde forman el quilo. Luego son vertidos a la circulacin
sangunea por medio del conducto torcico.
Se ha demostrado que en el intestino del ser humano se sintetizan adems de la
apo B-48, las apo A-1, A-11 y muy pequeas cantidades de apo C. Los quilomicrones
recin secretados no contienen apo E ni prcticamente apo C. Estas apoprotenas, que
son necesarias para su metabolismo, junto con cantidades adicionales de fosfolpidos
son adquiridos por transferencia desde las HDL, una vez que los quilomicrones entran
en la circulacin. En la figura 48.5 se muestran las transformaciones sucesivas que
sufren los quilomicrones.
La depuracin de los quilomicrones de la sangre es relativamente rpida, en el
hombre dura menos de 1h y en animales pequeos es del orden de algunos minutos. Se
ha demostrado experimentalmente que alrededor del YO % de los cidos grasas de los
triacilgliceroles son captados por el tejido adiposo, el corazn, el msculo esqueltico
y la glndula mamaria en lactancia, entre otros. En estos tejidos los quilomicrones se
adhieren a las clulas endoteliales donde se encuentra la lipasa de lipoprotena fijada
por cadenas de peptidoglicanos de hcparn sulfato. Esta enzima cataliza la hidrlisis
gradual de los triacilgliceroles tanto de los quilomicrones como de las VLDL, hasta
que stos son transformados casi en su totalidad en cidos graios y glicerol 0%. 48.6).

-,

,~~.
,

,.

.
i

p&cul&de
pre-lipoprotena

\~

.~---

Membrana
plasmtica
del enterocito

Vaso
linftico

RER: retculo endoplasmtico rugoso; E L : retculo endoplasmtico liso; 1: sntesis de las apoprotenas (Apo) en el RER; 2: resntesis de los triacilgliceroles, formacin de fosftidos de glicerina y pequeas cantidades de colesterol y steres
de colesterol en el REL, y ensamblaje de estos lpidos con las Apo en el REL; 3:
modificaciones (glicosilaciones) de las Apo y formacin del quilomicrn en el aparato de Golgi; 4:formacin de la vescula secretora; 5: secrecin del quilomicrn hacia
los vasos linfticos.

TAG de la dieta

Fig. 48.4. Esquema general de la sntesis,

ensamblaje y secrecin de los
quilomicranes en 10s enterocitas.

Quilomicrn naciente

para Apo E

Remanente
de quilomicrn
A: Apo A; B-48: Apo B- 48; C: Apo C; E: Apo E; TAG: triacilglicerol; c: colesterol y steres de colesterol;
fosfolpido; LLP: lipasa de lipoprotena.

n:

% 48.5. Metabolismo de los quilomicrones. Durante el transporte de los TAG desde el intestino
hacia diversas tejidos se produce, adems, una amplia interrelacin de los Q o sus remanentes con las HDL y con el tejida heptico.

Vaso caoilar
( lumen)

Tejidos ( cardaco, adiposo, etc.)

1

Fig. 48.6. Accin de la LLP sobre las TAG

de los O. Se muestra el .
papel
.
activador de la apo CII. Se liberan, como productos, AGL y glicerol.

Clulas endoteliales

LLP: lipasa de lipoprotena; TAG: triaci1gliceroles;Q: quilomicrones; AGL: cidos

grasos libres

Muy pequeas cantidades de cidos grasos liberados continan en la circulacin

unidos a la albmina. La mayor parte entra en las clulas del tejido dpnde se Liberaron
y siguen vas meablicas en correspondencia con sus caractersticas especficas; por
ejemplo, en el tejido adiposo van a la sntesis de triacilglicerolesde reserva, peroen el
msculo, se incorporan fundamentalmente a la bea oxidacin,con lo cual le aportan
energa a ste.
La lipasa de lipoprotena es una glicoprotena cuya sntesis y liberacin en el
tejido adiposo resulta estimulada por la insulina. Esta enzima es Liberada de su enlace
con el heparn sulfato por accin de la heparina. Tanto los fosfolpidoscomo la apo
C-11se necesitan como cofactores para la actividad de esta enzima. La apo C-iI contiene
un sitio especficode unin a los fosfolpidos de la lipoprotena y otro sitio de unin
a la enzima, dondeejerce su funcin activadora.
La lipasa de lipoprotena que se encuentra en el msculo cardaco tiene una
caracterstica cintica especial. Su Km para el triacilglicerol es 10 veces ms baja que
la del tejido adiposo, adems, su sntesis es inducida por el glucagn y no por la
insnlina. Esto constituye un mecanismo de proteccin del corazn en situaciones
como el ayuno, pues as se garantiza la captacin de cidos grasos por este rgano vital
con preferencia al tejido adiposo, aun con concentracionesbajas de lipoprotenas ncarj
en triacilgliceroles.
Despus de la accin de la lipasa de tipoprotena,los quilomicrones han disminuido
de manera ostensible su tamao y su contenido de triacilglicerolesy, por lo tanto, Se
han enriquecido proporcionalmente en steres de colesterol, pues, adems, en su
interaccin conlas HDL,ellas le aportan cantidades adicionalesde estos ltimos Por
medio de la protena transferidora de steres de colesterol (PTEC), considerada por

algunos como la apo D. La apo C-U es de nuevo transferida a la HDL, pero se retiene la
apo E. La lipoprotena resultante recibe el nombre de remanente de quilomicrn y
tiene un dimetro de alrededor del 50 % del quilomicrn que le dio origen. Estos
remanentes son captados por el hgado mediante receptores especficosde apo E. All
los triacilgliceroles residuales, los steres de colesterol y los fosfolpidos son
hidrolizados y metabolizados.
Meabolismo de las IlpopmieLnasde muy baja densidad y de las lipopmteinas
de densidad intermedis. Las VLDL constituyen,junto con los quilomicrones, un tipo
de lipopmtena rica en triacilgcemlescuya composicin y caractersticasestructnrales
se mostraron en la tabla 48.2. Sin embargo, las VLDL se forman en el hgado, por un
proceso similar al que describimos en la sntesis de los qnilomicrones en el intestino.
stos transportan triacilglicerolesendgenos desde el hgado hacia otros tejidos. Se
considera que slo menos del 10 % de estos triacilgliceroles puede ser de origen
intestinal, procedente de los tipidos de la dieta. El metabolismo de las VLDL se ilustra
en la figura 48.7.
VLDL Naciente

8.100

VLDL

B-100

Glicerol

A: Apo A; B-100:Apo B- 100;C: Apo C; E: Apo E; TAG: biacilglicerol; c: colesterol y steres de colesterol;
F k fosfolpido; LLP: lipasa de lipoprotena.

Fig. 48.7. Destino metahlico de las VLDL y formacin de las LDL. Obsrvese la semejanza en la
accin de las LLP sobre los TAG de las VLDL en relacin con Su accin sobre los Q, descrita
en la figura precedente.

De forma semejante a lo que ocurre con los quilomicrones, las VLDL recin
sintetizadasinterachan conlas HDL,delas cuales reciben apo C-U,apoE y fosfolpidos
adicionales, necesarios para sus transformaciones ulteriores. La vida media de esta
lipoprotena es entre 2 y 4 h en individuos normales. Los triacilgliceroles son
hidrolizados en la superficieendotelial de los tejidos adiposo y muscular entre otros,
por accin de la lipasa de lipoprotena, cuyas caractersticasya fueron descritas. Los
cidos grasos que se obtienen como producto son utilizadob por esos tejidos.
Cuando existe un dficit congnito de la lipasa de lipoprotena, la degradacin de
las VLDL y de los qnilomicrones se enlentece ostensiblemente, y el suero toma un
aspecto opaco que puede Llegar a ser lactescente.

Despus de la accin de la lipasa de lipoprotena, las VLDL, ya con una menor

cantidad de triacilgliceroles,se convierten en partculasmenores. stas intercambian
de nuevo componentes con las HDL, de forma semejante a como lo hicieron los
quilomicronc~,y se transforman en remanentes de VLDL IL, cuya concenh-acinen
sangre 6 prcticamente no detwtahle, pues son tramfomadas deinmediato. Una parte
de stas es captada por el hgado mediante receptores de apo E (8.100, E) y de esta
forma se metahulizan sus componentes.
Se ha demostrado que cierta proporcin de las VLDL en las ratas contiene apo
B-48 en lugar de apo 1%-100.
En los experimentos realizados con estos animales se ha
comprohado que la mayora de las VI.DI, que contienen apo 8-48 en lugar de apo
H-100 son ascaptadas y degradadas en el hgado.
Sin emhargo,en el homhm una porcin considerahledeesar remanentes(iDL)son
atacados por una lipasa heptica de lipoprotenas (LHLP) que se encuentra en el
endotelio capilar de ese te.jido y como consecuencia sus triacilgliceroles resultan
degrd&ados,con 10 cual las Il>Lse transfi>rmanen LDI,. Esta lipasa tambinse activa
por la heparina, pero tiene algunas propiedades diferentes a la del tejido adiposo y
otros te.jid~~sextrahepticos;
por e.jemplo, noes activada por la apo C-11 y tieneuna
actividad considerable de fosfolipasa.
Metabosmo de Las lipopmtenas de baja densidad. Las LDL constituyen, segn
se mostr en la tahla 48.2, un tipo de lipoprotena rica en colesterol, que tiene la
importante funcin de llevar este lpido hacia diversos tejidos. Ellas transportan
normalmente alrededor del 75 % del colesterol de la sangre y contienen un solo tipo
de apoprotena, la apo 8.100.
La principal va de formacin dc las LDL es a partir de las IDL, que tienen su
origen en las VLDL segn se descrihi6 en el acpite anterior (Fig. 48.7),sin embargo
existen evidencias experimentales de que determinadas cantidades de LDL son
producidas directamente en el hgado.
El tiempo promedio de extraccin de las LDL del plasma, calculado mediante
marcaje de su apo B, es de alrededor de 2 das. Diariamente cerca del 45 % de esta
lipoprotena es captada por el hgado y por los te,jidosextrahepticos, priqiipalmente
por las glndula5suprarrenales, las glndulas sexuales y el tejido adiposo, entre otros.
Despus de su formacin, a partir de las IDL (Fig. 48.7), las LDL son captadas por
diferentes mecanismos:
1. Mediante un receptor de LDL (8-100, E) de elevada afinidad.
2. Por receptores de baja afinidad.
3. Por un mecanismo no mediado por receptor, tambin llamado va de "depuracin",
presente por ejemplo en los macrfagos.
Estos mecanismos de captacin del colesterol, as como la regulacin y sus destinos
metahlicos sern tratados en el captulo 53.
Si bien el colesterol de las LDL cumple una importante funcin para las clulas de
nuestro organismo, cuando su concentracin aumenta por encima de los valores normales constituye un riesgo aterosclertico. Diversos estudios epidemiolgicos han
mostrado que existe una correlacin positiva, en particular, entre la frecuencia de
aterosclerosis coronaria y la concentracin plasmiica de LDL.

'

Metabolismo de Las iipopmteias de alta densidad. Las HDL constituyen el otro

tipo principal de lipoprotenas ricas en colesterol. Son sintetizadas y segregadas tanto
por el hgado como por el intestino en forma de partculas discoidales denominadas
HDL nacientes, las cuales estn compuestas por una bicapa de fosfolpidosy colesterol
no esterificado. Las de origen heptico tienen unidas molculas de apo A-1, apo C, apo
D y apo E. Sin embargo, las segregadas por el intestino no contienen inicialmente apo
C ni apo E,sino que al parecer son transferidas desde el hgado alas HDL intestinales
cuando stas se incorporan a la circulacin. Las HDL son, segn se describi antes,

reservorios de apo C y E, las que se intercambian con los quilomicrones y las VLDL
durante el metabolismo de stas.
Las HDL nacientes, discoidales, se transforman en partculas esfricas (maduras)
mediante la acumulacin de steres de colesterol (apolares)que son incorporadosa la
regin central (hidrofbicas)de la partcula una vez esterificados. El colesterol libre
proviene del intercambio de las HDL con otras lipoprotenasy de la captacin directa
de los tejidos.
La esterificacin del colesterol est catalizada por la lecitina-colesterol
aciltransferasa (LCAT).Esta enzimaes una glicopmtehaqueseencuentraen el plasma
del ser humano,formando parte de un complejo con la HDL. Es activada por la apo A-1
y la apo C-1e inhibida por la apo A-11. Su funcin es, en primer lugar,de hidrolizar el
enlace ster de la posicin 2 de una lecitina y despus transferir al cido graso hasta la
posicin 3 del colesterol, lo cual da como productos una lisolecitina y un ster de
colesterol.

oll

H,C-O-C- R,
I

HO-CH

H,E-O-P-O11

0-

colina

+ OIl

R-C-O

Se ha sealadoque existe una especificidaden el tipo de cido graso que transfiere

la LCAT, debe ser poliinsaturado. Este hecho pudiera relacionarse con el efecto
beneficiosode ciertos aceites de la dieta que contienen cidos grasas poliinsaturados,
con lo cual se garantiza su presencia en las lecitinas de las HDL y, por lo tanto, se
facilita su accin depuradora del exceso de colesterol de los tejidos.
Cuando el colesterol de las HDL se esterifica, ste se convierte en una molcula
ms hidrfoba que pasa a la regin central de la partcula, por lo cual disminuye la
cantidad de colesterol de la capa lipdica perifrica. De esta forma se mantiene un
gradiente de concentracinentre el colesterol libre de la superficie de las HDL y la
concentracin en las otras lipoprotenas o en los tejidos, lo que facilita que las HDL
continen captando el colesterol de aqullos.
Las HDL as tramformadas,ricasen ste=$ de colestem1,se hacen menos densas y
constituyen las HDL,, las cuales, por una parte transfierenlos steres de colesterol a las
VLDL,a las LDLy, en menor proporcin, a los quilomicmnes, mediante un mecanismo
que en el plasma humano se produce conla participacindela YEC. De esta forma una
Partedelcolestemlestericadopor IaLCATalcanzaelhgado porlavadelos remanentes
deVLDL ode quilomicroneso a travs de las LDL. Otra partede los &res de colesterol
es incorporada al hgado mediante la captacin directa de las HDL, por un mecanismo de
endocitosic.,que no se sabe con precisin si est mediado por un receptor de apo A-1 o por
un mecanismo de captacinselectivade los steres decolesterol sin endocitasis,enel que
Participa un receptor superficial especfico (SR-BI). Adems, la lipasa heptica de
b0pruteh (LHLP)hidmlizafosfolpidosdelasuperficiede las HDL, y libera colesteml,
Wees captado as por el hgado. Estas transformaciones conducen a la formacin de las
mL3,
ms pequeas y ms densas. Las transformaciones metablicas de las HDL se
muestran en la fignra48.8.

LLP: lipasa de lipoprotena; LHLP: lipasa heptica de lipoprotena; LCAT: lecitina-colesterol

aciltransferasa; c: colesterol; EC: ster de colesterol: A: Apo A-1;
fosfolpido.

n:

Fig. 48.8. Metabolismo de las HDL. La figura ilustra el papel de 3 importantes enzimas: LLP, LHLP
y LCAT en las transformaciones metablicas de las HDL, as como las inteironversiones
HDL, - HDL, en el transporte de retorno del colesterol al hgado.

Estos mecanismos que garantizan la captacin del exceso de colesterol de los

tejidos y su entrega al hgado, desde donde puede excretarse en forma de cidos
biliares conjugados y como esteroles neutros, constituyen el transporte o flujo de
retorno del colesterol, en el cual las HDL tienen el papel central. Esta funcin de
depuracindel exceso de colesterol permite comprender la relacin inversa que se ha
encontrado entre la concentracin de colesterol en las HDL y la frecuencia de
aterosclerosis -principalmente de las arterias coronarias- en diversas poblaciones
estudiadas. Es significativo que las mujeres premenopusicas,las cuales presentan
valores normales deHDL mayores que en los hombres,muestran en general unamenor
frecuencia de infartos del miocardio que stos.

En el metabolismo de las lipoprotenas pueden presentarse diversas alteraciones,

cualitativas o cuantitativas, conocidas en general como dislipoproteinemias. Las
cualitativas se caracterizan por alteraciones estructurales o de la composicin de las
lipoprotenas y en las de tipo cuantitativopuede existir una disminucin o un aumento de su concentracin que rebase los lmites normales. stas son denominadas
hipolipoproteinemiaso biperpoproteinemias respectivamente.
,
-generale&
Consideradasen su conjunto, las hiperlipopmteinemias
constituyen los trastornos ms frecuentesde las poprotehas plasmticas, los cuales a
menudo guardan relacin con un aumento del riesgo aterosclertico (captulo53)y en
ocasiones estn asociadas con otras manifestaciones clnicas como hepatomegalia,
pancreatitis, depsitos xantomatosos y otros.

Teniendoen cuenta que existen unas lipoprotenas ricas en triacilgliceml y otras

en colesterol, el aumento de alguna de estas fracciones lipdicas principales en el
plasma se corresponder con el aumento de las tipoprotenas correspondientes.
Las hiperlipoproteinemiaspueden tener su origen en alteracionesgenticas o ser
unaconsecuencia metabtica de determinadasenfermedadescomo la diabetes mellitus
y otras. Para tener una visin integral del paciente con hiperlipoproteinemia y poder
hacer un diagnstico preciso y aplicar un tratamiento adecuado, se debe tener un
criterio declasificacin bien establecido.
CLasiEieaei6n. Las hiperlipoproteinemias pueden clasificarseteniendo en cuenta
diferentes criterios, por ejemplo, segn su origen y por el tipo de lipopmtena con la
que guarde relacin.
Clasificacin segn su origen. Pueden clasificarseen primarias o familiares, y en
secundarias.
Hiperlipoproteinemias primarias o familiares. Estas enfermedades se
caracterizan por tener su origen en una alteracin gentica, de lo cnal se pueden
derivar algunas de las alteraciones siguientes:

1.Dficits enzimticos, por ejemplo de lipasa de lipoprotena o de LCAT.

2. Dficit de apoprotenas,por ejemplo de apo C-H.
3. Defecto de receptores de lipoprotenas, por ejemplo de receptores de LDL.
Las manifestacionesde estas alteraciones dependen de la afectacin que cada tipo
de deficiencia provoque en el metabolismo de las lipoprotenas. Algunas formas
primarias se presentan con una frecuencia relativamentealta en la poblacin y a menudo
estn asociadas con un alto riesgo ateroguico.
Hiperiipoproteinemiassecundarias. Estas hiperlipoproteinemiascomprenden
un gmpo de trastornos de los Ipidos que se encuentran asociados con algunas
enfermedades o trastornos metablicos de base como son la diabetes mellitns, la
obesidad, el hipotiroidismo, algunas enfermedades hepticas y renales, entre otras.
Adems, pueden se inducidas por un consumo elevado de glcidos o de grasas en la
dieta, por ingestin excesiva de alcohol y por la accin de ciertos medicamentos.
Es importantesetialar que estas formassecundarias,muy k u e n t e s en la poblacin,
son muchas veces reversible con un tratamiento adecuadode la enfermedad primaria
o por un cambio en el estilo de vida del paciente.
Clasificacin segn el tipo o los tipos de lipoprotenas con los cuales guarde
relacin (el~sificacinde Fredrickson). Segn este criterio, las hiperlipoproteinemias
se clasifican en5 tipos (1 alV), cuyas caractersticasfundamentalesse muestran en el
cuadro.
Para clasificaruna hipertipopmteinemia se requiere la determinacin cuantitativa
delasLDL y de las VLDL en el suero del pacientedespus de 12 h de ayuno, para lo
cnal se pueden utilizar diferentes procedimientos. En el laboratorio clnico
habitualmente se usan tcnicas colorimtricas. La determinacin de la presencia de
quilomicronemia se hace mediante el examen visual del suero despus de haber
permanecido en un tubo deensayo,a4"C durante 12 h (prneba del fro). Esta pmeba es
positiva si aparece una capa cremosa, constituida por los quilomicrones flotando en la
supercie.
Esta clasificacinse puede hacer mediante procedimientosan ms sencillos con
-1
un alto grado de exactitud, sin tener que hacer las determinacionesde
cuando no existan las condiciones para ello. Para lograrlo se cuantifican las
Concentracionesde colesterol total y de~tria~il~liceroles
en el suero y se hace la pnieba
de los quilomicrones. Este procedimientose basa en el conocimiento del tipo de Ipido
principal que transporta &dauna de las tipoprotenas.
Estesistemadeclasicacin desarrolladopor F r e d r i h n y otros hasdo aceptado
internacionalmentey es utilizado en diversos laboratorios clnicos como un criterio
oPeralivofundamental para el diagnstico de lashiperlipoproteinemias,quecontnbuye
aorientar el tratamiento. La clasificacin permite, adems, un manejo clnico prctico

del paciente, al mismo tiempo que aporta elementos para la comprensin de los
trastornos f~iopatolgicosque se presenten.

Cuadro. ClasificaciB de las hiperlipoproteinemias

Tipo

Nombre genrico y
lipoprotena aumentada

Defecto

Caractersticas

Hiperlipemiaexgena
(quilomicrnnes)

Deficiencia de lipasa de
tipoprotenaodeapo C-U

Depuracin lenta de quomicrnnesy VLD:

Valores bajos de LDL y HDL. No aumenia el
riesgo aterosclertico. Se presenta en las
d'iglobulinemiasy en el Inpupuseritematoso

Hipercolcsternlemia
familiar (LDL)

Dficit de receptoresde
LDL o receptores
defectuosos

Velocidad reducida de depuracin de las

LDL. Valores elevados de LDL
conducen aateroselemsis
y cornnariopata

Hiperlipemiacombinada (LDLy VLDL)

Aumento en la sntesis de
las VLDL

Aumentael riesgo deatemclemk,

puede presentame en el sidrome
nefrtico,hipotiroidismo y dicglobulinemia

Hiperlipemiabeta
amplia (P VLDL)

Deficientedepuracinde
remanentes por el hgado
debido a que slo presenta
la isoforma E>de la apo E
que no reaca0na
con el receptor deapo E

Aparece banda elfftrnfodcaP ancha

(B VLDL). Ocasiona hipercolsterolemia, xantomas y aterosclerosi.en las
arteriascnrnnaiiii.;

Hipertriacilglicem
lemiaendgena(VLDL)

Sobreproduccin de VLDL a
menudorelacionada con intolerancia a laglucosae
hipeiuisulinismo

Las LDL y HDL tienden aser subnorma1es.Este patrn se relaciona por lo

comn con coronanopatia, diabetes mellihis tipo U,
obesidad,alcoholismo
y administracin de progestgeom

Causa desconocida que

conduceaelevacin
de VLDL y Q

Se pmenta hipertriacgcernlemia
e hipermlesterolemia, LDL y HDL bajas.
Riesgoelevadodecornnariopatiaen
algunmpacientes

Desde luego, en dependencia de las caractersticas particulares de cada paciente

se puede completar el estudio de su biperlipoproteinemia con distintas investigaciones bioqumicas, geneticofamiliares u otras.
Hasta ahora nos hemos referido a los aspectos positivos de la clasificacin de
Fredrickson. Sin embargo, su valor informativo est limitado por el hecho de que el
patrn lipoprotenico de un paciente es inconstante en muchos casos, pues est
influenciado por diversos factores como son el tipo de dieta, la ingestin de alcohol o
de determinados medicamentos, y el nivel de ejercicios fsicos, entre otros. Esto puede
conducir a un cambio en la clasificacin, aunque estos cambios requieren de un tiempo relativamente prolongado para producirse. Otro aspecto que debemos sealar es
que esta clasificacin no tiene en cuenta la concentracin de las HDL, la cual constituye un parmetro bioqunico indiscutible como indicador de proteccin aterosclertica.
Por ltimo se debe enfatizar que la clasifcacin, cualquiera que sta sea, de un
determinado trastorno de las lipoprotenas, si bien tiene un valor informativo Y

orientador para decidir el tratamiento, no debe ser tomada como la conclusin del
proceso diagnstico, sino como el paso inicial para consideracionesulteriores y como
base para otros tipos de investigaciones complementariasque se requieran segn las
caractersticas individuales de cada paciente.
'iintamiento del paaente con biperlipopmteimemia El tratamiento de estos
pacientes puede ser de una complejidad variable, en dependencia,en primer lugar, de
la naturaleza primaria o secundaria de la hiperlipoproteinemiay, en segundo lugar, del
tipo especf~code que se trate. No obstante, siempre se deben tener en cuenta diferentes
aspectos como: las indicaciones dietticas y medicamentosas, el apoyo psicolgico,
las orientaciones sobre el estilo de vida y el nivel de actividad fsica conveniente, todo
esto ajustado a las caractersticasparticulares de la enfermedad y del paciente.

Resumen
Las Bados grasas se transportan por medio de la albmina y, por otra parte,
los triacilgliceroles, los fs@pidos y el colesterol -lo. hacen mediante las
li66iO@hS.E.stasconstituyen
agregadosmo~ecularescomplejoiGlubl~enagua
- d e i d o a que se o r p n h m de -era
que en el ncleo c e n s d e la ra$teulase
p p a n los Ipidos no anpticos y en la superficielos anpticos, conjuntamente
con las protenas (apopmtenas).
Las diversos tipos de lipoprotenaa plasmeticas secaracterizanpor la naturaleza y proporcin de la f d n lipdica y por sus apopmtenas. Se clasifican, de
acuerdo con el coeciente
de flotaan, en quilomimes, VLDL, IDL, LDL y HDL.
Las orinciuales teiidos donde sei>&uwla
sntesis de liw~mteinasson el
intestino; el b&& L& q ~ o m i c m n se
k fo&& en el inte&o:las
VLDL, en el
hgado y ambos tejidos partiapan en la sntesis de las HDL. Las IDL y las LDI, se
feo- por la intemnversin plasmtica de las VLDL.
Cuando los q ~ a m i c r o n e -ricos
s
en triacilglicridos exbgenos- se incorporan
a la sangre, sus triaciigcem1es son bidrolizados por la accin de la lipasa de
lipopmteina y se produce la transferencia de algunos componentesde la soperfioe
de &m a las HDL, con lo que se forman los quilomierones remanentes, los cuales
son captados por receptores hepticos.
Las VLDL -ricas en trieeglicemles endbgenos- recibn sintetizadas tambibn
inte-bian,
iniciaimente, algunos componentes mn las HDL y sufren la accin
de la lipasa de lipopmtena, lo que da como resuiado su traostormad6n en IDL y
despus en LDL.
Las LDL mnstuyen las principales lipoprotehiastrsnsportadoras de colesteml
en n u ~ ~ r g a n i s mSon
! ~ .degradadas, tanto en el higado como en los tejidos
&
-ciots,
por 2 mecanismos en los queintervienen receptores y uno indepen&tos. La intemnversiu e i n t e d n de las diferentes lipoproteioas
e-di
permiten el recidaje del colesteml del organismo. El coI&rol libre, procedente
de las VLDL y de los qdomicmnes, a$ como el exoeso de mlesterol Ubre de los
tejidos extraheptticos son captados por las HDL y esterXcados por la accin de la
enzima LCAT que se encuentra unida a esta lipopmtena.
Con posterioridad, el a~lesterdesterificado puede ser transferido al %do
directamentepor las HDL ricas en esta forma del colesterol (EDL,) o mediante su
hmderencia previa a los remanentes de VLDL, de qdomicmnes o a las LDL.
Las con&ttracioues elevadas de colesteml plasmatico contenido en las VLDL,
IDL y LDL se asodan con un mayor riesgo a t e d e r 6 t i c o , y los valores altos de
HDL se
mn un riesgo menor.
Las hiperlipoproteinemias constituyen la forma mts frecuente de
dislipoproteinemias, y estn reiaaonadas con frecuenaa con la a t e d e d .
Existen distintas clasificaciones, entre eas la establecida por M e E M n , la cual
tiene grau utlidad para hacer el diagn6sm y orientar el tratamiento ademado

M & b

i u k m d h i o y su regukia

827

del padente. Segn esta elasiliradn, las hipertipopmteioemias se dividen en 5

tipos @-V.
de acuerdo con las clases de li&m~e6i&&Cada
puede

por otras enfermedades Sistemicas. En &onm

tic

se asOeian mbas causas.

L.

1.Explique por qu los lipidas no pueden ser transportados libres en la sangre.

2. Describa las caractersticas generales de la estructura de las tipoprotenas.
3. Se cumple la relacin estructura-funcin en las lipoprotenas? Fundamente su
respuesta.
4. Compare los diferentes criterios para clasificar las lipoprotenas.
S. Describa el mecanismo de sntesis de las HDL y analice las consecuencias clnicas
que tendra un dficit en su formacin.
6. Explique laimportanciade las apopmtenas en eImetaboLismo de laslipoprotenas.
7. Compare las funciones de las LDL y las HDL en el transporte del colesterol.
S. Compare las VLDL y los quilomicrones teniendo en cuenta sus caractersticas
estructuralesy metabticas.
9. Analice la repercusin metablica que tendra el dficit de insulina del paciente
diabtico en el metabolismo de las lipoprotenas.
10. Analice las consecuencias metablicas que se derivan de un dficit de la enzima
LCATasociada con las HDL.

La lipognesis es un proceso metablico complejo mediante el cual se sintetizan

los triacilglicerolespor medio de varias etapas. Este proceso se favorece en condiciones fmiolgicas cuando el aporte de nutrientes rebasa las necesidades energticas.
Aunque por lo general el organismohumano recibe una cantidad relativamente grande
de cidos grasos contenidos en los triacilglicerolesexgenos provenientes de la dieta,
una cantidad no despreciable de estos ltimos son sintetizados completamente en
nuestras tejidos, por lo cual la lipognesis tiene una gran importancia para el hombre.

Funciones biolgicas de los triaeiipiiceroles

Los triacilgliceroles depositados en el tejido adiposo constituyen una forma
eficiente de reserva de energa utilizable en los periodos interalimentarios, durante el
ejercicio y otras situaciones especficas. Sirven, adems, como aislante trmico en el
tejido celular subcutneo, mientras que pueden sostener en su lugar y proteger de los
haumatismos externos a diversos rganos.
Un hombre con un estado nutricional normal y 70 kg de peso tiene alrededor del
20 % de ste en forma de triacilgliceroles almacenados en su tejido adiposo, lo cual
puede representar una reserva energtica suficientepara alrededor de 8 a lOsemanas,
con una actividad fisica ligera.
La estructura de los triacilgliceroles es ptima para esta funcin de
almacenamiento energtico, debido, en primer lugar, al carcter hidrofbico de
esas molculas, lo que permite que se acumulen en forma compacta y anhidra al
nivel de todo el tejido adiposo, cuya distribucin en el organismo es extensa. En
segundo lugar, porque sus principales constituyentes, los cidos grasos, son
estructuras con un estado de reduccin relativamente elevado, por lo cual su
rendimiento energtico por unidad de masa es alto. Otra ventaja es la
especializacin del tejido adiposo para esa funcin, que se caracteriza, entre otros
aspectos, por presentar las enzimas claves que participan en la regulacin de la
sntesis y la degradacin de los triacilglicerolessegn las condiciones metablicas.
Este tejido tiene, adems, la capacidad casi ilimitada de almacenar grandes
cantidades de estas molculas de reserva (captulo 67).

La lipognesis puede ocumr a partir de fuentes pdica y no lipdica. La primera la

constituyen,en primer lugar, los cidos g m provenientes de los Ipidos de la dieta que
alcanzan el tejidoadiposocomo wmponentesde los triacilglicerolesde los quomicrones
y,adems, las VLDLque los transportan desde el hgado donde fueron sintetizadoscon
anterioridad. Poroa parte,elgcerol exgenoprovenienteptincipahentedeladigeslin
de los triacilgliceroles no puede ser utilizado por el tejido adiposo por carecer de la
enzima adecuada, pero s por el hgado donde est presente la gliceroquinasa que lo
transformaen gceml-3-(P) y donde tambin existe una wmiderableactividad pognica
Aquel glicerol puedecontribuira la formacindelos triacgliceroles que forman parte
de las VLDL (captuios 48 y 67).
Como fuente no Lipdica, los glcidosprovenientesde la dieta constituyenel principal
origen, seguidos de algunos aminocidos que en condiciones nutncionales especiales
pueden alcanzar proporciones importantes. Ambos tipos de compuestos pueden
incorporarsea lalipognesismediantesu transformacin pmvia en aceol-COAy en el c-aso
de los glcidos pueden hacerlo, adems, a travs del gcerol fosfato proveniente de la
dihidr&acetona fosfato, segn veremos ms adelante.
Los cidosgliLFOS activa& en fonna de ac COAy el glicerol-3-(i') son los
inmediatosde los triacilgliceroles. En la figura 49.1 se muestra el esquema general de la
Lipognesis.
En los simiientesac~itessedescriben
los D ~ X S O S biwumicosmediantelos d e s
se formanestos precursores y los propios triacilgliceroles,ascomo los mecanismos que
regulan la intensidad de este proceso en diferentes condicionesmetablicas.

Aminocidos

Fosfodihidroxi-

cidos grasos

Glicerol

Glicerol 3 - f&fato

Fig. 49.1. Esquema general de la lipognesis.

Triacilgliceroles

Biosntesis de los 4cidos gmw

La biosntesis delos cidos graso5 es el proceso deformacin del cido palmtico a
partir del acetil-COA,que ocurre en el citosol y est catalizadopor un sistema edmtico
complejo. Si bien desde 1907,Rapierpostul que los cidos grasas eran producidos por
condensacin de unidades activadas de 2 carbonos, no fue hasta la dcada de los 50 en
que se dilucid el mecanismo por el cual el acetil-COAse converta en cidos grasos.

La biosntesis debe diferenciarse bien de otros procesos complementarios que se

estudiarn ms adelante como la elongacin y la desaturacin de los cidos grasos, los
que tienen otra loealmcin y enzima especficas. De ah que algunos autores utilicen el
trmino biasitesiscitoplasmtieaparamayor precisin.
El sistema enzimiim para la biosntesis est presente en muchos tejidos, por ejemplo
el hgado, rin, encfalo, tejido adiposo, glndula mamaria y pulmn, aunque de forma
variable segn la especie animal de que se trate. Sin embargo, en la mayona de los
animales donde se ha estudiado, se produce en mayor cuanta en el citosol de las clulas
adiposas, hepticas y de la glndula mamaria activa.
Adems del acetii-CoA,que es su snstratoinmediato,se requieren otros compuestos
que incluyen NADPH, biotina, cido pantotnicoy ATP,ascomo el HC0;como fuente
de CO,. Excepto la biona, el cido pantotnim y lauiacinapara sintezarlas cantidades
suficientsde NADPH que provienen necesariamentede la dieta, los otras componentes
citados tienen su origen en las propias vas metablicas del organismo.

El acetil-COA que se utiliza en la biosntesis de cidos grasos se forma

fundamentalmente a partir de la descarboxilacin oxidativa del cido pirvico, que
proviene del catabolismo de los glcidos y algunos aminocidos. Este acetil-COA
formado en la mitocondria, cuya membrana interna es impermeable a este compuesto,
requiere mecanismos que permitan el transporte del grupo acetilo hacia el citosol.
Aunque han sido descritos 2 mecanismos, el ms importante cuantitativamente es el
que utiliza al cido ctrico como mediador.
El acetil-COA reacciona en la matriz mitocondrial con el cido oxalactico
ti8:mando cido ctrico por la accin de la citrato sintasa. sta constituye la primera
reaccin del ciclo de Krebs (captulo 38). A esto le sigue el paso del cido ctrico a
travs de la membrana mitocondrial interna hacia el exterior, mediante un sistema
especfico de transporte, hasta alcanzar el citosol. Una vez en este compartimento, por
accin de la ATP-citrato liasa y en presencia de la coenzima A y el ATP, se forman de
nuevo el acetil-COAy el cido oxalactico. As queda disponible el acetil-COApara
iniciar el proceso de biosntesis del cido palmtico.

CH, COOH
l
HO-C-COOH
I
CH,-COOH

+ ATP + CoASH

cido ctrico

9C- 'OoH
1

O
I

+ H,C-C-S-COA

CH2-COOH

cido oxalactico

El cido oxalacticoque se obtiene en la reaccin de la citrato liasa puede formar

cido mlico mediante la mlico deshidrogenasa del citosol en una reaccin que
WnsumeNADH.

C-COOH
I

cido oxalactico

NADH.H'

HO- CH- COOH

I
CH,-COOH

cido mlico

NAD'

ADP + Pi

Este cido mlico es transferido de nuevo hacia la matriz mitocondrial, y se

intercambiacon el cido ctrico mediante un mismo transportador,despus ste puede
regenerar cido oxalacticoen la mitocondria.
Alternativamente,el cidomlico puede ser transformado por la enzima mlica en
cido p i ~ v i c yo CO,. En esta reaccin se obtiene, adems, NADPH. El cido p i ~ v i c o
puedeentrar en la mitocondria y ser transformado en acetil-COAoen cido oxalacw.

+ NAD+

HO-CH-COOH

I
CH,- COOH
cido miico

COOH
I
O=C
+ CO,
I
CH,

NADPH.H+

cido pirvico

En la figura 49.2 se muestra un esquema general de los mecanismos descritos.

Mitocoodna
cido

Fig. 49.2. Suministro de aeetil-COA y

NADPH para la sntesis de cidos
graos en el citosol. El cido ctrico proveniente de la mitocondria
aporta el acetil-COA,y el oxalaetieo se transforma en mliro que
se reincorpora a la rnitoeondria o
se desearboxila, y aporta NADPH
para la lipognesis.

Etapas del pmeeso

Existen 2 etapas fundamentales en la biosntesis citoplasmtica de los cidos
grasas:

1.La conversin de acetil-COAen malonil COA,caalizada por la enzima acetil-COA

carboxilasa.
2. La formacin del cido palmtico a partir del malonil COApor accin dela enzima
cido graso sintetasa.

Esta reaccin irreversible que constituyela etapa Limitante de la biosntesisde 10s

cidos grasos y est bajo el control de mecanismos de regulacin bien conocidos, es
catalizada por la acetil-COAcarboxilasa. De forma global, en esta reaccin podemos
plantear que el acetil-COAreacciona con el CO, para formar malon CoA,eon gasto de
energa. Esta molcula, proveniente de otras reacciones de descarboxilaciones

biolgicas de los propios tejidos del organismo, como la de la enzima mlica, es

aportada directamenteen forma de HCO;.

Acetil- COA

Malonil- COA

Pero al igual que el resto de las carbodaciones biolgicas conocidas,por ejemplo,

la carboxilacin del pirvieo, requiere un cofactor que transfiera el HCO;, la biotina,
que acta como una coenzima Ligada a la enzima. Adems, requiere ATPcomo fuente
de energa. Este gasto energticoinicial tiene una funcin esencial en el curso ulterior
del proceso en su conjunto.
Esta reaccin, que conduce a la formacinde malonil COA,transcurre en 2 pasos.
Primero se forma un complejo carboxibiotin enzima, con la participacin del ATP, y
posteriormente este complejo transfiere el grupo carboxilo al carbono 2 del grupo
acetilo del acetil-COApara formar el malonil COA.
II

H,C-C-S-COA
Acetil COA

m
+

-CH2C-S-COA

Enzima - biotina

Enzima - biotina -

ATP

II

' '

Enzima - biotina

La enzima acel-COAcarbonlasaes una enzima muitifunaonaly wmo otrasenzimas

wn estas caractersocas,poseeuna altaeficienciacataltica. En las cluiaseucariticas,la
enzima inactiva est constiinida por 2 subunidades idnticas, cada una de las cuales es
una cadena polipeptidica que tiene 3funcioneso dominios caialcos: biona carboxasa,
protena portadora de wboxibiotina y h;uiscarboxilasa, ascomo un sitioalostrico.
Sin embargo, este estado protomrico es inactivo. Para su activacin esnecesuia la
polimerizacinde un nmero variabledelos protmems. Es el propio cido ctrico quien
realizaesta importantefuncin moduladora adicional,pues funciona como un activador
alostrico, y favorecede este modo la polimerizacin, mientras que el palmitil COAy ohos
ac COAde cadena larga ejercen una accin contraria que conduce ala inactivacin.

cido

Esta reaccin constituye pues, un sitio relevante de regulacin del proceso. La

enzima es regulable, adems, por mecanismos covalentes y genticos, como veremos
ms adelante.

Foimaun del dudo palmtieo

La formacin del cido palmtico constituye lasegunda etapa de la biosntesis de
cidos grasos en la cual 1molcula de acetil-COAy 7 de malnnil COA,formadas segn
las reacciones que acabamos de describir, se condensan en reacciones sucesivas,en las
que se liberan 7 grupos carboxilos en forma de CO, y se utilizan los hidrgenos
aportados por el NADPH; como producto final est un cido graso saturado de 16
carbonos, el cido palmtico. Este es un proceso de gran complejidad funcional, y la
enzima que cataliza este conjunto de reacciones, la cido graso sintetasa, es as mismo
compleja, estructural y funcionalmente.
En las bacterias, plantas y otras formas inferiores de vida, se trata de un sistema
multienzimtico; sinembargo,en las aves y los mamferos es una enzimamulofuncional.
Su eshvchva es mucho ms cnmpleja que la de la acet-COAcarbodasa Nos referirrmos
en lo adelante a esta forma por ser la que se presenta en el hombre.
La cido graso sintetasa es la mayor enzima multifnncional conocida y est
constituida por 2 subunidadesidnticas,cada una formada por una cadena polipepidica
Su peso molecular es de 500 kD y posee 7 centros activos o sitios catalticos generados
por el plegamiento de sectores contiguos de la cadena polipeptdica, los cuales
corresponden, segn el orden en que actan, a las actividades enzimticas siguientes
(Fig. 49.3):

1.Acetil transacilasa.
2. Malonil transacilasa.
3.3-cetoacil-PTA sintetasa (enzima condensante).
4.3-cetoacil-PTA reductasa.
5.3-hidroxiacil-PTAdeshidratasa.
6. Enoil-PTAreductasa.
7. Palmitil tioesterasa.
Posee, adems, un componente no enzimtico, conocido como protena
transportadora de acilo (PTA), que es esencial para que la cido graso sintetasa pueda
realizar su funcin.
Dominio 11

Fie. 49.3. Estructura de la cido erasa

sintetasa. Es una enzima multifuncianal can 3 dominios que contienen 7 actividades enaimiitieas y la

Dominio 111

AT : acetil transacilasa; MT: nialonil transacilasa; EC: enzima condensante;CR: 3 cetoacil PTA reductasa; HD: deshidratasa; ER: enoil reductasa; PTA: protena
transportadora de acilo; TE: tioesterasa; Cis: cistena; SH: sulfidrilo.
Este componente no enzimtico presenta como elemento funcional esencial, a la
4 fosfopantetena, unida covalentemente al hidroxilo de uno de sus residuos de serina.
Estegrupo prosttico de la PTAcontiene en su estructura al cido pantotnico y, Por
tanto, de forma semejante a la coenzima A, posee en su extremo un grupo snlfidrilo, al

que se le puede unir por un enlace tioster, el cido graso en crecimiento. De manera
que la PTA funciona como un "brazo mvil'' que fija al sustrato durante su
transformacin en la medida en que pasa secuencialmentepor cada uno de los centros
activos de la enzima.
En la cido graso sintetasa existe otro gmpo sulfidrilo imprescindible para su
funcionamiento. stese encuentra en un residuo de cistena de la 3cetoacil-PTAsintetasa.
En el modelo que se ha elaborado a partir de los estudios realizados, la enzima
tiene 3 dominios unidos entre s por sectores polipeptdicos. En el dominio 1se encuentran las actividadesdelaacetiitransacilasa,la malonil transacilasa y parte de la actividad
de la enzima condensante. El dominio 11contiene las actividadesde la 3-cetoacil-PTA
reductasa, la deshidratasa y la enoil reductasa. Se relaciona, por lo tanto, con las
mciones de mluccin dependientesdel NADPH. La PTAseencuentra en este mismo
dominio,entre las actividadesde reduccin y el dominio III,donde se Libera finalmente
el cido palmtico por la actividad de la tioesterasa que all se encuentra.
Se ha demostrado,asimismo,queel centro activode la enzima condensante depende
de 2 grnpos suldriios en yuxtaposicin, que pertenecen a subunidades diferentes,y que
la dimiacin dela enzima nativa en sus 2 monmeros provoca la prdida dela actividad
catatica delaenzima condensante. A partir de todo estose ha propuestoun modelo que
explica el requerimientode las 2 subunidadespara la accin caialtica Wig. 49.4).
Divisin funcional
Entrada de sustratos:
Acetil COA Malonil COA

Liberacin
del cido
palmtico

Reduccin

Liberacin
del cido

u
Entrada de sustratos

portadora de acilo; TE: tioesterasa: CIS: cistena;SH: sulfidrilo

Fig. 49.4. La cido graso sintetasa en su

forma funcional. La forma activa
es un dimera de los monmeros
de palipptidos idnticos, en disposicin "cabeza-cola". El -SH de
la 4-fosfapantetena de un
monmc-ro est muy cerca del -SH
del residuo de cisleina de la
cetoacil sintetasa del otro manmero. El complejo funcional contiene la ''cabeza" de un monmero
y la ''cola" del otro.

Los 2 monmeros se encuentran en una configuracin "cabeza-cola", de manera

que se enfrenta el dominio 1 con el dominio 11y 111del otro, se determina as una
divisin en 2 centrosfuncionales,los cuales pueden catalizar la secuencia de reacciones
de la sntesis del cido palmtico de forma independiente, con una elevada eficiencia.
El proceso biosinttico completo consta de 7 ciclos de reacciones y en cada uno
de ellos se adicionar un fragmento bicarbonado aportado por el malonil COA.El
receptor inicial es el grupo acetilo, y en los ciclos sucesivosel receptor ser un grupo
aco con un nmero par de carbonos cada vez mayor.

MePabolismo htennediauio y su regukicin

835

En IUprimera reaccin, aliz izada por la enzima acctil trdncacilasa, una molcula
rebddora de acetil-COAse transfiere al grupo sulniidricu de la cistein~de la enzima
condensante de uno de los monmeros.

Il

o
ll

CHFC-S-ENZ(c0ndensante)

CoASH

A continuacin la enzima malonil transacilasa combina al malonil COA con el

gmpo sulfidrilo de la 4-fosfopantetena de la PTA del otro monmero.

o
II

'

-CH2-C-S-

COA + PTA- SH

II
HOOC-CH2-C-S-PTA
,
2

COA-SH

La figura 49.5 resume las reacciones anteriores de una forma esquemtica. La

enzima tiene, al final de estas 2 primeras reacciones, un grupo acetilo unido a la
enzima condensante,y un gmpo malonilo, a la protena transportadora de acilo.

CHrC- SCo

8
Acetil COA
-00C-CH1

C- S-Co
II

O
Malonil COA
Fig. 49.5. Entrada del aeetil-COAy el malanil
COAal complejo de la cido graso
sintetasa. Como resultado de estas
2 primeras reacciones, se han unido, finalmente, un grupo acetil a
1s enzima condensante y un grupo
malonilo a la FTA.

Acetil transacilasa

Malonil transacilasa

PAN: 4 - fosfopantetena;PTA: protena transportadora de

acilo; 1 y 2: monmeros del complejo enzimtico.
En la siguiente reaccin, el gmpo acetilo ataca al grupo metileno del residuo
malonilo, para formar el 3-cetoacil-PTA,y liberar CO,, en lo que constituyela primera
reaccin de condensacin de este proceso, catalizada por la 3-cetoacil-PTAsintetasa.
Esta reaccin tiene un especial significado biolgico.

Con ella se libera el grupo sulfidrilo de la cistena de la enzima condensante,

ocupado hasta ese momento por el grupo acetilo. Por otra parte, la descarboxilacin
permite que la reaccin prosiga hasta el nal y facita termodinmicamente el pmceso
de biosntesis en so conjunto, pues contribuyea la disminucin de la energa libre del
sistema por ser una reaccin fuertemente exergnica. Obsrvese que la molcula de
CO, tiberada en esta etapa, es la que fue incorporada en la reaccin de formacin del
malonil COA.sta es precisamente la significacin biolgica de esa carboxilacin
ATP-dependiente que analizamoscon anterioridad. Las transformaciones ulteriores se
presentan en la figura 49.6.

01

H,C-C-CH,-C-

II

O NADP
NADP+

3 - cetoacil- PTA
3 - cetoacil- PTA
reductasa

3 - hidroxiacil- PTA
3 - hidroxiacil- PTA
deshidratasa
2 - 3 enoil- PTA
Enoil- PTA
reductasa

PAN: 4-fosfopantetena; FTA: protena transportadora de

acilo; 1y 2: monmeros de la enzima funcional activa.

Despus de la condensacin se produce la primera reaccin de reduccin, en la

cual el 3-cetoacil-PTAesreducido, al nivel del grnpocarbonilo, a 3-hidroxiacil-PTA,
por accin de la 3-cetoacil-PTA reductasa, que utiliza al NADPH como fuente de
equivalentes redoctores. A continuacin ocurre una reaccin de deshidratacin
catalizada por la3-hidmfiacil-PTAdeshidratasa,cuyo producto es el 2-3 enoil-lTA,el
que posteriormente es reducido por la enoil-PTA reductasa, utilizando de nuevo al
NADPH como fuente de hidrgenos. En esta reaccin se forma el primer acil-PTA
saturado de 4 carbonos (butirilo).
Durante todas las reacciones descritas, el grupo acilo en pmceso de tran~formacin
se ha mantenido unidoa la PTA; al formarse el bntiril-PTA, ste se transf~erral sulfidrilo
de cistena de la 3-cetoacil-PTAsintetasapor la accin de la acetil transacilasa. De esta
formaestnpreparadas lascondicionespara la adicin de un nuevo grupo bicarhonado,
aportado por el maloni1 COAal cido graso en crecimiento. Nuevamente se repite el
ciclo de reacciones de condensacin, reduccin, deshidrataciny segunda reduccin
paradarorigen alacil-lTAde6carbonosy assucesivamentehastafonnarelpalmiol-Pl'A
quemediante la tioesterasa es liberado como cido palmtico (Fig. 49.7).
Aunque el cido palmtico es por lo general el producto final de las reacciones
catalizadas por la cido graso sintetasa en los tejidos adiposo y heptico, existen otros
cidos grasas especficos,por ejemp10,con cadena menor de 16carbonosoramificados,
que se forman en determinadostejidos como las glndulas mamarias o las glndulas
sebceas respectivamente,por accin de ese mismo complejo enzimtico.

Fig. 49.6. Reacciones de la biosntesis de

los cidos grasos, ulteriores a la
reaccin de la enzima condensante.
Coma producto de estas transformaciones, donde participan sucesivamente una reductasa, una
deshidratasa y de nuevo una
reductasa, se forma el primer
acil-PTA saturado de 4 carbonos.
Obsrvese el consuma de 2 molteulas de NADPH.

Los primeros son residuos de acilo C,, C,, C,,, que se liberan por la hidrlisis
"prematura" especfica del enlace tioster, que une al cido graso con la PTA, accin
catalizada por tiosterasas solubles, controladas hormonalmente, las cuales aparecen
despus en los ipidos de la leche. Mientras que en los cidos grasas ramificados la
caracterstica esencial del proceso consiste en la sustiiucin del malonil COApor el
metil malonil COAcomo precursor de la sntesis.

: :1

0'
DI
/I\ -Reduccin
- Condensacin
Deshidratacin
t

H,C-CHT C H , C-

Fig. 49.7. Esquema global que muestra la

formacin completa del cida
palmtico por la sintetasa de eidas grasos. Las unidades bicarbonadas san aportadas sucesivamente par el mslonil COA.La tioesterasa se activa una vez que la cadena alcanza 16 carbonos.

C H i (CH,),r C - PTA

CH,

7 ciclos
(cH;),,- COOH

+ PTA-SH

PAN: 4 fosfopanteteha; PTA: protena transportadora de acilo; 1 y 2: manmeros de la enzima multifuncional activa.

Balance general de la biosntesis de los bddw grasas

La ecuacin global para la sntesis del cido palmtico a partir del acetil-COAy el
malonil COAse muestra a continuacin:

Acetil-COA+ 7 malonil COA+ 14 NADPH + 14 H'

--,cido palmtico + 7 CO, + 14 NADP' + 8 COA+ 6 H,O

Teniendoen cuentaquecadamaloni1CoAseformaapartirdeunacetil-CoAyun CO,

acopladoala transformacin deun ATPen ADPy Pi, la ecuacin global quedar as:

8 acetil-COA+ 7 ATP + 14 NADPH + 14 H* d cido palmtico + 14 NADP'

+ 8 COA+ 6 H,O + 7 ADP + 7 Pi

Fuentes de niminamn adenn dinucletidof d a t a d o reduado

El NADPH interviene como cofactor en las 2 reacciones de reduccin de la
biosntesis de cidos grasas. El ciclo de las pentosas (captulo 44) y la reaccin de la
enzima mlica (Fig. 49.21, ambas localizadas en el citosol, constituyen las 2 fuentes
fundamentales,con lo cual se garantiza un elevado cociente molar de NADPH/NADP
en el citosol y, por lo tanto, el potencial reductor necesario para este proceso. La
utilizacin de una u otra fuente depende del tipo de clula en que se desarrolle el
proceso de biosntesis. Es significativo que los tejidos que poseen un ciclo de las
peutosas muy activo son tambin especializadosen la lipognesis, es decir, hgado,
tejido adiposo y glndula mamaria en lactacin.

Algunos autores reportan que en las clulas hepticas el NADPH.H+es aportado,

fundamentalmente, por las reacciones oxidativas del ciclo de las pentosas, mientras
que en el tejido adiposo se forma, en esencia, en la reaccin catalizada por la enzima
mlica.
Los orgenes del NADPH que hemos descrito evidencian un vnculo ms entre el
metabolismo de los glcidos y los lpidos.

Destino del cido paimtico libre despus de la biosntesis

El cidopalmticolibre debeser activados pahit COAantesde poder incorporarse
a cualquiera de sus destinos metablicos, ya sea alargamiento, desaturacin, o su
esterificacin con el colesterol o con el glicerol activado. Esta ltima constituye la vid
para la formacin de triacilgliceroles del tejido adiposo.
Acilglicemles
Esteres de colesterol
ATP + COA

/c..

AMP + PPi

.,

Esteriticacion

cido
palniitico

P4mitil &A
Acil COA

Alargamieiito
y desaturacin

l
Acil COA
Esta activacin est catalizada por la acil COA sintetasa y consiste en la
incorporacin de la COAacoplada a la hidrlisis del ATP, hasta AMP y PPi. Este
pirofosfato es hidrolizado a continuacin por una pirofosfatasa; se liheran 2 Pi y la
energa suficiente para favorecer termodinmicamente la reaccin directa.

Alargamiento de la cadena de cidos graso5

Aunque en los mamferos este proceso de alargamiento de los cidos grasas puede
ocurrir en el retculo endoplasinticooen la mitocondria,es indudable que el primero
constituye la localizacin principal. En ste, la secuencia de reacciones es similar a la
catalizada por la cido graso sintetasa y utiliza preferentemente cido palmtico como
sustrato, aunque las investigaciones han mostrado que tambin pueden actuar como
molculas iniciadoras la serie de cidos grasos saturados de C,,,en adelante al igual
que cidos grasos insaturados (Fig. 49.8). En la mayora de los tejidos, sin embargo,
este proceso se utiliza fundamentalmente en la conversin del cido palmtico en
esterico. Por otra parte, el alargamiento del estearil COAen el encfalo aumenta con
rapidez durante la mielinizacin, proporcionando de este n~odocidos grasos con 22
y 24 tomos de carbonos que estn presentes en los esfingolpidos.
La secuencia de reacciones en el alargamiento al nivel del retculo endoplasmtico
(alargamiento microsomal) ocurre de forma semejante a la biosntesis citoplasmticade
cidos grasas; la fuente de fragmentos bicarbonadoi es el malonil COA,y los hidrgenos
son aportados por el NADPH, sin embargo, los compuestos intermediarios en lugar de
estar unidos a una protena transportadoradeacilos,sonactivadosy t~anSportadospor la

coenzima A, y el sistema cataltico lo constituyen 4 enzimas unidas al retculo

endoplasmtico,denominadaspor aigunos autores sistema microsomalde alargamiento
o elongasa,en lugar del conocido complejode la cido graso sintetasa citoplasmtica.
El alargamientomitocondrial, proceso parecido ala inversin de la beta oxidacin
de cidos grasos (captuloSO), excepto en una de sus enzimas, ocurre en la matriz de
este organelo. Este proceso probablemente es importante en la formacin de cidos
grasos que son incorporados a los Ipidos de la mitocondria, y se diferencia del
microsomal, adems, en que el acetil-COAes la fuente carbonada para la sntesis, y
actan como agentes reductores tanto el NADPH como el NADH.

RpCH2-

$-S -CoA +

HOOC-

--S-COA
O

Acil COA(n)
3 - cetoacil COA
sintetasa

Malonil COA

R-CH,-C-"

'-S-COA
0
3 - cetoacil COA
NADPH.H'

3 - cetoacil COA
reductasa

Deshidratasa

Fig. 49.8. Sistema microsomal para el alargamiento de los cidos grasos. Los
fragmentas bicarbanadas son
apartados par el malonil COA, y
la fuente de equivalentes de reduccin es el NADPH. Obsrvese, sin
embargo, que el cida graso en
crecimiento est unido a la COA,
en lugar de la PTA, coma ocurra
en la biosntesis de cidos grasos.

,'

NADP+

R-CH,-CH=?H

(:-S-COA
2 - 3 enoil COA

2 - 3 enoil COA
reductasa

NADPH.H+

NADP+

Sntesis de cidos grasos insaturados

La capacidad de los tejidos animales para obtener por s mismqs los cidos grasos
insaturadosnecesarios para su estructura y sus funciones, es limitada en comparacin
con los vegetales. Sin embargo, estos cidos grasos son muy necesarios, por ejemplo,
el contenido de cidos grasos insaturados en los fosfolpidos de las membranas es
importante en la conservacin de su fluidez.
Por otra parte, una proporcin alta de cidos grasos poliinsatnradoslcidos
grasos saturados ( P S ) en la alimentacin es un factor importante en la reduccin
del colesterol plasmtico por medios dietticos y, por tanto, en la prevencin de
las enfermedades coronarias. An ms, algunos de ellos, de tipo poliinsaturados,
que no pueden ser sintetizados en nuestro organismo -cidos grasos esencialesdeben ser ingeridos necesariamente en la dieta y son precursores de los eicosa-

noides, un grupo de compuestos con una elevada actividad biolgica, constituido

por las prostaglandinas, los tromboxanos y los leucotrienos.
No obstante las Limitaciones sehaladas en los animales superiores, en stos se
forman completamente algunos tipos de cidos grasos insaturados o se completa su
estmctura a partir de los que seingieren en la dieta A continuacin nos referimosa esos
procesos.
La localizacin celular de la desaturacin de los cidos grasos es el retculo
endoplasmtico. En varios tejidos, incluyendo el hgado, se forman cidos grasos
monoinsahiradosa parir de sus homlogossaturados. Por ejemplo,los cidos palmtico
y estericoson los precursores de los cidos palmitoleico y oleico respectivamente,los
cuales poseen un solo doble enlace en configuracin cis entre los carbonos 9 y 10
(captulo 13).

Palmitoleil COA

Estearil COA

Oleil COA

Ambos procesos son catalizados por un sistema enzimtico A9 desaturasa que

pertenece a las oxidasas de funcin mixta, puesto que se oxidan simultneamente 2
sustratos, el cido graso y el NADPH o el NADH, que aportan los equivalentes de
reduccin.
Son necesarios, adems, el citocromo b, y el oxgeno molecnlar. Un tomo de
oxgeno se incorpora inicialmenteal sustrato (hidroxilacin),mientras que el otro es
reducido durante la formacin de una molcula de agua en la propia reaccin. En la
figura 49.9 se describe la va de formacin del oleil COAcon la participacin del
cofactor NADPH como donante de electrones.
Algunos cidos grasos poliinsaturados pueden formarse a partir de los
monoinsaturadospor la accin combinada de los sistemas enzimticos de desaturasa y
elongasa.
En los animales, los dobles enlaces adicionalesintroducidos en los cidos grasos
monoinsahirados estn siempm separadospor un gmpo meoleno y, de manera spec6ca,
entre el doble enlace preexistente y el grupo carboxilo. Sin embargo, en las plantas
puede tambin ser introducido entre el primer doble enlace formado y el carbono
omega (m) o metilo terminal.
Los animales tienen la desaturasa A' y, por lo tanto, pueden sintetizar la serie
polnsaturada A9 o serie del cido oleico mediante la combinacin del alargamiento
y la desaturacin.

Estearil COA+ Enzima

Acil
transferasa
oA- SH

Estearil- enzima
I

. '1

Hidroxiesteanl - enzima
Deshidratasa
Oleil -enzima
Acil
transferasa

CoASH

Serie w-9
cido
oleico

1: desaturasa; 2: elongasa

Fig. 49.9. Sistema de la desaturasa

microsomal- AY. La reaccin de la
hidrorilasa, donde participa el
citacromo b,, el O, y el NADPH,
es clave en la localizacin de la
desaturacin que se produce. En
este caso, es especifico del tipo A'.

Sin embargo, no pueden sintetizar el cido liuoleieo (18:2cis- A'.") del tipo
omega-6 ni el a-linolnico (18:3cistipo omega-3, puesto que no tienen las
desaturasas requeridas.

cido linoleico (<u-6)

a)
CH,-CH1CH2CHTCH-ICH=
CHXH,
14 13 12 11
18 17 16 15

C H CH-CHFCHr
10 9
8
7

CH2CHr
6
5

CHcCHr
4
3

CH,
2

COOH
1

cido linolnico (0-3)

stos son 2 cidos grasos esenciales que deben, por lo tanto, ser ingeridos en la
dieta porque a partir de ellos se puede efectuar la sntesis de los dems miembros de la
serie omega-6 y omega-3 de los cidos grasos poliinsaturados, por un mecanismo
semejante al que describimos, pero con desaturasas diferentes. Por ejemplo, entre los
derivados de la serie omega-6 se encuentra uno de mucha significacin biolgica, el
cido araquidnico (20:4cis As~n~""'),precursor de los eicosanoides (captulo 13)(Fig.
49.10).

9
8
Linoleil COA(A " - octadecadienoil - COA)
o + h!\lIl'!~i.H
12

Fig. 49.10. Conversin del cido linidcito

en araquidnico. Se puede observar la especificidad A" y As de las
desaturasas y la accin eornliinada
desnturasa-eloiicasa-dcsaturasilcn
In forniaiin dcl sraquidnico.

..;,o+':
\IIP

12

18

11
C-S-COA

y linoleil - COA(A "" I 2 - octadecatrienoil - COA)

Sistema
microsmico de
alargamiento
(elongasa) 14
~ a l o n i l V
H
-

c..

0
Dihomo - y - linoleil - COA( A

Araquidonil - COA(A

5 . 8 1,. Ill

C-S-COA

11

o
)

0 C-S-COA
- eicosatrienoil - COA) o11

X I I . 14

- eicosatetraneoil - COA)

El requerimiento nutnciond de cido araquidnico puede, por lo tanto, sustituim

por cido linolnico en la dieta.
En la figura 49.11 se describe una panormica general de los procesos de
alargamiento y desaturacibn de los cidos grasos, desde el cido palmtico hasta el
araquidnico, y la formacin de los eicosanoides.

cido palmtico
(C )

esatu tu racin
\,

Alargamiento

Acido palmitoleico

KI6A')

cido esterico
(1' 8)
Alargamiento
\Desaturacin

L
Acido oleico

'k

cidos grasos saturados

Dieta

. ,,

(Ci nA~'"'")

(c1d9)
i Esta transformacin
+ ocurre slo en tos vegetales
. ' ,
, , (C,sA9''2)
\ ,

,$

Acido gamma lino

J
0

1d

Alargamiento
i.,~.,.

Bioslntesis de los triaciigiicemles

Los triacilgliceroles constituyen, como ya se ha expresado, los Ipidos ms
abundantes de la dieta del hombre y su principal reservaenergticaen el tejido adiposo.
Pueden ser sintetizadosen su totalidad en el organismo a partir de otros compuestos,
principalmente de los glcidos. Su sntesis puede ocurrir en casi todos los tejidos,
aunque su intensidad es mayor en el tejido adiposo y en el hgado.
El tejido adiposo est especializado, por una parte, en la sntesisy ahacenamiento
de estos compuestos, en condiciones anablicasfavorables y tiene, adems, la capacidad para su hidrlisis en condiciones en que el organismo requiera energa. Existen
los sistemas enzimticosnecesarios para que pueda cumplirse esa funcin biolgica.
Acabamos de estudiar los aspectos relacionados con la hiosntesis de los cidos
grasos y los procesos complementariosde alargamientoy desaturacin. Estos procesos
constituyen, en su conjunto, la fuente endgena de los diversos cidos grasos que
pueden incorporarse a la sntesis de los triacilgliceroles junto a los provenientes de la
dieta (exgenns).

Activacin de los premmom

Los precursores inmediatos para la ltima etapa de la lipognesis son el
glicerol-3-(P) y los cidos grasos activados. El glicerol-3-(P) puede sintetizarse
Por 2 vas diferentes: la primera, por accin de la glicerofosfato deshidrogenasa,

Fig. 49.11. Esquema general de los praeesos de alargamientoy desaturacin

de las cidas grasos y sus limitaciones en el ser humano. En el
hombre se puede formar el cido
oleiea y otras miembros de su serie. Sin embargo, no puede sintetizar el linaleieo ni el linolnico.
Obsrvese su obtencin de la dieta. El araquidniea puede obtenerse directamente de sta o formarse
a partir del linolnico ingerido. Las
eicosanoides tienen su origen en
varios tipos de cidos grasos
paliinsaturados.

mediante la reduccin de la fosfodihidroxiacetona formada en la gluclisis. Esta

va es ms importante en el tejido adiposo.

I
Glicerofosfato CH,-O-@
deshidrogenasa

CH2-O-@

I.asegundaes a partir del glicerol, mediante la reaccin catalilada por la rnfima

gliteroquinaia,cuya localizacin r s t i liniitada caii exclusivamente al hi~ado,rin
e intestino.

y20H
CH,OH
I
HO-CH
+ ATP
H+CH
l
Gliceroquinasa
I
CH,OH
CHrO-@

+ ADP

La activacin de los cidos grasos consiste en su transformacin en tiosteres de la

coenzima A mediante un tipo de reaccin catalizada por las enzimas acil COAsintetasas (tioqninasas), que utiliza ATP. Han sido descritas varias acil COAsintetasas,
especficaspara cidos grasos de diferente longitud.
Esta reaccin ocurre en 2 etapas. Se forma como intermediario el acil AMP. Est
favorecida termodinmicamente por la hidrlisis del pirofosfato, catalizada por una
pirofosfatasa como en otras reacciones de este tipo que han sido descritas. En esta
reaccin de activacin se gastan, por tanto, 2 enlaces ricos en energa.

Eapas de la sntesis
La formacin de los triacilglicerolesa partir de sus precursores directosocurre en
2etapas. En la primera, que es lamisma paralasntesisde triacglicerolesy de fosftidos
de glicerol, se combinan 2 molculas de acil COAcon el glicerol-3-(P) para formar el
cido fosfatdico o 1-2 diacil glicerol-fosfato(captulo 52), intermediario comn de
estas 2 vas.
Esto se lleva a cabo en 2 reacciones, catalizadas por las enzimas glicerol-3-(P)acil
transferasa y luego por la kofosfatidato acil transferasa

ol l

1,

*.

11
CH,OH
R,-C-SCOA
CoASH
C H c O-C-R,
I
W C H
HO-CH
Glicerol 3 - P
CHTO-@
CHrO-@
aciltransferasa
lisofosfatdico

o
II

R-C-SCoA

COASH

oIl
O

CHc0-C-R,
I

~ ~ 8 - OI - C H

Lisofosfatdico
aciltransferasa

C-O-

Glicerol - 3 - fosfato

cido fosfatdico
En la segundaetapa,el cidofosfatidicoes transformado, por lafasfatidicofosfatasa,
en 1-2diacilgliceml y, finalmente, una nueva molcula de acil COAse esterifica con el
diacilglicerol para formar un triacilglicerol, reaccin catalizada por la diacilglicerol
acil transfema.

II
O
CH>-O-C-R,
lI
I
R2- C-O-CH
I

CH~O-@
cido fosfatdico

O
-

Fosfatdico
fosfatasa

I
CH2-0-C-R,
1

I
CHrOH
1 - 2 diacilglicerol

Il
RiC-SCoA

CoASH O

Acil
transferasa

II
CHO-C-R,
I

I
Il
CH70-C-R,
Triacilglicerol

En la mucosa intestinal existe una va directa a partir del monoacil glicerol,

provenientede la digestin parcial delos triacilgliceroles de la dieta, mediante la cual
ste es convertido en 1-2 diacilglicerol por una monoacilglicerol acil transferasa
especfica del intestino.
La mayor parte de lasenzimas que participan en la formacin de triacilgliceroles
se encuentran en el retculo endoplasmtico, pero algunas, como la glicerol-3-(P)acil
transferasa, se hallan tambin en lai mitocondrias.

Regulacin de la Lipognesis
Si tenemos en cuenta la funcin esencial de los triacilgliceroles como reserva
energtica, es lgico suponer, y as ocurre, que existen mecanismos precisos de
regulacin del proceso que les da origen, la lipognesis, de manera tal que es posible
incrementar o disminuir su almacenamiento segn sea la cantidad y la calidad delos
alimentos ingeridos y el estado fisiolgico de los individuos.
Una dieta rica en alimentos grasos (triacilgliceroles), cuyos cidos grasos son
transportados directamente al tejido adiposo por los quilomicrones, contribuye a la
formacin y depsito de triacilgliceroles en ese tejido. En estas condiciones,los niveles
elevados de insulina favorecen la accin de la lipasa de lipoproteina (captulo 48).
En general, un exceso de fuentes carbonadas y un potencial energtico elevado
son los factores fundamentales que favorecen la acumulacin de triacilgliceroles. De
manera que la intensidad de sntesis es elevada tambin en el individuo bien nutrido
cuya dieta contiene abundantes glcidos y an ms si est en reposo.
Un aspecto de inters nntricional prctico para el qnehacer mdico es que la
lipognesis es todava mayor cuando se ingiere sacarosa en lugar de fuentes exclusivas
de glucosa como los almidones. Esto es debido a que la fructosa evade el sitio de
control de la fosfofructoquinasa en la gluclisis (captulo 44) y sus carbonos inundan
la va lipognica, lo cual es un elemento adicional que puede condicionar la obesidad
si no se controla debidamente por el propio individuo. Por otra parte, situacionescomo
el ayuno, el ejercicio fsico y algunos estados patolgicos como la diabetes mellitus
descompensada deprimen la lipogne~is.
Aunque el proceso en su conjunto es complejo y tiene diversas etapas, el mecanismo
de regulacin se produce fundamentalmente al inicio, en la biosntesis de cidos
grasos, con lo cual aumenta laeficiencia y la economa del sistema. En el control de su
hiosntesis tiene un papel relevante, adems de la disponibilidad de sustratos, la
modificacin alostrica y covalente de diversas enzimas, lo que permite una adaptacin
rpida a los cambios metablicos, mientras que la induccin y la represin, tambin
presentes, lo hacen a ms largo plazo.
Como hemos analizado, la fuente carbonada fundamental para la sntesis de estos
compuestos son los glcidos y los Ipidos de la dieta, aun cuando los aminocidos
pueden aportar carbonos en condiciones muy especiales.
Los glcidos de la dieta, promotores de la secrecin de insulina, se acumulan en
un inicio en forma de glucgeno, segn ya estudiamos, y el exceso de glucosa se
transforma esencialmente en triacilgliceroles en el hgado y en el tejido adiposo. La
glnclisis,estimulada por la insulina, constituye la va central que permite, por una
parte, formar el glicerol-3-(P) a partir de la fosfodihidroxiacetona, y, finalmente, el
acetil-COAa partir del cido pinvico.
Cuando el acetil-COAse incorpora al ciclo de Krebs en una situacin de altas
concentraciones de ATP, duranteel reposo,se forma cido ctrico, el cual se acumula
en la mitocondria debido a la inhibicin alostrica que ejercen el ATP y el NADH
sobre la isoctrico deshidrogenasa. En estas condiciones se favorece la salida de este
compuesto al citosol, donde cumple la funcin de ser fuente de acetil-COApara la
reaccin de la acetil-COAcarboxilasa y constituir, adems, el principal activador
alostrico de esta enzima que, al polimerizarla, la activa y es el sitio ms importante
de regulacin de sntesis de cidos grasas.

Metabolismo i

m y su regulricah

845

Por otra parte, el acil COA es un inhibidor alostrico de esta enzima

(retroalimentacin negativa). As,si el acil COAse acumula debido a que nose esterif~ca
con suficiente rapidez o por aumento de la liplisis o del flujo de cidos grasos hacia
ese tejido, se reducir de forma inmediata la sntesis de cidos grasos. El acil COA
puede inhibir tambin al transportador mitofondrial de tricarboxilatos, impidiendo de
ese modo la salidade citrato de las mitocondrias al citosol; tiene una accin inhibitoria,
adems, sobre la formacin del acetil-COAa partir del cido pirico, puesto que
bloquea al tnmportadorde h t e m b i o ATPlADPdelamembranamitocondrialintema,
lo que conduce a un incremento excesivo en las proporciones ATPIADP y NADHI
NAD'en las mitocondrias, inhibiendo la pinvico deshidrogenasa (Fig. 49.12).
Citosol
Glucosa

cido ~inivico
Mitocondria
Pirvico 4

Acetil - COA

L
/

Oxalactico

cido
ct,.ico

(J,E'T']
cido ctrico

Acetil COA

insulina

cido oxalactico

Tirosina

Fig. 49.12. Panorama general de la regulari6n de la lipognesis. En este esquema se representan solamente
los aspectos ms generales de los
mecanismos implicados. Estos
comprenden: regulacin alostriea(O), tovalenle(A) y gentica(0).

Acil COA

'"1

Malonil Coa
,
I : sintetasa

O -NADPH
e - ~ a ~ i n i t i ~ COA
m--1nsulina

,B

cidplmtico
+: estirnulacin o induccin; - :inhibicin o represin.

La regulacin covalente de la acetil-COAcarboxilasa se produce por la vade la

fosforilacin-desfosforilacin.
La insulina promueve la activacin de esta enzima al
llevarla a su forma no fosfatada, lo cual favorece su forma polimrica. Esta
desfosforilaciu es catalizada por la protena fosfatasa-1,la que es activada a su vez
mediante su fosforilacin, en un sitio especfico, por accin de una protena quinasa
dependiente de la insnlina. En el captulo 43 se describi este tipo de mecanismo en la
regulacin del metabolismo del glucgeno. Adems, la insulina, por su capacidad de
estimular la fosfodiesterasa, disminuye los niveles de AMPc, con lo cual se impide la
activacin de la protena quiuasa y la fosforilacinde la lipasa, por lo tanto se mantiene
inhibida la liplisis y disminuye la concentracin de acil COA,que es un inhibidor de
la lipognesis como ya sealamos.

La inactivacinse produce por fosforilacin de la acetil-COAcarboxasa mediada

por hormonas comoel glucagn, la adrenalina y otras, que estimulan a una protena
quinasa por incremento de la concentracin de AMPc.
Se sabe tambin que la acetil-COAcarboxilasa es inducida al nivel gentico por la
propia insuiiia y por la tiroxina,y se hademostrado quela presencia de cidos grasos
poliinsaturados en la dieta disminuye la concentracin celular de esta enzima.
Otro sitio de regulacin es la reaccin de la sintetasa de cidos grasos, donde
participan los mecanismos alostrico y gentico. Segn el primero, el NADPH acta
como activador que favorece la asociacin de las unidades del complejo enzimtico,
mientras que el NADP y el palmitil COAtienen un efecto contrario. Por otra parte, la
insulina induce la sntesis de esta enzima cuando predominan las condiciones de
buena nutricin. Las hormonas tiroideas y glucocorticoides potencian este efecto
inductivo. Sin embargo, el glucagn, con una reconocida accin antagnica en relacin
con la insulina, reprime su sntesis en condiciones fisiolgicas que favorecen la
hipoglicemia. Finalmente, la concentracinde esta enzima disminuye tambin por la
presencia de cidos grasos poliinsaturados en la dieta.

Resumen
La lipoghnesises el wqjunto de procesos metabliws que wnducen a laformaci6n de triadgiiceroles, cuyos precursores inmediatos son loa cidos grasos acvados y el glicerol-3-(P). Ambos pueden incorporarse a partir de los Ipidos de la
dieta, sin embargo su origen principal es mediante su sntesis a travs de la fuente
carbonada que p r o p d o n a n principalmente los gledos, en los tejidos adiposo y
hepdtiw.
El grupo acetilo, transportado al citosol por el cido ctrico desde la
mitowndria, wastituye el precursor para la bidutesis de los cidos grasas en
cuyas reacciones participan 2 enzimas: la acel-COAcarboxlasa y la cido graso
sintetasa Mediante esta va seforma el cido pabttiw, en cuyas iransfonuaciones
participan, adems, wmo wfactores, los siguientes: NADPH, ATP, MI?, biona,
4cido paniotniw y HCO;. El NADPH es aportado principalmente por el ciclo de
las pentasas y por la m M 6 n de la enzima m8ea
El sistema de la acetii-COAcarboxiha wnvierte la acei-COA en malonil
COA, mientras que la bado graso sintetasa, una enzims multifunaonal w n 7 aevidades cataltieas diferentes, cataliza la formaci6n del cido pabttiw partiendo
de una molcula de ace-COAy 7 de malonil COA,mediante reaeeiones sucesivas
de wndeuaaci6n, reduM6n, deshidratacin y una nueva reducei6n que ocurre
durante 7 cielos, y al fuial la adividad tiaesterasa separa al cido pabttiw libre
del campiejo enzimtiw.
El dcido palmtiw puede alargarse y dessahirarse por medio de procesos que
ocurren en el retculo endoplasm6tico bajo la aeei6n de euzimas espeecas que
aporten una mayor variedad de dcidos graso5 a las clulas. Sin embargo, los dados
Wneiales, una variedad de cidos grauw p o b u r a d o s , no pueden ser
sintetIzadc8 y deben ser ingeridos eon la dieta, pues tienen funciones biol6gicas
muy ~mportantes.
Por h l h o , los Msciigceroles se forman por la estericaci6nde los a d COA w u
el m-3-0
en un nroeeso oue tiene wmo intermediarioal 4cido fosfstidiw.
La ~ p o g h e s bes-reguiada fundamentalmente al nivel de la bioshtesis de los
!~UWLos
S. puntos principales de repuiaa6u son la acel-COAcarboxasa
Y la &do graso sintetasa
de fuentes carbonadas y un potencial energhtico
La eBisteneia de un exekvado wnsituyen los principales factores que favorecen el proceso, en p h e r

lugar, porque aumentan los niveles de dcido eltn'co mitocondrial, el cualpuede en

esas condiciones, pasar al citosol donde constiiuye la fuente directa de aceiil-COA
para la acei-COAcarbodasa y su eieetor alostrico positivo. Esta enzima tambin es regulada por modificacin covalente. Segn este mecanismo, la insulina
favoreee la desPosforilaci6ny, por lo tanto, su activacin, mientras que el glueagn
y la adrenalina tienen el dedo contrario.
La dddo graso sintetasa es regulada alostricamente.Tiene como aetivador al
NADPH, por otraparte,el NADP y el palmiiil CoA son sus inhibidom La iosulina
induce la sntesis de ambas enzimas, con lo cualgarantiza, a largo plazo, la sntesis
de triadglicero1es en condiciones de buena nutn'cin.

Ejercicios
1. Constituyen los triacilglicerolesestructuras idneas para almacenar energa qumica en nuestro organismo? Argumente su respuesta.
2. A un animal de experimentacin se le suministra glucosa marcada radiactivamente
con C". Al cabode cierto tiempose detecta la presencia dedicho carbono marcado
en la estructura de molculas de cido esterico que se encuentran en el :ejido
heptico. Cmo usted explica este resultado experimental? Elabore un esquema
para argumentar su explicacin.
3. Explique mediante un esquema las diferentes reacciones catalizadas por la enzima
cido graso sintetasa que conducen a la sntesis del cido palmtico.
4. Justifique, desde el punto de vista molecular, las diferentesposibilidades metablicas
del cido palmtico.
5. Pueden sintetizarse en el organismo todos los componentes de la triolena?
Justifique su respuesta.
6. Se le suministra glucosa marcada radiactivamente con C" a un animal deexperimentacin y al cabo de varios das se detecta la presencia de radiactividad en los
carbonos correspondientes al glicerol de los triacilgliceroles almacenados en el
tejido adiposo. Describa una secuencia de eventos metablicos que permitan explicar este resultado experimental.
7. Explique bioqumicamente cmo se modifica la lipoguesis en el tejido adiposo
cuando existen altas concentraciones de ATPdespus de una dieta rica en glcidos.
8. Justifique la importancia del cido ctrico en la integracin del metabolismo de
glcidos y Ipidos.
9. Explique cmo se modifica la sntesis de triacilgliceroles en el tejido adiposo si se
produce una mutacin que afecta la unin del cido ctrico con la acetil-COA
carboxilasa.
10. Explique cmo se modifica la sntesis de triacilgliceroles en condiciones de ayuno
prolongado.

Como vimos en el captulo precedente, en condiciones metabliw y nutricionales

que favorecen los procesos de biosntesis de los triacilgliceroles, stos se almacenan
en
cantidades en el citosol de las clulas adiuosas. donde se mantienen como
--- grandes
---~
reserva energtica y son capaces de aportar energa mediante la liplisis cuando las
condiciones metablicas del organismo as lo requieran. La liplisis consiste en la
degradacin gradual de los triacilgliceroles en sus componentes: glicerol y cidos
grasas, y estos ltimos hasta CO, y H,O.

Caractersticas generales del proceso

La liplisis constituye un fenmenometablico complejo de gran importancia

para nuestroorganismo. Basta tener en cuenta,para comprenderlo, que muchos tejidos

como el hgado, el msculo esqueltico y el cardaco utilizan cidos grasos como
fuente preferencial para obtener su energa, y el propio tejido adiposo puede, en
determinadas condicionesmetabliw, obtenerla a partir de stos. Incluso el cerebro,
en situaciones especiales como el ayuno prolongado, puede utilizar los cuerpos
cetnicos procedentes de la degradacin de los cidos grasos como fuente de energa.
En el tejido adiposo pardo, presente en cantidades variables, aunque habitnalmente
poco abundantes, en los seres humanos, la energa liberada de la liplisis no aporta
ATP, sino que se libera principalmente como calor, debido a un proceso de
desacoplamiento energtico entre la cadena transportadora de electrones y la
fosforilacin oxidativa, mediante un mecanismo en el que participa la termogenina,
una protena que acta como va de conducccin de protones a travs de la membrana
mitocondrial interna. Ms adelante se tratarn esos mecanismos metablicoscon ms
detalles.
Otro aspecto de inters lo constituyen las mltiples relaciones interorgnicasque
se establecen como consecuenciade la liplisis en condiciones fisiolgicasnormales
como el ayuno o alteradas como la diabetes mellitus, por citar 2 ejemplos tpicos que
sern estudiadosen los captulos 61 y 62.
Enel aspecto cuantitativodel rendimientoenergtico, la importancia de la liplisis
reside en que la oxidacin total de 1g de triacilgliceroleslibera 9 kcal, lo cual difiere
de 10s glcidos y de las ~rotenas.uue auortan solamente 4 kcak1.
En la figura 50.1 .ir presenta el esquema general de la liplisis, en el cual puede
a P m i a que
~ los lriacilgliceroles son inicialmente hidroli~admen sus wmponentes,

.. .

como habamos expresado antes. El glicerol no puede ser utilizado en el propio

adipocito,debidoalacuencia dela enzima especfica (siicerol quinasa) que lo convierte
en glicerol-3-(P).El glicerol difunde y alcanza la sangre, donde es transportado hasta
diversos tejidos y captado principalmente por el hgado, en el que constituye un
precursor de la gluconeognesis.

Tejido adiposo
Tiiacilgl~ceroles
Glicerol

m
cido? gasos

Glicrroi

{(N~H.H++!
Glicerol Fig. 50.1. Esquema general de la liplisis.
Se observan 2 etapas. Primero, la
hidrlisis de los triaeilglieeroles y
despus las transformacionesde Im
cidos grasos (R oxidacin) y del
glicerol. En el proceso participan
los teiidos adiuaso. heutico. muscular y otros.

j - fosfato

FADH2

Acetil - COA

Fosfodihidroxiacetona
Va glucoltica

Cadena respiratoria
8 t

Los cidos grasos pueden ser utilizados en alguna proporcin por las propias
clulas adiposas, pero pasan fundamentalmente a la sangre. Los de cadena larga se
asocian con la albmina nlasmtica v as son transnortados a los diversos teiidos
"
donde son utilizados, principalmente en laobtencin de energa,acordecon la situacin
metablicapredominante. Ya en las clulas se unen a la protena fijadora de cidos
grasoso protena Z, por lo cual en realidad nunca estn Libres, de modo que sera ms
correcto el trmino de cidos grasos no esterificados (AGNE) y no el de cidos grasos
Libres, para referirnosa estas molculas.
Los de cadena corta son ms solubles en agua y pueden existir como cidos no
ionizados o como aniones, en forma libre y asser transportadospor la sangre y dentro
de las clulas.
Como expresbamosal inicio, los productos de la hidrlisis de los triacilgliceroles
continan su transformacin catablica ulterior en procesos que pasan por su
conversinen acet-COA,el cual se incorpora al ciclode Krebs donde es completamente
oxidado, mientras que los cofactores reducidos (NADH y FADH,) liberados en dicho
proceso se incorporan a La cadena respiratoria con la consiguiente produccin de ATP,
lo que coustituye el fundamento del elevado rendimiento energtico de la liplisis.
En este captulo abordaremos detalladamentecada una de las etapas que forman
parte de la Liplisis, as como la regulacin del proceso en su conjunto.

Degradacin de los iriadglieeroles almacenados

La primera etapa, que constitnye la separacin de los cidos grasos y el glicerol, se
produce mediante la hidrlisis enzimtica de los enlaces steres por accin cataltica
de las Lipasas (Fig. 50.2). Deelias existen 3 tipos: la hiatilglicerol Lipasa, la diacilglicerol
lipasa y la monoacilglicerol lipasa, cada una de las cuales acta sobre su sustrato
correspondiente. La primera se conoce tambin como lipasa hormonosensible,puesto
que es regulada hormonalmente por un mecanismo dependiente del AMPc y otro

independiente de ste, segn estudiaremosms adelante en este captulo. Su producto

final es un cido graso y diacilglicerol. Las otras 2 lipasas completan rpidamente la
hidrlisis, y se obtiene como productos finales de todo el proceso, glicerol y cidos
grasos.

il

,YHrO-C-K.
R,-C-O-CH
2I
C H r O-C-R,

Lipasas

3H,O

CHr
I
OH
HO-CH
I
C H c OH

R,-C-OH

+ K,-A-OH

R T C-OH

Fig. 50.2. Reacciones de la primera etapa de 1s liplisis. Los enlaces steres que unen las Bcidos grasas
al elicerol en las riosieiones 1. 2 y 3 son hidrolizados por 3 tipos de lipasas, especificas para
los triaeilgliecroles, los diaeilglieeroles a las rnonoacilglieeroles.El producto final es glicerol y icidos grasos.

Destino del glicerol

El glicerol liberado por accin de las lipasas viaja por la sangre, y es captado por
el hgado y otros tejidos como el rin, el tejido adiposo pardo y las glndulasmamarias
en lactancia, aunque el hgado es el principal sitio donde es metabolizado. AUpodra
degradarse mediante la gluclisis, sin embargo, debido a la especializacin de este
rgano, la gluconeognesis constituye la va fundamental de incorporacin de este
compuesto. La glucosa as formadapuede pasar ala sangre e incorporarsea la gluclisis
en otros tejidos como el cerebro, msculo, etc. Como paso inicial para su utilizacin,
el glicerol es fosforilado por la accin de la glicerol quinasa y da como producto el
glicerol-3-(P).

Glicerol

Glicerol 3 - 2 )

ATP

.4DP

El glicerol-3-(P) es deshidrogenado posteriormente por la glicerofosfato

deshidrogenasa, y de esta forma se obtiene la fosfodihidroxiacetona, compuesto
intermediario de la gluclisis. Este metabolito constituye un sitio de interrelacin de
esta va con la lipognesis (captulo 49) y con la liplisis.
Glicerol 3-@

NAD'

Fosfodihidroxiacetona

NAD!l !!

oxidacin de los 4cidos grasas

La oxidacin de Los cidos grasos consiste en su degradacin gradual mediante
B y omega-, donde
oxidacionesrepetidas de los carbonos cercanos a sus extremos -a,
se liberan, en general, unidades carbonadas -de 1 2 carbonos, segn el tipo de
oxidacin- y cofactores reducidos. Esto ocurre como continuacin lgica del proceso
de lipsis, en condiciones de requerimientoenergtico aumentado.
La degradacin oxidativa de los cidos grasos es totalmente diferentea la inversin
de la biosntesis en cuanto a su iocaiizacin celular, las enzimas, los cofactores y otros
asPwtos, lo cual se podr constatar de forma comparativa durante el estudio de este
PrWeso. La oxidacin de los cidos grasos separada de la biosntesis tiene una
"portante significacin biolgica, pues permite que cada proceso pueda regularse de
forma individual, segn las condiciones metablicas existentes.

Metabdisw> intenncdiario y SU regul~cidn

ssl

Los cidos grasos que se incorporan a la va de oxidacin pueden tener su origen

no slo en la liplisis, sino que tambin pueden provenir de la hidrlisis de los
triacilglicerolesh;rnsportados por las lipoprotenasplasmticas sintetizadasen el hgado
o provenientes de la digestin de los Ipidos de la dieta (captulo 48).
Aunque existen, como se seal con anterioridad, diferentes vas de oxidacin de
los cidos grasos, el mecanismo por el que se degrada la mayora de estos compuestos
consiste en la oxidacin sucesiva al nivel de su carbono B, seguida de la escisin
gradual de fragmentos de 2 carbonos en forma de acetil-COA,por lo cual a este proceso
se le llama B oxidacin de los cidos grasos. Existen, segn sealamos, formas
alternativas como son los mecanismos de cr y omega oxidacin que abordaremos ms
adelante.
A continuacin analizaremos en detalle la 1%oxidacin de los cidos grasos
saturados de cadena par como modelo tpico de lo que ocurre con mayor frecuencia en
nuestro organismo,y despus nos referiremosa losaspectos particulares dela Doxidacin
de los cidos grasos insaturados y saturados de cadena impar.

p oxidacin de los 4cidos gmos saturados de cadena par

En 1948, E. Kenedy y Alberf Lel~ningerdemostraronque la B oxidacin de
los cidos grasos ocurre exclusivamente en la matriz mitocondrial, lo cual es no
hecho importante por la relacin funcional directa de este proceso con el ciclo de
Krebs y la cadena transportadora de electrones, ubicados tambin en ese organelo.
El descubrimiento del mecanismo de la B oxidacin tiene sus primeros
antecedentes en observaciones de antes del siglo xix. Desde entonces se
sospechaba que los cidos grasos eran degradados en la clula por la sustraccin
de fragmentos de 2 carbonos. Sin embargo, no fue hasta 1904 en que el bioqumico
alemn Franz Knoop observ en sus clsicos experimentos en conejos, que si se
les administraba un cido graso de un nmero par de carbonos, marcado con un
grupo fenilo en el metilo terminal (carbono omega), se produca la excrecin de
cido fenilactico en la orina, independientemente de la longitud de la cadena,
mientras que si se marcaba de la misma forma un cido graso de cadena impar,
entonces se excretaba cido benzoico (Fig. 50.3).

Compuestos administrados a los animales

l-

Productos excretados en la orina

~ H ~ & C H ~ C H ~ - C H ~ C H $ ~ HCOOH
~-

cidos &rasoscon un nmero par de carbonos

cido fenilactico

Fig. 50.3. Experimentos de Knoop en conejos con cidos grasas marcadas en el metila terminal.
Obsrvese (en roja) las caractersticas estructurales diferentes de los productos excretados a
partir de loa cidos con un nmero par o impar de carbonos.

Como consecuencia de estos resultados, Knwp dedujo que los cidos grasos se
degradaban por eliminacin oxidativa de fragmentossucesivosde 2 tomos de carbono
a partir del extremo carboxlico; esto es, por B oxidacin.

De forma semejante a lo que ocurre con los glcidos o con otros compuestos, los
cidos grasos necesitan activarsecon anterioridad para incorporarse a cualesquiera de
las vas metablicas en que participan. Precisamente, la primera etapa de la oxidacin
de un cido graso es su activacin, la cual consiste en la formacin de un enlace
tioster muy reactivo entre el grupo carboxilode un cido graso y el gmposulfidrilo
de la coenzima A.
El cido graso reacciona con la coenzima A en presencia de ATP, el que aporta la
energa paralaforniacindel enlace ti&r mediantesu bansfoman en AMP y pkofosfato. Las acil COAsintetasas son las enzimas que participan en la catlisis (Fig. 50.4).

R-C-OH
II

+ ATP + CnASH

Acil- COA
sintetasa

RpC",SpCo,\
O
I

AMP

PPi

La transformacin ocurre en 2 etapas, en la primera se forma un intermediario

unido a la enzima. Se trata de un anhdrido mixto del cido graso y el gnipo fosfato del
AMP, un acil adenilato; se libera el pirofosfato al medio.

o
Il

R-C,

ATP

ll

R-C-AMP

P-~i

El acil adenatoformadoreacciona a continuacin con la COAy da como productos

el acil COAy AMP libre.

o
II

R-C-AMP

o
+

HS C O A

II

R-C-S-Co.4

AMP

El pirofosfato formado en la reaccin de activacin es hidrolizado y convertido

en 2 fosfatosinorgnicos por la accin de una pirofosfatasa, con lo cual se consume
Otro enlace rico en energa. La reaccin de la pirofosfatasa asegura que la activacin
llegue a su trmino (captulo 49).

P-~i

H,O

Pirofosfatasa

2Pi

El efecto neto del proceso es la utilizacin de 2 enlaces ricos en energa para

activar una molcula de cido graso; sta es la nica etapa de la degradacin completa
de un cido graso dondese requiereenerga a partir del ATP.
h a c i l COAsintetasaseencnenhafundamentalmenteen el retido endoplasmtico
Y en la membrana mitocondrial externa, y slo de forma muy limitada, para cidos
grasas de cadena corta, en el interior de la mitocondria. De manera que el proceso es
eminentementeextramitwondnal.

Fig. 50.4. Reaccin de activacin de un eido graso. Obsrvese que la fonnaein del enlace tioster con la COA
requiere del aporte de energa
(ATP).

Han sido descritas varias acil COAsintetasas,especficas para cidos grasos de

diferente longitud de cadena. As, la acetil-COAsintetasa acta sobre cidos de 2 y 3
carbonos; la octanoil COA sintetasa, sobre cidos grasos de 4 a 12 carbonos, la
dodecanoil sintetasalo hace con cidos grasos de 10 a 18carbonos.
Una vez activados los cidos grasos en forma de acil COA,se incrementa la
wctividad de los gruposacilo. Sin embargo,el hechode queestaacvaunseproduzca
principalmente en el exterior de la mitocondria constituye un obstculopara su libre
difusin hacia la matriz mitocondrial, donde se produce el proceso de oxidacin, pues
la membrana mitocondrial interna es impermeable a la coenzimaA y sus derivados. Por
lo tanto,se requiere un mecanismo de transporte especfico.

Los gmpos acilo son transportados por el mecanismo de carnitina, llamado as

debido a que el acilo se transporta unido a este wmpuesto. La carnitina 4-hidroxi-ytrimeo1-amonio-butirato-est ampliamente distribuida,y es abundanteen el msculo,
aunque se sintetiza en el hgado y en el rin, a partir de la lisina y la metionina.

Acil COA

C=O
l
R

Carnitina

Acil carnitina
En el proceso de transporte intervienen 2 enzimas,laeaniitinapalmii m e r a s a
1y U, y una protena transportadora, la d t i n a a w l d t i n a translocasa (Fig. 505).

EIM

MMI

Fig. 50.5. Transporte de los grupos aeilo

por el mecanismo de la m i t i n a .
Las transferasss 1 y 11 (en rojo)
calalizan la unin y la separacin
respectivamente del grupo a d o a
la carnitina, y la translwssa (en
azul) permite el paso de la acil
earnitina hacia la matriz mitocondnal a travs de la MMI.

mitocondrial

MME: membrana mitocondrial externa; EIM: espacio intermembranoso; MMI:

membrana mitocondrial interna.

Primeramente,lacamnapalmiol transferasa1,quese ennienhaenelladoexterno

de la membrana mitoeondrial interna,cataliza la transferencia del grupo a d o desde su
unin con el a m hde la COAbasta el hidroxo de la eamiiina para formaracilcamiiina.
A continuacin la carnitina acilcarnitina translocasa acta como un transwrtador de
intercambio de camitina, de manera que la acilcarnitina se transporta hacia la matriz
mitocondnal acoplada con la salida de carnitina. Luego, la acilcamitina reacciona con
la COA,por accin de la carnitina palmitil transferasa U, la cual se encuentra unida al
interior de la membrana interna. En la matriz mitocondnal se libera la camitina y se
regenera acil COA.
Este sistemade transporte funciona en la transferenciade a 3 COAcon cadenas de
12 a 18 carbonos. Al parecer, los cidos grasos de cadena ms corta pueden pasar
directamente al interior de la mitocondna, sin unirse a la carnitina, y activarse con
postenondad en la matriz por la acil COAsintetasa mitwondrial.

En este proceso, los acil COA son oxidados mediante ciclos repetitivos de
reacciones que provocan la liberacin secuencia1 de fragmentos de 2 carbonos, en
forma de acetil-COA,donde cada ciclo consisteen una dshidrogenacin dependiente
del FAD, una hidratacin, otra deshidrogenacin dependientedel NAD+y por ltimo
una tiolisis, hasta que el acil COAqueda transformado totalmente en unidades de
acetil-COA,los cuales, en condiciones de requerimiento energtico elevado, como
ocurre en las situacionesen que se estimula la liplisis, se incorporan al ciclo de Krebs,
y aqu sern completamenteoxidados (Fig. 50.6).

Remocin sucesiva de unidades de 2C

8 CH,-C-S-COA
Acetil - COA

/
cido rndp

cido fumrico
cido succuco

cido isoctrico
Fig. 50.6. Esquema global de la R oxidacin del cida palmitieo y destino
del acetil-COA que se obtiene
como producto.0bsrvese la separacin de unidades de 2 carbonos
(acetil-COA). Se forman 8 unida.
des de este metabolito que san
oxidadas en el ciclo de Krebs hastaco,.

La primera reaccin de oxidacin consiste en la eliminacin de 2 tomos de

hidrgeno, uno del carbono a y otro del R,cataiizada por la acil COAdeshidrogenasa,
con lo cual se forma el A'-trans-enoil COA.Esta enzima es una flavoprotena cuyo
grupo prosttico es el FAD que capta los 2 hidrgenos.

R-CH,-CH,-

II
CfirC-S-COA

H
o
I
II
R-CH2- C=C- C-S-COA
I
H

FAD-

FADH,

El FADH, le entrega los hidrgenos a la cadena transportadora de electrones a

travs dela coenzimaQ, lacual los recibe mediante un paso intermediodonde participa
otra flavoprotena -flavo-protena transferidora de electrones- que contiene un
complejo FeS. Como resultado se producen, por fosforilacin oxidativa, 13 ATPpor
cada FADH, incorporado (Hg. 50.7).
cido soccnico

Glicerol - 3 - P

m. flavoprotena; FiE flavoprotena transportadora de electrones; FeS: complejo hierro-azufre.

Fig. 50.7. Destino del FADH, proveniente de la primera m e i n de oxidacin de la R oxidacin. Los
hidrgenos son captados por la CoQ, por intermedio de la FTE,y despus los electrones
son llevados por la cadena transportadora de electrones desde la CoQ hasta el O,. Este
proceso proporciona energa suficiente para la sntesis de 13 molculas de ATP.

En la siguientereaccin de la B oxidacin se produce la hidratacin estempeufica

del dobleenlacedelos carbonos 2 y 3del A'-trans-enoil CoA,catalizada por laenoil COA
hidratasa, y se ohtienecomo producto L(+) 3hidroxiac COA.

::

R-CH2-C=C-M-COA
l
H

OHH 0
l I II
R-CH2C-C-C-5-COA

ti$

La reaccin que conlina, catazada por la L(+) 3 hidroxiac COAdeshidrogenasa,

constituve la semnda deshidrogenacin de la B oxidacin. en la cual se forma el
3-cetoaeCOA y se forma NADH,:~ que es tambi'n reoxidado& la cadena respiratoria
con la formacin de 2 5 ATP.

Finalmente, la 3-cetoacil COAes fragmentada en la posicin 2-3por una tiolasa

-1a3-cetoacilCOAtiolasa- mediantela que se produce la ruphira, por la incorporacin
del grupo SH de la COA(tiolisis)al nivel del carbono 3,10 cual da lugar a un acil COA
con 2 carbonos menos que el inicial y a una molcula de acetil-COA,cuyo destino
metablieo, en esas condiciones, es el ciclo de Krebs donde se logra su oxidacin
completa.

El acil COAformado en la reaccin de tiolisis vuelve a entrar a la va oxidativa,

pero sin tener que activarsede nuevo, pues ya el grupo acilo est unido a la COA,por
lo cual ya no se consume ms ATPen la continuacin de la P oxidaan. De esta forma,
mediante la repeticin de este ciclo, un cido graso puede ser degradado completamente
en unidades de acetil-COA.
En la figura 50.8 se muestra el esquema global de la secuencia de reacciones de la
B oxidacin de los cidos grasos y su relacin con la respiracin celular.

R- C H 2CHi CI!,-

C -S- COA

-6

Acil - COA

Hcii COAdeshidicgeaasi

R- C H k=c
~ c - S -COA

R-CH2 C-

-:i.

',

Enoil - COA

C -S- COA

IJ

coAw

",asa

R-CH,- $-S-

3 cetoacii - COA

"

COA + CH,-U-S-COA
' O
Acetil - COA

Acil - COAcon
2 carbonos menos

2C0,

CR:Cadena respiratoria.

L.

Fig. 50.8. Esquema general de la secuencia

de reacciones de la R oxidacin.
Ocurren 4 reacciones sucesivas:
deshidrogenacin, hidrataein,
deshidrogenacin y tilisis. En estas reaccionessefoman un FADH,,
un NADH y un seetil-COAen cada
mella, las cuales se incorporan a
la respiracin celular.

A continuacinanalizaremos el balance de sustancia y enew'a que se produce al

degradarse completamente un cido graso saturadode cadena larga muy abundante en
los triacilgliceroles del tejido adiposo, el cido palmtico (C 16), el cual tomaremos
como modelo.
En la degradacin completa del palmitil COAse liberan, en total, 8 acetil-COA
-unidades de 2 C- para lo cual son necesarias 7 vueltas de transformaciones, puesto
que en la ltima se liberan 2 acetil-COA En cada una de estas vueltas se forma un
F m y un NADIt Por lo tanto, podemos escribirlaecuaan completa de la conveiun
del palmitil COAen 8 molculas de acetil-COA:

Palmitil COA+ 7 COA+ 7 FAD + 7 NAD'

+ 7 H,O

8 acetil-COA+ 7 FADH, + 7 NADH.H*

A partir de aqu podemos hacer las consideracionessobre el balance energtico

del proceso. Segn vimos anteriormente, cada FADH, proporciona equivalentes de
dnccin a la cadena respiratoria,sucientespara la formacin de 1 2 ATP, y el NADH
aporta 2 5 ATP, o sea 4 ATPpor cada vuelta y, por lo tanto, 28 en las 7 vueltas.
Si consideramos, adems, que cada acetil-COAque entra en el ciclo de Krebs
produce finalmente 10 ATP (captulos 38 y 40), las 8 unidades aportarn 80 ATP
adicionales, lo cual hace un total de 108 ATP. Sin embargo, tenemos que descontar los
2 ATPconsumidos en el proceso de activacin inicial, por lo que el balance neto es de
106 ATP producidos en la oxidacin completa del cido palmtico.

Muenda energtica
La eficienciaenergtica de la B oxidacin del cido palmtico se puede calcular
teniendo en cuenta la enerea til -la utilizada nara formar ATPa nartir de ADPv Piproducida durante la oxidacin completa del cido graso en este proceso, segn
acabamos de ver, y por otra parte la energa total de su oxidacin basta CO, y H,O
determinada por calorimea.
Considerando la energa libre esindar de bidrlisis del ATPcomo 7 3 kcal.mo1-',
durante la formacin de 106 ATP da como resultado 773,8 kcal.mo1-' y la energa
calculada por calorimetra es de 2 340 kcal.mo1-'. Por lo que la eficiencia energtica
del proceso sera 773,812340.100 = 33,07 %. Como puede apreciarse, es un valor
semejante al de la eficiencia de la gluclisis en condiciones aerobias.

oxidaan de los bddm

de cadena impar

Los cidos grasos de cadena impar son sintetizados principalmenteen el tejido

adiposo y en las glndulas mamarias de los rumiantes. Los tejidos y productos
derivados de estos animales constituyen una fuente importante de estos cidos
grasos -principalmentede tipo C,, y C,,- en la alimentacin del ser humano. De ahla
importancia de conocer esta variante de la B oxidacin que permite obtener energa a
nartir de ellos.
La B oxidacin de los cidos grasos con un nmero impar de carbonos ocurre de
forma semejante al proceso con los cidos grasos saturados de cadena par, basta la
penltima vuelta. En la Itima,sin embargo, se libera un acetil-COAy un propionil
COA.Este ltimo es convertidometablicamente en succinil COA,un constituyente
del ciclo de Krebs. De aqu que el residuo propionilo de un cido graso de cadena
impar sea la nica parte de un cido graso que pueda ser gluconeognico (Fig. 50.9).
858

-m

Propionil COA
Pmpionil COAcarboxilasa

p,oo"i
H-C-CH,
1

C--S-COA
11

CY-COA

II

o
41

It

D - metil maloni1 COA

L - metil malonil COA

Mc;il malonil COA iiiucasa

CH,
l

7%

CY-COA
Succinil COA
o11
Glucosa
4

Estos cidos grasos, que tienen su origen en la dieta o a partir de la sntesis en

nuestro organismo, se oxidan por un proceso tambin semejante a la B oxidacin de los
eidosgrasas saturados de cadena par, y algunasenzimas son, incluso,las mismas. Si
embargo,sepresentan 2 problemas particulares. En primer lugar, los doblesenlacesde
los cidos grasos no saturados que se encuentran en la naturaleza tienen confguracin
cis, mientras que los intermediariosAl-insaturadosdelos acil COAde la B oxidacin
Presentan configuracintrans, segn vimos anteriormente.
Por otra parte, en generai durante la eliminacin sucesivade unidades bicarbonadas
en la B oxidacin de los cidos grasos insaturados, se generan en un momento
detenninado derivados acil COAA'-insaturados en lugar de A'-insaturados que
funcionan como intermediariosnormales de la B oxidacin. Estos problemas tienen su
solucin metablica gracias a la presencia de 2 tipos de enzima auxiliares: una
kmerasa y una reductasa.
Utilizaremos como ejemplo para mostrar el proceso, y en particular la accin
e s ~ ~ u ide
c acada unade estas euzimas, al cido linoleico(C,,A93'). Este cido graso
Pobaturado comienza a ser degradadopor el proceso normal de la B oxidacin que
hemos estudiado, durante 3 ciclos oxidativos, lo cual da como resultado un
"temediario de 12 carbonos que presenta dobles enlaces 3-4 y 6-7, ambos en

Fig. 50.9. Destino metablico del propionil

COA.El propionil COA se transforma en succinil COA,el cual es
un metabolito del ciclo de Krebs.

configuracin cis. Sin embargo, la cis- A'-enoil COAno es sustrato de la acil COA
deshidrogenasa e interfiere con la formacin del doble enlace entre los carbonos 2 y 3.
Aqu acta entonces la A'& (o trans) A' enoil COAisomerasa, la que cambia la
posicin y la configuracin del doble enlace cis A' a trans AVFig. 50.10).

A3 - cis - enoil COA

A' - cis < o t r a s ) - A' - tiani

snoil Co.4 isomerasa

Fig. 50.10. Reaccin de la enoil COA

isomerasa. En esta reaccin se forma un derivado Az-lrans enoil
COA, que es el sustrato de la acil
COA deshidrogenasa.

A2 - irans - enoil COA

Este acil COAcontina su oxidacin a travs de las reacciones habituales de
este proceso y al liberarse otro acetil-COA,se transforma en un enoil COAde 10
carbonos con un doble enlace cis entre los carbonos 4 y 5. Entonces la acil COA
deshidmgenasa introduce otro dobleenlace (A2-trans),con lo cual se forma un A2-transA4-cisdienoil COA. sta es convertida en A3-transenoil COApor una enzima que
depende de NADP, la A2-transd4-cisdienoil COAreductasa. La A3-cis-->A2-trans
enoil COAisomerasa tambin acta sobre el doble enlace A'-trans para producir A2-trans
enoil COA,el conocidointermediario de la B oxidacin, el que contina su degradacin
completa basta convertirse en unidades de acetil-COA(Fig. 50.11).

F,$&q
Acil- COA
deshidrogenasa

H
i

c =c -c =C-

CH,-(CH,),

A4 - cis - enoil - COA

C-S COA
4
3
1 2 1
A2 - trans - cis H
dienoil- COA
A- - @ans- A
' cis - dieiioil COA
rediicasa

o
CH,-(CH,)~

II

C =C-

CH,1 3 2

C-S
1

COA

I H
Fig. 50.11. Accin combinada de las enzimas:
deshidrogenasas, reduetasa e isomeen la R oxidacin de un eido graso poliinsaturado. La accin
de la A' - eis ----> A' - cis trans
enail COA isomerasa es esencial
para que el proeeso conline. Obsrvese que los eafactom que participan son el NADP y el FAD.

A3 - trans - enoil- COA

A' - cis ( o trans) - A' trans

enoil- COAisomerasa

H
CH3-(CH&

II

C =C- C-S-COA
3
12 1

p &idacin (4 vueltas)

5 acetil- COA

A2 - trans - enoil- COA

Como puede observarse al comparar ambos procesos, la B oxidacin de los cidos

g r w insanradosrindemenosenerga en forma de ATPque sus bomlogos sahuados,

puesto que al presentar en su estmctura dobles enlaces entre algunos de sus carbonos
pueden aportar menor cantidad de hidrgenosa la cadena transportadora de electrones.

B oxidari6n de los cidos graso5 en los peroxisomaw

En esta ocasin se trata de una variante de la B oxidacin de los cidos grasos de
cadena muy larga, por ejemplo Cmy C,,, que ocurre en los peroxisomas y conduce a la
formacin de acil COAde cadena ms corta, aceal-COAy H,O,.
Una vez que estos cidos grasos resultan degradados hasta alcanzar 8 carbonos,
son eliminadosde los peroxisomasen formade octanoii caniitina y terminan de oxidarse
en las mitocondrias, y aunque el acetil-COApuede seguir este destino metablico, otra
funcin importante lo constituye su participacin en la biosntsis de colesterol, cidos
biliares, cidos p mpara los fosfofpidos;otros compuestos. ~ s tproceso
e
es inducido
por dietas ricas en Lpidos y por medicamentos hipocolesterolmicoscomo el clofibrate.
Oims pos de oBdaa6n de los cidos graws:

1
I

Aunque la B oxidacin es la forma cuantitativamente ms importante de oxidacin

de los cidos grasos, existen otras formas que revisten importancia para nuestro
organismo. Estas son la alfa y la omega oxidacin, cuyos nombres sealan el tipo de
carbono de los cidos grasos donde ocurre primariamentela oxidacin.

La alfa oxidacin ha sido detectada principalmente en el tejido enceflico, al

nivel del reticulo endoplsmicoy en las mitocondrias. Es un proceso que no requiere
de la coenzima A ni conduce a la generacin de fosfatosde alta energa.
El mecanismo consiste en un evento inicial de bidroxilacin al nivel del carbono
a, donde participan oxidasas de funcin mixta y se requieren oxgeno molecular,
NADPH y citocromos especficos. Los hidroxicidos formados son convertidos con
posterioridad en sus correspondientes alfa-retorido> y wmetidos a una
dcsc.arbosilarinosidatiw, con lo cual ve reduce en un carbono la longitud del cido
1

graso.

La alfa oxidacin se produce con frecuencia en cidos grasos de cadena larga y

conduce a la formacin de compuestos como el cido a hidroxilignocrico, que es un
constituyente importante de los Ipidos cerebrales, los cuales son utilizados en la
sntesis de esfingolpidos.Sin embargo, todo esto tambin ocurre en cidos grasos
ramificados(metilados),de cadenas ms cortas.

La omega oxidacin de los cidos grasos se desarrolla en el reticulo endoplsmico

de diversos tejidos del organismo, por accin de enzimas hidroxilasas con la
participacin del citocromo P-450. La hdroxilacin se produce generalmenteal nivel
del carbonoomega,es decir,el carbono metico qnese encuentra en el exhwnoopuesto
al
rarhouilo. aunque puede ocurrir en elrarbono adyacente al grupo &tilo.
Segun el mtwnismo habitual, el grupo -CH, r i eon3ertidi) en el radical -CH,OH, el
cual esoxidado teguidamente a -CO011, sc tGma as un rido dirarbt~uiiro.

H3C-(CHJ-COOH

Hidroxilasa
----+HO -CHr
O,. NADPH

(CHJ- COOH

-+ HOOC - (CH,),- COOH

El cidodicarboxlicoes generalmentedegradadopor elmeeanirmode R oxidacin

a partir de uno de sus extremos hasta formarsecido subrico(C,) o cido adpico (C,),
los cuales se excretan por la orina.

Como se ha analizado en los captulos precedentes, el control metablico se

refiere a la regulacin del flujo de metabolitos en respuesta a los requerimientos
energticos y al estado diettico. Es conocido, por ejemplo, que la variacin de
requerimientos energticos entre el reposo o el ejercicio vigoroso puede ser tanto
como 100 veces. El glucgeno y los triacilgliceroles constituyen la principal fuente
de energa para los procesos que la requieren. Ambos son sintetizados con mayor
intensidad, durante los perodos de reposo y plenitud nutricional, en los tejidos
correspondientes a partir de los cuales son movilizados cuando se requiere energa.
En el captulo precedente estudiamos el proceso de lipognesis y la variacin de
su intensidad en diferentes condiciones metablicas. Pues bien, existe una estrecha
relacin entre los mecanismos de regulacin de la lipognesis y los de la liplisis. En
condiciones de requerimiento energtico elevado, como ocurre en el ayuno o en el
ejercicio fsico, predomina la liplisis sobre la lipognesis, mientras que sucede lo
contrario durante el reposo,conunadietaadecuada.
En la liplisis, el sitio principal de regulacin metablica lo constituye la reaccin de la Lipasa intracelnlar hormonosensible o triacglicerol lipasa. Diversashormonas como la adrenalina,la noradrenana, el glucagn,la hormona del crecimiento,las
hormonas a y R estimulantesdelos melanocitosy la hormona estimulante del tiroides,
entre otras, estimulan la liplisis en el tejido adiposo, con lo cual promueven la liberacin de cidos grasos, su elevacin en el plasma y la activacin de la R oxidacin en
otros tejidos como el hgado y el msculo. Otras hormonas como los glucocorticoides
y las hormonas tiroideas, aunque no tienen por s mismas una accin estimulante
notable de la liplisis, actan como facilitadoras o permisivas con respecto a otros
factores endocnnos lipolticos (Fig. 50.12).
La intensidad de respuesta lipoltica a estas hormonas es variable en diferentes
especies, y segn algunos autores, el tejido adiposo del ser humano es poco sensible a
la mayor parte de ellas, excepto a las catecolaminas.
El glucagn, laadrenalinay otras delas hormonas sealadas,que tienen su receptor
enlamembranaplasmtica, actan por medio de la adenilato ciclasa, que es la enzima
que convierte el ATPen AMPc (capiulo 60). El AMPc, mediante la estimulacin de la
protena quinasa dependiente de este nucletido, convierte la triacilglicerol lipasa
inactiva en su forma fosforilada activa.
Teniendo en cuenta el papel del AMPc en este mecanismo, es fcil comprender
que los factores que lo destmyano lo incrementen, tendrn un efecto sobrela liplisis.
Por ejemplo, el AMPc es degradado a 5 ' AMP por la fosfodiesterasa.Esta enzima es
estimulada por la insulina, con lo cual sta muestra una actividad antilipoltica. Sin
embargo, la cafena y la teolina inhiben la enzima. La presencia de la primera de estas
2 sustanciasen el caf podra explicar la elevacin de cidos grasos en el plasma que
se produce tras su ingestin.
La actividad anolipoltica de la insulina es, sin embargo,ms compleja Por ejemplo,
tanto ella como el cido nicotnico y la prostaglandina E, inhiben la actividad de la
adenilato ciclasa. Por otra parte, es conocida la activacin de las protenas fosfatasas
por la insulina. En la liplisis se estimula la lipasa fosfatasa,con lo que la triacilglicerol
lipasa se inactiva por desfosforilacin. Como puede observarse, estos efectos de la
insulina en la liplisis son contrarios a los que produce en la Iipognesis, la cual es
estimulada por esta hormona.
Los mecanismos por los que actan las otras hormonas que hemos citado son
diversos. Por ejemplo, los glucocorticoidesfavorecen la liplisis por induccin de la

Adrenaiina
Noradrenaiina

ACTH
TSH
G1ucagn

Insulina, PG-E,
,*'cido nicotnico
Insulina
lipasa (inactiva)

crecimiento "
Metilxantinas
ejemplo: cafena

Me

......

,>

,;

Protena
j quinasa
/ dependiente
AMPc
l ed

--A

l~osfodiesterasa
Tnacilglicerol

>.-,

_.-

AGL + diacilglicerol

/-

,_e'

~lucocortic~des

Diacilglicerol
lipasa

Monoacilglicerol
~inasa

AGL + monoacilglicerol
AGL + Glicerol

AGL: cido graso libre; PG-E,: prostaglandina E, ; O estimulacin; O disminucin de la actividad o de la concentracin
de la enzima.
Fig. 50.12. Mecanismos que intervienen en la regulacin de la triacilglicerol lipasa (lipasa
hormonasensible). Este es el pasa principal de la regulacin de la liplisis. Intervienen
divehormonas, directamente sobre la lipasa o mediante la aden ciclasa.

sntesisde la triacilglicerollipasa. La accin lipoltica de la ACTH puede explicarse,

en parte, por su efecto estimulante en la secrecin de los glucocorticoides. Por otro
lado, el sistema nervioso simptico, a travs de la liberacin de noradrenalina en el
tejido adiposo, tiene una funcin importante en la movilizacin de cidos grasos,
puesto que ejerce una accin tnica permanente y sta aumenta en condicionesen las
que se produzca aumento de la actividad simptica, como en el ejercicio fsico y el
estrs, entre otras. As, la liplisis elevada en relacin con algunos de los factores
mencionadosse puede reducir sustancialmenteen condiciones experimentales,por la
desnervacin del tejido adiposo u otras tcnicas que implican la disminucin de
la actividad de la noradrenalina.
Es preciso recordar tambin que en general estas hormonas estimulantes de la
fiplisis tienen un efecto opuesto en la lipognesis. Ejemplo de esto es la accin del
glucagn y la adrenalina, cuyas acciones sobre este proceso fueron analizadas en el
aphilo 49. Todo ello permite una regulacin coordinada y ajustada a las condiciones
metablicas predominantes.
Finalmente, otro sitio importante de regulacin de la liplisis en el hgado lo
constituye la B oxidacin de los cidos grasos. Esta regulacin se produce
fundamentalmentepor 2 mecanismos. EIprimero es de tiPo alostricoy est relacionado
con el control de la entrada de los grupos acilo de cadena larga a la mitocondria a
travs de la membrana mitoeondnal interna, mediante el sistema de transporte de acii

carnitina (captnlo 49). La enzima camitina palmitil transferasa 1, que cataliza la

formacinde la ac carnitina, es inhibida alostricamentepor la malon COA.Cuando
estemetabolitointermediariodela biasntesis de cidas gasosaumenta enel citoplasma,
constituye una seal de abundancia en fuentes carbonadas v enersa. Efectivamente.
se ha comprobado que la actividad de la carnitina palmitil transferasa 1es escasa
durante el estadode nutricin adecuado cuando la B oxidacin de los cidos grasas se
encuentra deprimida, mientras que est incrementada durante el ayuno, lo que se
relaciona con un aumento de la B oxidacin (Fig. 50.13).

AGL

VLDL

Sangre
1

Hgado
Acilgliceroles

~ c i iCOA
oxidacin

Aceti - COA
Cetognesis
Cuerpos cetnicos

COZ + H,O

AGL: cidos grasos libres.

Fig. 50.13. Regulae!& de la entrada de los gnipos acilo a la mitoeondria. Obsrvese en la figura que
la accin de la insulina(+) condiciona un aumento del malonil COA,con lo cual disminuye
el pssa de grupos acilo para la R oxidacin en el interior de la mitoeondria. Un efecto
contrario tiene el glueagn mediante un mecanismo de regulacin covalente (-) y Im AGL,
por el mecanismo de regulacin alostrica(-).

El otro mecanismo est relacionadocon la disponibilidad de cofactores oxidados

(NAD' y FAD) que se requieren como aceptores de hidrgenos en las reacciones de
deshidrogenacin de la B oxidacin.

'I1.astomos de la 0 oxidadn de los dcidos grasos relacionados

con la funci6n transportadora de la d b i n a
Teniendo en cuenta que el transporte de los cidos grasos hacia la matriz
mitocondrial, en el cual la carnitina desempea un papel esencial, es un paso clave
para que pueda producirse la B oxidacin en tejidos como el hgado y el msculo,
pueden deducirse diversas consecuencias metablicas y clnicas en determinadas
situacionesen las que exista una deficiencia de la propia carnitina o de las enzimas que
participan en el transporte de la acil carnitina.
La deficiencia de carnitina puede deberse a un dficitnutricional vinculado con
aportes insuficientes de los precursores de la biosntesis: la lisina y la metionina
(aminocidos esenciales). Los trastornos enzimticos pueden ser debidos a la
deficienciade carnitina palmitil transferasa 1que afecte slo al hgado y conduzca a

una disminucin de la B oxidacin y de la cetognesis con hipoglicemia. Por otra

parte, la deficiencia de la enzima carnitina palmitil transferasa 11afecta demanera
primaria almsculoesqueltico,y pmducedebidadmuscular y mioglobinuria,aunque
en su formams grave puede afectar tambin al hgado.

Resumen
La liplisis es un coqjuoto de procesos metab6Lim mediante los cuales se
obtiene gran cantidad de energa como producto de la degradaci6n completa
de los triacilgliceroles hasta CO, y H,O. Este proceso comienza con la hidr6iisis
de los triacilgliceroles en las dnlas adiposas por medio de la acci6n de las Lipasas
intraeelulares.La primera que acta es reguladshormonalmente (onnonosensible)
y consuye el principal sitio de control de la iiplisia Luego actan otms tipos de
Lipasa que dan como resultado la liberaci6n de glicerol y dcidos grasos.
El giiceml no puede ser uolizsdo en el tejido adiposo pero s en el hgado,
donde puede converiiraeen fosfodihidroxiscetona e incorporarse a la gluc6Lisis o
a la gluwneognesis. Los dados grasos, por su parte, son transportados, unidos a la
albmina, por la sangre hasta diversos tejidos como el hgado, el msculo eaqueltiw y cardaco, y otms tejidos en los que son uolizsdos principalmentecomo fuente
energ6tica a partir de su oxidacin en condiciones Molgicas que favorezcan la
liplisis como es el ejercicio Bisiw, el ayuno y el es&&, o en condiciones patol6gicas
como la diabetes mellitus desoompensada, entre otras.
El principal meesnismo oxidativo de los dcidos grasos es el de la B oxidacin,
mediante el cual eaoS se convierten totahnente en unidades de aeelil-COA, el cual
pasa al d d o de Krebs, lo que justifica una parte importante del aporte energ6tico
del pmeeso. AdemBs,en cada vuelta del pmoeso seproducen un NADE y un FADR,,
que equivalen a 4 ATP cuando se incorporan a la cadena respiratoria.
La oxidari6n de dcidos grasoa de un nmero impar de carbonosproduce aeetilCOA, m4s una molcuia de pmpionil COA, que es gluconeognica, mientras que en
los inssuados se requieren 2 tipos de enzimas adicionales: una isomerasa y una
reduciasa. En la 6 oxidacin w r o ~ m asei deeradan dados sainrados de cadena
COA, que luego es ransferido a las mitofondrias
muy larga, pera410 basta &oil
para su oxidaci6n completa Otras 2 formas partienlares de degradacin de los
4cidos grasoa son la alfa y la omega oxidaci6n.
La regulaci6n de la lip6Lisis se produce, en primer lugar, al nivel de la primera
hidr6Lisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, catalizada por una Lipasa
intraeelular bormonosensible.
controlada esencidmente w r un m h o de
modicad6n covalente. Las h&nonas adrenalina y glucagin, entre otras, favorecen la fosforiiaein de la enzima y de esta manera activan la Liplisis, mientras que
la iasulina resliza la fnnein opuesta.
Obo sitiode regolacin es la B oxidarin de los dcidos grawra En este mecanism0 se controla el paso de los grnpos aeiio hacia la matriz mitofondrial mediante la
inhibicin alostrica de la enzima carnina palmitii W e r a s a 1 por el maionil
COA;con d o se evita que en condiciones en las que se estn sintetizando 4cidos
@asos,
pasen a degradarse a la miiowndria. La dispomiilidad de cofactores
Oxidados constituye otro factor regulador de la oxidaci6n de los beidos g m s m

1.Explique por qu podemos afirmar que la B oxidacin no constituye la inversin

de la va de biosntesis de los cidos grasos.
2. Describa mediante un esquema cmose degrada totalmente hasta CO, y H,O el
cido estdrico.

3. Calcule el rendimiento energtico neto de la oxidacin total de 1m01 de cido

lurico (C,,).
4. Explique por qu en la oxidacin peroxisomal de los cidos grasos nose produce
ATi?

5. Calcule el rendimiento energtico neto de la oxidacin total de 1 molde triolena.

6. Explique cmo se evidencia en la regulacin de la fl oxidacin, el principio de
mxima eficienciay mxima economa.
7. JustiRquemolecnlarmente cmo se m d i c a l a velocidad de los procesos lipolticos
en una persona despus que ingiere nna dieta abundante en glcidos.
8. Explique bioqumicamente cmo afecta el estado de ayuno la velocidad de los
procesos lipolticos.
9. Justifique al nivel molecular, el efecto del ejercicio ikico aerobio como partede la
prevencin y tratamiento de la obesidad.
10. Explique cmo se modifican la liplisis y la lipognesis en un paciente diabtico
descompensado.
11. Elabore m esquema general que muestrela regulacin hormonal coordinada de la
lipognesis y la liplisis segn se modifiquen las condiciones metablicas.

En el hgado de muchos vertebrados, incluyendo el organismo del ser humano,

existen enzimas que tienen la capacidad, aun en condicionesfisiolgiw normales, de
condensar una parte del acetil-COAproveniente de la p oxidacin delos cidos grasos
y convertirlos en 2 cidos carboxiicos relativamente fuertes,de 4 carbonos: el cido
acetilacticoy el cido p hidroxibutrico.Estos 2 cidos y la acetona que se forma por
descarhoxilacin del acetilactico, reciben en su conjunto el nombre de cuerpos
cetnicos.

COOH

cido acetil actico

cido p - hidroxibutrico

Acetona

Estos compuestos pasan a la sangre y son utilizados por diversos tejidos

extrahepticos. Su concentracin normal en sangre est por debajo de 0 2 mmo1.L-'
(cetonemia normal), pero sta puede aumentar considerablementeen determinadas
condiciones metablicas del organismo, debido al aumento exagerado de su sntesis.
En esas situaciones pueden llegar a ser una fuente energtica apreciable para
algunos tejidos que normalmente slo los utilizan en pequeas cantidades. Tal es el
faso del ayunoprolongado, donde constituyen un mecanismo de adaptacin fisiolgica
que contribuyea la supervivencia del individuo. Tambin en situacionespatolgicas
como ladiabetes mellitus se produce un gran aumentodesu concentracin.El aumento
exageradoen la formacin de cuerpos cetnicos y la Limitada capacidad de los tejidos
extrahepticos para utilizarlos, conduce a un cuadro clnico humoral conocido como
cetosis cuya gravedad puede llegar hasta la muerte del individuo.

La biosntesisde los cuerpos cetnicos es un proceso que ocurre en el hgado. Las

enzimas que intervienen en l se localizan en la matriz mitocondrial, donde tambin se

produce la P oxidacin de los cidos grasas. La cetognesis se inicia a partir del acetilCOAliberado de la P oxidacin, por lo que ambas vas se encuentran relacionadas
funcionalmente.
En la primera reaccin de la cetognesis, catalizada por la enzima B ceto-tiolasa,
se condensan 2 molculas de acetil-COAy forman una de aceto acetil-COAmediante la
inversin del ltimo paso de la fi oxidacin.
O

CoASH

11

Il

II

A
vCHiC-CH,-

2CH) C-S-COA

C-S-COA

CoASH

Acetil- COA

Aceto acetil- COA

La prxima etapa es la formacin del cido acetil actico. Esto puede ocurrir por
desacilacin directa del aceto acetil-COA,sin embargo, se ha comprobado que el
mecanismo principal por el cual esto sucede es ms complejo y se inicia con la
condensacin de una molcula de aceto acetil-COAy una de acetil-COA,reaccin
cataJizada por IaenzimaShidroxi-3-mei glutar COAsintetasa (HMG COAsintetasa),
que dalugar a la formacinde 3-hidroxi-3-meolglutaril COA(HMG COA).El carcter
cetog~copredominantedel tejido heptico est dado por la presencia de esta enzima
en altas concentraciones dentro de la mitocondria.

o
11

C H j C-CH,-

CH-,

11

II

C--SCoA

CoASH

C-.'-COA
CH,
HMG COA

Aceto acetil -COA

El producto de la reaccin de la HMG COAsintetasa es el snstrato de la enzima

3-hidroxi-3-metil glutaril COAliasa, la cual produce el cido acetil actico libre y
acetil-COAen una reaccin prcticamenteirreversible.

o
o
Ho-t-

OH
cH2-LcH2

F-

II

C H , CSCoA
s-coA

o
11

C H c C-CH2-

CH,
HMG COA

o
Il

C - OH

cido acetil actico

El acet-COApuede ser utilizado y parte del cido acetil actico es convertido, en

el propio tejido heptico, en cido B hidroxibntrico por la accin de una enzima de la
membrana mitocondrialintenia,la ~hidmxibuticodeshi~enasa,
reaccin reversible
que utiza como coenzima al NADH.

CH,

C-CH,-

C- OH

11

II

C H , C-CH-

NADKH*
Acido acetil actico

NAD'

o
Il

C- OH

OH
cido p hidroxibutnco

La proporcin relativa de cido B hidroxibutrico en el hgado es utilizada como

ndice del estado de reduccin del NAD'en las mitocondrias:

Finalmente, el cido acetil actico puede ser descarboxilado espontneamente,

con lo cual se forma la acetona.

cido acetil actico

Acetona

El tejido heptico no contiene todas las enzimas que permiten utilizar los cuerpos
cetnicos como sustratos, lo cual determina un flujo neto de cuerpos cetnicos desde
el hgado hacia los tejidos extrahepticos, donde podrn utilizarse como sustratos para
la respiracin celular mediante su reconversin en acetil-COA.
Este proceso enzimtico, conocido como cetlisis, tambin se produce en la
mitocondria y mediante l los cuerpos cetnicos son convertidos en acetil-COAy, por
lo tanto, en alimentadores del ciclo de Krehs. Sin embargo, esto slo ocurre en los
tejidos extrahepticos y con diferente intensidad en cada uno. Por ejemplo, el msculo
cardaco y la corteza renal utilizan preferentemente los cuerpos cetnicos a la glucosa,
en condiciones normales, mientras que durante las primeras etapas del ayuno, la
utilizacin de los cuerpos cetnicos constituye una fuente energtica importante en
diferentes tejidos, en especial en el msculo esqueltico. Sin embargo, slo en ayunos
ms prolongados -ms d e 3 das-,es queson utilizados por el sistema nervioso central
como sustrato fundamental,por un mecaniFmode adaptacinante la carencia de glucosa.
En el proceso de cetlisis, el cido betahidroxihutrico requiere inicialmente su
transformacin en cido acetil actico y a partir de ah siguen una va comn.
La B hidroxibutrico deshidrogenasa cataliza, en los tejidos extrahepticos,
la reaccin inversa a la descrita en la cetognesis, al encontrarse aumentada en
ellos la relacin NAD'INADH, por lo cual elcido D hidroxibutrico que penetra en
las clulas es convertido en cido acetil actico.

C H , C-CH,-

C H c C-CH,-

C- OH

OH

II

11

II

NAD'

cido B hidroxibutnco

C- OH

NADH.H*
cido acetil actico

El cido aceol actico ese1sustratodelaenzimasucUnilCOAtransferasa (tioforasa),

la cual cataliza la transferencia de la coenzima A del succinil COAal acetilactico,
formndose aceto acetil-COAy cido succnico. La tioforasa est presente en muchos
tejidos, pero ausente en los hepatocitos.

II

C H 3C-CH,-

o
II

Succinil - COA

C- OH

Acido acetil acitico

Acido succoico

u
CHi

C-CH,-

C- SCo4

11

11

Aceto acetil - COA

MetaboLismo intennediano y su ngulaci6n

869

A partir delamolculade aceto acei-COAformada,seproducen 2 de acei-COA,

por la accin de la enzima tiolasa, las cuales pueden incorporarse al ciclo de Krebs, lo
que jusf~casu aporte energtico elevado.

k
CoASH

Aceto acetil -COA

Acetil - COA

Por ltimo, las pequeas cantidadesde acetona producidas por la descarboxann

del cido acetil actico que no son eliminadas con la respiracin, pueden ser
metabolizadas por vas que conducen a su conversin en 13-propanodiol-1-fosfato,
metabolito intermedio que se transforma en los cidos actico y frmico y, en menor
medida, en los cidos lctico y pirvico, todos los cuales pueden ser utilizados por las
clulas (Fig. 51.1).

II

H,C-C-CH3

Acetona

propanodiol - 1 - fosfato

H,C-COOH
cido actico

Fig. 51.1. Destina rnefablico de la acetona.

Se producen diversos compuestos
que pueden ser utilizados en el organismo.

+ HCOOH
cido frmico

OH

H,C-C-COOH,
l

Acido lctico

11

H,C-C-COOH,

Acido p i ~ v i c o

. .

Como es conocido. el acetil-COAes un metabolito de encruciiada

aue ouede
"
formarse en las mitocondrias a partir de los glcidos, los amiuocidos y los cidos
grasos. Puede seguir diferentes vas metablicas,por ejemplo, incorporarse al ciclo de
Krebs y oxidarse totalmente, o ser el precursor de la sntesisde ciertos Ipidos o formar
cuerpos cetnicos. Su destino depende de las condiciones metablicas y de las
caractersticas enzimticas del tejido donde tiene luear el oroceso.
Para que el aceol-COApueda incorporarse al ciclo de Krebs debe estar garantizado
el suministrode oxalactico. Una parte importante deestecompuestose forma a partir
del pirvico proveniente de la gluclisis.
Cuando las concentraciones de acetil-COAsobrepasen las del oxalactico
disponible,el exceso se transformar en cuerpos cetnicos.

- .

Reguiacin del metabolismo de los cuerpos cetnicos

Tanto las enzimas de la sntesiscomolas de la degradacin de los cuerpos cetnicos
se encuentran localizadas en las mitocondrias, pero en diferentes tejidos segn vimos.

Adems, ambos procesos ocurren con gran intensidad en las mismas condiciones
metablicasdel organismo, durante la lipk intensa. Sin embargo, la especializacin
celular de los diferentes tejidos evita que debido a estas caractersticasse establezca un
ciclo ftil.
Efectivamente, la relacin que se crea entre el hgado y los tejidos extrahepaticos
por medio de los cuerpos cetnicos,sintetizados en el primero, constituye una forma
de transporte de unidades de 2 carbonos (acetilo) desde el hgado hasta los tejidos
donde son utilizados (Fig. 51.2).
Tejidos
extraheuticos

Sangre
Acil - COA

Pulmones
4

*Cuerpos' cetnicos
/

'

Q
Ciclo

O x a Ciclo
l a o

Rin
Krebs

NADH
FADH,

2 CO,
CR: cadena resoiratona

CR+

co2
ATP

El tejido adiposo desempea un papel importante en el metabolismodelos cuerpos

cetnicos, ya que constituye el sitio de almacenamientode los cidos grasos en forma
de triacilgliceroles,los cuales, al ser liberados por accin de la lipasa, pasan a la sangre
y son captados por el hgado, donde puede ocurrir la P oxidacin, proceso con el que
est ntimamente vinculada la cetognesis. De hecho, ambos procesos se localizan en
el mismo compartimiento celular, y el producto de uno (acetil-COA)constituye el
sustrato del otro.
El estado nutricional y las condiciones fisiolgicasdel organismo, por medio de
su infiuencia sobre la secrecin de diferentes hormonas, determina la disponibilidad
de cidos grasos para la p oxidacin, y con ello, la intensidad de la cetognesis. Todos
estas aspectos constitnyen las premisas para comprender la regulacin de la sntesisde
los cuerpos cetnicos.
La actividad cetognica del hgado est regulada mediante 3 pasos crticos. El
primero, en el tejido adiposo, pues para la formacin de los cuerpos cetnicos es
necesaria la liberacin, a la circulacin, de cidos grasos por accin de la lipasa
hormonosensible presente en este tejido, lo cual depende de diversas hormonas, pero
en gran medidade la proporcin insulina/glucagn(captulo50). Segn estemecanismo,
los propios cuerpos cetnicos tienen una funcin de regulacin, pues estimulan
directamentela secrecin de insulma por el pncreas. Es bueno recordar que el hgado
tiene la capacidad de extraer el 30 % o ms de los cidos grasos no esterificadosque
pasan a travs de l, tanto si el animal est alimentadocomosi est en ayunas.
El segundo paso lo constituye la propia regulacin de la oxidacin, que ya fue
analizada en el captulo precedente, as como la velocidad de esterificacin de los
cidas grasos. Este ltimo como factor anticetonmico que depende, en esencia, de la
disponibilidad en el hgado de precursores que suministren glicerol-3-(P).
b a n d o predomina la B oxidacin sobre la esterificacin se favorece la cetognesis.
Por ltimo, el acetil-COAformado principalmente en la oxidacin de los cidos
grasas en el hgado, puede ser oxidado en el ciclo de Krebs o seguir la va cetognica.

Fig. 51.2. Esquema general de la relacin

cetognesis-cetlisis en el arganism". Se muestra el transporte dc
los cuerpos cetniros desde el hgado, donde son sintetizados a
partir del acetil-COA,hasta disersus tejidos extrahepticos, en los
que son reconvertidos en aeetilCOA,y sus carbonos son anidados
en la respiracin celular.

Se ha observado que en la medida en que se eleva la concentracin de cidos

grasas en el plasma, aumenta proporcionalmente su conversin en cuerpos ceinicos
en relacin con los que son oxidados en el ciclo de Krebs, de manera que una gran
parte de la energa potencial contenida en un inicio en los cidos grasos no llega a ser
transformada en ATPen el hgado y utilizada en sus funciones metablicas, sino que
es portada por los cuerpos cetnicos hasta otrostejidos donde constituyen una fuente
de energa a partir del proceso de cetlisis.

Desbalance entre la eetop6nesis y la cet6iisis

El desbalance entre la cetognesis y la cetlisis se produce cuando la sntesis
heptica de cuerpos cetnicos es mayor que la capacidad de los tejidos extrahepticos
para utilizarlos. El aumento de la sntesis de los cuerpos cetnicos est relacionado
con la capacidad disminuida del ciclo de Krebs para asimilar todo el aceol-COAquese
forma en determinadascondiciones metablicas.
Tericamente, la disminucin relativa de la actividad del ciclo de Krebs en esas
condiciones puede deberse a una cada en la concentracin de cido oxalactico
drntn)dc I;LS inilocoiidrias,It) c u ~puede
l
ucurrir romo cons~viirnciadc un incrcniento
cn la relacin N:\I>ll&AD'. Krehs h~waerido uiir.
uursio uue el oualacctico
a
encuentra tambin en la va de la gluconeognesis, en condiciones en que esa va se ve
favoreciday el cido pirvico proveniente de la glnclisis est disminuido, se produce
una cada en la concentracin del oxalactico en la mitocondria, lo cual permite
explicar la cetoacidosis que tiene lugar en determinadas situaciones.
En atascondicionesse produce unacetosis,quese caracteriza por un aumento delos
cuerpos cetnicosen la sangre (hipercetonemia)y so excrecinpor la orina (cetonuria).Se
elimina, adems, la acetona por la respiracin (alientocetnico). Este estado patolgico
se caracteriza, adems, por un desequilibriocido-bsico (cetoacidosismetahlica), cuya
intensidad y gravedad pueden ser variables segn la causa y otros factores que lo
modifiquen. Las 3 causas ms k u e n t e s de este deshalanceson: una dieta ricaen grasa y
deficienteen glcidos, el ayuno prolongado y la diabetes meliitus descompensada. A
continuacin anazaremos, como modelos metahlicos, las 2 itimas.

..

C e W del ayuno
Como sealamos anteriormente,para analizarla regulacin y el balance de estos
procesos se debevalorar cmase comportala relacin entrela concentracin deinsuna
y de glucagn. En la medida en que se va estableciendo la situacin de ayuno en el
organismo, disminuye la disponibilidad de glucosa, por lo que aumentan los niveles
de glucagn y disminuyen los de insulina. Se estimula entonces laliplisis (captulo
SO), de tal forma que aumentan progresivamente las concentracionesde cidos grasas
en la sangre. Estos entran al hgado, donde se estimula la B oxidacin de los cidos
grasos, con lo cual se incrementa de maneraconsiderablela concentracinde acetilCOA.En estas condicionesde ayuno, sin aporte de glucosa, una vez que se agotan las
reservas de glncgeno heptico, la glnclisisdisminuye de forma crtica y no se forma
el cido p i ~ v i c onecesario que constituye la fuente principal de oxalactico para la
anaplerosis del ciclo de Krebs. El acetil-COAen exceso se condensa y aumenta la
intensidad de sntesis de cuerpos cetnicos (Fig. 51.3).
Los cidos p o s y los cuerpos cetnicos pueden ser utilizados comocombustibles
en el tejido muscular. La utilizacin mayor de unos u otros depende, en gran medida,
de sus concentraciones relativas.
Aunque en el ayuno prolongado los niveles plasmticos de cuerpos cetnicos son
superiores a los de cidos grasos, estos ltimos se encuentran en mayor concentracin
en el interior delas clulas musculares que en el plasma. De manera que en este tejido,
la degradacin de los cuerposcetnicoscomo fuente de energa no constituye, aun en
estas condiciones,un requerimiento esencial, aunque su utilizacin se incrementa.
Una situacin diferentese produce en el cerebro,ya que ste no puede utilizar los
cidos grasos como combustibledirecto, pues si bien tiene las enzimas necesarias, la

Glucosa
Gluclisis j

cidos grasos

a'.''

w;

OxalacticoCiclo

1 . Hipercetonemia
2 . Cetontuia
3 . Aliento cetnico

O : procesos activados; 0: procesos disminuidos.

limitacin est en su entrada a esas clulas. En estas condiciones, las concentraciones

plasmticas de los cuerpos cetnicos llegan a ser superiores a los de glucosa, pues
existe bipoglicemia (menor de 35 mM) e hipercetonemia (hasta 8 mM).
Los estudios realizados sobre el metabolismo enceflico durante la inanicin,
indican que una alta proporcin de los cuerpos cetnicos formados en el hgado se
utiliza como combustible por el sistema nervioso central. En estas clulas se produce
una induccin delas enzimas cetolticas. De modo que la cetosis del ayunoconstituye
un mecanismo de adaptacin metablica del organismo que garantiza al cerebro una
fuente energtica abundante cuando las concentraciones de glucosa plasmtica son
insuficientesaun con la estimulacin de la gluconeognesis. Por otra parte, podramos
afirmar que es una va que economiza protenas hsticas, puesto que en esta siinacin
metablica, la glucosa se forma en el hgado principalmente a expensas de los
aminocidos glucognicos provenientes de la degradacin de esas protenas y su
destino fundamentales el cerebro. De manera quela utilizacin de las cuerpos cetnicos
por este tejido como fuente de energa permite disminuir las demandas de glucosa y
con ello se hace ms lento el catabolismo proteico.
Por otra parte, debido al carcter cido de 2 de los cuerpos cetnicos, el pH
sanguneo puede disminuir sensiblemente y producir una acidosis metablica
(cetoacidosis),acompaada de prdida de Na' y aumento de la diuresis. Sin embargo,
las concentracionesmximasde cuerpos cetnicos en lasangre, durante el ayuno, no
rebasan los 8 mmo1.L-', lo cual trae consigo una situacin de gravedad menor que en
la cetoacidosis del diabtico. Esto se explica, en primer lugar, por el propio efecto
regulatorio de los cuerpos cetnicos sobre los niveles sanguneos de las hormonas
pancreticas durante el ayuno. Recordemos que La elevacin de stos produce la
libednde llisulin~acUalinhibelasw:mind e u . Demanera que disminuye
la intensidad de la liplisis y, por tanto, de la cetognesis.En segundo, el incremento
gradual en la utilizacin de los cuerpos cetnicos por el cerebro en condiciones de
ayuno prolongado limita el aumento de su concentracin en la sangre.

Cetoaddosis diabtica
Unacaractersticacomn en los pacientes con diabetes meitus es labipergcemia;
esto es consecuencia de una disminucin en la utilizacin de la glucosa por los tejidos
Y un aumento en su produccin; lo ltimo es debido a la activacin de la
gluconeognesis y la glucogenlisis en el hgado. Las manifestaciones de esta
enfermedad endocrinometahlica estn relacionadas con una disminucin de la
actividad insulnica sobre diversos tejidos. La diabetes mellitus suele acompaarse,
adems, de un aumento en la concentracin de glucagn.
La cetoacidosises una complicacin aguda que se presenta principalmente en la
diabetes tipol. El tejido adiposo es muy sensibles esta hormona, por lo quesu deficiencia

Fig. 51.3. Aumento de la sntesis de los euerpos cetnicos durante el ayuna. Se

sealan las 3 manifestaciones que
caracterizan la eetosis producida
en condiciones de ayuna.

desencadena una serie de efectos metablicos entre los que se encuentra la activacin
de la liplisis en dicho tejido. En ese incremento influye, adems, el aumento de las
hormonas lipolticas, tales como el glucagn o la hormona del crecimiento. Esto hace
que aumente la llegada de cidos grasos no esterificados al hgado en cantidades que
pueden duplicar las que se encuentran en personas normales durante el ayuno, los
cuales, una vez dentro de las clulas, se convierten en sus formas activas (ac COA),
cuyas concentraciones aumentan. Adems se produce una disminucin de la tipognesis
debido a las moditicacioneshormonales que mencionamosy al propio aumento de la
concentracin de acil COAintracelular.
Estos factores deprimen la actindad de la acetil-COAcarboxilasa, con lo que se
produce una disminucin del malonil COA.Este metaholito es un inhibidor de la
caniitinapalmitiltransferasa 1, por lo que su disminucin favorece la actividad de esta
enzima, que participa en la entrada de los cidos grasos al interior dela mitocondria
para su oxidacin.
El acetil-COAformadoen la oxidacin de los cidos grasos se acumula debido a
la poca actividad del ciclo de Krebs, lo cual favorece que se derive hacia la sntesis de
cido aceiil actico, a partir del cual se forman, por las reacciones ya conocidas, el
cido p hidroxibutricoy la acetona (Fig. 51.4).

Glucosa
iJiu~

adiposo

:
,

hcido pirvico

Fig. 51.4. Formacin aumentada de cuerpos eetnicas en la diabetes

mellitur descompensada. En el esquema se puede apreciar la disrninucin de la gluclisis y el incremento de la liplisis. El aeetil-COA
formado por la P oxidacin de los
cidas grasos se deriva hacia la
formacin de cuerpos eetnieos
debida a la baja concentracin del
cido oxalactieo causada por la
disminucin de su principal fue".
te, el cido pirviea, metabolito
de la gluelisis.

Estos 3 cuerpos cetnicos llegan a alcanzar valores muy elevados en la sangre de

individuosean diabetestipo 1dpseompensada @asta35mmo1.L-'). Este mayor aumento
de la cetonemia en la cetoacidosis del diabtico y, por tanto, mayor gravedad que
duranteunasituacin de ayuno prolongado, es debido a 2 razones fundamentales: en
primerlugar, el aumento de los cnerposcet~cos
en el diabtico no produce incremento
en la liberacin de insulina, por lo cual no se inhibe la secrecin de glucagn por ese
mecanismo, de manera que se mantienen plenamente activadas la liplisis y la
cetognesis.
Por otra parte, teniendo en cuenta que el cerebro no requiere insulina para la
entrada y el metabolismo de la glucosa, en las condicionesde hiperglicemia del diabtico descompensado, este tejido contina utilizando glucosa como fuente de energa,
por lo que no es necesaria, ni se produce, la adaptacin metablica que conduzca a la
utilizacin de los cuerpos cetnicos, como ocurre en el ayuno y, por lo tanto, tiene
lugar un aumento incontrolado de la concentracin de los cuerpos cetnicos en la
sangre.

La disminucin del pH sanguneoy el aumentodel CO, a partir del cidoc a ~ b ~ c o ,

producen un estmulo del centro respiratorio, lo que provoca un tipo de respiracin

caractersticaenestos pacientes. Por otraparte,la hiperglicemiaconducealaglucosuria

cuando se rebasa el umbral renal, la que provoca unadiuresisosmtica. De manera que
la deshidratacin y la acidosis metablica producen en su conjunto un desequilibrio
bidroelectroltico que provoca graves trastornos del metabolismo y de la funcin
cerebral,que en situaciones extremas pueden Llevar al coma y a la muerte.

Los cuerpos cet6nieos wmprenden 3tipos de wmpue&w el 4cido acetil &tiw, el dcido 3! bidroxibuiriw y la acetona, los cuales se foen las mitowndriaF
de los hepatofiios a partir del acetil-COAproveniente de la 0 oxidacin de los
dddos grasos. Este proceso es wnoddo wmo cetognesis. Las enzima8 que participan son la 0 cetotiolasa, la HMG COAsintetasa y la HMG COALiasa El primer
cnerpo cet6niw formado es el dcido acetil actico, a partir del cual se forman los
dos restantes.
El tejido bepdtiw no wntiene todas la enzimas necesarias para poder degradar los cnerpos cet6nim, de manera que &tos difunden a la sangre y alcanzan
diferentesejidos extrabep6tieos en los cuales se produce midegradacin (cet6W)
ha& acetil-COA,que es utilizado wmo fuente de energla en la respiracin celular.
E1 msenlo cardaw los utiliza w n preferencia a la gluawa, incluso durante el
reposo; el msculo esqueltiw, durante el ejercicio sim; mientras que el cerebro
solamente los degrada en determinadascondiciones de adaptacin metab6lica wmo
el ayuno prolongado.
La regulacin de la cetognesis depende, en primer lugar, del grado de movilizaein de los dcidos g r m desde el tejido adiposo; en segundo lugar, de la regulacin de su transporte ba& el interior de la mitowndria y, en tercer lugar, de la
distribucin del acetil-COA entre la va cetoghca y el ciclo de Krebs, segn la
disponibidad de oxaiactiw.
En determinadas wndiaoues meiab6licas puede p r o d u h un aumento exagerado de la fonnaci6n de cuerpca cet6nieos que rebasa la capacidad de los tejidos
exirahepdtieos para degradarlos, lo que da lugar al estado de c e W , el cual puede
tener dilerenti cailsasy niveles de gravedad.
Dos modelos meiablims diferentespueden servir para ejemplicarlo: el ayuno prolongado y la diabetes mellitus descompensada.
En el primer caso, la ausencia de ingeson de alimentos wnstituye el origen.
Esto wnduce a una disminucinde la gluc6W y, por lo tanto, se produce un dicit
en la formacin del oxalaetiw a partir del pirnw. Debido a esto tiene lugar una
disminucin de la adividad del ciclo de Krebs. De manera que la acumulacin del
acetil-COAproveniente de la 0 oxiaein de los 4cidos gamfavorece su wndensaci6n dentro de la mitowndria y, por ende, aumenta la cetognesis.
En la diabetes meitus, la causa es un dficit en la adividad iasulilca, lo cual
tambin wnduce a una incapacidad de utilizacin de la glucm por el hepatoeito y
a un incremento de la 0 oxidacin en este tejido, que wndiaona el aumento de la
cetopnesis.
El estado de c e W es m&s grave en la diabetes mellitus que en el estado de
aYnno, debido, en& otras wsas, a que en este ltimo se produce la adaptacin del
cerebro a utilizar los cuecenicoa: en la situacin de bipogcemia que existe,
10 que no ocnrre en la diabetes mellitus.

1. Describa el proceso de la cetognesis.

2. Explique la relacin funcional de la
cetognesis.
3. Describa el proceso de la cetlisis.

oxidacin de los cidos grasos con la

4. Analice cmo se encuentra la actividad cetognica en un individuo normal despus de una dieta balanceada.
5. Explique por qu la cetognesis y la cetlisis pueden ocurrir en las mismas condiciones metablieas sin que esto constituya una falta de eficiencia del organismo.
6. Explique en qu consiste la especializacincelular en el metabolismo de los cuerpos cetnicos.
7. Considera usted que lacetognesis es un proceso beneficiosoo perjudicial para
el organismo?
8. Explique por qu en la diabetes meitus descompensada la hipercetonemia alcanzavalores mucho mayores que en el ayuno prolongado.
9. Explique el riesgo que corren los pacientes obesos al intentar utilizar dietas ricas
en grasa y exentas de glcidospara disminuir de peso.
10. Podr sobrevivir a un ayuno prolongado un individuo con un dficit congnito
de carnitina palmitil transferasa 1en el hgado? Fundamentesu respuesta.

En estecaptulose hatanlas difemn- vas que conducen a lasnteis de lar principales

componentes lipdicm de las membranas (captulo 20), as como su catabolismo. El
hecho de que no se conozcan alteraciones congnitas del metabolismo que decten
significativamente la produccin de estos tipos de lpidos, pone en evidencia su
extraordinaria importancia para el mantenimiento de la vida. Presumiblemente este tipo
de falla es incompatible con la supervivencia del organismo, lo que resulta muy
comprensible si se tiene en cuenta la trascendenciafuncionalde la membrana celular.
See>piondrnlas~tis~degtosmp~estosgue~enbsel~eucaiiOtrs

Bioi9ntesisde los glieemfosftidos

El cido fosfatdico es un intermediario central igual que en la sntesis de los
triacgliceroles. En los encariontes hay 3 vas para la sntesis del cido fosfatdico:
una ruta principal -igual que en E. coli-, en la cual el 3-glicerolfosfato,por accin de
las enzimas 3-fosfoglicerolaciltransferasa y 1-acilglicerol-3-fosfatoaciltransferasa,
incorpora 2 acilos sucesivamente (captulo 49); otra ruta alternativa, a partir de la
fosfodiidroxiacetona, que por la accin de la fosfodihidroxiacetonaaciltransferasa
se convierte en 1-acilfosfodihidroxiacetona.sta se reduce a 1-acilglicerol-34P)
mediante la enzima 1-acilfosfodihidroxiacetona reductasa.
CH,OH

Acil - COA

I
I

c=o

Fosfodihidroxiacetooa
aciltransferasa

C W O- (P)
Fosfodihidroxiacetona

CH,

I
c=o
I

O-C-R,
II

CH2- )@
O
'-

CoASH

NADPH'+ H+

CH? O-C-R,
II

, &=o
1

CH- O-(P)

1 - acilfosfodihidroxiacetona

NADP'

CHrO-C-R,
I
Il
t H-C-OH
O
1 - acilfosfodihidroxiacetona
I
reductasa
CH,- O-(P)

1 - acilfosfodihidroxiacetona

I - acilglicerol - 3 - fosfato

La tercera mta es por fosforiiacindel diacilglicerol.

CH,- O-

CH,- O - C-R,

Diacilglicerol
quinasa

CH, O- C-R,

Il

i:

O
Diacilglicerol

cido fosfatidico

Estos fosftidos,que son los ms importantescuantitativamenteen los eucariontes,

se derivan del diacilglicerol. ste se deriva del cido fosfatdico, al que recin hemos
hecho referencia, por accin de la fosfatidatofosfatasa.

;,

<

,~

, .

Fosfatasa del
cido fosfatdico
,

cido fosfatdico

:
.

:
t .

.
.

PO,H,

Diacilglicerol

cido
fosf6rico

Primero es necesario transportar la colina al interior de la clula. Una vez all es

convertida en fosfocolina por accin de la enzima colina quinasa que se encuentra en
el citosoL Lafosfocolina,enun paso catalizado por la CTP:fmfoconacitidtransferasa,
reacciona entonces con el CTP:
P -COLINA + CTP

CDP - COLINA + PP

La CDP-colina reacciona de inmediato con el diacilglicerol, reaccin catalizada

por la enzima CDP:colina lJ-diacilglicerol fosfocolina transferasa. Esta enzima se
ha localizado en el retcnlo endoplasmtico(RE).
- colina

+ diacilglicerol

Fosfatidilcolina +
En una reaccin similar a la de la fosforilacin de la colina se produce la
fosfoetanolamina. La etanolamina quinasa se halla en el citosol, all tambin existe
una CTP:fosfoetanolamina citidiltransferasa, que da lugar a CDP-etanolamina.
Igualmente, el paso siguiente es la reaccin de la etanolamina activada con el

diacilgiicerol, catalizadopor la CDP-etanolamina: 12-diacglicerolfosfoetanolamina

transferasa, localizada tambin en el RE.
(

rW - etanolamina + diacilglicerol

Fosfatidil - etanolamina + CMP

Parece que la quinasa es la misma, pero las otras 2 son enzimas distintas.
En microorganismascomo las levadufasy las pseudomonas, y en el hgado de los
mamferos, existe una va para la formacin directa de fosfocolina a partir de
fosfoetmolamina.Los metiios son adicionadasen 3 reacciones consecutivas,catalizadas
por la misma enzima, la fosfwtanolamina-N-meamera (PM = 20 000). Es importante
precisar que esta metilacin de la fosfoetanolamina, junto con la degradacin
subsecuente de la fosfocolina, es el nico mecanismo conocido por el cual el hgado
produce colina:

H,O
Fosfatasa

Naturalmente, nola produce en las cantidadessuficientes, dado quelas mltiples

metilaciones requieren a su vez del aminocido esencial metionina, y el destino
fundamental de la fosfocolinaes la produccin del fosftido, y no ser fuente significativa de la colina libre. sta se necesita para la formacin de otros compuestos, como
el neurotransmisoracetilcolina,por citar un caso.
El pulmn produce una especie de fosfatidilcolina: dipalmitilfosfatidilcolina,en
la que los cidos palmticos estn en las posiciones 1 y 2 del glicerol. Esta especie de
fosfatidilcolina,que contrasta con la mayora que tiene el cido grasoen la posicin 2
insaturado, es el principal componente (aproximadamente50-60 %)del surfactante
Pulmonar. La mayora de estos agentes surfactantes son de naturaleza lipdica, con
menos del 20 % de protena, y disminuyen la tensin superficial en los alveolos
Pulmonares, de modo que no colapsen cuando se expela el aire.
En este caso la fosfatidilcolina se produce por la va del CDP-colina. El cido
graso en posicin 2 se hidroliza por la fosfolipasaA, y la liso-fosfatidilcolinase reacila
Palmitil- COA.Esto es un buen ejemplo de la modulacin de la composicin en
4~idos
g r a . 0 de
~ los fosfolpidos. La secrecin deficiente del surfactante pulmonar en
recin nacidos constituye la causa principal del sndrome de distrs respiratorio por
membrana hialina. as reacciones de desacilacin-acilacintambin ocurren en otros

tejidos y proveen una ruta de importancia para la introduccin de cidos grasas

poliinsaturados en la posicin 2 de los fosfolpidos.

Ls fosfatidilserinaes el resultado,en las c l de f e , de a accin de una

enzima de intercambio bsico hallada en el RE. El sustrato puede ser
fosfatidiletanolaminau otro fosfolpido:

Fosfatidil - etanolamina +

caz+
:xiIII:~

Fosfatidil -

etanolamina

.,~CII.I+

La fosfatidilserina puede ser descarboxilada a fosfatidiletanolamina en la

mitoeondria por la fosfatidilserinadescarboxilasa. Por consiguiente,bien puede ocnmr
un ciclo cuyo efecto neto sea convertir serina en etanolamina, y ste parece ser un
mecanismo importantepara la biosntesis de etanolamina en las clulas eucariotas. No
se conoce ninguna enzima capaz de la descarboxilacin directa de serina libre en
etanolamina.
En cuanto a la sntesis de fosfatidilinositol y fosfatidilglicerol,aqu tambin el
CDP-diacilgliceroles intermediario en los mamferos y las levaduras. El inositol se
sintetiza a partir de la D-glucosa-6-(P). La CDP-diacilgliceril inositolfosfatidil
transferasa cataliza la reaccin siguiente:
CDP

diacilglicerol + inositol

Fosfatidil - inositol + CMP

La sntesis del fosfatidilgliceroltienelugar en las mitocondrias y el RE,mediante

las reacciones siguientes:
(1)

CDP-diacilglicerol+ glicerol-3-(P)

-*

3-fosfatidil-1-glicenl-3(P) + CMP

(1)g1icerofosfato:fosfatidiltransferas; (2) fosfatidilglicerolfosfatasa.

y
En las mitocondfias, el CDP-diacilglicerol se condensa con fosfatidi~~licerol
produce cardiolipina, necesaria para el sistema transportador de fosfato y, adems,
como sustancia que activa la citocromo oxidasa. En las clulas de mamferos, la
cardiolipinase halla, primordialmente, en las mitoeondrias. El nombre tiene relacin
con haber sido descubierta por primera vez en el corazn, tejido muy abundante en
mitoeondrias.

OH

I
II
O=P-O-P-O-Ribosa
1
o
I

Citosina

OH

OH

O=P-O-CH,

b
I

CH2

-C-CH,OH
Hl

7H2

C H , O - C-R,

Il

CDP - diacilglicerol

CH2- O -

K R 1

Fosfatidilglicerol

CH2- O- C-R,

11

CH2-0-

KR,
o

Cardiolipina
En trminos generales, e1 5 % de los Ipidos en las membranas corresponden a
fosfatidilinositol,tambin presente en mucha menor concentracin -alrededor de 25
veces menos de la concentracin de aqul- aparece fosfatidilinositol-4-(P)y
fosfatidilinositol-43-bisfosfato.
Se saba desde hace tiempo que el recambio de los inositolpidos es mucho ms
rpido que el de otros fosfolpidos despus de aadir a la clula ciertas hormonas o
neurotransmisores. Si embargo, la razn de este rpido recambio era ignorada Ahora
sabemos que el fosfatidilinositol-43-bisfosfatose degrada a inositol-l,43-trisfosfato
Y diacilglicerol por la fosfolipasa c. Ambos productos participan en sistemas de
regulacin metablica (captulo 61).

Regulad611de la sntesis de los glicerofocpfBtidos

La regulacin de la sntesis de los glicerolpidos en el hgado favorece a los
Upidos esirucinralessobre los de reserva energtica.
La abundancia de glcidos en la dieta provoca un aumento de la insulina que
estimula la formacin de malonil-COA,activador de la sntesis e inhibidor de la
degradacin de cidos grasos. Esto trae como consecuencia que exista acil-COA
disponible, tanto para la sntesis de cido fosfatdico, como para la acilacin de
diacilgiicero~.

La velocidad de sntesis de fosfatidilcolina se regula por la actividad de la

CTP:fosfocolina citidil transferasa. Ella es un tetrmero cuyas subunidadestienen,
cada una, pesos moleculares de 45 000, y se recupera del citosol y RE en los
homogenizados. La del citosol es inactiva, su translocacin al RE resulta en su
activacin. Dos mecanismos regulan la translocacin de la enzima. Se cree que la
protena quinasa dependiente de AMPc fosfora la enzima y causasu desprendimiento
de la membrana, proceso que puede revertirse por una fosfatasa. Adems, los cidos
grasos promueven la unin de la enzima al RE -a pesar del grupo fosfato-,mienhas que
la desaparicin de los cidos grasos libera la enzima al citosol. Este novedoso
mecanismo para el control de la actividad enzimtica permite al hgado modular la
sntesis de los fosftidos de colina en forma rpida y reversible.
Tambin la conversin de cido fosfatdico en diacilglicerol est regulada. La
actividad de la fosfatasadel cido fosfatdico aumenta y disminuye,con la velocidad
de la sntesis de triacilglicerol, en un nmero diverso de situaciones metablicas. Igual
que la anterior, parece ser activa cuando est asociada con membranas, e inactiva, si se
encuentra libre, y un aumento en el suministrode cidos grasos provoca la unin de la
citoslica al RE, donde la fosfatasa es activada. El proceso se revierte si eliminamos los
cidos grasos. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con el suministro de
citidiitransferasa,la cantidad de cido fosfatidicofosfaiasa es controlada por regulacin
de la velocidad de la sntesis de la enzima. Es un caso de accin hormonal por
glucocorticoides.
No est claro cmo se regula el flujo de diacilglicerol a fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina o triacilglicerol. Parece ser, al menos en el hgado, que los
requerimientos para la sntesis de componentes esenciales de las membranas,
fosfatidicolinay fosfatidiletanolamina,se logran antes de que una apreciable cantidad
de Lpidos de merva energtica (triacilglicerol)sea producida. Como era de suponer,la
regulacin de la sntesis de estos Ipidos est ntimamente relacionada con el
mantenimiento, proliferacin y funcin de la membrana plasmtica y las membranas
celulares internas, como las del RE y el Golgi.

Ubicadn nalde los gcerofasfitidosen las membranas

Las reacciones finales en la sntesis de los fosftidos de colina, etanolamina,
serina e inositol ocurren en la snperikie citoplasmtica del RE. Recientemente se ha
evidenciadoquelas membranasdel Golgi tambin contienen enzimas de la biosntesis
de los fosfolpidos. Los fosftidos de glicerol y cardiolipinase sintetizany permanecen
cierto tiempo en la mitocondria.
Existen 2 aspectos complicados en este campo. Por un lado consideremos que la
sntesis de estos fosfoipidostiene lugar en la cara citoplasmtica del RE, y sin embargo,
ellos se hallan a ambos lados de la bicapa. Cmo alcanzan el lado interno de sta? Por
otraparte,tienen que existir mecanismos mediante los cuales en la clula se produzcan
la seleccin y el transporte de los fosfolpidos, desde el sitio de sntesis hacia otras
membranas de la clula.
En cuanto a la primera cnestin se cuenta con indicios para imaginar un medio
probable. Experimentos recientes con membranas del RE sugieren que la
fosfatidetanolaminarecin sintetjzada,se incorpora inicialmenteslo a la hoja interna,
y en la externa aparececerca de 101veces ms rpido de lo que podna esperarse,sobrela
base del mecanismo de Bipflop para los fosfoipidosen los modelas de membrana (captulo
21). Esto Ileva plantear la posibidad de que la rotacin hansvem de Ipidos a travcde
la bicapa podra ser c a t a d a por una o ms protenas en las membranas biol@cas. De
hecho,una evidencia reciente mnestrd queel lip-flopdeIosfodoLpidosenlas membranas
biolgicas requierr ATP, y probablemente se involucran una o ms enzimas. De existir
tales protenas,entonces sus actividadespueden tener un papel en el establecimientode
la distribucin asimtrica de los ipida~entre las 2 monocapas.

En respuesta a losegundo, una posibidad esque losfosfolpidosseantransportados

dentro de la clula como parte de membranas. Desde este punto de vista, vesculas
membranosascon protehas especficas de membranasedesprenden del RE,semueven
a travs del citoplasma y se fusionan eventualmentecon la membrana de un organelo
en particular. Las protenas especficas en la superficie de la vescula pueden dirigir
sta hacia un organelo determinado o permitir la fusin despus de una colisin.
Hay otro mecanismo posible para la transferencia intracelularde los Lpidos. ste
lo proveen las protenas intercambiadorasde fosfolpidos, halladas en el citosol de las
dlulas eucariotas. Estas protenas caalizan el intercambio de molculas de fosfolpidos
entre2 membranas. Por ejemplo,una molcula defosfatidilconaen el RE intercambia
con una molcula defosfatidilcolina unida a la protena de intercambio. La protena se
mueve hacia una mitocondria, donde ocurre otro intercambio (Fig. 52.1). As una
molcula de fosfatidilcoluiapuede ser movida desde el RE hasta la mitocondria. Algunas
protenas de intercambio que han sido aisladas, no muestran especifiudad por el grupo
polar, mientras que otras son especficas en alto grado.
--

vPC*IJ

Kericulo
endoplasmtico

Mitocondna

+ Proteha - PC
RE-PC + Protena - E
2 - Protena-E + Mitocondria- P m P r o t e n a - P C + Mitocondria- E
1 + 2 - RE-= + Mitocondria- P
C
F RE-PC + Mitocondria- E
1- R E -

PC:fosfatidilcolina;RE: retculo endoplasmtico

La protena intercambiadora de fosfatidilcolina de hgado de res ha sido
purificada. Est presente en cantidades muy pequeas en la clula, tiene un peso
molecular de 28 000 y es altamente especfica para la fosfatidilcolina. Parece que
existe un sitio de unin hidrofbico no covalente para fosfatidilcolina por cada
molcula de protena. En ese sitio la secuencia de aminocidos es:

Dado que la mayora de los fosfolpidosse sintetizan en el RE, se requiere un

mecanismo para la transferencia de ellos hacia otras partes de la clula, tales como el
ncleo o la membrana plasmtica. Las protenas intercambiadoras son buenas
quela membrana crezca,se necesitauna
-didatas para esta tarea.Sembargo,~ara
h;uisferencia neta de lpidos, y esto ha sido dificilde demostrar con estas protenas. Al
menos, las protenas podran funcionar en la renovacin de los fosfolpidosen varias
mabranas, por intercambio, dado que los fosfolpidosen las clulas eucariotas no se

rerambii

Fig. 52.1. Transferencia intracelular de

fosfolpidos. Se representa esquemticamente el intercambio de
fashtidileolina entre 2 organelos
citoplasmticos mediante una pmtena transporiadora.

Degradacin de los giieerofddtidos

Las enzimas que degradan a los fosfolpidosse llaman fosfolipasas. Se clasifican
de acuerdo con el enlace que rompen:
Fosfolipasa A!
l

II
CH3(CH,)54C-SpC0A Pahnitil -

Lasfosfolipasassehallan en todo tipo declda eucariota y en varias localizaciones

subcelulm. Algunas muestran especif~cidad
por el grupo polar dela cabeza, otras no.
Las ms estudiadashan sido ladel pncreas y la del veneno de serpiente,por ser buenas
fuentes.
La pancretica funciona como monmero, mientras que la del veneno deserpiente
lo hacecomo dmero. La primera se formacomo zimgeno y es activada por la tripsina
mediante la hidrlisisde un pentapptido desn extremo amino terminal. Es una enzima
estable que resiste concentraciones8M de urea.
La regulacin de la actividad de las fosfolipasas se estudia mucho ahora por
haberse descubiertola protena lipocortinade peso molecular 37 000, un inhibidorde
la fosfolipasa A,. La sntesis de lipocortina es inducida por los glucocorticoides. La
pocortina parece que inhibe porquesecuestrael sustratode la enzima. El significado
fisiolgico de ella actualmente es desconocido.

Biosntesisde los esfingoipidos

H-C-YIJ

3-cetoesfinganina

Fig. 52.2. Biosntesis de Ia esfinganina.

Los esfmgotipidosson los principales componentesde la cubierta de mielina, una

estnicturamembranosamultaminarqueprotege y asla las fibras nerviosas. Tambin
son componentesde las Lipoprotenas. Inclusolosencariontessimples, como la levadura,
contienen efingolpidos, pero los procariontes no.
La esfingosinay la esfuiganinason las principales bases de larga cadena presentes
en los esfingolpidos.La biosntesis de la esfinganina se realiza en el RE, por
condensacin de sus 2 precursores: el palmit-COAy la serina. El proceso es catalizado
por la enzima 3-cetoesnganinasintasa, en un primer paso, y en una reaccin siguiente
por la enzima 3-cetoesfinganinareductasa (Fig. 52.2). La sintasa contiene fosfato de
piridoxal como cofactor esencial.
Una vez que la base de largacadena est formada, reacciona rpidamente con acil
COApara formar ceramida
Aunque la esfingosina es el esqueleto ms abnndante,el origen del doble enlace
A-4-trans ha sido un enigma por muchos aos. Ahora se sabe que, en clulas de ratn
cultivadas, el doble enlace se introduce despus que la esfinganina ha sido N-acilada
(Fig. 52.3).
La esngomielinase sintetiza por la transferencia de un anillo de (P)-colina desde
unafasfatiddinahastalaceramida.Laenzimaestunidaalamembranay selodiza
tanto en el Golgi como en la membrana plasmtica (Fig. 52.4).

oll

a)

Esfinganina + C H , (CH,),c C S-COA Palmitil - COA

Acil - COA
Acil - COA
transferasa
CoASH

YH,OH
H- C

iH
C=O

H-d-OH
I

H-C-H
1
H-C-H

(yH2)i4
CH3
Ceramida (esfinganina)

(yH2)iz
CH,

b)

CH,OH
I

H- C
l
H-C-OH
I

H-C-H
1
H-C-H
I

YH
C=O
I

(
)
CH3

(12)12
CH3
Ceramida (esfuiganina)

CH20H

FAI)

FADH,

N - acii esfingosina reductasa

H-C
l
,H-7-OH
H-C
II
H-C 1
(yU2

NH
l
C=O
I

(yH2114
CH3

CH,
Ceramida (esfingosina)

Fig. 52.3. a) Biosintesis de ceramida

(esfingahina). Transferencia del
grupo acik a la esfinganina que
forma eeramida (esfinganina). b)
Deshidragenscin de la esfinganina para dar eeramida (esfingosina).

Fig. 52.4. Biasntesis de esfingomielina.

Fosfatidil colina
Esfingomielina

La sntesis de los glicoe~fingol~idos

tiene muchas similitudes con la sntesis de
%ico~rotehas.La biosntesis de algunos de los glicoesfingolpidosse muestra en la
figura 523.

UDP - glucosa

Epimerasa

Fig. 52.5. Vas de sintesis de algunos

glieoesfingolpidas.

Esfingosina
El principio que gobierna la sntesis de estos Ipidos es que el glcido se aade al
Ipido aceptor por transferencia de un nucletido azcar, tal como ocurre con el
UDP-glucosa en la biosntesis de glucgeno (captulo 43). Estas enzimas se denominan
genricamente glicosiltransferasas y se piensa que son especficas para cada reaccin.
La mayora se l d z a en el lado luminal del Golgi. El nucleotidil-azcarse transfiere
a travs de la membrana dentro de la luz del Gol@por un transportador localizado en
la membranade ese organelo.
Lasimpleunindeunazmalaceiamida&lugaralafomacindeuncerebmsido.
Generalmente,el anicar es la galactosa. La enzima epimerasa de UDP-Gal se sirve de
UDP-Glu como sustrato y su producto es UDP-Gal, que al reaccionar con la ceramida
'bera UDP y deja constituido el cerebrsido. Estos compuestos se hallan en grandes
concentracionesen la cubierta mienica de los nerviau
Los sulftidos se forman a partir delos cerehrsidoscuando stos mccionan con el
3 ' -fosfoaden&-5 ' -fc6fosulfato(PAPS).Se comprendeque &ltimoes la forma adiva
del sulfato, que permite la incorporaande SO$ al cerebrsido.
Los ganglisidosse generan por adicionessucesivasde diferentes monmeridos y
derivadosde stos, uno por vez. En la figura 52.6 se presenta un esquema que ilustra este
P
.Todava hay mucho que aprender acerca de las enzimas de la bimhtesis y de su
regulacin en los esfugolpidos.
UDP Glu
UDPGlu-ceramida
UDP-Gal

G
-P

Ceramida

UDP
Gal-Glu-ceramida
UDP-GalNAc
Fig. 52.6. Rutas biosintticas de los
ganglisidos.

UDP
GaNAc-Gai-Gal-Glu-ceramida

Gal-ceramida
PAP
30,- Gal - ceramida
CMP-NeuAc
CMP
NeuAc-?al-Glu-ceramida

Est claro que la funan de los gli&ngopidos en lssmembranasesesbuctural.

La galactosilceramida llega al 15 % de los Ipidos de la membrana de mielina. Los
glicolpidos siempre aparecen orientados simtricamenteen la bicapa de la membrana
plasmtica hacia la cara exterior de la dlula Es lo mismo que pasa con las glicoprotenas.
Ahora es que se empiezan a entender algunas funcionesno estnicturales, por ejemplo, las
clulas que se estn cultivandoen presencia de factoresde crecimiento pmtenicos, se
inhiben cuando se aaden los ganglisidos GM, o GM,. Parece que los ganglisidos
inhiben una quinasa de protenas del receptor que responde a las fadom de crecimiento.
Adems, cuando las clnias estn siendommformadas por virus hunorgenos, la nueva
clula tumoral tiene un contenidomuy reducido de GM, en algunos tipos de tumores y un
menor contenido de GM, en otros. Posiblemente la cantidad reducida de ganglisidos
est relacionada con el crecimientoanormal del tumor.
Aparte de estas funciones reguladoras,parece que pueden hacer de meptores. Por
ejemplo, el GM, puede hacer de receptor para la toxina del clera. Algunos

glieoesfingolpidostambinson antgenos de gnipossangunwsy otrosseinvolucranen

las funciones de reconocimientoclula-clula Por W o , la relativa alta concenhcin
de ganglisidos
en las neuronassugiereuna funcin para estos Lpidos en la transmisin
nerviosa, pero cul funcin es sta, no sesabe.

El catabolismo de estos compuestos, que asegura su recambioal tiempo que evita su

acumulacin poreontrarrrszar el pmceso eonh;iriode la SiteYs, tiene lugar por accin de

enzimas lisosomalesespecf~eas.
La diversidadque eneonhamosen esta clase de Ipidos,sobre todo en los ganglisidos,
hace Woso exponer de forma paronilar una va catablica determinada. Basie decir que
las enzima5 que adan sobre sus diversosenlaces no pueden hacerlo en cualquier orden,
sino que con frecuencia es indispensablela liberacin de un compuesto por unaenzima
previa, para que la siguiente puda ~windirelenlace que le curnsponde.
La esringomielinasa hidrolim la unin entre IJ
crramida ). la fnsforilcolina i Fig.
52.7). Despus la ceramidasa descomponea la ceramida en esngosina y su cido graso
mnstihiyente.

OH-P-O-CH,CH,NIcH,),
I

-m--.

Esfiogomielinasa

(P) - colina

Ceramida

Fig. 52.7. Catabalismo de la esfingamielina.

Esfingomielina
La degradacin de la esfmgosina comienza con su fosforilacin por la enzima
da esfinsanina-1-(P).staes escindidapor la esfmganinafosfato
tasa, que forma palmitaldehdo y (P)-etanolamina. El aldehdo puede ser reducido al
alcohol de 16C n oxidado a palmtico. La (P)-etanolamina se incorpora al pool de este
mmpuestooala va principal, donde es convertida en fosfatidiletanolamina(Fig. 52.8).

d n g d n a quinasa,

"O
IH
H- C-NH2

ATP

ADP

Esfinganina-1- (P)

H-6-H
I
H-C-H

Aldehdo pahtico
(P)-etanolamina

Fig. 52.8. Degradacin de la esfingosina.

La glueocerebmsidasa,galaetocerebmsidasay suifatidasaliberan, respectivamente,

glucosa, galactosa y sulfato de la ceramida. Otras muchas acciones enzimticasson
necesarias parda degradacin de los esfingolpidoscomplejas. En el cuadro se resumen
las principales enzimas que intervienen.
Cundm Enzimas que ejercen su accin en la degradacin de los esiingolpidos y

enlaces sobre los que actan

Eozima

Sitio de accin enzimtica

Cer + (P)-colina
Ac + esfingosiua

Cer + Glu

Cer + Gal
Cer-Gai+ 040,
Cer-Glu + Gal

Cer-Glu-GalNc+ Gal
Cer-Glu-Gal-GaUVac-Gal+Fucwa

Ladeciencia de cualquiera de estas enzima trae consigo una acumulacinanormal

de alguno de estos esfingolpidos,y ello suele acarrear un dao importante, en primer
trmino,alsistema nervioso. En el capiulo76 se abordan estas esfingolipidosis dentro
de las enfermedades moleculares.

Resumen
La bioshtesis de los fosfoaciigliceroles se produce por reaccin de nn
diaaigeerol con la base en su forma activa, es decir, unida a un nud&ido
difosfatado. El diaeilgliceml resulta de la a d 6 u de una fosfatasa especfica sobre
el dcido foslatidim, el cnal puede originarse de 3 formas diferentes.
Finalmente, la fdatidmna resulta de una reaccin entre CDP-cona y el
diacQIiceru1, donde se pmduce adems CMP. La read6n tiene lugar en el RE, de
forma similar se origina la fosloeianolamina.
En el puim611, los fdtidos d e s m p h n un papel vital como agentessdaciautes
que evitan que el parnquima p u l m o w miapse. Una especie de fosfaidmiina, el
dipalmiiiosfatid colina que se sinte7.a all, constitnye ms de la mitad del
surfaciante pnlmonar.
La fosfatidiiaerina se genera por intercambio con otro fosfoipido. En los
casos del fosfatidinositol y el fosfatidilglicerol, la sustancia activada es el
diadgceml unido al CDP. En reacciones de transferencia se aade el inositol
y el glicerol. %to los derivados polifosfatados del fosfatidinositol, como el
diacilglicerol, son compuestos que participan en mecanismos de reguiaci6n
metablica.
La repuiacin de La'sintesis de los fosfdidos de giieeml jenuqniza la uozsci6n de los dcidos grasos disponiblesmu preferencia a la sintesLs de grasas neutras.
La CTP: fdoeolina ciidil i r a d e m a y la f d t a s a del cido foshldim son

repoiadorasEstas~sonactivmd~alamdrs~~~delREydejmd
separadasde~Loscidosgrasospropieisniauni6nde~~mnlasmeinbranag La fosbtaw dd cido l d d i m tambin esCB Bujeta a regola0611por induerin enzimebiea

No est4eselareeido cmo se establece la ubicacin nalde los giiee~~fosfdidos

en las disoatas membranas celulares. El traspaso desde la cara atoplasmetica,
donde se sinteOza0, hacia la luminal de la membrana del RE consume ATP y pareoe
implicar meraniSrnos enzi~dtieos.La translocacin hacia otras membranas se
logra, presumiblemente, mediante la migracin de vw'eulas membranosss del RE,
las cnaies eventualmente se hiionan con la membrana del organelo destinatario.
Por otra parte, se han puricado proteinas capaces de intercambiar fosfdtidos
entre una membrana y otra, pero como se trata de un intercambio no est4 claro si
ellas parlicipan en el flujo neto de estos lipidos.
Las enzimas que degradan a los fosfolipidos se Llamas fosfolipasas y se designan con letras segn el enlace que hidrolizan.
La dn~osina,
el esqueleto m&s abundante en los esfngopidos, se forma a
parr de pelmio1 COA y-serina En realidad se sintetiza primero esfinganina, la
cnal se convierte en esfingosina cnando ya tiene el radical aco incorporado, mediante la f o r m a d n del doble enlace A4trans.
La esfmgomielina se sintetiza por transferencia de (P)-colina desde un
foafatidilcona hasta la ceramida.
La sntesisde loa glieoesngolipidosconsiste en la adicin del monaBae8iido a
parr del UDP-aziicar.Un cerebrsido resulta de la adicin a la d d a de g i u m
se o gaiaetosa
La sulPataci6n por el agente PAPS origina los snlfdtidos. Los gangli6sidosson
la consecuencia de sucesivas adiciones de azcares y sus derivados.
Ahora se sabe que los glieoesngopidos no 8610 cumplen una funcin estrnctursl en las membkinas. Determinados gangli6sidos influyen en la respuesta de
reoeptores a los factores de crecimiento celular.En ciertos inmores se halla disminuida la mneentraci6n de uno u otro gangli6sid0, lo que sugiere una asociacin
entre el ereeimiento inmoral y el bajo nivel celular del gangIi6sido. Por Itimo,
pueden hacer funciones de receptores, de antfgenos de grnpos sangnneos y,
presmn'blemente, ejercenuna funan especial, todava desconocida, en las neuronas
El catabolismo de los gIicwSengolipidosseUeva a cabo por enzimas Lisosomales.
Los errores congnitos en alguna de estas enzimas son, en su mayoria, poco fre<pentes, pero diversos.

1.Cules son las3 vas posibles de formacin del cido fosfatdico?

2. Qu metabolito derivado del cido fosfatdico interviene en la sntesis de los
fosftidosde glicerina y cmo se deriva?
3. Seale el papel que desempean los nucletidos de citosina en la sntesis de los
fosfolpidos.
4. Qu es el surfactantepnlmonar y cul es su naturaleza qumica?
5. Mencione 2 enzimas ane participen
en la regulacin
de la sntesis de los fosftidos
Y explique en un caso cmo opera esa regulacin.
6. Si la sntesis de los glicerofosftidos tiene lugar en la membrana del retculo
endoplsmico, ;cmo explica usted que ellos formen parte de otras membranas
eelulrn?
7. Haga una tabla con las diferentes fosfolipasasy el enlace sobre el que actan.
8. Describa el origen biosinttico de la esfingosina.
9. Dnde y cmo se sintetizan las esfingomielinas?
lo.Explique brevemente cmo se conforma un ganglisido.
11. Relacione 3 funciones en que estn implicados los ganglisidos.
12. %-nte,mediante
un esquema,la degradacin completa de una esfingomielina.

Es muy conocido,aun en las esferas no mdicas, que las altas concentraciones de

colesterol en sangre se relacionan con el desarrollo de enfermedades como la
aterosderosis.
Este compuesto es importante en la formacin de las membranas biolgicas y
como precursor del resto de los Ipidos esteroides; el SO % de su sntesis ocurre en el
tejido heptico.
El colesterol se encuentra abundantemente distribuido en todas las clulas del
organismo,en especial en las del tejido nervioso. Los 27 carbonos de estecompuesto
derivan desu nico precursor: el cido actico, por lo que no se requiere ingerirlo en la
dieta
El colesterol y sus steres, prcticamente insolubles en agua, son transportados
formandoparte de las lipopmtenas plasmticas desde el hgado, donde son s i n t e b dos, o desde el intestino, donde son absorbidos, hasta los tejidos en los que han de ser
almacenados o utilizados.
La mta del colesterol en sangre y su endocitosis por medio del receptor en los
tejidos diana,fue dilucidada por MichaelS. Bmwn y Joseph L. Goldstein, por lo que
recibieron el premio Nbel en 1985.
En estecaptulose tratar la va de sntesisdel colestero1,su regulacin,el proceso
de SU redistribucin en el organismo, sus destinos y su relacin con el desarrollo de la
ateroselemis.

btaextraordinaria mta biosinttica extramitocondrid,una de las ms complejas

que se conocen, fue descrita principalmente por Konrad Bloch, F d o r Lynen, J o h
~ j j ade los aos 50.
ConifOrth y ~ e o r ~ e s ~ o finales
En experimentos iniciales se aliment a un grupo de animales con cido actico
marfado con "C en el carbono carboxlico y a otro grupo con cido actico marcado
en el carbono meMico (Fig. 53.1). El patrn de marcaje a partir de los 2 grupos de
-ales
demostr que todos los carbonos del colesterol provienen del cido actico.
La biosntesis del colesterol requiere un compuesto simple, el acetil-COA,un
Potencial reductorsuministradopor el NADPH y energa metablica til en forma de
A R adema% r e q u i e m

CH, OOH
cido actico
C\

x:, A:\ L

Colesterol
Fuente: Lehninger A,: Principes de Biochimie. Flammarion Medicine
Sciencies, 1985
Fig. 53.1. Origen de los earbonps del eolesterol. Aparecen en azul las earbonos que proceden del carbono
metiieo del cido acetieo y en rojo
los que proceden del carbono
carboxiliea.

El origen principal del acetil-COAes la descarboxilacin oxidativa del pirvico,

producto final de la va glucoltica, reaccin que ocurre en la membrana interna
mitocondrial. La disponibilidad de acetil-COAen el citoplasma depende de que exista
un potencial energticoelevado intramitocondrialmenteque provoca el aumento de
las concentraciones de cido ctrico y, por ende, su salida desde la mitocondria. La
enzima citrato-liasa garantizala produccinde acet-CoAapartir del cido ctrico y,
adems, garantiza el NADPH requerido en este proceso a travs de la accin de la
enzima mlica (captulo 49). El NADPH puede tambin provenir de la va de oxidacin del ciclo de las pentosas (captulo44).

Etapas del proceso

En la sntesis del colesterol se pueden distinguir 5 etapas:

l. Conversin del acetil-COAen cido mevalnico.
2. Conversin del cido mevalnico en unidades de isopreno activadas.
3. Condensacin de unidades de isopreno activadas, con formacin de escualeno.
4. Conversin de escualeno en lanosterol.
5. Conversinde lanosterol en colesterol.

Eiapa L Conversin delafetil-Cd en ddomednieo

La acetoacetil-COAtiolasa, enzima citoslica, cataza la condensacinreversible
de 2 molculas de acetil-COAcon formacin de acetoacetil-COA.

Acetil - COA

Acetoacetil - COA

La energa requerida la brinda la ruptura del enlace tioster de la aceol-COA.La

condensacin de una tercera molcula de acetil-COAconduce a la formacin de
P-hidroximetilglntaril-COA(HMG-COA),reaccin reversible catalizada por la
HMGCoA sintssa

Acetoacetil COA

p - hidroxi - p - metil glutxi1 COA

La conversin de HMG-COAen cido mevalnico es el paso limitante. Esta reduccin irreversible que requiere 2 molculas de NADPH est c a t a d a por la HMG-COA

reductasa, protena integral de lamembrana del retculo endoplasmticoLiso, ste es el

principal punto de regulacin de esta va.

p - hidroxi - P - metil glutaril COA

cido mevalnico

En resumen: se condensan 3molculas de aeeol-COAque forman un intennediariode 6carbonos. el cido mevainico.

Laenzima mevainicoqninasa c a t a h el traspaso de un grupo fosfato del A v a l

cido mevainico formndose el 5-fosfornevalnico.

ATP

CH3

HOOC-CH2 C-CH2CH20H
l

it'

cido rnevalnico

CH3

1/

HOOC-CH2 C-CHr CH2-O-P-01

cido 5 - fosfomevalnico

&te es sustrato de la enzima fosfomevalnico quinasa que lo fosforila; el ATPes

el donante del fosfato, con formacin de cido 5-pirofosfornevalnico.

cido 5 - fosfomevalnico

cido 5 - pirofosfomevalnico

La enzima pirofosfomevalnico quinasa, utilizando el ATP como donante del

fosfato,cataliza la formacin del 3-fosfo-5-pirofosfomeval6nico.

CH
HOOC-CHI

C-CHCH;

- 1

II

II

O-PQ-P-O-

l
I
oo-

OH

ATu
CH3
I
HOOC-CH?-C-CH,-CHF

cido 5 - pirofosfomevalnico

11
I

II

O-P*-P-0-

l
oo-

cido 3 - fosfo - 5 - pirofosfomevalnico

Este compuesto,que es lbil, resulta descarboxilado y desfosforadomediante la

accin de La enzima pirofosfomevalnico descarboxilasa, que lo transforma en el
primer isopreno activado, el 3-isopentenil pirofosfato.

cido 3 - fosfo - 5 - pirofosfomevalnico

3 - isopentenil pirofosfato

Este compuesto es isomerizado a 3,3-dimetilalil pirofosfato, por la enzima

isopentenil pirofosfato isomerasa, reaccin que es reversible. Estos 2 ismeros son
sustanciasclaves en la sntesis de los isoprenos.

CH,

I
11
11
CH, C-CH,-CHy O- P-O-P-0l
I
O

3 - isopentenil pirofosfato

0-

CH3

o
II

CH3 C CH-CH,-O-P-O-P-O-

o-

Il
l

0-

3,3 - dimetilalil pirofosfato

Como se aprecia, en esta etapa el cido mevalnico resulta fosforilado en 3 ocasiones, formndoseun compuesto Ibil que es descarboxiladoy libera un gnipo fosfato,
mediante lo cual se produce isopentenil pirofosfato, que en parte resulta isomerizado
a dimetilalil pirofosfato.

Etapa 3. CondePFBddn de unidades de hpreoo nctiy~das,con formaeido

de escoale00
El isopentenil pirofosfato y el dimetilalil pirofosfato experimentan una condensacin cabeza-cola, catalizada por la enzima prenil transferasa, formndose el geranil
pirofosfato (C,,); la cabeza esel extremo al queest unido el pirofosfato.

3 - isopentenil
pirofosfato

3,3 - dimetilalil
pirofosfato

Geranil pirofosfato

Este ltimo y otra molcula de isopentenil pirofosfato son sustratos de la enzima

prenil transferasa que cataliza la condensacin cabeza-cola formndose farnesil
pirofosfato (C,,).

O - P-O-P-oI

3 - isopentenil pirofosfato

Geranil pirofosfato

Famesil pirofosfato

F e n t e , 2 molculas de farnesilpimfosfato sonsustrato de la enzima escnaleno

sintasa, que catazasu condensacin cabeza-cabezacon formacin de escualeno (CM),
se liberan 2 molculas de pirofwfato. Los nombres comunes de estos terpenos provienendelasfuentes en que originalmente se aislaron. El geranio1 tiene el aroma de los
geIWIias, el famesol proviene de las flores del rbol Farnesia acacia y el escualeno fue
aislado primeramente riel hgado de tiburn (gnero Squalus).

Famesil pirofosfato

2 PPi

0-

Famesil pirofosfato

oEscualeno

En esta etapa se condensan 6 unidades de isopreno, cada unacon 5 carbonos, para

dar origen al escualeno.

A continuacin existe una transformacin de un terpeno en esteroide. La enzima

escualeno monooxigenasa adiciona un tomo de oxgeno del O, al extremo de la
cadena de escualeno formandoun epxido. Adems requiere NADPH para reducir el
otro tomo de oxgeno del O, a H,O.

Escualeno

Escualeno-2-3-epxido
El epxido de escualeno es sumamente reactivo y en las clulas animales es
ciclizado a lanosterol. La enzima escualeno-epxido-lanosterol ciclasa convierte un
terpeno, de estructura lineal, en esteroide, ya que el lanosterol posee el ncleo que
caracteriza a todos los Ipidos esteroides: elciclopeutanoperhidrofeuantreno.

(en animales)

Lanosterol
De este modo,la ciclizacin del escualenoforma los 4 anillos del ncleo esteroide.

Etapa 5. Convd6n de lanostemi ea desterol

La conversinde lanosterol en colesterol tiene lugar en las membranas del retculo endoplasmtico e implica cambios en el ncleo esteroideo y en la cadena lateral,
parece ser que por 2 rutas, puesto que tanto el 7 deshidrwolesterolcomoel desmosted
se convierten en colesterol con altos rendimientos. Se produce la separacin de 3
grupos metilos: 2 del tomo de C, y uno del C,,, adems la saturacin del doble enlace
de la cadena lateral, y la migracin del doble enlace desde la posicin 8,9 hasta la 5,6
del anillo B. Algunas de estas reacciones tienen lugar en diferente orden, pero la
oxidacin de los grupos metilo ocurre en un orden fijo (Fig. 53.2).

O,, NADPH

NADPH

HO
Lanosterol

HO
Colesterol

14- desmetil- lanosterol

NADPH

Zimosterol

HO
Desmosterol
(24-deshidrocolesterol)

Fig. 53.2. Conversin de lanosterol en colesterol. Se produce la separacin de 3 grupos metilicos,

una del tomo del C,, y 2 del C, ; la migracin del doble enlace desde la posicin 8,9 hasta
la 5,6 y la saturacin del doble enlace de la cadena lateral.

Es probable que los intermediariosdesde el escualeno al colesterol estn adheridos a una protena transportadora de escualenoy esteroles. sta se une a los esteroles
y otros Ipidos insolubles, permitindoles reaccionar en la fase acuosa de la clula.
Adems, parece probable que sea en la forma colesterol-protenatransportadora de
esteroles que el colesterol es convertidoen hormonas esteroideas y cidos biliares, y es
as como participa en la formacin de membranas y lipoprotenas. La sntesis de
colesterol consume 18ATP.

Reguiaci6n de la sntesis del colesterol

La regulacin de la biosntesis del colesterol ocurre por mecanismos diferentes en
los tejidos heptico y extrahepticos.

En el hgado, el control de fa sntesis del colesterol lo ejerce la enzima HMG-COA

rrduclasa.
Las hormonas insulina y glncagn controlan su actividad a travs del mecanismo
de modulacin covalente (Fis.
. " 53.3). La insulina orooicia ane oredomine la forma
dgf~sforilada,msactiva,! porende,el incrementoen la\intesis decolesterol. Por cI
m n m o , el glucagn desencadena una serie de fosforilaciune~
que traen. finalmentr,
que esta enzima predomine en forma fosforiladay, por lo tanto, en su forma menos
aCava9 disminuyendo la sntesis.
La HMG-COAreductasa es una enzima alostrica cuyos efectores negativos se
Supone que sean intermediariosde la va de sntesis del colesterol, a partir del cido
mevd6nic0, derivados del colesterol u otros, an no identificados (Fig. 53.4).

. . . .

7,24- colestadienol

.y-

HMG-Col\

--

-3

Acido
nievnlnico

Fig. 53.3. Regulacin de la sntesis del

colesterol por la HMG-COA
reduetasa. Le insulina activa a las
protenas fasfatasas, con lo que
predomina la HMG-COAreduetasa
en su f a m a dsfosforilada, que es
la activa. El glueagn, a travs del
AMPe provoca la inactivacin de
la HMG-COA reductasa, ya que
favorece la fasforilscin de esta
enzima y, adems, activa al
inhibidor de las proleinas fosfa-

tasss

Las hormonas tiroideasy los glucocorticoides inducen la sntesisde la HMG-COA

reductasa, y las altas concentraciones intracelulares de colesterol la reprimen.

Contrnl de la sintesls de mlesterol en los tejidos extrahep6tim

El receptor de LDL es una glicoprotena que fia a la apo B-100, por su extremo
N-terminal,y est situadoen una invaginaun dela membrana plasmtica, denominada cavidad revestida, que se encuentra recubierta en su lado citoslico por una red
formada por la protena c l a m a
En lamedida en que los receptores son ocupados por las LDL,ms crece la red de
clatrina hasta que la cavidad revestida forma una gemacin y se desprende de la
membrana hacia el interior de la clula, como vescula endoctica revestida (Fig. 53.5).
sta pierde la clatrina, mediante un proceso catalizadopor enzimas dependientes de

ATP, formndosela vescula endoctica no revestida o endosoma, cuyo pH disminuye,

por la actividad de ATPasas tipo V, que se encuentranen su membrana y transportan H+
hacia el interior del endosoma. Este ambiente cido facilita la disociacin entre el
receptor y la LDL. El receptor es reciclado, vuelve a la membrana plasmtica. El
endosoma, ya sin el receptor, se une a los Lisosomas primarios. Los diferentes componentes de las LDL son sustrato de las enzimas lisosomales, por lo cual se libera al
citosol, entre otros productos, colesterol libre.
cido rneval6nico-El colesterol libre es utilizado como componente estmctural de las membranas
celulares y en la sntesis de los diferentes Ipidos esteroides, segn la especializacin
del tejido (Fig. 53.6).
E1colesterol Iibre activa a la enzima acil-COA:colesterol acil transferasa (ACAT),
que cataliza la transferencia de un cido graso desde la coenzima A hasta el grupo
hidroxo del colesterol con formacin de un enlace ster, lo que permite que se almacene como ster de colesterol,principalmentecomo oleato de colesterol.

Colesterol ,,'
(intracelular)
steres
de colesterol
LDL-iolesterol
(extracelular)

Colesterol

Oleato de colesterol
A su vez el colesterol inhibe a la HMG-COAreductasa y a la transcripcin de los
gens Para receptores de LDL.

-re8

de lipoproteinas de alta deasidad

En los tejidos que no sintetizan esteroides, las HDL entran a la clula por un
meraniSrno semejante al de las LDL, con la diferencia de que e1 receptor parece ser
speeifico para apn A.
En los tejidos que sintetizanesteroides, hgado, ovario, testculo y suprarrenal, el
TeoeptOI es el SR-B1. A este receptor desembarcaden>se unen las HDL, producindose la entrada selectiva de steres de colesterol (Fig. 53.7).
Posteriormente las HDL, que han disminuido su volumen por la pkdida de
de colesterol,se separan del receptor. Los mecanismos de membrana que permiten esta entrada estn por dilucidar.

Fig. 53.4. Control de la HMG-COAreductasa

heptica. La insulina y el glueagn
laactivan e inhiben respectivamente por el mecanismo de modulacin eovalente. El control
alastrico lo ejerce X, que representa rnetabolitm intermediarios,
sin identificar, que se producen a
partir del cido mevalniea, del
colesterol u otros. El colesteral
activa a la acil COA:colesterol acil
transferasa (ACAT).

ster de colesterol

Fig. 53.5. Control de la sntesis de colesterol

en tejidos extrahepticos. La LDL
se une a su receptor, sihiado en la
cavidad revestida, es endocitada,
pierde la clatrina y se funde con
los lisosamas. Las enzimas
lisosomales degradan los componentes de la LDL, y se libera al
mediointracelular, entreotrosproductos, el eolesteml.

Finalmente, para que el colesterol sea excretado del cuerpo, debe entrar albgado
y pasar a la bilis como colesterol o como sales biliares.

Factorea que idbyen en el equilibrio hstim del eolesterol

En lo tejidos, los procesos que aparecen posteriormente gobiernan el equilibrio
del colesterol en las clulas:
1.Tienden a incrementar su concentracin intracelular:
a) Captacin por los receptores de lipoprotena~que contienen colesterol, por
ejemplo, de LDL.
b) Captacin de lipoprotenasque contienen colesterol por una va que no utiliza
receptores; el hgado est excluido.
C)Captacin de colesterol Libre, a partir de tipoprotenas ricas en colesterol, para la
membrana celular; el hgado est excluido.
d) Sntesis de colesterol.
e) Captacin de steres de colesterol desde las HDL.
f) Hidrlisis de steres de colesterol mediante la enzima colesterol esterasa.
2. Tienden a reducir su concentracin intracelular:
a) Esterificacin del colesterol por ACAT (acil-COA:colesterol acil transferasa).
h) Utilizacin del colesterol para la sntesis de otros esteroides como hormonas 0
cidos biliares en el hgado.
c) Efusin del colesterol de la membrana a las lipoprotenas pobres en colesterol,
en parcular a las HDL,o a las HDLnacientes,promovida por LCAT (l~itn:
colesterol acil transferasa); el hgado est excluido.

Testculos
-

Andrpenoc

lj
i

varios

Glndulas suprarrenales

Piel

Pre- vitamina D,

Fig. 53.6. Destinos del colesterol. El

colesteral es utilizado coma componente estructural de las membranas celulares y cn la sntmis de
los diferentes lipidos esteroides.

v
Membranas celulares

HDL

HDL

Sangre
A

steres de colesterol

Fig. 53.7. Formas en que las clulas abtienen colesterol de las HDL. a) Los
tejidos q u e no sintetizan otros
lipidos csteroides reconocen, probablemente. a las HDL mediante
el receptor de ripo A y la endocitan.
b) Los teiidos que sintetizan otros
lpidos esleroides, como el hgado, las ovarios, las testculos y las
glndulas suprarrenales, poseen el
receptor SR-BI. 1.a HDL se une a
l, y por un mecanismo de membrana an desconocido, loa steres
de colesteral pasan al interior celular.

Destinas del colesterol

Una alternativacomn a todas las clulas es su incorporacin a la estructurade las
membranas
Como el colesterol es el precursor del resto de los Ipidos esteroides, su destinova
a depender de la especializacin celular. As, en el tejido heptico da lugar al colesterol
a
de las glndulas
biliar, a los cidos hiliares y a los steres de colesterol. ~ n l corteza
suprarrenales,a las hormonas glucocortkoides,mineralofortkoidesy andrgenos. En
las gnadas masculinas, a los andrgenos; en las femeninas y en la placenta, a las
progestinas y estrgenos. En la piel, a la pre-vitamina D, que, nalmente,dar lugar a
la hormona calcitriol en el rin.

Los cidos biliares y sus steres son relativamentehidrofilicos y se requieren en la

digestin de los Ipidos.
La primera reaccin de esta va est catalizada por la 7 alfa-hidroxilasa,enzima
microsmica que introduce un gmpo a-OH en la posicin 7 del colesterol y lo convierte en 7 a-hidroxicolesterol.sta es la reaccin limitante de la velocidad de la va y
requiere O,, NADPH y citocromo P,,,,adems de vitamina C. La enzima es inhibida
alaestricamente por las sales hiliares y activada por el colesterol exgeuo. Tambin
es una enzima sujeta a modulacin covalente; su forma fosforilada es la activa. El
control de la velocidad de la va por disponibilidad de sustrato lo ejerce la HMG-COA
ductasa

-..

Colesterol

Citocromo P,,,
Vitamina C

7a-hidroxicolesterol

Los cidos flico y quenodesoxiclicose diferencian en que el primero tiene un

grupo a-OH extra en la posicin 12. Sin contar esta diferencia, las 2 vas comprenden
reacciones de hidroxilacin semejantes y el acortamiento de la cadena lateral
(Fig. 53.8). Estos cidos hiliares tienen el ncleo esteroideo totalmente saturado y
poseen gmpos a-OH en las posiciones 3 y 7. Una enzima activadora microsomal
heptica los convierte en colil-COAy quenodesoxicolil-COA.Una segunda enzima
cataliza su conjugacin con glicina o con taurina formando los cidos glicoclico,
glicoquenodesoxiclico, tauroclico y tauroquenodesoxiclico,que son los cidos
biliares primarios. La proporcin entre los conjugados de glicina y los de taurina es de
3:l. Como la bilis contiene cantidades importantes de sodio y potasio, y su pH es
alcano, estn en realidad en forma de sales biliares.
Una proporcin de los cidos biliares que llegan al intestinopueden ser transformados en cidos hiliares secundarios: cido desoxiclico, del cido clico; y cido
litoclico, del cido quenodesoxiclico.
Los cidos biliares primarios y secundariosson absorbidos,del 98 al 99 %,casi
exclusivamente en el leon, a travs de la circulacin enteroheptica; slo una pequea cantidad, cerca de 500 mgtda es eliminada por las heces fecales.

2 COA-SH

2 COA-SH

HO'
7-a-hidroxicolesterol
Propionil- COA

F'ropionilC O A

HO'

HO'

Quenodesoxicolil - COA

Glicina

Glicina

COA-SH
COA-SH

cido tauroclico

cido
glicociico

cido
glicoquenodesoxiclico

cido
tauroquenodesoxiclico

m538Sntesis de las cidos biliares. El 7-E-hidroxieolesteroles el precursor comn a los cidos

b'iares primanas.

Colesterol (C,,)

Sntesisde hormonas estemides

Las sntesis de las hormonas esteroidestienen en comn la conversin de colesterol

en pregnenolona, para ello se requiere el corte de la cadena lateral que se proyecta
desde C-17 del aniUoD del colesterol e implica laoxidacin de loscarbonosadyacen-,
Gestgenos (C?,)
tes.
. ..,\,._
La unin de la ACTH y de la LH a su respectivo receptor propicia el incremento
del AMPc, evento involucrado en el proceso de prdida de la cadena lateral del
dr
...
Andrbgenos colesterol.
Cilucoconicoides ,
Todas las reacciones de hidroxilaciny oxigenacin en la hiosntesis de esteroides,
(CW)
(cd
estn catalizadas por una oxidasa de funcin mixta que ualizaNADPH, O, y citocromo
'v
EsLr6genos P,,mitocondrial. En la figura 53.9 se presenta, de f a m a genera1,la va de sntesis de
C ,
las hormonas esteroides.
Pregnenolona (C:,)

Mineraloconicoides
(Cd
Fig. 53.9. Sntesis de las hormonas
esteraides. La pregnenolona es el
precursor comn en la sntesis de
las diferentes hormonas esteroides.

Sntesis de la hormona EalciMol

La va desntesis de la hormona calcitriol tiene3 etapasfundamentaies(Fig. 53.10).
stasson:

1. Conversin de colesterol en pre-vitamina D,, en la capa de Malpighi, en la

epidermis.
2. Formacin de 25 -hidroxicolecalciferolo vitamina D,, en el hgado.
3. Formacin de 13.5 -dihidroxicolecalciferolo calcitriol, en el rin.
Los detalles de la sntesis, el mecanismo de accin y sus efectos metablicos se
abordan en el captulo 60.

Colesterol y aterosclemis
Colesterol (C27)
,,

,~
...

,
_ m

!
-.

Pre- vitamina Di
l

1:' , . : .,:iio
:

25- hidroxicolecalciferol o vitaniina D,

~Q:E<,,,

La aterosclerosis se caracteriza por depsitos de grasa y engrosamiento de la

tnica ntima con rotura de la media, en las arterias mayores y media. Es una
combinacin variable de cambios en la ntima, que incluye acumulacin foca1de
molculas -ipidos complejos, protenas y carbohidratos-, sangre con todos sus constituyentes y proliferacin celular, acompaada por formacin de tejido fibroso,calcificacin Y cambios asociados en la media con deuosicin simificativa de Inidos en la
pared arteria1,Io que reduce la elasticidad delas arterias y contribuye a la oclusin.
Es una afeccin multifactorial, que tiene como factoresde riesgo la edad, el sexo,
la hipertensin arterial, la hiperlipidemia, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad,el
sedentarismoy los rasgos de la
En el estudio de la aterosclerosis se analizar orimero el comnonente celular Y
despus los factores moleculares.

l
V

1,75- dihidroxicolecalciferolo calcitriol

Fig. 53.10. Sntesis de la hormona calcitriol.
En la capa de Malpighi, en la epidermis, se forma la pre-vitamina
D,. sta pasa por la sangre al hgada y en el retculo endaplasmtico,
es convertida en vitamina D,. Posteriormente, en las mitocondrias
del tbulo eontorneado proximal
renal, es convertida en Is harmona calcitriol.

Uno de los primeros eventos en la gnesis de la aterosclerosis es la adhesin de

monocitos circulantes a la superficieintacta de las clulas endoteliales.
Esto va precedido de la expresin de molculas de adhesin a la clula v a s d a r
(VCAM, del ingls, vascular cell adhesion rnolecule) en determinadas partes del
sistema circulatorio,como consecuencia de la induccin,por colesterol y otros IpidW
del gen de VCAM. Las fuerzas de cizallamiento se producen por el paso de 10s
elementos formes de la sangre, principalmente el eritrocito, a travs de los vasos
Cuando ocurren fuerzas de cizallamiento anormalessobre lasuperficie de las clulas

endotelides, como suele suceder en la bifurcacin de las arterias coronarias,pueden

inducir los genes cuyos productos contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis. La
clula endotelid funciona como un sensor, su superficie es capaz de detectar las alteraciones en el flujo sanguneo y trasmitir estas alteraciones al ncleo (Fig. 53.11).

Factores
de crecimiento

Citokinas

Elemento de
\
respuesta a
fuerzas de
cizallamiento Citokinas

-.i

Factores
de crecimiento

VCAM: molkulas de adhesin a la clula vascular

El monwitopenetra hasta la itima, donde es transformadoen macrfago,el cual
fagocitaIpidos modificados (Fig. 53.12). Dentro de los lisosomas secundarios de los
maerfagosseformancapas hilaminares queimpidenel intercambiohacia el centro; el
colesterol queda iucomunicado y se cristaliza. Una vez formados los cristales de
wlesterol,estnictura muy estable, desaparece la capa trilaminar,pero el macrfagoya
seha transformadoirreversiblementeen clula espumosa, uno de los constituyentes
~rfmariosde la placa de grasa. Mientras tanto, clulas del msculo Liso migran desde la
mlia,sunonnal Localizacin, hasta la ntima, donde se dividen, producen colgeno y
Oh?ismolculas de la matriz, tambin se cargan de Ipidos, por lo que contribuyen al
volumen de la lesin.
Determinadosautores plantean la teora mouociond para explicarla proliferacin
de las c6lulasmuscniares lisas, pues en un individuo todas son del mismo tipo, Lo que
sugiere que deriven de una sola clula que fue la que inicialmentemigr.
Ismbin estn involucradas las clulas T, que son Linfocitos especializados,activ a d drea>nocerdetenninados
~
antigenos en la superficie de clulas potencialmente
pat'%6ni~,y propician La destmccin de estas ltimas d activar a los macrfagos.

EntrelosprinciPdes factores moleeuIaresseencuentranlos factoresde crecimienicosanoides, las citokhas y el xido ntrico.

factoresde crecimiento son aqullos que atraen a las clulas y promueven la
dMs6n wluiar.
Loa i~sanoides,al estimular la hidrlisis de los steres de colesterol, producen
wleSte~)I
libre.
to,

Fig. 53.11. Primeros eventos en la gnesis

de la ateroselerosis. El colesterol y
otros lpidas sanguneos inducen
al gen VCAM de las clulas
endoteliales, lo que promueve la
sntesis de protenas de adhesin a
la clula vascular. Las fuerzas
hemodinmicas de cizallamiento
inducen la expresin de factores
de crecimiento y citokinas, que
promueven el desarrolla de la
ateroselerosis, modulando la aetividad de las maerfagos y de las
clulas musculares lisas.

..........

~~~

Placa de.............
lpidos

........... ~~~.~
............

~~~~~

~~

Migracin de la clula

VCAM: molculas de adhesin a la clula vascular

Fig. 53.12. Algunos factores moleculares que intervienen en la gnesis de la aterosclerosis. Los
factores de crecimiento y las cilokinas producidas por los maerfagas, las clulas T y las
clulas endoteliales influyen en la migracin de las clulas del msculo liso, la proliferacin,
la sntesis de molculas de la matriz y el secuestro de lpidos.

Las citokinastienen vanos efectosmetablicos,incluyendo la expresin de facto-

res que regulan la formacin del cogulosanguneo.Por su parte,el xido m'trieo acta
dilatando los vasos sanguneos.
La migracin de las cPlulm del msculo liso,la pruliferacin, la sntesis de mol6culas de la matriz ?. el secuestro de lipidos, estin influidos por los factores de crd
miento y las citokinas producidas por los macrfagos, las clulas T y las clulas
endoteliales.
Las clulas endoteliales y las plaquetas producen el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que atrae a las clulas musculares lisas hacia la ntima y activan su
proliferacin.
Los macrfagosliberan citokinas y factores de crecimiento que afectan la distribucin de colesterol en el organismo, y pueden tambin ser importantes en la proliferacin de las clulas del msculo liso.
Las citokinas liberadas por los macrfagos estimulan a las clulas endoteliales a
expresar el factor de activacin plaquetario, el factor bstico y el inhibidor del activador
del plasmingeno. Estas molculas participan en la transformacin de la superficiede
la clula endotelial, de forma tal que favorecen la coagulacin sangunea.

906

tlhquwaMIJLor

La clula endotelial, a su vez, activa la liberacin de un nmero de sustancias

-como la prostaciclina y el xido ntrico- que impiden la formacin del cogulo
sanguneo, previniendo la agregacin plaquetaria, y provocan que las clulas del
msculo liso de la arteria se relajen, pero tambin, en respuesta a las fuerzas de
cizallamiento,las clulas endoteliales promueven la produccin de citokinasy ciertos
factoresde crecimiento,con actividad aterognica.

LIpoprotenns de b d a densidad oxidadas

Las LDL oxidadas son reconocidas por el receptor "barrendero" ubicado en los
macrfagos, las clulas endoteliales y las clulas del msculo liso. La expresin de
este receptor, a diferencia del de las LDL, no est regulado por las concentracionesde
colesterol intracelular. Las LDLoxidadas inducen la expresin de factores que pudieran ahaer a los macrfagosal espaciosubendotelial,activan las respuestas intlamatodas
einmunolgicas,y pueden alterar la produccin de xido ntrico.
Tanto las clulas endoteliales como los macrfagos y las clulas musculares lisas
pueden oxidar las LDL, lo que est favorecido por la ansencia de agentes antioxidantes
enel espaciosubendotelial. Esto sirve de base a la sugerencia de incluir antioxidantes
como parte de la dieta en la prevencin de la aterosclerosis y las enfermedades
eardiovasculares,pero no est claro si las vitaminas A y E tienen efecto en la prevencin oen el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Adems de la LDL, la lipoprotena (a) es importante en el desarrollo de la

atemBclem&.
Losmedores no tienen el gen para la lipoprotena (a),ni desarrollan aterosclerosis;
por estos motivos se prepararon ratones trasgnicos que albergaban el gen de la
apolipoprotena (a) humana y se constat que eran ms proclives al desarrollo de la
ate&-&.
La lipoprotena (a) se diferencia de una LDL en que presenta apo (a). Esta
apoprotena (a) tiene en comn con el plasmingeno su unin a la fibrina (Fig. 53.131,
pema diferenciadela plasmina no puede catalizar su ruptura.

Fig. 53.13. Caractersticas estructurales de

la apolipoprotena (a). La apo (a)
pasee el dominio de proteinasa (P)
y 2 dominios de krinples
. (K), en
comn con el plasmingena, que
posee 5. Uno de estos dominios
krineles lo tiene repetido entre 10

Apolipoprotena (a)
Se ha comprobado que la apo (a) puede competir con el plasmingeno, en su
m a l a f i b r i n a , a l o s sitios deenlacesobrelas superficiescelulares y a los activadores
plasmingeno. Una sola de estas funciones es causa suficiente para romper el
eqmbrio entre la coagulacin y la fibrinlisis. Aunque el efecto de competencia es
"'V Pequeo, debido a las concentracionesmayores del plasmingeno, basta que se
Prolongue el tiempo de fibrinlisis para incidir lenta, pero inexorablemente en el
de unaenfemedad que como la aterosclerosis demora aos en producirse.

Cuando un vasosanguneoresulta desgarrado, la formacin de cogulos ricos en

fibrina detiene temporalmentela salida de sangre, pero la cicatrizacin depende del
crecimiento de nuevas clulas, que necesitan colesterol. Al comenzar la fibrinlisis, la
degradacin parcial de un cogulo de fihrina expone sitios a los cuales puede unirse
apo (a). Esto permitira quela tipoproteia (a) pueda unirse al cogulo sanguneo en el
+tadio de cicatrizacin de una lesin y assuministrar colesterol en el lugar y momento oporhuios.
Se ha demostrado que algunas molculas de la pared del vaso, incluidas las de la
matriz intercelular: elastina, fibronectina, colgeno y glicosaminoglieanos, tienen
ms anidad por la lipoprotena (a) que por la LDL.
A travs del seguimiento de salud de miles de personas se Ueg a la conclusin de
que el nivel elevado de tipoprotena (a) es uno de los factores de riesgo predominantes
en el infarto de miocardio. Una cantidad dada en sangre confiere un riesgo aadido
equivalente al que confiere 10 veces esa misma cantidad de LDL.
l

Colesterol y enfermedad coronaria

El crecimiento de las placas de ateromas provoca la formacin de cogulos que

impiden el flujo sanguneo. Si esto ocurre en una de las arterias coronarias,como son
estrechas,pueden quedarocluidasy produarse un infarto demiocardio. Para que esto
no ocurra, el plasmingenodebeunirse a lafibrina, seradivado a plasmina y disolver
la fibrina.
Existe una elevada incidencia de enfermedades coronarias en pacientescon elevados niveles de LDLc y colesterol total. Los niveles bajos de HDLc suelen estar
asociados con elevadosniveles de triacilglicridos, obesidad,sedentarismo, tabaquismo o anomalas en el perfil de tolerancia a la glucosa.
La disminucin de los niveles de colesterol total y LDLc se obtiene en pacientes
que cumplen con la dieta y cambian su estilo de vida segn lo indicado, a veces es
necesario adicionar el uso de hipolipemiantes.
En general, una disminucin de 100 mg en el colesterol de los alimentos causa
una reduccin aproximada de 0,13 mmo1.L-' en el suero.
Se ha considerado que una reduccindel 1% enlas cifrasdecolesteml total puede
conducir al 2 % de reduccin de riesgo coronario. Una vez controlados los niveles de
LDLc,por cada 0,03 mmo1.k' de incrementodeHDLc,seaade una reduccin adicional del 2 a1 3 % del riesgo coronario.

Esolo de vida
El estudio de Framhgham demostr, en el decursar de 5 aos seguidos, que el
riesgo de padecer enfermedad comnariaeraentre 3 y S veessuperior, endependencia
de la edad y el sexo, en individuos con niveles de colesterol total 2 73 mmo1.L-l. En
el hombre, el colesterol plasmtico total es de aproximadamente 5 2 mmo1.L.' y Se
eleva con la edad. Alrededor de 1g de colesterol es eliminado del cuerpo por da.
En el caso de los pacientes hipercolesterolmicos,la dieta hipolipemiante es el
pilar de la terapia, al cual se adiciona el control del peso, la realizacin de actividad
fsica regular y la eliminacin del tabaquismo.

Esta dieta se basa en:

1'

1. Reducir la grasa total a 5 30 % del consumo total de energa.

m
''

2. Reducir las gasas saturadas a 5 10 % del consumo total de energa.

Para esto ayuda: evitar la iugetin de mantequilla, leche entera, crema de leche,
helados, queso, carne de cerdo, emhutidos y aceite de coco.
3. Incrementar moderadamente el uso de aceites y grasas monoinsaturadas, entre 10
y 15 % del consumo de energa total, y poliinsaturadas,entre 7 y 10 % del total.
Paraesto ayuda: utilizar aceite para cocinar, disminuir el consumo de galletas y
panetelas.
4. Reducir el consumo de colesterol a 5 300 mg.da-'.
para esto ayuda: limitar el consumo de huevos, menos de 3 por semana; vsceras,
una vez al mes, y no consumir alimentos con chocolate.
5. Incrementarel consumo de carbohidratoscomplejos y fibra.
Para esto ayuda: consumir fmtas y vegetales (excepto aguacate), lentejas, granos
secos,arroz, pasta y cereales.
6. Seleccionarfuentes de protena que a la vez sean bajas en grasas saturadas, las
protenas deben representar aproximadamenteel 15 % del consumo total de energa.
Para esto ayuda: ingerir pescado, pollo o pavo desprovistos de piel, carnero o

gran-,
Adems,parala reduccin del riesgo global, aada a lo anteriormentemencionado:
un consumo diario de sodio < 2 400 mg.da-': comer bajo en sal y un consumo
diario de alcohol c 30 g: no ingerir ms de 2 tragos diarios.

El desterol es un pido estemide, por lo que posee en mi fstrnctnralas anlos

del delopentanoperhidrofenantreno,es de origen animal, y sus 27 carbonos denvan del k t o , por tanto, no es imprescindibleingerirlo.
Enelorgadwno, la biositesis de este mmpuesto tiene 5etapas fundamentales.
En la rimer re la mndensaein de 3 molcnlas de aeeol-COAda origen al dddo
ElWVd5ni&-G formaci6n de este dedo es el paso de mmpromiso de la va. En la
mel &do mevai6nico da lugar a la primera &dad de isopreno activada: el
isopentennpirofoststo. En la tereera etapa, la condemaa6n de varias unidades de
h p a o ndipadas dan origen al esnialeno, terpeno de 30 carbonos. La euaria
dapa se esraeteriza por la traadonnaci6n de un terpeno, el esnialeno, mediante
ddiEsd6ll, en un Upido estemide, el lanosterol. Finalmente, el lanosterol es tranS-

lormdoenmleatemL
L.regolpei6n de la sntesis del mleaterol produce un balance de la sntesis con

mediante tela dieta.

ei hpaao, el control se ejerce a travs de la HMGCoA reducha. Las
inwilinsy glueapn mntrolan m actividad mediante el mecanismo de
modnlsdae o v a h k la forma desiostodada es la &va. ES una enzima alostrica.
aloe hLiMdore8 a& m,
sou derivados del deido mevaloico y dei
Las hormonas tiroideas y los glummrwides hdueen su Nilesir y las

id,tiReados

W
-de

hm tejidos exrahep8tieos, el mntrol de m &te&

es el resultado del mntrol
a h t w o l libre intradular qne se origina hindamentalmente como
la endoeaosismediada por el receptor de las LDL. Este mleaterol
otiozadoen la formacin de las membranas celulares.,puede u a la sntesis

* b I t b k k s , mineralomrtjmides o andrgenos, en el eaw> de la corteza de

hil-es;
a la sntesis de estrgenos y progesterona en ef
be W d o o~ de la placenta; y a la sntesis de andrgenos, en el eam de los
piel seforma la pre-vitamna D,, que nalmente dar lugar, en los
Ibneqa honn~naealritriol. El mlesterol libre activa la ACAT, la que cataliza

su esteficad6n y, por tanto, posibilita su almacenamiento., tambin regula la

transuipci6n del receptor de LDL, y con ello controla la entrada de ms coleaterol
portado0porlas LDL:
La redistrbudn del colesteml en el organismo la llevan a cabo las HDL.
Penetran por un mecanismo de enddiosis mediado por receptor en los tejidos que
no sintetizan eateroides. En los tejidos que sinteoZaa estemides, como el higado,
ovarios, test'do y suprarrenales, a travs del receptor SR-Blo desembarcadero,
penetran los steres de eolesterol La protena de traasPerende de steres de desierol
efecta el traspaso desde las HDLhaeia VLDL, LDL y, en menos propord6n, hacia
Q. En el tejido heptico da lugar al colesterol biliar, a los cidos biliarea y a los
steres de colesterol, que formando parte de las salesblliares pasan al intestino. Los
dcidos biares primarios y senindarios son absorbidos en el 98 o 99 % casi exciusivamente en el neon a travs de la eimilaeiu enteroheptica. El resto se elimina
por las heces f d e s wmo wprosterol y colestanol.
Les coueentraciones plasmtieas altas de wleaterol pueden dar origen a la
aterosde& y a las enfermedades corona&% No s61o la hipermlestem1emia es
un factor de riesgo, sino tambin el tabaquismo, la hipertensin arterial, el
sedentarismo, la obesidad, la diabetes y el alcoholismo.
Por ello es importante Poen el nio, desde edades tempranas, un estilo de
vida que evite poseer eualquiera de los faetorw de riesgo meneinnados.
En el eaw,de los padentes que ya presentan hipermlesterolemia, deben camb i i m esio de vida de forma tal que reduzcan los Pactom de riesgo coronario,
por lo tanto deben cumplir con la dieta hipowlesterolemizante, controlar el peso
corporal, incrementar la actividad &si- eliminar el tabaquismo y mntrolnr el
consumo de alcohol

Ejercidos
1.Explique la relacin que existe entre la ingesta de glcidosy la sntesis heptica de
colesterol.
2. Compare la sntesis del colesterol y la sntesis de los cuerpos cetnicos.
3. Explique el mecanismo de endocitosisde las LDL.
4. Explique el papel de los receptores de membrana en el control de la sntesis del
colesterol.
5. Explique el papel de las HDL en la redistribucin del colesterol en el organismo.
6. Si durante un tiempo prolongado se le suministra una dieta exenta de vitamina C a
cobayos, stos desarrollan aterosclerosis. Proponga un mecanismo para explicar lo
ocurrido.
7. Demuestre la importancia biolgica del colesterol.
8. Explique las consecuenciasque traera a una persona el no poseer receptores para
LDL
9. Explique las consecuencias que traera a una persona poseer valores disminuidos
de HDL y concentracionesnormales del resto de las lipoprotenas.
a) Si, adems, no posee ningn otro factor de riesgo.
b) Si posee otros factores de riesgo.
10. Explique las consecuencias que traera para una persona no poseer los mecanismos
parasintezar apo-Al.

Resumen de la d 6 n

El metabolismo de los Ipidos, estudiadoen esta seccin, pone de relieve la diver;idadfuneionalque cabe esperar de un conjunto relativamente heterogneo de com~uestos,confrecuencianica y asociados, de forma limitada, con la funcin de reserva
aergtica que poseen los triacilgliceroles.
Elearder hidrfobo de estos compuestosles confiere peculiaridades a sus proce#osde digestin y absorcin. A diferencia de glcidos y protenas, en la digestin y
ibsorcin de los Ipidos no slo cuentan las enzimas hidrolticas correspondientes,
ino que es necesaria la accin de otros agentes que propician la formacin de micelas
Jue se dispersan en la fase acuosa, y permiten la accin de las enzimas y la incorporain al organismo de los Ipidos digeridos.
Esa misma caractersticapeculiar de su poca solubilidad en agua determina que
existan dispositivosespecializadosen el transporte de diferentes tipos de Ipidos. Las
poprotenas, su formacin, su dinmica, son elementos importantes que se deben
considerar en el metabolismo de los Ipidos. De hecho, serios trastornos que a mediano
pikV.0 comprometen la vida del sujeto, pueden sobrevenirpor defectos congnitos en
algunos de los elementos que intervienen en el transporte eficaz de los Ipidos
plasmtim, ya sea en componentes de las lipoprotenas,en receptores celulares para
@Mas de ellas, o en la actividad de enzimas especializadas, como la lipasa de
popmtenas.
La posibilidad del organismo de formar los Ipidos de reserva energtica es bastante amplia, a parir del excedenteglucdico -lo ms frecuente-y tambin a partir de
cadenas carbonadas provenientes de los aminocidos. Existe una limitante en el aparato biosinttico celular que no permite formar cidos grasos poliinsaturadosen los
cualesexista algn doble enlace situado en el segmento que comprende los ltimos 7
h m o s de carbono, por eso a tales cidos grasos se les denomina esenciales.
Lali~sis,abordadaen el cautulo 50. nermite anreciar de au forma es amove-

dlleftamentesuministracofactom reducidos para la cadena respiratoria.

Dentro de los derivados que se generan por el metabolismo lipdico, los cuerpos
~t6nifosadquieren relevancia debido a que existen situaciones en las cuales se pierbalanceentrela formacin y la utilizacin de estos metabolitos. El carcter cido
*2de euos provnca que su acumulacin en el organismo traiga consigo alteraciones
"4 e q a b r i o cido-bsico. Es menester conocer a fondo el metabolismo de estos
-Puestos ysus relacionescon otras reas metablicas para comprendery manejar
M a d a m e n t e los desequilibrios que se presentan y configuran la Uamada cetosis.

Las Ipidos constituyentes de las membranasson quizs los de mayor importancia

biolgica. Los fosftidos de glicerina y los esfingolpidos tienen, por supuesto, sus
vas particulares de formacin y degradacin. Actualmente se estudia con ahnco
cmo estas clases de Ipidos se distribuyen en las diferentes estructuras membranosas
de la clula, a partir del retculo endoplsmico donde son formados.
Por ltimo, se analiza el metabolismo de los esteroides que equivale a decir el
metabolismo del colesterol y sus derivados. Este compuesto vital tiene sometida su
sntesis a un exquisito y mltiple contro1,sin embargo,su ubicuidad y lo complejo de
su dinmico nletabolismohan provocado que se haUe entre los principales elementos
de uno de los azotes de la humanidad contempornea: la aterosclerosis.
La seccin en su conjunto pone en evidencia, adems, el papel recurrente del
acetato activo como sillar estructural en la formacin de la mayor parte de los diversos
tipos de Ipidos.

Introduccin a la seccin

uando se analiza la composicin de la materia viva se suele destacar que los

elementos carbono, hidrgeno y oxgeno estn presentes en todos los com1 puestos biolgicos, mientras que otros como el nitrgeno, el fsforo y el
azufre slo se encuentran en algunos de ellos.
Esta seccin se ocupa del metabolismo de los compuestos biolgicos que contienen
nitrgeno
en su estructura, aunque se limita a los de bajo peso molecular, aqullos que
alcanzan hasta unos cientos de daltons. Esta distincin obedece a que los compuestos
nitrogenados de elevado peso molecular constitnyen macromolculas tales como las
protenas y los cidos nucleicos cuyo metabolismo se estudi en la seccin dedicada a
la gentica molecular. Desde luego que en determinados momentos de esta seccin
ser necesario referirse a los vnculos que ciertos compuestos nitrogenados de bajo
peso molecnlar tienen con las macromolculas.
Aunque los compuestosnitrogenados de bajo peso molecular muestran una gran diversidad estmctural y funcional, el estudio de su metabolismo de conjunto en una seccin
se justifica por las estrechas relaciones metablicas que se establecen entre ellos.
Existe un gran nmero de biomolculas que poseen nitrgeno en su estructnra, tal es el
caso de los aminocidos, los nucletidos, las protenas, los cidos nucleicos, algunos
Ipidos y glcidos, y muchos otros.
La presencia de tomos de nitrgeno en las biomolculas confiere a stas importantes
capacidadesrraecionalesy, por lo comn, estos tomos participan de un modo destacado
Tomado de Biochernistry. Lubert Stryer. Cuarta edicin, 1995

en las transformacionesbiolgicas de dichas biomolculas. Esto se fundamenta en las

parinilaridades de la distribucin electrnica del nitrgeno en sus dislntascombiiciones, donde suele constituir un importantecentro nucleofiiico.
Entre los ejemplosdestacados de la participacin del elemento nitrgeno en algunas
de las propiedades y funciones de las biomolculas tenemos el apareamiento de las
bases nitrogenadas en los cidos nucleicos, la intervencin del grupo amino de los
aminocidosen la formacin de enlaces peptdicos y la presencia del grupo imidazol
de la histidina en numerosos centros activos enzimticos,entre otros.
Quedaclaroque si el nitrgenono es tan abundante ni tan universal en la materia viva
comootms elementos,tiene una gran importancia en la determinacinde las prupiedades delas biomolculas de las cuales forma parte.
Como se ver, los animales dependen de las plantas para la obtencin del nitrgeno
metablicamente til. El organismodel ser humano no es una excepcin, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgnicasdel nitrgeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgnicos. Por razones que se
tratarn oportunamente,el organismodel ser humano necesita obtener estas formas
tiles del nitrgeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados, sin embargo,son los aminocidos los que aportan la mayor parte del
nitrgeno que formar parte de las mltiples biomolculas nitrogenadas en nuestras
clulas y tejidos. Es por ello que se considera al nitrgeno aminoacdicocomo la forma
fundamental de adquisicin de nitrgeno metablicamentetil en nuestro organismo.
Delo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminocidosson los
precursores de la mayor parte del resto de los compuestos nitrogenados. Una excepcin muy importante, las vitaminas,son estudiadas en el captulo 73.
El ncleo del metabolismo de compuestos nitrogenados de bajo peso molecular, y de
esta seccin, es el metabolismo de los aminocidos; por tanto, comenzaremospor el
estudio del metabolismo de estos compuestos y luego abordaremos el de otros compuestos nitrogenados; no obstante, podr observarse que las relaciones con el metabolismo delos aminocidos se mantienen en todo momento.
En el capitulo 54 se estudia la digestin de las protenas y la absorcin de los
aminocidos,mecanismo que en los organismos superioresconstituyela f o p a prcticamente nica de incorporacin de estos compuestos y con ellos del nitrgeno
metablicamente til.
El siguiente captulo se dedica al metabolismo general de los aminocidos, entendido
como tal las reacciones que en buena medida son comunes a todos los compuestos de
esta clase o a una mayora de ellos.
Algunos productos del metabolismo nitrogenado, fundamentalmenteel amonaco,
resultan txicos cuando llegan a acumularse,por lo cual los animales han desarrollado
sistemas metablicos encargados de la eliminacin de estas sustancias.El captulo 56
se ocupa de los mecanismos de eliminacin del nitrgeno de nuestro organismo.

en las transformaciones biolgicas de dichas biomolculas. Esto se fundamenta en las

particularidades de la distribucin electrnicadel nibgenoen sus distintascombinaciones, dondesuele constituir un importante centro nucleoiico.
Entre los ejemplos destacados de la participacin del elemento nitrgeno en algunas
de las propiedades y funciones de las biomolculas tenemos el apareamiento de las
bases nitrogenadas en los cidos nucleicos, la intervencin del grupo amino de los
aminocidos en la formacin de enlaces peptdicos y la presencia del grupo imidazol
de la histidina en numerosos centros activos enzimticos, entre otros.
Queda claro que si el nitrgeno no es tan abundante ni tan universal en lamateria viva
comootroselementos, tiene una gran importancia en la determinacin de las propiedades de las biomolculasde las cuales forma parte.
Como se ver, los animales dependen de las plantas para la obtencin del nitrgeno
metablicamente til. El organismo del ser humano no es una excepcin, nosotros no
podemos utilizar las formas inorgnicas del nitrgeno y requerimos un suministro de
este elemento en forma de compuestos nitrogenados orgnicos. Por razones que se
tratarn oportunamente, el organismo del ser humano necesita obtener estas formas
tiles del nitrgeno tanto de organismos animales como vegetales.
Con los alimentos ingresan a nuestro organismo una gran variedad de compuestos
nitrogenados,sin embargo,son los aminocidos los que aportan la mayor parte del
nitrgeno que formar parte de las mltiples biomolculas nitrogenadas en nuestras
c6lulas y tejidos. Es por ello que se considera al nitrgeno aminoacdico como la forma
fundamental de adquisicin de nitrgeno metablicamentetil en nuestro organismo.
De lo anterior debemos concluir que, de una u otra manera, los aminocidos son los
precursores de la mayor parte del resto delos compuestos nitrogenados. Una excepcin muy importante, las vitaminas, son estudiadas en el captulo 73.
El ncleo del metabolismode compuestos nitrogenados de bajo pesomolecular, y de
esta seccin, es el metabolismo de los aminocidos; por tanto, comenzaremos por el
estudio del metabolismo de estos compuestos y luego abordaremos el de otros compuestos nitrogenados; no obstante, podrobservarse que las relaciones con el metabolismo de los aminocidos semantienen en todo momento.
En el captulo S4 se estudia la digestin de las protenas y la absorcin de los
aminocidos, mecanismoque en los organismos superiores constituyela f o p a prcticamente nica de incorporacin de estos compuestos y con ellos del nitrgeno
metablicamente til.
El siguiente capitulo se dedica al metabolismo general de los aminocidos, entendido
como tal las reacciones que en buena medida son comunes a todos los compuestos de
esta clase o a una mayora de ellos.
Algunos productos del metabolismo nitrogenado, fundamentalmente el amonaco,
resultan txicos cuando llegan a acumularse, por lo cual los animales han desarrollado
sistemas metablicos encargados de la eliminacin de estas sustancias. El captulo 56
se ocupa de los mecanismosde eliminacin del nitrgeno de nuestro organismo.

Los capiulos 57 y 58 se dedican al estudio de determinados compuestos nitrogenados

de bajo peso molecular con una importancia sobresaliente en el metabolismo, ellos
son los nucletidos y las porfirinas.
Los compuestos nitrogenados no slo mantienen una estrecha relacin metablica
entre s, sino que se relacionan de forma importante con las vas metablicasde glcidos
y Ipidos. En muchos casos, estos vnculos se establecen a travs de los aminocidos,
pero tambin directamente por medio de otros compuestos nitrogenados. En el caso de
los aminocidos es tan notable que, en buena medida, el estudio del metabolismo de
estos compuestos consiste en conocer el compuesto intermediario que los conecta a
vas principales como la gluclisis y el ciclo de Krebs.
En el caso del metabolismode compuestos nitrogenados de bajo peso molecular existe
un elevado grado de diferenciacin y especializacin en el organismo, de modo que
algunos procesos slo ocurren, o lo hacen preferencialmente, en determinados rganos
y tejidos.
Es de destacar el hgado, el cual tiene una participacin de primersima lnea en el
metabolismo de este tipo de compuestos. Tambin presentan particularidades de gran
inters el cerebro, el tejido muscular y el sistema eritropoytico-ltico.

Enla introduccin de esta seccin pudimos conocer que los aminocidosson la

forma fundamental de ingreso de nitrgenometablicamente oI a nuestro organismo.
La forma natural de este ingreso es la va oral, es decir, por medio de la ingestin de
alimentos.
Ocurrequelos productos animales y vegetales que nos sirven de alimentocontienen
muy pequeas cantidades de aminocidos libres, si bien pueden contener cantidades
apreciables de estos compuestos, pero bajo la forma de sus protenas constituyentes.
Ennuestroaparatodigesvonose producelaabsorcin delas protenas de los &mentas,
al menos en cantidades apreciables. Estas protenas son degradadas por accin de
enzima5 proteolticas basta sus aminocidos constituyentes, luego de lo cual stos son
absorbidospor la mucosa intestinal. De este proceso trata el presente captulo.
Para la mejor comprensin de las vas de adquisicindel nitrgenometablicamente
fil,m necesario abordar, en primer lugar, el ciclo del nitrgenoen la naturaleza

Ciclo del nitrgeno en la naturaleza

El nitrgeno es muy abundante en la atmsfera donde se encuentra como nitrgeno
mokcular (N,),formando el 79 % del aire. En los suelos se halla en forma de nitratos,
amonaco y otros derivados producto de la disolucin de minerales y de la
descomposicin de organismos vivos.
Los organismosanimales no son capaces de utilizar estas formas del nitrgeno
P~sintetizarsusbiomolculas nihogenadas. Estose debea que carecen de los sistemas
eazim6tieoscapaces de llevar a cabo las reacciones correspondientes.
Las plantas, en cambio, absorben los nitratos y el amonaco del Suelo y Sintetizan,
a Pa* de ellos, los aminocidos y otros compuestos nitrogenados de bajo peso
m o ~ e f t hGeneralmente,
.
la primera molcula orgnica donde es incorporado el
niMgeno de estos orgenes es el cido glutmico, de modo que este aminocido
un papel determinante en la conversin del nitrgeno inorgnico en
Ditr6genode biomolculas. A partir del glutmico,el nitrgeno puede ser transferidoo
"mrp~radoauna gran variedad de compuestosnitrogenados.
De 10anterior puede deducirse que los animales dependen de las plantas Para la
O b t e n d h del nitrgeno en una forma utilizable, ya que como sealamos, stos no
~eninforporarlasformas
inorgnicas de dicho elemento. Entre las plantas, ciertas

especies como las leguminosas (frijoles, etc.) tienen una destacada participacin en la
incorporacin del nitrgeno inorgnico al mundo orgnico. Esto se debe a que en sus
races se establecen colonias de bacterias capaces de convertir el N, atmosfricoen
amonaco y otros compuestos inorgnicos, los cuales sonabsorbidospor la planta y
utilizados en la sntesis de biomolculas nitrogenadas. A estas plantas se las denomina
fijadoras de nitrgeno.
Todas estas transformacionesdel nitrgeno destacan la interdependenciade los
seres vivos entre s y de stos con el medio, constituyen un aspecto del flujo de
sustancias en el mundo biolgico y reciben el nombre de ciclo del nitrgeno en la
naturaleza. Si bien esteciclo es relativamente complejo, sus aspectosms sobresalientes
pueden ser resumidos tal y como se representan en la figura 54.1.

NH3 +Aminocidos
Fig. 54.1. Ciclo del nitrgeno en la naturaleza. Las plantas absorben del suelo compuestos nitrogenados inorgnico~como el amonaco y otros,
a partir de estas sustancias dichas
plantas sintetizan aminocidos y
otros compuestos nitrogenados.
Los snimales dependen de las plantas para obtener el nitrgeno
metablicamente til, en esencia
en forma de aminoridos. Al morir los animales, sus compuestos
v
nitroeenadas son deeradados
"
converlidas de nuevo en compuestos inorgnicos.

Aminocidos
I

Co"p~esta~
nitrogenadas
G

Las plantas absorben del suelo los nitratos,el amonaco y otras formas de nitrgeno
inorgnico -las fijadoras denitrgenoutilizan tambin el N, atmosfrico-a partir de
las cuales sintetizan compuestosorgnicos nitrogenados de bajo peso molecular. Los
animales dependen delas plantas -o de otros animales- para obtener el nitrgeno en
una forma utilizable desde el punto de vista metablico, fundamentalmente
aminocidos, y a partir de estos compuestos se pueden sintetizar casi todas las
biomolculas nitrogenadas presentesendichosorganismos.Al morir,tantolosanimales
como los vegetales, sufren un proceso de descomposicin mediante el cual sus
compuestos nitrogenados son degradados y convertidos en formas inorgnicas como
el amonaco. Asse cierra el ciclo.

Protenas de la dieta comn

A diferencia de los glcidos e incluso de los Ipidos, la diversidad de protenas que
resultan ingeridas como alimentos, es enorme. Baste pensar que nos sirven de alimentos
multiplicidad de protenas diferentes que componen los tejidos de los animales y las
plantas. Adems de esta diversidad cualitativa, el contenido de protenas de 10s
diferentes alimentos resulta tambin muy variable; es ms elevado en las carnes Y
semillas que en los tubrculos y hojas.
La composicin cuantitativa y cualitativa de las protenas de los alimentos es un
problema prctico de la mayor importancia. Podr comprenderse que si las protenas
delos alimentos suministran el nitrgeno metablicamentetil al organismo, resultara
imperioso ingerir determinadas cantidadesde este tipo de nntriente para garantizar la
adecuada reposicin de las prdidas de elementos nitrogenados. Las protenas de la
dieta constituyen, por tanto, un requerimientonutricional. Los aspectos nutricionales
de las protenas son tratados de manera especfica en el captulo 71.

E
-

proteoitiras del tubo digestivo

Las protenas que forman parte de los distintosalimentos son atacadas por enzimas
pp&nltieas presentes en las secreciones gstnca, pancretica e intestinal. Al ser aqullas
hidrolizadas por estas enzimas liberan aminocidos que son absorbidos por la mucosa
intestinal y alcanzan de esta forma el torrente circulatorio.
Las enzimas que catalizan la hidrlisis de los enlaces peptdicos de las protenas
se denominan enzimas proteolticas o proteasas. La reaccin bsica catalizada se
~~pedca en la figura 54.2.
Sedistinguen 2gmpos fundamentalesde proteasas: lasproteinasasy las peptidasas

Fig. 54.2. Las enzima5 proteolticas cataliran una reaccin hidralitiea en la cual se produce la ruptura
de un enlace peptidico con la incorporacin de los elementos del agua. En el punto de
mptura quedan restituidos los grupos amino y rarboxilo que participaban en dicho enlace.

Son enzimas que hidrolizan enlaces peptdicos localizados en el interior de las

cadenas polianhoadicas de las protenas. Suelen atacar preferenciahente sustratos
dealto pesomoledar, y su accin pmduce fragmentospeptdicos de longitnd variable.
Se les ha denominado tambin endopeptidasas.

EsCsenzmiashidmlizan enlaces peptdicos localizadosen los extremosde las cadenas

de ellos. Su actividad es mayor al atacar pptidos de bajo peso mblecular, y SU
dnproducelaliberaandetnpptidos,dipptidos y aminocidos. Las aminopeptidasas
ejereensuafflncercadelextremo amino terminal, mientras quelascarboxipeptidasaslo
hacen por elextremocarboxilico. 0t1as reciben su nombre de acuerdo con el tamao del
fWwento peptdico sobre el cual tienen mayor accin. A este gmpo se les denomina
tambih exopeptida~as.
pmteinasasdel aparato digestivoson lapepsina,la trip4naJaquimotripsina y la
ela*
Las peptidasas estn representadas por distintos tipos de aminopeptidasas,
"Odpeptidasas, dipeptidasasy otras.

Esta p~derosaproteinasa es segregada a la luz gstrica en forma de pepsingeno,

molhIa Precursora de la pepsina.
El ~epsingenoes inactivo en la forma en que se segrega por las clulas ppticas.
neneun peso moleeulw de 40 400 D, y su activacin o conversinen pepsina se realiza
p o r p ~ ~ s i s p a r c i a l epresenciadel
n
HCI deljugo gstrico o autocatalticamente.
HCI, Pepsina
Pepsingeno t

pepsina + varios pptidos

La activacin del pepsingeno consiste en la separacin, en forma de pequeos

pptidos, de 42 aminocidos de los 362 originales presentes en el zimgeno. Todos
ellos son separados del extremo amino terminal. En los pptidos asliberados estn
presentes numerosos aminocidos bsicos, y durante la activacin del pepsingeno el
punto isoelctrico desciende desde 3,7 a 1,O o menos.
La pepsina posee un pH ptimo de 13a 23, por lo cual una adecuada secrecin de
HC1es importante para su actividad digestiva. En su sitio activo se localizan 2 residuos
de cido asprtico.
Losenlaces atacados preferentemente por la pepsina son aqullos en los cualesel
grnpo amino es aportado por la fenilalanina, la tirosina o el triptfano, pero tambin
acta en forma ms lenta sobre otros residuos.

H
1 H

R
1

o11

......y\C%N\p,N.
H

../y\c$
11

,..

o11

r:\c/c\N.,,.
y
..q\c%
1

oII
I
N \c/c\N....
5'

R
I

AH,

,.

l
H

11

I
H

La accin de la pepsina provoca la hidrlisis del 10 al 15 % de los enlaces

peptdicos de las protenas ingeridas.

El jugo pancretico contiene tripsingeno, que es el precursor de la tripsina. La

conversin del tripsingeno en tripsina se produce por laseparacin de un hexapptido
del extremo amino terminal. Esta separacin hidroltica es catalizada por una enzima
intestinal: la enteroquinasa, actualmente tiende a Ilamrsele enteropeptidasa.
Enteroquinasa
TripsingenoF-

Tripsina

+ hexapptido

La tripsina tiene un pH ptimo entre 7 y 9,e hidroliza preferentemente aquellos

enlacespeptdicos cuyo grupo carboxilo es aportado por la lisina o la arginina.

Tambin el jugo pancretico contiene quimotripsingeno.Este ltimo se convierte

en quimotripsina por accin de la tripsina o la propia quimotripsina.

HCI, Pepsina

Pepsingeno

Pepsina + vanos pptidos

Se han aislado 3 especies de quimotripsingeno: pi, delta y alfa, los cuales

representan estadios en el proceso de activacin. El quimotripsingeno est formado
por unasola cadena polipeptdica, pero la quimotripsina posee 3 cadenas: A, B y C,
unidas por 5 puentes disulfuro.
El pH ptimo de la quimotripsina es tambin de 7 a Y y su especificidades similar
a la de la pepsina, o sea, hidroliza con preferencia enlaces peptdicos formados por
aminocidos aromticos e hidrofbicos, pero por el grupo carhoxilo de stos.

La proelastasa del jugo pacretico es convertida en elastasa por accin de la

tnnsinaEstaelastasadieestiva no debe confundirsecon una isoenzima de igual nomhre
presente en los grnulos de los lencocitos polin~oroiiucleares.
La tripsina, la quimotripsina y la elastasa poseen un residuo de serina en su centro
activo, por lo que pertenecen al vastsimo grupo de las serinproteasas.
u

PeptiaPsas digestivas
Enelintestinodelgadouna g\;uivariedad de peptidasascompleta la accin hidrolti-

ea iniciada por las proteinasas digestivas.

Algunas peptidasas llegan al intestino con el jugo pancretico en forma de
zimgenos -procarboxipeptidasas A y B-, y son activadas por la accin de la
quimotripsina, otras se localizan en las zonas apicales de las clulas que revisten el
intestino-amioopeptidasasy dipe~tidasas.La carboxipeptidasaA libera, por hidrlisis,
la mayor parte de los aminocidos del extremo carboxilo, en tanto que la B slo ataca
los residuos de lisina y arginina cuando estn en dicha posicin.
Algunas de gtas peptidasas reciben denominacionesms precisas cuando es bien
conocida su especificidad,tal es el caso de la leucina aminopeptidasa que, aunque es
mpazdeberar diferentes aminocidosdel extremo amino, tiene marcada preferencia
Por la leucina ubicada en esta posicin. La tabla resume algunos aspectosde inters de
l a s e b a s proteolticas digestivas.
C o m o d t a d o d e todas estasaccionesenzimticasseproducela rupturahidroltica
~ ~ M 0olasgran
, mayora, de los enlaces peptdicos de las protenas componentes de
ladieta Wig. 54.3).
~ ~ ~ e ecombinada
in
de las proteasas digestivasluminales sobre las protenas de
lm&entospmduce una mezcla constituida por el 30 al 40 % de aminocidos libres
Y 60 al 70 % de ~ligopptido~.
Elepiteointestinalposee 2 sistemas transportadores de oligopptidos -dipptidos
y triN~odos-, a 10scuales incorpora mediante un simporte de sodio (captulo 20). En
elht*rde
1, clula se completa la hidrlisis de ebtos pequelios pptidos por accin
*merentes peptidasas.
El producto final de la digestin de las protenas, incluyendo todos los procesos,
g ( B 7 b w d o esencialmente por una mezcla heterognea de diversos aminocidos y
mtahithna~m~omin
de pequeos oligopptidos.

MctaboLismo intermediario y su regulrrci6n

921

Tgbla Caractersticas de las principales enzimas proteolticas digestivas

Enzima

Zimgeno

Pepsina

Pepsingeno

pH ptimo

Especificidad

Localizacin
Estmago

Duodeno
8,O a 9,O

Quimohipsina

X-Ala-X

Duodeno

-TripX-Fen-X-Tir-X-

Duodeno

-X-Y-COOH

Duodeno

.-..

H,N-X-Y-

Duodeno

.-..

H,N-X-Y-COOH

Duodeno

Quimohip
singeno

7,4

..

u-d-~<~L,-~r,-.-"-.P~,L,\,

Accin de proteinasas
(endopeptidasas)

-..-.-.,

- ,.-~.-.,~
.

.
i
_^

Protenas
de la dieta

-J

pL

Mezcla
de pptidos

-.
- - -~
-.
Mezcla de
. -,.~-.---.
aminocidos
.-.- ~- ...
Pocos oligopptidos
~,.
-.
-.-.--.
,...
.
-.
p.

-%

cortos
Fig. 54.3. Sobre las protenas de la dieta
actan, inicialmente, las proleinasas que hidrolizan enlaces peptdicos del interior de las cadenas,
con lo cual stas resultan fragmentadas en pptidos de longitud variable. Las peptidasas, al actuar
sobre estos pptidos, hidrolirnn las
enlaces peptdicos restantes y se
obtiene una mezcla de aminocidas libres.

Digestibilidad de ias protenas

Fundamentalmente, por la natnraleza de las propias protenas de la dieta y las
caractersticas de especificidad de las enzimas proteolticas digestivas, en ocasiones, algunos enlaces peptdicos presentes en las protenas no son hidrolizados.
Esto conduce a que entre los productos de la digestin permanezcan algunos
pptidos que no puedan ser absorbidos y salgan al exterior con las heces fecales.
De modo que no todo el nitrgeno aminoacdico que se ingiere con los alimentos
resulta absorbido y aprovechado.
Este hecho reviste una importancia nutricional considerable, pues se relaciona
con el grado de aprovechamiento que el organismo puede hacer de las protenas
ingeridas. La coccin de los alimentos, por su efecto desnaturalizante sobre las
protenas, incrementa su susceptibilidad al ataque proteoltico, y por tanto, la
absorcin de sus aminocidos constituyentes. Resulta de inters, por otro lado,
conocer la influencia de la propia naturaleza de la protena en sus posibilidades
de ser asimilada. Esta caracterstica se expresa como digestibilidad de las protenas
y ser objeto de estudio detallado en el captulo 71.

Absorcin de aminocidos
Enel intestino, las mezclas de aminocidospmducto de la digestin de las protehas,
son absorbidas por las clulas de la mucosa mediante mecanismos de transporte activo

y requieren la presencia de ionessodio

- m

Espacio
extracelular
Membrana
plasmtica
Espacio
intracelular
Aminocidos
Siinporte
de aminocidos

"Bomba" de

K*
,_--

&Al resto del organismo

Las clulas del epiteliointestinalposeen, en la porcin luminal de sus membranas,

pmteiasque actan como transportadores de aminocidos. Algunas de estas protenas
baiLFportadorasintervienen en la absorcin de aminocidosesmicturalmentesimares.
Estos sistemastransportadores son: uno para aminocidos neutros, uno (quizs 2) para
aminocidos bsicos, uno para aminocidos cidos, y uno para la glicina y los
aminocidos cclicos.
Los aminocidos absorbidos en el intestino alcanzan todos los rganos de la
emnomaatravsdela sangre y la linfa, aunque por las caractersticasdela circulacin
portallamayor parte llega en primer lugar al hgado (Fig. 54.4).
Parece que una pequea cantidad de oligopptidos puede alcanzar la circulacin
portal. Este hecho explicara la administracin exitosa, por va oral, de pequeas
hormonas peptdicas, tal como el factor de liberacin de tirotropina: un tripptido.
Unaexcepcin notable es el caso de los recin nacidos, en los cuales algunas protenas
ingeridas pueden pasar intactas a la circulacin. Este hecho pudiera ser relevante en
relacin con la inmunidad pasiva que les conferira la absorcin de
inmunoglobulinas A presentes en el calostro. Esta capacidad se pierde alrededor del
segundoda despus del parto.
Una vez incorporados los aminocidos a las diferentes clulas del organismo,
ingresan a sus correspondientes vas metablicas.

Resumen
aminocidos coastituyen la forma fundamental de ingreso de nitr6geno

-mente
hi a nuestro organismo, y se obtienen a partir de la digesti6n de
pr~tefmwcontenidas en los &entos de la dieta
b p m t d m a de la dieta comn son muy variadas, tanto en sus aspeetoS cuancomo d t a t i v o s . Esto es un fuodamento importante de los eshidios
comuuestos.
e-s
dadonados con- este
- - ~ tiw
~- = - de
-~
En el aparato digestivo 8610 se Lleva a eab'iibsorcin de amino4cidm. Las
de la dieta sufren la a ~ hidroUtica
n
de enzimas denominadasproteasas.
r o e r d o con ias caractertstim de su aeein, las proteasas se clasiean en
~ ( ~ d o p e p t i d a s ay speptidasas
)
(exopeptidasas).
La m y o r parte de h proteasas digestivas son segregadas en forma inactiva:
0-8
0 ~memhas,
las cuales se activan en la luz intestinal por mecanismos
~protedlfslsparcia~

-0s

~~

~~

m
..

"

Hgado
porta

de aminocidos
producto
de la
digestin
Fig. 54.4. La mayor parte de la sangre que
retorna del rea intestinal lo hace a
travs del sistema portal heptico,
por lo cual la mayora de las
aminocidos absorbidos en el intestino alcanzan, en primer lugar,
el hgado y, ulteriormente, el resto
de las clulas del organismo.

Las proteinasas del aparato digestivo son: la pepsina, la tripsina y la

quimoiripska, mientras que las peptidasas son, iimdamentalmente, distintas tipm
de carboxi y aminopeptidasaa
La digesbilidad de las protenas es un concepto nutriuonal de importan& y
se relaciona con la susceptibilidad de las distintas protenas de la dieta a la accin
hidroltica de las proteasas.
La a&6n combinada de las diferentes proteasas digestivas convierte a las
protenas de la dieta en mezclas de aminoados que son absorbidos por el epiielio
intestinal mediaute mecanismos de transporte aetivo. La mayor parte de los
amino6udos absorbidos aleanzao el hgado y de ah el resto de las clulas del
organismo, donde son incorporados a las vas metablicas correspondientes.

Ejercicios
1. Qu importancia tienen las protenas de la dieta en la obtencin del nitrgeno
metablicamente til por nuestro organismo?
2. Cul es la accin bsica de las enzimas proteolticas?
3. Cul es el principio de clasificacin de las enzimas proteolticasy cuntosgrupos
existen?
4. Cules son las principalesenzimas proteolticas del aparato digestivo?
5. Cmo se produce la activacin de las enzimas proteolticas digestivas que son
segregadasen forma de zimgenos?
6. Cul es el producto obtenido en el tubo digestivo a partir de la accin de las
enzimas proteolticassobre las protenas de la dieta?
7. Cmo son incorporados al organismo los aminocidos producto de la digestin
de las protenas?
8. Explique por qu no todo el nitrgeno aminoacdico que es ingerido con los
alimentos resulta finalmente incorporado al organismo.

Los aminocidos constituyen la forma fundamental de obtencin de nitrgeno

metablicamentetil del organismo. Como es de esperar, su metabolismo tiene una
importancia central dentro de todo el metabolismo de compuestos nitrogenados de
bajo peso molecular.
En este captulo se estudiarn las vas generales del metabolismo de estos
compuestos y algunos aspectosparticulares que por su importancia se han incluido. El
estudio detallado de todas las vas de sntesis y degradacin de los diferentes
aminocidos, por su diversidad y complejidad,rebasa los propsitos de este libro, por
lo cual el contenido del captnlo constituye una seleccin de los aspectos que se han
~nsideradode mayor relevancia.

Losaminocidoslibres en el organismo se encuentran en solucin en los diferentes Lquidos corporales: intracelular, intersticial, plasma, linfa y otros. Si bien las con-

mtraciones de estos compuestos son diferentes en cada uno de los compartimientos

~nuidosconsiderados.
existe un continuo intercambio entre stos a travs de las dis&bm,membranas
celulares, capilares y otras.
conceptop pool (captnlo41) es perfectamente aplicable a los aminocidos para
elconjunto de todos los aminocidoslibres presentes en el organismo.
La cantidad y concentracin de cada uno de los aminocidos del pool es
Woi~~~~amente
constante en el sentido de que sus variaciones se producen dentro de
bfhiU6~O menos estrechos. La constancia del pool de aminocidos refleja un
esmodeequibrio dinmico entre los procesos que le aportan aminocidos al pwly
19;8 W l e sustraen.
1 t * ~ P ~ C ~que
S aportan
O S
aminocidos al pwlson:

~&&absoreinintestinal.

q ~ b o s m de
o protenas bsticas.
de aminocidos.

&&tesis

Del poolsustraen aminocidos:

1.Lasntesis de protenas.
2. La sntesis de otros compuestos nitrogenados.
3. El catabolismo de aminocidos (Fig. 55.1).

A continuacin haremos un comentario de estos procesos relacionados con el

pwlde aminocidos.

Catabolismo
de protenas

..

--

.*

intestinal

Fig. 55.1. Representacin esquemtica del

pool de aminocidos y las procesos relacionados con l. El balnnce entre los procesos que aportan
aminocidas al pool y sustraen de
l, determina que ste permanezca
en un estado de equilibrio dinmico. Estos procesos se encuentran
interrelaeionadas a travs d d propio pool.

Pool de aminocidos

Sntesis
de protenas

Sntesis
de compuestos
nitrogenados no protenicos

Catabolismo

La absorcin intesnal de los aminohcidosconstituye la fuente principalde ingreso

de nitrgeno metablicamente til al organismo. La composicin y cuanta de este
aporte oscila con la dieta, por lo general entre 70 y 100 gde aminocidos por da en un
adulto normal. Los detalles de este proceso fueron analizados en el captuloprecedente.

Este proceso consiste en la degradacin de las protenas de nuestro propio

organismo. Constituye un aspecto del estado de recambio continuo a que se ven
sometidas todas nuestras protenas. Las protenas hkticas estn siendo sintetizadas y
degradadas de manera continua, y en un individuo en equilibrio metablico la
intensidad de estos procesos es aproximadamente igual.
El auabolismo y el catabolismo de las protenas pueden sufrir desbalances,con
predominio deunon otro, segnlasvariaciona del estadosiolgim,las caractersticas
de la dieta y otros factores.
Las diferentesprotenas que constituyen nuestro organismo no se recambian con
la misma velocidad. La vida media de cada protena considerada individualmente
puede ser tan corta como unas horas o tan larga como varias semanas.
En el catabolismo de las protenas intracelularesparticipan enzimas proteolticas
similares a las proteasas del aparato digestivo. Muchas de ellas se localizan en los
tisosomas y han recibidoel nombre genrico de eatepsinas.Son notable por su elevada
actividad proteoltica las catepsinas D, H, B y E, entreotras.
Este sistema lisosomal parece estar vinculado, fundamentalmente, con la
degradacin de protenas de membrana y otras de vida media prolongada.

En el citosol se ha detectado un complejo supramacromolecular de alrededor

de 1000 000 D, denominado proteosoma, que provee una va no lisosomal para la
degradacin de las protenas intracelulares. Estos complejos presentan una actividad
proteoltica de variada especificidad y son capaces de hidrolizar mltiples enlaces
peptdic~.El ensamblaje de los pmteosomas y, pmbablemente,~~
actividad hidmltica
se acompaan de la hidrlisis de ATP.
Parece que la secuencia amino terminal de las protenas intracelulares influye
poderosamente en su susceptibilidad a la hidrlisis por los proteosomas.
Lasecuencia amino terminal, y quizs otras internas, tambin determinan en la
unin de la ubiquitina adichai protenas; la ubiquitina es una pequea protena de 76
aminocidos presente en todos los eucariontes. La uhiqoitinizacin de protenas
htracelulares las "marca" para su degradacin proteosomal.
Se ha comprobado que la presencia de los aminocidos isoleucina, glutamina,
timsha, cido glutmico, pmlina, leucina, fenilalanina,cido asprtico, b i n a y, sobre
todo arginina, en o cerca del extremo amino terminal favorece la degradacin de
protenas por esta va; mientras que la metionina, glicina, alanina, serina, treonina y
valina las protegen. Por eso la remocin de la m e t i o ~ n an otro procesamiento
proteoltico postradnccional de las protenas tienen suma importancia en la
determinacin de su vida media.
Se ha identificado tambin un sistema que transfiere arginina desde su ARNt
correspondiente hasta el extremo amino terminal de algunas protenas; esta
a r g b h h c i n las sensibiliza para su ulterior degradacin.
Entre las secuencias internas que favorecen la ubiquitinizacin y posterior
degradacin proteosomal de protenas, la ms notable es la formada por los aminocidos
prolina-ado glutmico-serina-treouina.
Launinde laubiqnitina con las protenasse realiza por un enlace covaientede tipo
amida (isopeptdico), y requiere enev'a y la participacinde vanas enzimas (Fig. 55.2).
El catabolismo de protenas hsticas est sometido a regulacin; ste resulta
inhibido por diferentes aminocidos y por la hormona insnlina. El glucagn y los
glucocorticoidesaceleran este proceso. Esta posibilidad de regulacin tiene valor
adaptativo en situaciones tales como el ayuno, la fiebre y otros.
El catabolismo de protenas hsticas aporta alrededor de 140 g de aminocidos
diariamente al pwl de estos compuestos en un individuo adulto normal.

Sntesis de eminocidm

E,- SH
;

i. -c.- .

S-E,

Se hatade la formacinde este tipo de compnmtos a partir de sustanciasprecursoras

provenientes de las vas metablicas de los glcidos fundamentalmente. Aunque este
PIOCeso puede y de hecho aporta aminocidos al pool, tiene limitaciones, ya que,
como veremos, nuestro organismo no es capaz de sintetizar todos los aminocidos,
sin0 slo algunos de ellos.

Este es un proceso complejo que se estudia en la seccin de Gentica molecular;

Seafllatras~metido
adelicados mecanismosde regulacin y junto con el catabolismo
de Protenas hsticas participa en el mantenimiento del equilibrio dinmico de las
WW~M.S denuesho oreanismo.
La sntesis de protenas su\trae mninoiwidoi del pool. !.a que esto%compuestos
10sprecursores de dichas mairomol.culoi. Esta snteiis slo ce prtiduci de un:i
manera efieaz si los diferentes aminocidos que componen las protenas se hallan
Presentes en el pool en las cantidades apropiadas.

Conjugado ubiquitina-protena
(enlace isopeptdico)
Fuente: StryerL.: Biocbernistry. Cuarta edicin, W. H. Freernan & Co., 1995.
Fig. 55.2. Unin y activacin de la
ubiquitina con las protcinas para
su degradacin.

Sntesis de otros e o m p u W nitrogenados

Los aminocidos sirven de precursores para la sintesis de otros compuestos

nitrogenados de bajo peso molecular, tales como nucletidos, grupos hemo, etctera.
Estas vas biosintticas sustraen aminocidos del pool. Queda claro que si los
aminocidos son la forma principal de ingreso de nitrgeno metablicamente til al
organismo, stos deben ser utilizados para la sntesis de otros compuestos nitrogenados.
La intensidad de estos procesos biosintticos depender de la va particular de
quese trate y del estado metablico del organismo.

Catabnlismn de los aminocidos

Este proceso representa la va degradativa de dichos compuestos,y se trata de una
funwnfundamentalmenteenergtica.Cadadaunos70 gde aminoudossonutilizados
con estos fines, lo cual cubre alrededor del 20 % de las necesidades calricas de un
adulto normal. Este es un aporte energtico no despreciable, que puede incrementane
v tambin de acuerdo con la comuosicin eeneral
considerablemente durante el avuno.
,
,"
de la dieta y el estado metablico del organismo.
Si bien los productos finales del catabolisnio de los aminocidos son CO,, H,O y
MI,, estadegradacin puede tambin producirse en forma incompleta, lo cual permite
que las cadenas carbonadas de estos compuestos puedan ser convertidas, al menos
parcialmente, en glcidos o Ipidos.
El rendimiento energtico de cada aminocido en particular es diferente, lo que
era de esperarse dada La diversidad estructural de este tipo de biomolculas. En los
clculos nutricionales se considera como rendimiento energtico de los aminocidos,
un valor promedio de 4 kcal.mol-', que es el mismo que se asigna a las protenas de la
dieta (captulo 70).
Los procesos que aportan aminocidos al pool y los sustraen se encuentran
relacionados mediante ste, de modo tal que los cambios en la intensidad de cada uno de
ellos pueden tener repercusin en losdems. As,por ejemplo, un aumentode laingestin
de protenas suele condicionar un incremento en el catabolismo de los aminocidos.

Reacciones metablicas generales de los aminocidos

Por reacciones metablicas generales de los aminocidos se entienden aqullas
que son comunes a muchos de ellos o que constituyen etapas de alta significacin en
el metabolismo de algunos de estos compuestos. El conocimiento de estas reacciones
generales es de gran inters para la comprensin del metabolismo de los aminocidos
en su conjunto.

La desaminacin de los aminocidoses un proceso metablico, en el cual, a partir

de un aminocido, se obtiene el alfa cetocido correspondiente y amonaco.
Entre las enzimas que desaminan a los aminocidoshay algunas que requieren la
participacin de cofactores de xido-reduccin,en cuyo caso la reaccin catalizada se
denomina desaminacin oxidativa.
La principal enzima que cataliza la desaminacinomdativa de los aminocidoses la
deshidrogenasa del L-glutmico que, como su nombre indica, es especfica para el
aminocido glutmico. En los mamferos, el cofactorde xido-reduccin de esta enzhIa
puede ser el NAD+o el NADP. Se ha planteado que la enzima utiliza NAD* cuando
participa en la desaminacin del glutmico, y NADP cuando lo hace catalizando la
reaccin inversa -de carcter anablico-; no obstante, los estudioscinticosno parecen

sustentar este criterio, por lo que en la actualidad se considera que ambos cofactores
pueden participar indistintamente en la catlisis de la reaccin directa0 inversa.

cido glutmico

cido alfa imino

glutrico

cido alfa ceto

glutrico

Durante la reaccin, el glutmico es primeramente deshidrogenado,formndose un

rnmnnesto
intermedio: el cido alfa imino elutrico. nue no es ms que el iminocido
-----r
--homlogo del cido glutmico. Seguidamente se produce la bidrlisisdel iminocido,y
se obtiene cido alfa ceto glutrico y amonaco. El NADH puede ser reoxidado con la
participacin de la cadena mitocondrial transportadora de electrones y el consiguiente
rendimiento energtico.
La deshidrogena. del glutmicose localiza en la matriz mitocandrial.Est compufsta
por6 subunidades idnticas y tiene nn peso molecular de 336 000 D. La actividad de la
eozima multa @ada por varim moduladom, es activada por el ADP, el GDPy algunos
aminocidos, mieniras que el ATP, el GTP, el NADH y el fosfato de piridoxal, la inhiben.
La reaccin catazada por la deshidrogenasadel glutmico es reversible, por lo cual
resulta posible la obtencin de cido glutmico a partir de cido alfa ceto glutrico y
amonaco. La reaccin considerada en este sentido constituye la reaccin inicial para la
incorporacin del nitrgeno inorgnico al mundo orgnico, por las plantas. En los
mamferos tiene significado especial en el tejido del cerebro durante determinadas
cknmtancias metablica~que sern consideradasposteriormente.
Apesardeque esta enzima es especfica para el cido glutmico, se le considera una
enzima central y clave en el metabolismo de los aminocidos, donde cumple funciones
generalesde desaminacin. Como veremos, el grnpo amino de otros aminocidos puede
ser incorporado al cido glutmico y resultar separado en forma de amonaco por la
aeeincataltieade la deshidrogenasadel glutmico,por locual se airma acertadamente
pueestaenzima contribuye a la desaminacin de otros aminocidos. Ver ms adelante
~e*ioismode la transdesaminacin.
Existen otras enzimas que catalizan reacciones similares, pero su significado
metabfiw es mucho menor. La deshidrogenasa de L-aminocidos -L-aminocidos
0--,queempleaFMN
comocofactor,es capazde catatizar la desaminacinoxidativa
del~Laminocidos,perotiene una actividad tan bajaque su accin desaminante en las
~

PrsCk-amente son inexistentes en el organi;&o, con la ocasio&d excepcin de los

D-*Ocidos
provenientes de la degradacin de paredes bacterianas. Las L y D
-&idos
oxidasas se localizan en los peroxisomas y generan H,O,.

COOH

I
(33, OH

H,N-C+HN=

COOH
C

11

CH,

XH,
cido
pi~vico

Tambin en estos casos se obtienen cetocidosy amonaco como productos fmaies.

Adems de la deshidmtasade la serina, existene n h a s simam capaces de dgaminar la
treonina, la cistena y otros. Todas eUas emplean el fosfato de piridoxal como cofactor.

aminocido, hasta un ceiacido, de modo que se obtienen, como prodctos, el &cido

corre~pondientealaminoadomicial
y elaminO~doco~ndi~1tealcetOadoiniaal

YOOH

COOH

COOH

H,N-C-

i
R2

C=O

I
R,

Esdenotarelhechodequeenlarmmnde~Cinnoseobtieneam&brr.
Existe todo un grupo de enzimas capaces de catalmr este tipo de reacciones, la
denominacin genn&destas es t m m d w a s (aminotransfe&).
Las reacciones de hansaminacin son libremente reversibles v su constante de
eqdibrio estcercana a la unidad.
Prcticamente todos los aminocidos pueden intervenir en reacciones de
transaminacin,pero las hansaminasaspudieran agrnparseen 3categonas,pues uno de
los 3 cetocidos: pirvico, oxalactico o alfa ceto glutrico, parece ser un participante
obligadodelarmccin.U~famiadeh;insaminestara formada porlasque emplean,
obligatoriamente. el par pirvicu-alanina. otra por las aue trabaian con el par
oxalktico-asp~co~lat&reeraualizana
elpar alfa ceto glutrico-glutmico.~a otra
pareja de la reaccin sera la corrapondientea cualquierade los dems aminocidos.
COOH

COOH
l

Cetocido

COOH
cido glutmico

CH2
i
COOH
cido alfa ceto
glutnco

Aminocido

A modo de ejemplos consideremos 2 reacciones de transaminacin: la caalizada

por la transaminasa glutmico-pirvico (TGP) y la catalizada por la transaminasa
glutmico-fenilpi~vico.

COOH

COOH

C =o

H,N-C-H

"'/

CH,

CH,
I
COOH
cido
glutmico

CH3
cido
pinvico

H,N-C-H

CH3
Alanina

cido alfa ceto

glutrico

COOH

COOH

H,N-C-H

CH,
COOH
cido
glutmico

COOH

l
c=o
l

7%

COOH
cido alfa ceto
glutnco

cido fenil
pi~vico

COOH

H,N-C-H

o'

Fenilalanina

O t r a s transaminasas incluyen la glutmico-oxalactico (TGO), la

glutmico-alfa ceto isocaproico y varias ms. La transferencia de grupos amino
tiene un amplio significado metablico y ocurre no slo entre aminocidos, sino
tambin entre aminas, amidas y derivados de aminocidos.
Las transaminasas utilizan como cofactor el fosfato de piridoxal, que acta
como transportador del grupo amino entre los sustratos, alternando su estructura
entre la forma aldehdica (piridoxal) y la forma aminada (piridoxamina) (captulo
19). El fosfato de piridoxal se une a las transaminasas a travs del amino psilon
de un residuo de lisina, y durante la reaccin es transferido al aminocido con
formacin de una base de Schiff, a partir de cuyo compuesto se producen las
modificaciones qumicas que conducen a la transaminacin.

COOH

COOH
l

Fosfato de piridoxal

\/
;

H
Fosfato de piridoxamina

Las transaminasas actan mediante un mecanismo cataltico de doble

desplazamiento (ping-pong), y esto se evidencia en los estudios cinticos.
Las transaminasas, como la mayora de las enzimas, son intracelnlares y su
actividad en el plasma es muy baja en condiciones normales, sin embargo, cuando
ocurre muerte y lisis celular por cualquier causa, su concentracin en el plasma
aumenta, detectndose una actividad considerable. Este hecho permite que se
emplee la determinacin de la actividad de estas enzimas en plasma para
diagnosticar y seguir la evolucin de ciertas afecciones que transcurren con dao
celular, especficamente en aquellas enfermedades que afectan rganos ricos en
estas enzimas.
En ocasiones,el tipo especco de transaminasa elevada sugiere el rgano afectado
por su relativa abundancia en l. As, las enfermedades hepticas -hepatitis viral,
cirrosis- provocan un aumento notable de la TGP en plasma, mientras que en
el infarto del miocardio se produce un incremento ms marcado de la TGO
(captulo 79).
Las reacciones de transaminacin permiten canalizar los grupos amino de
diferentes aminocidos hacia el cido glutmico, actuando como receptor el cido
alfa ceto glutrico; el cido glutmico as obtenido puede resultar desaminado

entonces por la deshidrogenasa glutmico, dado que el nico sistema eficiente de

separacin del grupo amino de los aminocidos es la reaccin catalizada por la
deshidrogenasa del L-glutinico, donde el efecto neto es la separacin del grnpo
amino de distintos aminocidos en forma de amonaco. Algunos autores han
denominado transdesaminacin al proceso metablico que combina la actividad
de diferentes transaininasas con la de la deshidrogenasa del glutmico.

COOH
H,N-C-

I
R

COOH

Tramaminansa

\'

'

,'
/'

\i

/'

P NADH
1

\\1

cido alia ceto glutrico

Deshidrogenasa
del L glutmico

/'

COOH

!
.?,

\v

COOH

COOH

CH2

CH,

r;

C=O

"H,

C=O

H , N C--H

l
7H2

/i

l!

:
?

,,

H20

,
/
,,

\,.

NAD+

7%
COOH

cido glutmico

Estacombinacin resulta niuy eficiente para la separacin de los grupos amino

delos aminocidos que no poseen otra va metablica activa en este sentido. Se
pone de manifiesto as la importancia melablica general de la deshidrogenasa
del glutsmico a que hacamos referencia.
Las reacciones estudiadas no deben considerarse como exclusivamente
catabiicas, ya que stas permiten, por su reversibilidad, incorporar el amonaco
Y obtener aminocidos a partir de los cetocidos correspondientes. lista es
Precisamente la etapa final en la sntesis de la mayora de los aminocidos. Debe
sealarse,sin embargo, que por razones que sern estudiadas con posterioridad,
los organismos superiores son incapaces de sintetizar todos los aniinocidos. La
i n c o r ~ O r a ~ del
i ~ namonaco, cuando se produce, procede por inversin de la
Wcci6n catalizada por la deshidrogenasa del L-glutmico.

El metabolismo de los aminocidos muchas veces incluye la separacin de su

grupo carboxilo (como CO,). Este tipo de reaccin es catalizada por
descarboxilasas especficas que emplean el fosfato de piridoxal conio cofactor.

La descarboxilacin de los aminocidos da lugar a diferentes aminas, entre las

cualesexistenalgunas quetienen granimportanciametablica,tales el caso delahistamllia.

derivada de la histidina; y de la tiramina, derivadade latimina
H

COOH

H2N-C-H

H,N-C-H

JH2
NbN-H

dcH2
N+N-H

Histamina

Histidina

COOH

H,N-C-H
I

CO.

H,X-C-H

6
1

l
OH

OH
Tiramina

Tirosina

a parr de los aminocidos que escapan al proeew a h r t i v o i n d a l . Enocasionesse ha

denommado~aminas~alarqueseoboenuipordercarl>oubdn&losamm<rwl06

La~pedacMnco~~1laWeren~dem~doomoiipopptidohacia
otm amlliocido u oligopptido aceptor. La enzima ms conocida que calazaeste tipo de
reaccin es la gamma glutamil ra~~peptidasa,
que h-ansfierecido gluimico unido por el
carbxogammadesdeelghitatinhacia disontostiposde aminocidosopequeiosppOd06

COOH

CH2
l
H N-H

COOH

4WC-H

CH
CH, CH,

CH, CH,

Leucina

Gamma glutamil leucina

/ \

/ \

El propio glutatin es sintetizado por procesos similares de transpeptidacin, y

las bacterias son capaces de sintetizar pptidos mayores, utilizando este tipo de
reacciones que obvian el esquema de sntesis donde se emplean cidos nucleicos
como patrones.
La transferencia por transpeptidacin de cido glutmico, a travs de su carboxilo
gamma, hacia diferentes aminocidos est implicada en el transporte de estos
compuestos en distintos rganos, y tiene tambin inters en el metabolismo de los
derivados del cidoflico. En el primer caso,el glutmicosetrdere a un aminocido
localizado en el medio extracelular y posteriormente el gamma glutamil aminocido
es transportado al interior de la clula. En el segundo caso se trata de las cadenas
laterales de poligamma glutmico que poseen algunos derivados coenzimticos del
cido flico (captulo 19).
Otras reacciones metablicas de inters, en las cuales intervienen los aminocidos,
son las transferencias de fragmentos monocarbonados: metionina, serina, bistidina,
glicina y triptfano, y la transimidinacin: arginina.

La biosntesis de aminocidos consiste en la formacin de estos compuestos a

partV de precursores de bajo peso molecular no aminoacdicos.
El proceso suele incluir en su etapa final la introduccin de un grupo amino en un
cetocido homlogo del aminocido que se sintetiza. Las cadenas carbonadas que dan
origen a los aminocidos, se forman en procesos metablicos conocidos, tales como la
gluclisis y el ciclo del Krebs; as se originan el cido pirvico, que se utiliza en la
sntesis de alanina; el oxalactico, que se utiliza en la sntesis de cido asprtico y
otros cetocidos que son utilizados como precursores en la sntesis de ciertos
aminocidos.
En los organismos superiores, la sntesis de aminocidos tiene limitaciones
impuestas por la imposibilidad de sintetizar las cadenas carbonadas de los cetocidos
Correspondientes a determinados aminocidos, los cuales, por tanto, no pueden ser
obtenidos de esta forma. Estas limitaciones para la sntesis de aminocidos muestran
algunas diferenciasentre las dkntas especies. Las plantas y muchos microorganismos
son capaces de sintetizar todos los aminocidos.
Esta situacin ha conducido a la divisin de los aminocidos en no esenciales,
cuando el organismo los sintetiza, y en esenciales,cuando el organismo no los sintetiza
y se requieresu aporte mediante los alimentos. Se emplean tambin los trminos de
aminocidosdispensables e indispensables para significar el mismo hecho.
El cuadro 55.1 contiene los diferentes aminocidos agrupados de acuerdo con
estaearaeteristica.
Cnadm 55.1.

Aminocidos esenciales y no esenciales en el ser humano

Esenciales
m
d
in
ia

Alanina

lsoleuona
Leurina
Lisina

Fpaigina
Acido asprco

Meonina
Feniaianina
'Ihnba

Tnptho

vana
-a*

No esenciales

cidoglutmico
Ciih
Glubmb
GLirina
Prolina
Serina
Timsina

solamente durante el crecimiento, no en el adulto.

El conocimiento acerca del carcter esencial de algunos aminocidos es de gran

importancia en nutricin y ser retomado en el captulo 71.

Cataboiismo de aminocidos
Ya hemos sealado que la degradacin de los aminocidos cubre normalmente
parte de las necesidades energticas del organismo. El aporte de estos compuestos al
gasto energtico se incrementa en diversas situaciones como el ayuno, la
administracin de glucocorticoides y otras.
Resultara ocioso senalar con prolijidad las rutas degradativas de todos y cada
uno de los aminocidos, dado que ellas consisten en secuencias de mltiples etapas
diferentes para cada uno de los 20 aminocidos comunes. En lugar de ello, se dedicar
la atencin a los aspectos generales de este proceso, y al fmal del captulo se estudiarn
las vas metablicas de algunos aminocidos que son de inters particular.
El catabolismo de los aminocidos suele iniciarse con la separacin del grupo
amino por alguua de las reacciones analimdas anteriormente. A partir de este momento,
la cadena carbonada residual sufre transformaciones hasta la obtencin de un
compuesto relacionado con las rutas metablicas de glcidos y lpidos, a las cualcs
queda incorporado. El destino metablico del amonaco, producto de las
desaminaciones, ser considerado en el capi'tnlo siguiente.
A pesar de la variedad de estructuras de los aminocidos, sus rutas catablicas
convergen en unos pocos intermediarios metablicos que son: cido pirvico,
acetoacetil-COA, cido alfa ceto glutrico, succinil COA,cido fumrico y cido
oxalactico. Los aminocidos que dan como productos cido pirvico y acetoacetilCOApueden ser convertidos en acetil-COApor reacciones conocidas, y alimentar as
el ciclo de Krebs; los dems dan como productos compuestos quesou intermediarios
de este ciclo al cual ingresan.
Los aminocidos que son convertidos en cido pinvico, cido alfa ceto glutrico,
succinil COA,cido fumrico y cido oxalactico, se denominan glucognicos porque
su metabolismo est relacionado con el de los glcidos, y sus carbonos constituyentes
pueden ser convertidos, al menos parcialmente, en glucosa mediante el proceso de la
gluconeognesis.
Los aminocidos que originan acetoacetil-COAse denominan cetognicos. Ellos
pueden dar origen a cuerpos cetnicos y su metabolismo se relaciona con el de los
Ipidos.
A continuacin se presentan los diferentes aminocidos agrupados segn el tipo
de compuesto intermediario que se obtiene en su catabolismo.

40

Glicina
Alanina
Treonina
Serina
Cistena
Cistina

I 'OH

c=o
CH3
cido pirvico

Aceto acetil coenzima A

Feoilalanina
Tirosina
Leucina
Lisina
Triptfano

COOH

c=o
l

CH,
CH,
l
COOH

Pi-olina
Arginina
Glutmico
Glutainina
Histidina

cido alfa cero glutnco

CH,

Valina
IsoIeucina
Metionina

COOH
Succinil coenziina A
COOH

C-H
II

H- C

Fenilalanina
Tirosina

COOH
cido furnii-ico
COOH

c=o
1

y4
COOH
cido oralactico

Ntese que la fenilalanina y la tirosina rinden acetoacetil-COAy cido fumrico,

Por 10Cual se consideran cetognicosy glucognicos a la vez. La treonina, la leucina,

la isokUfinay el iriptfanopueden originar acetil-COAdirectamente.
adelante, en este captulo, cuando consideremos las vas catablicas de
pisunrnaminocidosen particular, podrn verse ejemplos de cmo se efectan estas
Qnivemiones.

L ~ ~ o c i d o s c o n s t i t u yun
e nimportantsimo elemento en la sntesis de diversos
-puestos
de gran importancia biolgica; son realmente variadas las biomolculas
degrsnsi~GdO
metablico que derivan su estructura, al menos en parte, de los
smiooPeidrnode compuesto^ relacionados con stos (cuadro 55.2).

Cuadro 55.2.

Algunos compuestos biolgico.^ en cu-va sntesis se utilizan aniinocidos

Tipo de compuesto

Ejemplos

Aminocidos participantes
en la sntesis

Hormonas
Bases purnicas

GLicina
<:lutUmina

cido asprtim

poirinas

Grupohemo

Componentesdepidos

Colina

NAD y NADP
Cuenzima A

Detergentes
biolgicos

Tatnmccbto

Glicocolato

Compuestosricos
en me+

cido glutmico
Ciiis

Glicina

Sntesis de fosfoereatina
A continuacin estudiaremos la sntesis de fosfocreatina; la sntesis de otros
compuestos nitrogenados se considera en diferentes captulos del texto.
Lasntesis de fosfwreatina comienza con la transferencia del grupo amidino de la
arginina hacia la glicina. La reaccin es catalizada por la enzima arginina glicina

transamidinasa, los productos son el cido guanidn actico (glicociamina), que

el proceso, y la ornitina, que sigue sus propias vas metablicas.

COOH

COOH

H2N-C-H

H,N-C-H

CH2

CH2

CH2

CH,

CH2
I
N-H

CH2

I -

NH,
Ornitina

Glicina
cido guanidn
actico

La enzima arginina glicina transamidinasa est sujeta a un mecanismo de

regulacin gentica, por medio del cual la creatina reprime la sntesis de la enzima.
En la siguiente reaccin, el cido guanidn actico es metilado y se obtiene la
creatina. La S-adenosil metionina (metionina activa) acta como donante del grupo
metilo.

COOH

N-C-H

Acido guanidn
acetico

S adenosil
metionina S adenosil
\
homocistena

COOH

Creatina

La fosfocreatinase forma por fmforilacin de la creatinaapartir del ATP; acta la

enzima creatina quinasa presente en el msculo y otros tejidos.
CH,

COOH

N-

N--

C-H

C=NH

C=NH

NH2

I
1

Creatina

H
Fosfocreatina

La fosfocreatina constituye una reserva energtica para el msculo, corazn g

otms tejidos,los cuales pueden recuperar ATPpor inversin de la reaccin de la creatn
quinasa.
1,afosfocreatina tambin resulta convertida, de forma espontnea e irreversible,
en creatinina.
CH,

COOH

N--

YH

C=NH H

Fosfocreatina

Creatinina

Aspectos del metabolismo individual de los aminocidos

Por metabolismo individual de los aminocidos entendemos todas las vas, tanto
anablicas como catablicas, que un aminocido puede seguir,
Aun considerando solamente las vas catablicas, muchos aminocidos tienen
ms de una alternativa. En ocasiones, en su metabolismo se presentan vas colaterales
y "callejones sin salida", y se originan productos que por no tener uso ulterior son
eliminadas, habitualmente, por la orina En ciertaicssos, tales productm son numerosos;
el triptfano,por ejemplo, puededar lugar a 9 de tales metabolitos colaterales: cidos
quinurnico, qninldico, xantnrnieo, B-liidroxiquinldico,quinolnico, picolnico.
antranilico, 5-hidroxiantranilico y el ortoaminofenol.
Tambin a modode ejemplo,y por tener interesesespeciales, revisaremos algunac
de las vas metablicas de los aminocidosfenilalanina y tirmina, pero antes se tratan
los errores congnitos del metabolismo de los aminocidos.

Errores congnitos del metabolismo de los aminocidos

Al ser las vas metablicas de los aminocidos procesos extensos g de muchas
etapas, en los cuales intervienen gran cantidad de enzimas, es de esperar la existencia
de diversos desrdenes metablicos por deficiencia total o parcial de cualquiera de
estas enzimas.
Un dficit endmtico cualquiera, en una va metablica de un aminocido, origina
la acumulacin del sustrato de la enzima deficiente y an de compuestos precedentes

en la va afectada. Los compuestos acumulados son, por supuesto, el aminocido

o alguno de sus metabolitos.
Aunque muchos errores congnitos del metabolismo de los aminocidos son
i ~ m p a t i b l econ
s la vida y ocasionan la muerte prematura,otms, en cambio, permiten
la supervivencia del sujeto, pero con diversas manifestacionesmorbosas.
A la acumulacin del aminocido o sus metabolitos debe considerarse responsable
de los daos metablicos e hsticos en estas enfermedades; no obstante, en muchas
ocasiones se desconoce el mecanismo de produccin de los signos y sntomas
correspondientes. En unos pocos casos, la no obtencin del producto final de la va es
el hecho ms nocivo y el productor de la enfermedad.
Si bien cada error congnito de esta rea metablica suele dar manifestaciones
-ctersticas,
Uama la atencin la frecuencia con que estos errores producen dao al
sistema nervioso central, originando retardo mental, alteraciones de la conciencia y
del tonomuscular,etc. Esto pudiera obedecer a lagran labilidad del sistema nervioso
central en el perodo neonatal.
En el cuadro 55.3 se resumen algunas caractersticas de un grupo de errores
congnitos del metabolismo de los aminocidos. Actualmente se han descrito ms de
100de estas afecciones, aunque algunas tienen una frecuencia de aparicin muy baja.
(hsaios53.Algunos errores congnitosque afectan el metabolismo de los aminocidos

Denominacin

Enzima deficiente

Consecuencias principales

Enfamedaddela
orinadejarabe
de Arce

Descarboxkade

Vn~itui,
convulsione

Acidu&
metumalnica

Metil malonil-COA
muta

Acidosis

Dioxigenasa de

pelagra,
retardomental

Enfermedad de

aminocidos

ramicados

tnptfano

metabtio

Mientras esperamos que los avances de la ingeniera gentica permitan corregir

10sgenes defectuososen estas enfermedades,el tratamiento disponibleen la actualidad
es sintomtico y diettico. Una dieta exenta del aminocido cuya va se encuentra
B f a d a o muy pobre en l, suele aliviar o impedir la aparicin de las manifestaciones
W a ,sobre todo si el tratamiento se inicia bien temprano en la vida, antes de que se
~ r w h . c a ndaos orgnicos irreversibles. De aqu la gran importancia que tiene el
piecoz de estas alteraciones.

A continuacin se trata el metabolismo de los aminocidos fe~lalaninay tirosina.

En la figura 55.3 se muestran las posibilidades metablicas que tienen los
aminocidosfenala~nay tirosina. Puede natame que son mltiples lasvas que tales
aminocidos pueden seguir.

3- Desaminacin

5- Sntesis de
protenas

2- Sntesis de
melanina

Fenilalanina ---' Tirosina

5- Sntesis de
protenas

4 - Descarboxilacin
Rutas independientes
de la fenilalanina

Fig. 55.3. Representacin esquemtica de

las alternativas metablicas de las
aminaieidos fenilalanina y tirosina. Aunque muchas de las vias
metablicas son comunes a ambos
aminoeidos, la fenilalanina pasee
sus rutas independientes.

COOH

l
H,N-C-H
l

COOH
H,N-C-H

1- Va catablica

6- Sntesis de
catecolaminas

7- Sntesis de
tiroxina

8- Formacin
de tiramina

Rutas comunes de la fenilalanina

y la tirosina
La intensidad de funcionamiento de cada una de estas vas estar en dewndencia
de las necesidades metablicas y del tipo de tejido donde se produzcan.
Las vas numeradas 3 y 4 resultan vas independientes de la fenilalanina y noson
compartidas por la tirosina. El resto de las vas son comunes para ambos aminocidos,
y de hecho la fenilalanina ingresa en ellas mediante su conversin inicial en tirosina.
Las vas 6 y 7 representan la sntesis de hormonas apartir de estos aminocidos.
Estas vas slo se producen en tejidos especializados como el tiroideo y la mdula
suprarrenal
Desde luego, tanto la fenilala~nacomo la tirosina intervienen como precursores
en la sntesis de protenas del organismo.
La. va 2, sntesis de melanina, ocurre en los melanocitos de la piel y en tejidos
especializados del ojo.
La va degradativa 1es la mta ms importante desde el punto de vista cuantitativo
y est presente en varios tejidos,pem sobre todo en elhgado. Es una mta glucogentica
y cetogentica a la vez.
A continuacin haremos un estudio ms detallado de los procesos 1,2,3 y 4.

Va catablica de la fenilalanina y la W
n
ia
1

m
Fenilalanina

Tirosina

La fenalanina inicia su degradacin mediante su conversin en timina, reaccin

catalizada por la enzima fenilalanina hidroxilasa.

La reaccin requiere NADPH, pero ste interviene a travs del compuesto

tetrahidrobiopterina, que es un cofactor relacionado con el cido flico.

Fe~iaianina

CH-CH,
I
OH
Tettahidrobiopterina

NADPLi

O
Dihidrobiopterina

La reaccin es irreversible, lo cual explica por qu se puede obtener tirosina a

oartirde la fenilalanina.,w r o no a la inversa.
Tantolamsinaobtenida por hidmxacin de lafenilalanina, wmola que proviene
de la dieta o del eatabolismode protenas hsticas, continan su proceso degradativo
mediante su transaminacin con el cido alfa ceto glutrico.

HJ-c-H

OH
Tisina

c=o

COOH
cido alfa ceto
glutnco
COOH

C=O

H2 -C-H
CH2

l
l

CH2
COOH
Acido glutmico
cido para-hidroxife~lpinvico
E h i d o ~hidroxifenii~irvico
experimenta una segundahidmxacincatazada
por la enzima P-hidroxifeniipinviwoxidasa, la cual contiene cobre y requiere cido

aserbico(vitamina C)parasu nomial funaonamiento.En la mccin se produce, adems,

un reordenamiento molecularde los grupos hidroxiloy una descarboxilacin oxidativa.

C=O

CO.

COOH

CH,

cido 2,5- dihidroxifenilactico (cido

~homogentsico)
~

cido p-hidroxifenilpi~vico

\~

El cidohomogentinco experimentala apertura del anloaromticopor la accindela

~ h o m o g e n t s i m o f i ~ l a c u a l i . e q u i e ~ i o n e glutalinrednado,ademsde02.
sF~y

C-H
C-H

C=O
I

C=O

cido homogentsico

CH*
I
COOH
cido
maleilacetilactico

El maleilacetilactico se isomeriza a fumaroilacetilactico y ste es escindido en

cido acetilacticoy cido fumrico.

FOOH
C-H
II

.I

cido
fumrico

CH2
I
C=O

CH2
l
COOH
cido
maleilacetilactico

COOH
cido
fumaroilacetilactico

c1 = o
1

CH2
l
COOH
cido
acetilactico

Unodeios~puestosonginadosenesta\aelcidophidroxenpnvico,puededar
a varios compuestas de %lIejnsin sada". Por m d d n origina el phidmxifenii
&fica,aiya nica posibilidad metablicaes rrincoipom ala va principal por oxidacin.
La dgcarboxacinoxidativa del phidmxenpirvim da lugar al phidroxenilaclim,
eompnestosinfutnmqueseconjugacon la glutamina y seexcretapor la orina
COOH

OH
hcido p-bidroxifenil lctico

COOH

cido p-hidroxifenilacitico

El ado aceolaciicoobtenido entmnca con el metabolismode los cuerposfetnicos

y loslpidos(carcter cetognico). El cidofumricose metaboliza por la vadel ciclo de
b b s y se puede convertir, eventualmente, en glucosa (carcter glucognico).Ambos
compuestas pueden contribuir a los requerimientosenergticos del organismo.
se convierte
En la va numerada 2, que conduce a la sntesisde m e , a a

en 3,4-dihidmxifenilslanina(DOPA).

Tirosina

3,4 - dihidroxifenilalanina ( DOPA)

ElcompuestoDOPA,despu&dedarlugaraaipunosintemedi&:
dopacmmo; 5,6
dihidroxihdol y 5,6 dihidroxiquinona,se polimeriza y origina el pigmento melanina.
~aforma06ndeoi-ammapordescarboxilacindela~es~dndemuy~
~ ~ 0 I i a n ccuaniativa
ia
Sin embargo, la tira mi^ pawe la capacidad de elevar la presin

Tirosina

Las vas independientes de la fenalanina comprenden su descarboxilacin,para

formar fenileolamina, y sutransaminacin,paraoriginarfenilpinivicoy susderivados.

Fenilalanina

Feniletilamina

HO-c-H
I

cido alfacecido
rrlutmico

cido fenil lctico

Fenitalanina

COOH

cido fenilpirvico

cido fenilactico

El cido fenilactieoes conjugadocon la glutaminay excretado por laorina como

fenacetilgluamina.

7"""

H-C-H

cido fenilactico

8
H,N-

F O H
7-H

H-C-H1
C = O COOH

/ N 7 CHz
-H
1

y&
oec\NH*
Fenilacetilglutamina

Todas estas vas de la fenilalaninason de poca importancia,pero su significacin

en los casos en que existan bloqueos metabcos de las vas principales.
Rasten varios errores congnitos
enel metabolismo de losaminocidosfenilalanina
y W i n a E l ms frecuentee importante desdeel puntode vista mdico es la fenilcetonufia u oligofreniafenilpirviea,que se produce por un dficit de la enzima fenilalanina
hidroxilasa. Esta enfermedadseestudiacon mayor detalle en el captulo76.
Otros errores congnitos de estas vas metablicas son el albinismo -por deficienfia de tirosinasa-, la alcaptonuria -por deficiencia de la homogentsico oxidasa- y la
omsinosis-por ausencia de la transaminasade tirosina.

m aminodcidos constituyen la forma fnndamental de ingreso del nitrgeno

met&61ieamente i al organismo, y su m e t a b o h o tiene una importancia eenM & h d e todoel metabolismo de compuestos nitmgenados de w o pew moleeular.
Todos los aminodados del organismo se encuentran formando parte del pool
de estos compuestos. Rste pool permanece en un estado de equilibrio dimmico
M d d o por los procesos que le aportan y le sustraen amindados.
Aportan aminocidos al pool la absorcin inteslinal, el catabolismo de protenas Wcas y la sntesis de aminoeidos; mientras que la sntesis de protenas, la
&tesis de otmB compuestos nitrogenados y el c a t a b o h o sustraen aminoficidos
del pod Todos estos procesos se encuentran relacionados a travs del pool, de
modo talque los cambiosen la intensidad de cada uno de ello8 puede tener repemidn en los d d .
Las reacciones metablicas, que son wmunes a iodos los amiaodcidos o a un
nmero elevado de ellos, o que representan etapas de elevada Si@caun en el
metabolismode estos wmpuestos, constituyenel metabolismogeneral de los amindddos.
La desaminacin oxidativa es una reaccin metahlica general de los
amhkidosque consisteen la separacin delgrupo amino, en forma de amonaco,
qoedando la cadena carbonada en forma del cetodcido homlogo del aminodcido
deSSminado.
Aunque existen otras enzimas capaces de desaminar a los amindeidos, la de
mayor importancia metablica, por su distribucin y actividad, es la
deshidrogenasadel glutmico, que cataliza la desaminacinoxidativa del glutmie~
ulihndo N O 6 NADE"como cofador de do-reduccin. An cuando la e&espeelficapara el aminodado glutmico, mediante su combinacincon otras
r e a e d ~(transaminadones),
~t~
ella participa en la separacin del grupo amino de
la =yora de los aminodudos. Algunos aminodados, como la serina, pueden ser
deseminados en reaeciones no oxidativas en las cuales partiapa el fosfato de
pirid04ai como wfaetor.
Las reacciones de tramaminacin consisten en la transferencia de grupos
-0;
las mBsdifundidas son aqu6as en Las que el grupo amino de un aminodado
es h.anSfdd0 a un &tosado, de modo que se forman un nuevo amndcido y un
eetodddo. EstaF reacciones son cataiizadas por eminm transaminasas que
u t k a n el f&to de piridoxai como wfactor.
El aUmento de la concentracin en la sangre de las transarniassss, cuando se
ha PMucid0 dao celular en algunos tejidos, ha hecho de su determioaan un
V d h o en el diagn6stico y seguimiento evolutivo de algunss enfermeda-

den.

reacciones de transaminacin permiten canalizar los grupos amino de

dKmtea amioocidos hacia el dado glutmico, compuesto en el d este grupo
P*e
ser separado en forma de amonaco por accin de la deshidmgenasa del

glui4mico. Por ello se arma que esta ima enzima tiene efectos generales en la
desaminaci6n de los aminodcidos. Esta accin combinada de diferentes
trp
y la desbidrogenasadel glnmico, ha sido denominada mecanismo
de transdesaminaei6n.
Mediante las reacciones de descarboxilaci6n, el grupo carboxiio de los
aminodudas es separado en forma de CO,. Las enzimas desearboxiiasas, que
catslizan estas reacciones, iambin uizan al f d a t o de plridoxai como cohctor.
La descarboxilaci6n de los aminodcidos origina diferentes aminas (aminas
bigenas),algunasdelaseualestienengrsnimporteneia,taleseleasodelabistsmiiu.~
laoraminayotras.
La biapntesis de aminodcidos consiste en la sntesis de estos compuestos a
parr de premmores de bajo peso molecuiar no aminoacdim. Por lo comn, en
la sntesis de los aminodados se forman las cadenas carbonadascorrespondientes
en procesos metablim, tales como la glnc6lisis y el ciclo de Krebs; habiiuahendas y converte, estas cadenas carbonadas en forma de eetoados son t
tidas en los aminocidos correspondientes. Los amindcidos se elasican en no
esenciales, niando pueden ser sintetizadospor el organismo, y esenciales, cuando
esta sntesis no es wsible.
El catabolism> de los aminocidos tiene una funci6n eminentemente energtica y en condiciones normales aporta airededor del U)% de las necesidades ral6rim,valor que puede incrementame de forma considerable durante el ayuno y en
otras situacione3.
Aunque pr4ccamente cada aminocido tiene su propia va eatabca de
mloples etapas, la estrategia general de este catabolismo es la separaci6n del
grupo amino del aminodeido y la conversin de la cadena carbonada en un
metabolito de las vas degradativasde gicidos o ipidos, a las cuales queda de este
modo incorporado. Los principales intermediarios catablicos de los aminocidos
son: el cido piriivico, la acetoacet-COA,el dcido alfs ceto glut$rico, la sueeinil
COA,el dado fumanco y el cido oxaiaeoco. Se dice que los aminocidos son
glumgnim o eetognicos, segn sus cadenas carbonadas puedan ser convertidas
total o parcialmente en glcidos o Ipidos.
Los aminocidos son precursores de numerosos compuestos de gran importancia biolgica. Un ejemplo de ello es la sntesis de fdocreana, compuesto que
rwresenta una forma de almacenamiento de enerda en el m ~ o .
Las vias metablicas particulares de los diferentes aminocidos son muy variadas.En e l b intervienen numerosas enzimas, y esto trae como consenienda que
sean relativamente numerosos los ermres congnitos del metabolismo que encontramos en el metabolismo de los aminoiicidos. Llama la atenci6n que muchas de
estas alteraciones produm afectaciones del sistema nervioso central, las cuales se
m e s t a n por retardo mental, dteracipnes de la conciencia y otras.
Un buen ejemplo de esta multiplicidad de vas metablim lo constituye el
metabolismo de los aminoaeidos fenalanina y timsina Estos aminocidos pueden
dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la sntesis de protenas o ser degradados con fines energticos. En el metabolismo de estos
aminocidos se han deserito varios errores congnitos del metabdismo, de los que
el m& s o b d e n t e , por su frefuencia y sus consecuencias, es la feneetonuria u
oligofrenia fenilpirvica, resultado de un dficit de la enzima fenilalanina
hidroxiiasa.

Ejercicios
1.Exponga el concepto poolde aminocidos.
2. Explique los procesos que aportan aminocidos al pool de estos compuestosY 10s
que los sustraen de l.

3. ;Cmo repercutir una disminucin de la absorcin intestinal de aminocidos en

el resto de los procesos vinculados con el poolde estos compuestos?
4. Justifique la importancia general que tiene en el metabolismo de los aminocidos
la enzima deshidrogenasa del glutmico.
5. ;Por qu la deshidrogenasa del glutmico tiene importancia desde el punto de
vista de la obtencin de energa a partir de los aminocidos?
6. Mencione las diferentes reacciones del metabolismo de los aminocidos en las
males interviene el cofactorfosfatode piridoxal.
7.Haga un esquema general de una reaccin de transaminacin.
a ;De qu forma pueden ser agrupadas las distintas transaminasas y cul es el fundamento de esta agmpacin?
9. ; C d es la importanciaclnica de la determinacin de transaminasasen sangre?
10. ;A qu se denomina aminas bigenas y cmo se forman estos compuestos?
11.;Cul es el mecanismo general de sntesis de aminocidos y qu limitaciones tiene
este procesoen los organismossuperiores?
12. ;Cul es la importancia cuantitativa del catabolismo de los aminocidos en la
satisfaccin de las necesidades energticas del organismo en condiciones normales?
13. ;Cules son los principales intermediarios obtenidos en el catabolismo de los
aminocidos?
14. ;A qu obedecen las denominaciones de aminocidos glucognicos y cetognicos?
15.Mencione los aminocidos que intervienen en la sntesis de fosfocreatina.
16. ;Cmo justificara la multiplicidad de errores congnitos del metabolismo que
afectan el metabolismo de los aminocidos?
17. icules son los mecanismos patognicos bsicos de los errores congnitos del
metabolismo de los aminocidos?
1%;Culesson las alternativasmetablicasde los aminocidosfeniiaianina y rosina?
19. ;Cul es el error congnito del metabolismo ms frecuente en el metabolismo de
los aminocidos fenilalanina y tirosina, y cul es la enzima deficitaria?Proponga
un tratamiento diettico para esta enfermedad.

El metabolismo de los aminocidosy de otros compuestos nitrogenados de bajo

peso molecular origina cantidades apreciables de amonaco (NH,). Este compuesto
puede ser reincorporado al metabolismo mediante la sntesis de aminocidos no
esenciales y ohos procesos, pero como las cantidades de ste que se producen superan
lasposibidades de utilizacin por estas vas, una parte considerabledel amonaco se
emina del organismo por excrecin urinaria.
El amonaco es una sustancia txica cuyo aumento en la sangre y los tejidos
puede causar lesiones, especialmente en el tejido nervioso, de ah la importancia de
una eliminacin eficaz.
Existen 2 mecanismos en el organismo del ser humano para la eliminacin del
amonaco: la excrecin renal y la sntesis y excrecin de urea.
Enestecaptulose considerarn estos 2 mecanismos,en particular el segundo, que
constituye la forma fundamental de eliminacin del amonaco en el ser humano.

Excreei6n renal de amonaeo

El rin es capaz de eliminar amonaco por la orina en forma de sales de amono.
En este rgano, el amonacose combina con iones H*formando amonio, quese excreta
Combinado con diferentes aniones (Fig. 56.1).
Como laexcrecin urinaria de sales de amonio consume H*, estas reacciones estn
en dependencia delos mecanismos renales de regulacin del pH sanguneo, lo cual
~ P o a e u Lnite
n
a la$cantidadesde amonaco uue
ser eliminadaspor esta va.
- meden
.
Aunque el amonaco excretado en la orina se produce a partir del que se origina en
reacciones metablicas del rin, este proceso puede contribuir a la eliminacin
del amonaco que se produce en otros rganos mediante un mecanismo de transporte
en el cual interviene el amiuocido glutamina.

HC
Aminocidos -----, NH,&

X-

NH&
:

X-NH:

Excrecin
por la orina

Fig. 56.1. Mecanismo renal de excrecin

del amoniaco. El amonaco proveniente de las desaminacione se
une a protones (H*)
formando
iones amonio, que san excretadas
junto a diferentes aniones.

La glutamina puede ser sintetizada en los tejidos extrarrenales a parr del cido
glutmico y el amonaco. La reaccin es catalizada por la enzima glutamina sintetasa.

ATP

ADP + Pi
A

H,N-C-H

jj ,

NH,

7H2
CH,

H~N-6-H
I

Glutamina sintetasa
(tejidos extrarrenales)

FH2
YH2

COOH
cido glutmico
Glutamina
La glntamina sintetasa,al menos en bacterias, est sujeta a complejos mecanismos
regulatorios, tanto alostricos como por modificacin covalente. Esta enzima est
formada por 12subunidades idnticas de 50 000 D de neso molecular.
~~-Cadasnhunidad
- ~ ~ - posee sitiosde unin para 8 inhibidoresalostricos: AMP, triptfano, carbamilfosfato,
histidina, CTP, glucosamina-6-fosfato,glicina y alanina. Cada inhibidor produce un
decrecimiento parcial de la actividad de la enzima, pero si estn todos presentes dicha
actividad se reduce prktkamente a cero.
La regulacin covalente se efecta por adenilacin del residuo de rosina de la
posicin 397. La adenilacin incrementa la sensibilidad de la enzima a los inhibidores
alostricos.
La reaccin consume ATP y requiere iones magnesio. La glutamina es captada
desde la sangre por el rin, donde es hidrolizada por la enzima glutaminasa.
~~~~

~~~

CH,
I
CH2

I
C

CHz

. Glutaminasa
(rin)

';<Hz

Glutamina

CH,

+ "H,

C
04

OH

cido glutmico

De esta manera, el amonacoformadoen tejidos extrarrenales puede ser eliminado

por el rin en forma de sales de amonio. Aproximadamente e1 60 % de las sales de
amonio que aparecen en la orina se originan en el rin por hidrlisis de la glutamina
proveniente de tejidos extrarrenales.

Sntesis y excrecin de urea

La sntesis y excrecin de urea es el mecanismo ms eficaz de que dispone el
organismo para la eliminacin del amonaco. Su funcionamientono depende de las
variaciones en el equilibrio cido-bsico que impone limitaciones al proceso de la
excrecin renal del amonaco en forma de sales de amonio.

Losanimales que excretan urea como principal forma de eliminacih del aiiioniaa~
&enomnan ureotlicos. Son ureotlicosel hombre y la mayor F e delosveriebrados
terrestres.Muchos peces y otros animales acuticosexcretan el amonacodirectamente
asu entorno y se les llama amonotlicos. Los pjaros y reptiles terrestres eliminan el
cido rico como compuesto final de excrecin del nitrgeno amoniacal y son
&&lados
como uricotlicos. Como se comprender,estas variaciones se relacionan
con los equipos enzimticos que posee cada organismo, los cuales se han establecido
a travs del desarrollo filogentico como un mecanismo de adaptacin a los
mespondientes nichos ecolgicos.
La sntesis de urea se lleva a cabo en el hgado y desde este rgano alcanza el
rin, donde resulta eliminada por medio de la orina. Por esta va un ser humano
normal elimina diariamenteentre 25 y 30 g de urea; este compuesto representa el 90 %
de las sustancias nitrogenadas urinarias; en contraste, la excrecin de amonio slo
constituye e1 3 % del nitrgeno urinario.
La urea, a diferencia del amonaco, es un compuesto de muy baja toxicidad. La
principal fuente de amonacoparalasntesisde ureaes el nitrgeno de los aminocidos,
de ah que su excrecin experimente variaciones en dependencia de la ingestin de
protenas del sujeto.
Mediante La ureognesis 2 molculas de amonaco y una de COZson convertidas
en urea; sin embargo, el proceso es mucho ms complejo de lo que pudiera pensarse al
mnsiderar esta formulacin global.

COZ

2 NH,

d --r

--

O=C

/ NH2

2 H20

'NH2
Urea

Los detallesdel proceso cclicode la ureognesis fueron aclarados, en sns aspectos

ms generales, por Hans A. Krebs y Kurt Henseleif, en los aos 30, por lo cual a este
proceso metablico se le denomina tambin ciclo de Krebs-Henseleit.

Secm?ncade reacciones de la ureognesis

La biosntesis de la urea comienza con la formacin del compuesto carbamil
fosfab, reaccin en la cual el NH, se une al CO, consumiendo 2 enlaces ricos en
energa del ATP.
2 ATP

NH, +

2 ADP + Pi

co*
Carbamil fosfato sintetasa 1(amonaco)

H,N-C-@
Carbamil fosfato

Laemimacarbamil fosfatosintetaya 1, que participa en la ureognesis, emplea

NH,P m la formacin del carhamil fosfato!tiene lwaliracin mitocondrial. Existe

O h m b a m fosfato sintetasa,~aU, que ua la giutamina como donante del gnipo
a
interviene en la sntesis
~ h g e n a d yocuya l d i z a c i n es en el citosol. ~ s t enzima
*enu&tidos y ser considerada en el captulo siguiente.
La en7hacarbamil osfatosintetasa1 (amonau)) es activada alostricamentepor
eldcido N-a~etil~lutmico,
compuesto que se forma a partir de acetil-COAY cido

glutmico por accin de la enzima acetilglutmico sintetasa. La sntesis de

N-acetilgluimicoes inhibida por la arginina, la que se forma en las etapas finales del
ciclo ureognico. De este modo,la argininaejerce un efecto depresor sobre laintensidad
de sntesis de urea.

LH,-

0
cx

SCoA

Acetil - COA

CoASH

,3 H - ( :
COOH

COOH

'

Acetil glutmico
sintetasa

1
H2N-C-H
I

I
,
N-C-H
l

CH,

CH2

CH2

COOH

CH,

COOH

cido N acetilglutmico

cido glutmico
En la siguiente reaccin del ciclo se produce citnilina a partir del carbamil fosfato
y del aminocido orniiina.
COOH

Carbamil fosfato

I
I

COOH
H,N-C-H

H2N-C-H

Pi

cH2
I

,"--

Omitina
transcarbamilasa

CH2

l
I

c%
NH2
l

NH,
Omitina
Laenzimaornitina transcarbamilasaseloealizatambin en la matrizmitocondrial.
El resto de las reacciones del ciclo tienen lugar en el citosol, por lo cual la citrulina
formada abandona la mitocondria, sin embargo, la elevada eficiencia delciclo de la
urea sugiere que la citmlina, al abandonar la mitocondria, no se diluye en el citosol,
sino que pasa directamente al sitio activo de la siguiente enzima del prnceso. Este tipo
de canalizacin (captulo 18)parece repetirse en las siguientes reacciones de modo tal
que slo la urea, como pmducto final, resulta liberada al citosol. Se trata de un notable
ejemplo del principio de mxima eficiencia.
La siguiente reaccin comiste en la incorporacindel segundo gmpo nitrogenado
alimentador del ciclo. Este gmpo se incorpora a partir del cido asprtico mediante la
accin dela enzima arginino succnico sintetasa, que une al asprtico con la citrulioa
formada en la reaccin anterioqcon lo que se obtiene el cido arginino succnico.

Aunque toda la molcula de cido asprticn resulta unida en esta reaccin, slo su
g a p amino quedar definitivamente incorporado.

COOH
I
H,N-C-H

COOH
1
H, -C-H

1
CH,
1

CH2

CH,

N-H
C=O

AT<"p:H,N-7-H

CH2
I
COOH

Arginino succnico
sintetasa

cido
aspnico

COOH

CH,

I
1

CH,
CH2
N-H
COOH
cI -: -c-HI

NHz

11

NH; H CH,

Ciulina

COOH
cido arginino
succnico

Esta reaccin tambin requiere aporte energtico; en este caso se consume el

equivalente de 2 enlaces ricos en energa, pues el pirofosfato liberado resulta
hidrolizado por pirofosfatasas, lo cual tiene un efecto impulsor sobre la totalidad
de la secuencia de reacciones. Se ha postulado que la reaccin transcurre mediante la
formacin de un compuesto intermediario: la adenil citmlina.
A continuacin, el cido arginino succnicoes escindido por la enzima arginino
succinasa -argiNnosuccnicoliasa- dando arginina y cido fumrico.

COOH

COOH

C-H

H2N-C-H

11

l
CH2
I
CH2
1

H-C

COOH
cido fumnco

CH2

N-H

COOH

I
$ 1
C-N--C-H

l
hHI ) CH,
I

COOH

&ido arginino
succlnico

COOH

H,N-C-H

CH2
I
CH2
l
CH2
N-H

C-\H,
II
NH
Arginina
La formacin de cido fumrico en esta reaccin posibilita el establecimientode
'"'meeanismodeaporte mnnuode grupos amino al ciclo, dado que el cidofumnco,

mediante reacciones correspondientes a la secuencia del ciclo de Krebs, puede ser

convertido en cido oxalactico, el cual, por transaminacin, origina cido asprtico
que puede reingresar en la secuencia ureognica. Este vnculo entre el ciclo de la
ureognesisy el ciclo del cido ctrico ha originadqen tonode bromaentre bioqhicos,
el trmino ingls de Krebs bicycle, Literalmente la "bicicleta de Krebs".
Secuencia del ciclo de Krebs

,.

COOH

H20

C-H
II

H-C

COOH
cido fumnco

cooH

,Ho-A-HI

NAD+

NADH

f ,

CH2
l
COOH

l
c=o
l
CH2
I

'

COOH
cido oxalactico

cido mlico

H2N-

cooH

H,X- C-H

I
C-H
I

CH2

COOH
cido asprtico

COOH

I
l

C =o

La siguienteenzima que participa en el proceso es la arginasa, presente slo en el

hgado y con una actividad muy elevada. Esta enzima es caracterstica de los animales
ureotlieos y estcompuesta por 4 subunidadescon un peso molecular de 120000 D.
Ella hidroliza la arginina liberando urea y regenerndose la ornitina, que queda con
posibilidad de reiniciar el ciclo.

COOH

H,N-C-H
I

'iH2

<iH2

N-H

F;-NH
NH
Arginina

lOOH

H,N-6-H
. l

y2
<iH2
NH2
<iH2

Arginasa

Omitina

Urea

Para recomenzar las reacciones del ciclo, la ornitina debe pasar del citosol a la
matriz mitocondrial, donde puede reaccionar nuevamente con el carbamil fosfato.

La sntesis de una molcula de nrea consume 4 enlaces ricos en energa, 2 en la

del carbamil fosfato y otros 2 en la formacin del cido arginino succnico.
Este gasto energtico constituye el costo metablico de la conversin del txico
amonaco en urea.
En el esquema general de la ureognesis de la figura 56.2 se observa cmo los
g,qos amino de todos los aminocidos pueden ingresar en el ciclo y ser convertidos
en ~ r e a

NAD+

Otras
desaminaciones Aminocidos
NH, P Aminas

N ADH

Deshidrogenasa
del glutmico
Ceto6cidos
ceto glutrico

2 ADP+ Pi

Citmlina

Ar inina

fumico

l
arginino
succnico

/ A Cetocidos

Fig. 56.2. Resumen de las reacciones del

ciclo de la urca. Origen del NH, y
vnculo can el ciclo de Krebs.

El principal sistema generador de NH, para la sntesis de carbamil fosfato es la

enzima deshidrogenasa del glutmico, la cual, tal como se analiz en el captulo
precedente, libera amonaco a partir del glutmico con formacin de cido alfa ceto
@t8nW.EsteIOmo compuesto puedeincorporargrupos amino de otros aminocidos
canalimediante las reacciones de transaminacin.,lo aue regenera el cido glutmico
zaIheStos grupos amino hacia el ciclo de la urea -mecanismode transdesaminacin.
khi6nelingrrsodel grupo amino del cido asprtico puede cnmpliresta funcin
general, tal como se vio con anterioridad.
Las pequeas cantidades de amonaco, formadas por otras reacciones de
desaminacin,ingresan al ciclo mediante la formacin de carbamil fosfato. Lo mismo
s u d e con el amonaco que se produce por accin de las bacterias sobre el contenido
del intestino grueso, el cual alcanza el hgado a travs de la circulacin portal.
En el caso de los tejidos extrahepticos, el amonaco que se genera en ellos es
transportado hacia el hgado; en ciertos casos, como el del cerebro, el transporte est a
Eargo de la glutamina, por medio de un mecanismo similar al que se trat cuando se
a l a e x ~ r e e i renal
n
directa del amonaco. Otros tejidos, fundamentalmenteel
ualizan la alanina como principal transportador de grupos amino hacia el
hgado.
Comoseseal,el control a cono pluodc la actividad ureugnica seefecta por
medio de laenzima carhamil fosfato sintetasa 1.I.a regulacih a ms largo plam s r
-mediantecanhimen
la intemidad de sntesis de las enzimaidel ciclode la urca

. -

Metabolismo intamedlac-io y w regulacin

957

y de la sntesis de la propia carbamil fosfatosintetasa 1. La sntesis de estas ennmas se

incrementa cuando se consumen dietas muy ricas en protenas, lo que impone un
cataholismo acelerado de aminocidosy mayor produccin de amonaco. Lo mismo
ocurre en el ayuno prolongado, donde se utilizan aminocidos provenientes del
cataholismo de protenas musculares para obtener energa (captulo 61).
Las dietas con bajo contenidode protenas ocasionan una marcada disminucin
de la concentracin de las enzimas que participan en la sntesis de urea.
El destino final de la urea es su excrecin a travs de la orina, por lo cual este
compuesto,una vez sintetizado en el hgado, alcanza el rin por va sangunea.

Alteraciones metablicas del ciclo de la urea

Las enfermedades que ocasionan lesiones hepticas extensas comprometen las
fncionesdel hgado,entre ellas la shtesisde urea La principalconsecuencia metahlica
de esta situacin es la elevacin a niveles txicos del amonaco, lo cual conduce a
alteraciones serias del funcionamiento del sistema nervioso central debido a la alta
sensibilidad de este tejido frente al amonaco. El cuadroclnicm que sepmducese denomina
encefalopataheptica y ser considerado con mayor detalle en el captulo 75.
Se han descritoalgunas enfermedadeshereditariascausadas por la deficiencia de
enzimas que participan en la sntesis de urea. Este tipo de errores congnitos del
metabolismo son muy poco frecuentes y sus principales manifestaciones son:
alteracionesneumlgicas como el retraso mental, estupor,convulsionesy espasticidad,
entre otras. Es notoria la intoleranciaa la ingestin de protenas, lo cual suele producir
vmitos y el individuo afectado puede caer, incluso, en estado de coma.
Comnmente, en la sangre hay aumento de las concentraciones de amonacoy de
algunos de los metabotos del ciclo de laurea, en dependenciade la enzima deficiente.
En el cuadro seofrece una relacin delos principalesemmcongnitosdel metabolismo
de la urea, se indican la enzima deficiente y las principales manifestacionesclnicas.
Coadro.Errores congnitos delmetabolismo en la sntesis de urea

Enzima deficiente

Denominacin

Carbam fosfato

Cuadro clnico
Daos neurolgicos,
muerte p m

sintema

IFiperam~Remia

opon

Vmitos,convulsiones, coma

Argininosnccnico sintefasa
Arginino succirisa

Retardopsim
motor, cond~iones
Retardomenial,
bastom neuru

Igicos

En el tratamiento de estas enfermedades, adems de las medidas de carcter

sintomtico, debe reducirse al mnimo la ingestin
de protenas. La utilizacin de una
mezcla de cetocidos ha demostrado alguna eficacia en el control de la amonemia.
No obstante la baja toxicidad de la urea, en ciertas afecciones renales, su
excrecin resulta alterada y se producen grandes elevaciones en su concentracin

en sangre (uremia) y en los tejidos, lo que llega a ocasionar diversos grados de

afectacin orgnica y funcional. Las principales medidas teraputicas en estos
casos son la dilisis peridica del plasma para eliminar el exceso de urea, o bien el
trasplante renal.

e 6 1 1de o h compuestos nitrogenados

Adems de la urea y de las sales de amonio, la orina contiene gran variedad de
nitrogenados de excrecin,si bien su cantidad absoluta es muy reducida
en comparacin con la excrecin de urea.
Entre estos compuestos nitrogenados merece destacarse el cido rico, que se
nri@naen el catabolismo de los nucletidos purnicos (captulo 57); los pigmentos
bfiares derivados de la bilirmbina, que a su vez se forma en el catabolismo de los
~ p ohemo
s (captulo 58);y la creatinina, que proviene del metabolismo muscular de
la fosfocreatina,una forma de reserva energtica en el msculo (captulo66).
En condiciones normales, la orina contiene solamente trazas de protenas y de
algunos aminocidos.
Las cantidades y patrones de excrecin urinaria de compuestos nitrogenados se
modican en distintas sitnaciones anormales, por lo cual su estudio puede resultar til
en el diagnstico dediferentesenfermedadesy en la evaluacin del estado metablico
del organismoaun en individuos sanos.

Resumen
El metabolismo de los amindados y de otros compuestos ntrogenados de
bajo peso moleeular produce NIi,, que es una sustancia txica, particularmente
para el sisema nervioso central. El organismo dispone de mecanismos para la
eliminacin de esta sustancia, y los principales son la e x d 6 n renal de sales de
amonin y la &tesis de nrea, especiaimente esta ltima
El rtn puede eliminar amonaco en forma de sales de amonio. Este procesa
fa capaz de eliminar el amonaco originado, no 5610 en el propio rin, sno tambihelque proviene de otros tejidos, para lo que es de trascendental importancia el
hwporte de amonaco a travs de la sangre,mediante la sntesise hidrsis de la
glotDminaEste mecanismo de eliminacin del amonaco se relaaona con los p m SOs Kmdes de conlml del equilibrio 4cido-b4sico, por lo cual resulta limitado.
En los animales ureo6Li~s.la sntesis v e x d 6 n de urea es el m d m o
eficiente para la eliminacin del amonaco. La sntesis de ureri se Ueva a cabo
en el hlgado, donde su formaan equivale a la unin de 2 molcuias de NH, y una
de COZ,que resultan asi eminadas.
La &tesis de u- es un proceso de cariider uelico en el que diferentes
amino4ddos tienen en paapel ~ataticof a v o d e n d o las transformaciones sncesi.
V a s que se producen. En su etapa 5 a l se origina la arginina,que al hidrob r a la molnua de
va fonnada.
- urea
-El amonaco de cualquier origen se iocorpora al cido a travs de la reaccin
hMddedntgis de carbam fasfato; la maai6n de la deshidrogenasa del glutsmico
e a l a ~ ~ d pproveedora
Pl
de este amonaco. Otro grnpo aminose incorpora al cid0
medio del 4dd0
en la &tesis del deido arginllio suerhiim En ambos
moeanigmos de t
aqegumn le posibilidad de inaupomd6n
del0proveniente de diferentes amino4cidm al cid0 de la urea
Las eniemedades hep4tieas que traaseurrencon dao celular extenso, pueden
alteraciones de la shtesLF de urea por la dismhnd6n de la capaddad de
Esta siiuacin provoca incremento de la concentracinde amonaco en la
Y suele producir alteraciones del sistema nervioso central.

.-

"

lhnbin se han descrito enfermedades ocasionadas por defkiendas de las

enzimas de la ureog6nesis. En esim errores mng6nitos del meiabolismo son mmunes las alteraciones nenm16giras y la intolerancia a la ingesti6n de protenas.
Adems de la urea y Las salea de amonio, por la orina se exeretan,en pequea6
cantidades, algunos otros compuestos nitrogenados como el &cid0rico, los
pigmentos blliares y la ereatinina. Normalmente, la orina 8610 contiene trazas de
protenas y de algunas aminocidos. El eaiudio de la exereci6n urinaria de oompuestos nitrogemdas resuiia de utilidad en el diagnstim de algunas enfermedades
y en la valoracin del &do metPb6lico en individuos sanas.

1. ;Cules son los mecanismos fundamentales de eliminacin del amonaco en el

organismo?
2. iExplique por qu la eliminacin de amonaco a travs de la excrecin renal
directa es limitada?
3. Enumere los intermediarios del ciclo de la urea.
4. ;Cul es el gasto energtico de La sntesis de urea y en cules etapas se produce
ste?
5. Proponga 2 mecanismos para laincorporacin del nitrgeno del grupo amino del
cido glntmico a la sntesisde urea.
6. iCales son las caractersticasgenereles de las enfermedades que se desarrollan
con alteraciones de la sntesis de urea?
7. Enumere algunos compuestos nitrogenados de excrecin que se eliminen a travs
de la orina.

Dentro del metabolismo de los compuestosnitrogenadosde bajo peso molecular,

los nueletidos ocupan un lugar relevante. Estos compuestos tienen variadas e
importantes funciones en el organismo, entre las cuales se cuentan su papel como
precursores de los cidos nucleicos, su participacin en los mecanismos de la
biotransduccin,su intervencin.en funciones reguladorasy otras (captulo8).
El s u m i n i . de nudetidoses una condicin indispensablepara la multiplicacin
celular. Comosever, los aminocidos tienen una participacin destacada en la sntesis
de estos compuestos, tal y como se plante en relacin con el metabolismo de los
compuestos~trogenadosen general.
El estudio del metabolismo de los nucletidos tiene importancia mdica, pues
tanto en su biosutesis como en su degradacin pueden presentarse anomalas que
originan alteraciones del estado de salud; las medidas teraputicasque en algunos de
estos casos pueden emplearse, tienen so fundamento en el conocimiento de las
condicionesnormales del metabolismo de estos compuestos.

Al igual que los aminocidos, los nucletidos libres presentes en los Lquidos
~Wrales,pudenserconsideradosformando
su paso a travs
de las barreras que limitan los diferentes compartimientoslquidos del organismo,
Presenta determinadas limitadones. Los nucletidosson incapaces de atravesar las
membranasd~lares,
mientras que los nudesidos y las bases Ntrogenadas s pueden
hacerlo. Como quiera que estos componentes son interconvertibles, es vlida la
conc@n de la existencia de un pool de nucletidos. Debido a que, prcticamente,
noexisten nucietidos fuera de la clula, se tratara en este caso de un poolen esencia

Aligual que para los aminocidos,la cantidad y concentracin de cada uno de los
uudetidos en el pool pude ser considerada como biol@mente constante.
que aportan nudetidos
~mnstaociarelativareieja el'equilibrioe n t los
~
a l ~ o ' J lossustraen
l~
de l.
Los Procesos que aportan nucletidos al poolsou:
1. La absorcin intestinal.
2. El catabolismode polinucletidos.
3. La sntesis de nucletidos.

Los siguientes procesos sustraen nucletidos del pool:

1.La sntesis de polinucletidos.
2. La formacin de compuestos que contienen nucletidos.
3. El caiabolismo de nucletidos.
Estos procesos se representan esquemticamente en la figura 57.1.

Degradacin
de polinucletidos

Fig. 57.1. Procesos que brindan nucletidos

al pool de estos compuestos y los
sustraen. La absorcin intstinal,
el eatabolismo de polinurletidm
y la sntesis aportan nucletidos al
pool, mientras que la sintesis de
polinucletidos, la sintesis de derivados nucleotidicos y el eatabolismo los sustraen.

Absorcin
intestinal

Sntesis de
polinucletidos

Sntesis
de otros
compuestos
nucleotdicos

Sntesis de
nucletidos

Catabolismo de
nucletidos

A continuacin haremos un anlisisgeneral de estos diferentes procesos.

Los polinucletidos presentes en los alimentos que ingerimos son degradados en

el intestino delgado por accin de ribonucleasasy desoxirrbonucleasas presentes en
las secreciones pancreticas, las cuales los convierten en oligonucletidos. Estos
ltimos, a su vez, experimentan la accin de fosfodiesterasas del mismo origen, y se
obtiene una mezcla de mononucletidos (Fig. 57.2). Nucleotidasas y fosfatasas inespecficas los descomponen en nuclesidos y fosfato inorgnico(Fig. 57.3).
.
,
.

.
,

,
-

Ribonucleasas
Desoximbonucleasas

~.- .
:
--------..S,

Fig. 57.2. Digestin intestinal de polinucletidos. Las ribonucleasas y

desoxirribonucleasaspmcre4-tia
convierten a las polinucletidos en
oligonucletidos que a su vez son
converlidos en mononucletidos
por fosfodiesterasas.

I
-

-.

-.

Po1inuc:etidos
de la dieta

Oligonucletidos

Fosfodiesterasas

".

.. ~- Mononucletidos

Nucletidos

1m

Nucleotidasas
Fosfatasas

Catabolismo

Circulacin
general

Los nuciesidos aueden ser absorbidos como tales por l a mucosa intestinal o sufrir
hidzGadieional,liberondolas bawsnihvgenadas y 1. mwr.Sin embar#),laabwn.ih
intestioril de gtos computwrc no constituye un aporte sustancial d pnolde nuilmtidos del
oreanismo.va oue muy wos a l ~ i l l ~lam
circulacin genernl; la m a y n a son cat;ihnlhdw

Sfnt&denaeletidca
En la sntesis de nucletidos se distinguen
.. 2 vas muy relacionadas, pero que tienen
dfelWlcins importantes en cuanto a la cvnnomia celular.
E n In denominada sntesis de now. lac bases nitroeenadac se s i n t e t h a partir de
detenninado6prrrursores,eswfialmente aminocidos; mienhas que en ins binadas vas de
h i m p o ~ t e s q u e l a s n t e sde
i novo, va que med'anteellasse pmducenla mayonade los
nudeodos sintetizados por el u r g a n k t k - ~ recuperacin
a
de hases parece tener menos
im~ortanciaenel
caso de los nucletidos oirimidinicus.

Fig. 57.3. Degradacin intestinal de

rnononueletidos. Nucleotidasas y
fasfatasas inesoeeifieas convierten
a los nucletidos en nuelesidas y
liberan el grupo fosfato. El nuelWsido ouede ser adicionalmente Mdrozado rindiendo la base nitrogenada y el rnonasacrida.

Fnnnadn de mmpuestm que mntienen nudetidos

Los nucletidos, adems de participar en la sntesis de cidos nucleicos, forman
parte de ohos compuestosde gran importanciametablica; tal es el caso de las coenzimas
NAD', COAy otros compuestoscon funciones coenzimticas.La formacin de dichos
compuestosconstituye un drenaje adicional al pwlde nucletidos.

Una fraccin de los nucletidos del pwles catabolizada continuamente. En este

proceso degradativo, las partes constituyentes de los nucletidosson separadas por
hidrsis, y las bases nitrogenadas sufren ulteriores transformaciones que sern objeto
de estudio en este captulo.
El catabolismo de los nucletidos sustrae este tipo de compuestos de su pool, lo
cual determina que estas prdidas tengan que ser restituidas por los procesas de sntesis
antes mencionados.
Los urocesos une aoortan nucletidos al o001 "v los sustraen de l se relacionan a
travs de&, por lo que pueden inullse dpro*unente. As,porejemplo,un inrremento
en la intensidad de sntesisde los uucletidos induce un incremento en su catabolismo.

Aunque las clulas poseen los procesos metablicos necesarios para la sntesis
ntegra de los nucletidos a partir de determinados precunores, tambincuentancon
las denominadas vas de recuperacin de bases, que permiten incorporar bases
preformadac a los nuclmtidus, cun la cumipuirnte ~ ~ o n o mde
i asustancia y energa.
El aspecto fundamental de la sintesis de nucletidns rs la formacin de las
corresoondientesbases nihenadas. El orieeu
" dela ribosafne estudiadoen el cauhilo
44 y en el presenteconsideraremosla formacin deun derivado activo de este azcar
que participa en la biosntesis de nucletidos.
La forma activa de la ribosa, que intervienetantoen las reaccionesderecuperacin
de bases como en la sntesis de novo de los nucletidos, es el compuesto denominado
5-fosfo ribos-1-pirufosfato,es decir PRPP.
El PRPP se forma a parr de la ribosa-5-dato,originada en el ciclo de las pentosas,
por accin de la enzima ribosad-fosfato uirofosfoauinasa,en una reaccin donde un
&po pirofosfato del A T P ~ S
transferido al carboo 1del&onosac"do. La enzima
kul'hbibida
por el AMP y el GDPen forma no competitiva,y por el ADP y el cido
23-bisfosfogiicrico,que actan como inhibidores competitivos.

OH

pirofosfoquinasa

Ribosa- 5-fosfato

5-fosfo nbosil- 1- pirofosfato

(PRPP)

Reaednnes de recuperacin de basas

El organismo posee reacciones metablicas que permiten la formacin de
nucletidos a partir de bases nitrogenadas libres, especialmente a partir de bases

purnieas.
La llamada recuperacin de bases se produce mediante la reaccin de la
correspondiente base nitrugenada con el PRPP, lo cual da lugar a la formacin del
nuclesido monofosfatadocorrespondientecon liberacin de pirofosfato.

Nuclesido
monofosfatado

PRPP

La recuperacin de bases, especialmente las purnicas, constituye un proceso

mucho ms importante desde el punto de vista cuantitativo de lo que se crea con
anterioridad. Se estima que la mayor parte de los nucletidos formados en el organismose producen por medio de la recuperacin de bases.
Se conocen 2 enzimas fundamentales que participan en la recuperacin de bases
puriicas,la adenina fosforribosil transferasa y la hipoxantina-guanina fosfornbosil
mnsferasa,que permiten la recuperacin de la adeniua, la primera; y de la hipoxantina
y la guanina, la segunda. La reaccin catalizada es similar en ambos casos.

H
Adenina

Adenina
fosfombosil
transferasa

OH

PRPP

OH

Adenosn monofosfato
(AMP)

Guanina,
transferasa

PRPP

OH

OH

Guanosn monofosfato
(GMP)

iatamsdirrioysii#C@h&O

965

ErzasrraeciOnes~yenunaimportanteposib~deahomdesusZamiaymeiga
para la cluIa, pues permiten utiZar bases nivgenadas provenientes de la dieta o de otras

fumtg,enlugarde~evaracabo~~9n~m~~~&bin~~ble~port
mlaciones interorgnim en el metaboLiano de los nudetida', pues el hgado mdka una
sntesis de novo muy aclivade bases nitmgenadasque son exportadasy uoli2adaspor otms
tejida' por mediodelm m m o n e de
~ ~o~uperaan
de bases.
Como ventajas adicionales de la recuperacin de bases sobre la sntesis de novo
pueden sealarseque requieremuchomenoseminmpara produUrSe, y que, al conhzio
de la sntesis de novo, la recuperacin tiene un efecto deuresor sobre la formacin de
cido rico al reincorporar las bases nitrogenadas al habolismo. El cido rico,
aunque pudiera tener funciones fisiolgicas -ver ms adelante-, es considerado un
compuesto de excrecin que en determinadas circunstancias puede tener efectos
perniciosos sobre el organismo.

Sintesis de novo de nudetidos pirimidnim

Son 2 los compuestosprecursores bsicos en la biosnesis de las bases nitrogenadas
de los nucletidos pirimidnicos: el aminocido asprtico y el carbamil fosfato. A
diferencia del carbamil fosfato, que interviene en la sntesis de urea, el que nos ocupa
es sintetizado en el citoplasma soluble por una carbamil fosfato sintetasa que utiliza
glutamina como fuente de nitrgeno.

coz

2 ATP

ADP Pi
+

H,\-C-@
Carbamil fosfato

sintetasa Il (glutamina)

COOH

H2N-C-H

CH,

Glutamina

cido glutmico

El carbamil fosfato y el cido asprtico se condensan en una reaccin catalizada

por la enzimaalostrica asprtico carbamil transferasa (asprtico hanscarbdasa),
formndose el compuesto denominadocido carbamil asprtico. En este compuestoes
posible percatarse de la posicin que ocuparn los diferentes tomos en el anillo
pirimidnico.

H H
\ /

HO,

Carbamil fosfato

11

'Y'

'COOH

cido carbamil
asprtico

cido asprtico

El cierre del anillo se produce por la deshidratacin catalizada por la enzima

dihidroorotasa, formndoseel cido dihidro ortico.

HO
H-N-H

i'
cNH

o=c
\N/

Dihidro orotasa

'COOH
1

cido cubamil
asprtico

cido dihidro ortico

El dihidro ortico resulta posteriormente oxidado a cido ortico por la enzima

(orticoreductasa),reaccin en la cual interviene
deidodihidro ortico deshidr~~enasa
el NAD' como aceptor de hidrgenos. La enzima es una flavoprotena que contiene
F A D , m y tomos de hierro.

"1

"
1
"
'

7.

+"'N

c/H
'~00~

H
&ido dihidro ortico

N*D;;++
b

Dihidro ortico
deshidrogenasa

H-r

C
''
O+ $
I
H

C
'COOH

cido ortico

En la siguiente reaccin se incorpora el resto de ribosa. El compuesto que aporta

el grupo ribosilo es el 5-fosfo ribosil-1-pirofosfato, cuya formacin a partir de la
ribosa 5 fosfatoya fue considerada.
La incorporacin de la ribosa -en reaiidad del conjunto fosfombos+ es catalizada
por la enzima cido ortico fosfombosil transferasa.

OH
OH
PRF'P

OH
OH
Orotidn monofosfato

El orotidn-5'-fosfato resulta as el primer nucletido formado en esta ruta

biosinttica.
Apartir del omtidn-5'-fosfato seforma el uridn-5'-fosfao (iJMP, cido uridlico)
mediante una reaccin de descarboxilacin catalizada por la correspondiente
desearboxasa.

CO,

Orotidn -5-fosfato
descarboxilasa

\H

Orotidin monofosfato
Undn monofosfato

(UMP)

Como se ver ms adelante, el UMP y otros nncletidos monofosfatados pueden

elevar su grado de fosforilacinhasta el correspondientetrifosfato. La sntesis de otro
importantenncietido, el citidh trifosfato (CTP),se produce precisamente a partir del
uridn trifosfato(UTP).
En la reaccin de fohnacin de CTP, el UTPincorpora un grnpo amino proveniente
de la glutamina. La reaccin requiere energa, que ffi aportada por el ATP. La enzima

que cataliza esta transferencia se denomina citidn trifosfato sintetasa y requiere la

presencia de iones Mgu y GTP para su actividad.

sintetasa

COOH

Citidn trifosfato

/
COOH

I
I
CH2
I

H,N-C-H

THz
C

O"

bH

cido glutmico
La sntesis de los nucletidos de timina est asociada con la formacin de
desoxinibonucle6tidosy ser considerada ms adelante.
En Las bacterias,la etapa fundamentalde regulacin en la &tesis de los nucletidos
pirimidiicas componde a la formacin del cido carbamil asproco, catalizada por
h asp&ico carbamil transferasa.El esquema de regulacin responde asal principio
geXIeralde regulacin de las vas biosintticasen las primeras etapas de stas, lo cual es
exprrsi6ndelprinapio de mxima economa. La asprco carbamiltransferasa es una
enzima alostrica que resulta inhibida por el CTP, uno de los productos finales de la
daEste efectoinhibitoriodel CTP es anulado por el ATP. Adicionalmente,la enzima
mbam fosfato sintetasa 11 (glutamina) es inhibida por el UDP y el UTP, lo cual
Provee un mecanismo adicional de regulacin; este ltimo parece ser el mecanismo
regulatodo fundamentalen el ser humano.

Sf~~tesiS
de novo de nucietidos purinieos
L~sconocimientosfundamentalessobrresta va metablica se deben a los trabajos
Pioneros de John Buclianan y Robert Grennbergdorante los aos 50.
A diferencia de las bases nitrogenadas pirimidnicas,que poseen slo 2 precursometablicos, en la sntesis del anillo p u r ~ c intervienen
o
varios compuestosque
en fo~aSeC~eIIaal
van aportando los elementos requeridos. Otra diferenciapeculiar
w n m P e c t ~a a sntesis de las pirimidinas es que la ribosa fosfatada se incorpora
desde las primeras e t a ~ abiosinttica~.
s
La sintesis de las baws purinira5 (einicia ron una rearrin que tienr l u p r entre
elPRPP~
la flutamina, formnd(meel compue5to5-f,,shrrihi,siI~mina.h t m iene Id

enzimafosforribosil pirofosfetoamido transferasa, y en sta el nih.geno arm'dico de la

glutamina es transferido al carbono 1del monosacrido fosfatado, y se libera el
pirofosfatoque ocupaba esa plaza.

COOH
l

H2N-<i-HCH,

COOH

@-@

H,N-$-H

Fosfombosil pirofosfato
amido transferasa

CH,

CiH,
cido glutrnico

Glutamina

Ntese cmo el enlace entre el carbono 1de la ribosa y el nitrgeno amnico

adopta en la maeein la configuracin P cuacterstica de los nucletidos.Este nitrgeno
ocupar la posicin 9 en la base purnica. Esta reaccin tiene una gran importancia
regulatoria sobre la va, tal como considemmos ms adelante.
En la siguiente maccin se incorpora el aminocidoglicina, que aporta los carbonos
de las posiciones 4 y 5, y el nitrgeno de la posicin 7 del anillo.

5- fosfombosilamina

Fosfombosil
glicinamida
sintetasa
5.

H
Glicina

Seguidamente, un gmpo formilo proveniente del N, N,, metenil tetrahidroflico

aporta el carbono de la posicin 8.

,NH?

N, ~ , , ~ ~ t ~ ~ iTetrahidroflico
l t ~ t ~ ~ .

P
o*~\~-~

hidroflico

'T-H
ll

C<

'--

,C
O' N
' -H

Fosfombosil glicinamida
transferasa

C
I

5- fosfombosil
glicinamida

5- fosfombosil
N formil glicinamida

A continuacin, y por segunda vez en la va, se incorpora un grupo nitrogenado

proveniente dela glutamina, en esta ocasin dicho aminocido aporta el nitrgeno de
la posicin 3. La reaccin requiere ATPe iones Mg".
cido glutmico

Glutamina

c,/

ADP + Pi

c'-H

II

,c

'
O

5- fosfombosil

5- fosforribosil
N formil glicinamidina

N formil glicinamida

El cierre del anillo pentagonal es catalizado por la enzima fosforribosil amino

imidazol sintetasa. lo cual consume una molcula ms de ATP.

c,/

H-N&

N
c'-H

II

A
T
[

1+

ADP Pi
H
O
,;

o
N-H

~~

5- fosfombosil
N f o m glicinamidina

H-C-N
H,N -C

Fosforribosil
iniidazol sintetasa

ll

11
\

/C-H

5- aminii imidazol
ribonuclctido

Una carbuxilasa cataliza la incorporacin del carbono de la posicin 6 a parr del

CO,. Es llamativo el hecho de que esta reaccin no consume ATP ni requiere la
participacin de biotina u otra cwnzima.

H-C-N
H,N-C,

ll
,C-H

II

CO,

C -C-N
b

NF - H

H'N /C,

Fosforribosil
imidazol
carboxilasa

N
l

11

11

HO'

5: fosfombosil
5- m i n o imidazol
4- carboxiico

5- m i n o imidazol
nbonucleiido

La incorporacin del nitrgeno de la posicin 1 tiene lugar a continuacin, en

una secuencia similar a la incorporacin del segundo nitrgeno al ciclo de la urea, que
consideramos en el captulo precedente. El gmpo nitrogenado lo aporta el aminocido
asprco mediante 2 reacciones consecutivas,en la primera de ellas el asprco se une
al cido 5 ' -fosfombosil-5-aminoirnidami-4-0i-boxiiico con consumo de otra molcula
de ATP. De inmediato se produce la liberacin de cido fumrico, y el grupo amino del
asprticoquedaformandopartedelwmpuesto5 ' -fosfombonl4carboxamida-5-amino
imidazol.

9C-C-N

COOH

11

HO'

11
H-C

'

I
1

CH,
-N

C\

C-N

II

11

fosfombosil

5 - amino imidazol

4- carboxlico

/
COOH

H,N-C-H
1
CH2
I
COOH
cido aspmco

Fosfombosil amino imidazol

succnico carboxamida
sintetasa
S- fosfombosil
4- (N succino carboxamida)
5- amino imidazol

COOH

I
COOH
Acido fumrico

5: fosfombosil
4- carboxamida
5- amino imidazol

En estos momentos slo falta la incorporacin del carbono de la posicin 2 del

&o purnico, lo cual se logra con el concurso del N,, formil tetrahidroflicoen una
reaccin de trarsferencia de grupo.

N,, fomil FH,

C-C-N

H~N/
%N

II
A-

C -N

II

C.

'--\N'-

'H

Fosfonibosil amino imidaml

carboxamida formil uansferasa H

/C\N/ C yC-H
1

5: fosfombosil
4- carboxamida
5- amino imidazol

5'-fosfomibosil
4- carboxamida
5- fomamino
imidazol

El cierre del anillo purnico se completa con la prdida de H,O catalizada por la
enzima inosinicasa (IMP ciclobidrolasa), con lo que se forma el inosn-5 ' -fosfato
(IMP)que viene a ser as el primer nncletido pnrnico formado en la va biosinttica.

?!

9
H-N

/C\

-N

5- fosfombosil

/C\

C-N

"

ll

Inosn monofosfato
(MP)

4- carboxamida

5- fomamino
imidazol

Como habr podido notarse, los elementos que constituyen el anillo purnico se
0nginan a parr de disontm precursores, tales como la glutamina,la glicina,el asprtico,
el CO, y fragmentos mon-rbonados unidos al cido tetrahidmfco. La procedencia
delosdistintos tomos del anillo purnico se resume en la figura 57.4. Es de destacar el
elevado gastoenergticoque ocurre en esta va, la sntesis del IMP consume 6 enlaces
ricmen energa.

cido asprtico +N
N,,formil FH,

--+

/C

f"
,

\N/

N
''

Glicina

6 c N, N,,metiln FH,

Fig. 57.4. Procedencia de los distintos tomos que componen el anillo

punnico. Los elementos del anillo
purnico son aportados por la
glutamina, la glirina, cl cido
asprtico, el CO, y fragmenlos
rnonocarbonados unidos al cido
tetrahidroflico.

El IJIP formado. segn se ha detallado, est constituido por la base nitrogenada

hiposantina. la cual se halla con mu? poca frecuencia en los polinucletidos. A
. partir
del IMP se forman los nucletidos de adenina guanina.
E1 grupo aniino adicional requerido para convertir el IJlPen A3IP, lo aporta el
cido asprtico en una secuencia de 1 reacciones que a! nos debe resultar familiar.

HOOC-CHN-H

rl
H-S

GDP+Pi

yc\

C-N

::

N '

s i~ i b ;
IMP

NH?

H-N

C Adenilato

C H r COOH

succinico
sintetasa

'1

i
COOH

'.

"'c \C -h'

/c*N/C\ ,c

$3Rih !
-

H~N-c-H

!@- Rih i

COOH
CH?

CH,

CH:

COOH

COOH

h i d o aspnico

AMP

cido fumnco

Es de notar, sin embargo, que en este caso la energa requerida por la reaccin
inicial de condensacin es aportada por el GTP. Las enzimas que catalizan estas 2
reacciones son: adenilo succnico sintetasa adenilo succinasa. en este orden.
El G\IPtambin se forma a partir del nIP.En este caso. el grupo amino adicional
es cedido por la glutamina, y la incorporacin est precedida por una oxidacin a
expensas del SAD'. Debemos Ilaniar la atencin en cuanto a que la sntesis del .ANP
requiere GTP, mientras que la del GXIPrequiere . A P . Este hecho provee un mecanismo
que permite un halance adecuado en la sntesis de nucletidos purnicos.

IMP

Xantina-5-fosfato

,--oH

H?S-C-H

COOH

H,S-C-H

CH,

CH2

Glutarnina

cido glutrnico

~a etapa fundamental de la regulacin de la sntesis de los nucletidos purnicos

en sus momentos iniciales, como corresponde a una va hiosinttica. La
enzimafosforrihosil pimfosfato amido transferasa es inhihida por el AMP, el GMPy el
IMP;j<r;2primcms nucletidostamhin inhihen,en forma sinrgica,a la rihosa-5-fmfatu
pirofosfoquinasa. De este modo, los nucletidos de adenina y guanina limitan su
pues inhihen la va que conduce a la formacin del IMP, su precursor
inmediato.
Adicionalmente,el AMPlimitasu propiasintesis, pues inhihe a laenzimaadeiiilico
succnicu sintetasa, mientras que el GMP tiene un efecto similar al inhibir la
inolsinaJ ' -fusfato deshidrogenasa.
Como se apunt arriba, la sntesisde AMI' y GMP se encuentran concertadas, pues
se requiere GTPpara lasntesis de AMP, y ATPpara la sntesis de GMP Wig. 57.5).

Nucletidos
de adenina
y de guanina

1
~,

PRPP
b

Glutamina

5- fosfol-iihoiil;imina

Todos estos efectos regulatorios contrihuyen a la economa y eficiencia de la

sntesis de nucletidos purnicos.

Canazau6n metablica en la sntesis de nucletidos

Lasmediciones exactas de las concentraciones intracelulares de los nietaholitos
Intermediarios en las vas de sntesis de novo de los nucletidos purnicos y
pirimidnicos, han puesto de manifiesto que stas son mucho ms bajas que lo que
cabraesperar, teniendo en cuenta las mspectivas concentraciones de los pwcursores y
de 10s productosfinales. Esta situacin no es compatihle con un sistema hiosiuttico
deenzimasaisladas,dondecadaproductode un pasoenzimtico delya difundir hasta
contactar con la enzima que cataliza el siguiente paso de la va.
HOYse cnnoce que enzima que prticipan en la sntesis de nucletidm presentan
un elevado grado de organizacin funcional. As, en la ruta que conduce a Ia sntesis
de nucletidos pirimidnicos se ha descubierto la existencia de 2 enzinias
multifun~ionales.1.a prinier* posee las actividades de carhaniil i~sfatosintetdsa,
S P s r t i ~ carbarnil
o
transferasa y dihidro on~tasa;al complejo se le silele denominar
abreviadamente CAD,segn las iniciales de las actividades c;~I;illic;isque presenta.
La segunda enzima multifuncional de la ruta posee las activi(l;i<lcsde cido ortico
fosforribosil transferasa y descarhoxilasa de orotidin-5 ' -fi~si'aIo.a esta enzinia
bifuncional se le ha denominado UMPsintaya.
La enzima que establece el vnculo entre estas 2 enzinias inultifuncionales, la
dihidroorti~
de~hidro~enasa,
se encuentra unida a la cara externa de la memhrana
interna de la mitocondria. De hecho, las evidencias parecen indicar que durante la

sntesis activa de nucletidos de pirimidina, las 2 enzimas multifnncionales descritas

se asocian con la mitocondria, y se -produce un fenmeno de canalizacin metablica
que asegura una elevada eficiencia del proceso y n i i n i z a las prdidas de intermediarios
sin otra funcin en el metabolismo (Fig. 57.6).
Un fenmeno d e canalizacin similar parece ocurrir en el caso de la sntesis de
nucletidos purnicos, en la que existen evidencias, en clulas eucariontes, de la
presencia de 3 enzimas multifuncionales.
~

Fig. 57.6. Esquema dc la ubieaeibn de la

~ihidroor~tico
deshidrogenasa en
ia meiiihrana intcrna dr la
mitoeoiidria.

La elevacin del grado de fosforilacin de los nuclesidos monofosfatados se

produce por la transferencia de grupos fosfato provenientes del ATP. Las enzimas qne
catalizan este tipo de reaccin se denominan nuclesido monofosfato quinasas y son
especficaspara cada una de las bases nitrogenadas.
ATP

ADP

UMP

UD,
Uridn monofosfato
quinasa

El paso de nuclesido difosfatado a trifosfatado ocurre en forma similar por accin

de la nuclesido difosfato quinasa, que puede fosforilar a cualquiera de los noclesidos difosfato; aunque el ATPes el donante habitual del grupo fosfato, cualquier otro
nucletido trifosfatado puede sustituirlo. Las enzimas mencionadas en este apartado
son activas, tanto sobre los ribonucletidos como sobre los desoxirribonucletidos.

N ,DP

Nuclesido difosfato
quinasa

Los desoxirribonncletidos purnicos y pirimidnicos se forman por reduccin

del carbono 2 de la ribosa de los Nbonucletidos correspondientes, los cuales deben
encontrarse en forma de nnclesidos difosfatados.
La enzima responsable del proceso reductor es la nuclesido difosfato reductasa.
Los equivalentes de reduccin requeridos por esta reaccin son aportados por el
NADPH, pero no de una formadirecta,sino por mediode una protena: la tiorredoxina.

dH,,)

v
f
Tiorredoxioa

@-@-cH~

[ TO~T

(SH
SH

t
1

OH

OH

Nuclesido difosfato

Nuclesido difosfato
reductasa

1
OH

~esoxirribonuclesido
difosfato

En la reaccin se forma el derivado desoxi correspondiente, y 2 grupos sulfidrilos

de la tiorredoxina son oxidados a disulfuro. La tiorredoxina reductasa esla responsable
derestituir la forma reducida de la tiorredoxha a expensas del NADPH, por intermedio
del FADH,. Se ha descubierto una segunda protena, la glutarredoxina, que utiliza al
g[utatin reducido en lugar del FADH,, aunque la fuente original del equivalente de
es tambin el NADPH.
NADP'

NADPH

FADH,

FAD

'-..2
Tiorredoxina
reductasa

La nuclesido difosfato reductasa es una curiosa enzima formada por 4

subunidades, 2 denominadas B1 y 2 denominadas B2. Posee 2 sitios activos que se
constituyen en la zona de contacto entre los protmeros B l y B2; las subunidades B1
aportan un grupo -SH al centro activo, mientras que las B2 aportan un radical tirosilo.
Adicionalmente, las subunidades B2 contienen un ion Fe1+indispensable para la accin cataltica.
La regulacin de esta enzima es muy interesante. Las subunidades B1 poseen 2
sitios alostricos separados, uno de ellos permite regular la actividad cataltica general
de laenzima y puede acomodar al ATP, que laactiva, o al dATP, que lainhibe. El otro
sitio modicala especificidad de sustrato de la enzima, en dependencia del efector que
se le une. ste es uno de los pocos casos conocidos de regulacin enzimtica por
modificacin de laespecificidad. Los distintos efectores capaces de unirse al sitio de
control de la especificidad estimulan o inhiben la reduccin de diferentes
ribonuclesidos difosfatados de la manera que aparece en el cuadro.
Cbsam Efectores queintervienen en la regulacin de la enzima nuclesido difosfato

reducasa
Efector

Sustrato cuya
reduccin disminuye

ATP y dATP
dITP
dGTP

..-.
..-.
.
CDP y UDP
CDP, UDP y GDP

Sustratocuya
reduccin aumenta
CDP y UDP
GDP
ADP

En condiciones que favorecen la actividad anablica -altos niveles de ATP-, la

reduccin de ribonuclesidos difosfatados sigue estas etapas:

+dCDP -f dCTP
UDP +dUDP + +dTTP
2. dTTP (e): GDP --+ dGDP +dGTP
3 . dGTP (e): ADP
dADP -f dATP
4. dATP (a): Se inhiben todas las reducciones.
1. ATP(a, e): CDP

Las letras a y eentre parntesis indican si el efectorse une al sitio de control de la

actividad 0 al sitio de control de la especificidad.

El resultado de esta compleja regulacin es que los desoxirribonucletidos son

sintetizados en la cuanta necesaria y en las proporciones requeridas para la actividad
celular, en particular para la sntesisde ADN.

Sntesis de nucietidos de timina

La sntesis de nucletidosde timina sloseproduce en forma de desoxiderivados.
Como se sahe, estos nucletidos son caractersticos del ADN. El precursor inmediato
para la sntesis de nucletidos de timina es el desoxiuridin monofosfato (dUMP), el
cual, en los mamferos, puede originarse a partir del dCMP por accin de una
desaminasa, o directamente a partir del dUTP.
En la reaccin, el dUMP es convertido en desoxi timidn monofosfato(dTMP) por
accin de la enzima timidiico sintetasa. El grupo metilo que se requiere es aportado
por el N,N,, metiln tetrahidroflico.

'

N,N,,, metiln FH,

H--N

o=c
'N'

'c-CH,
C -H

Timidlico sintetasa

Desoxi undn
difosfato (dUDP)

Desoxi timidin
difosfato (dTDP)

Las figuras 57.7 y 57.8 constituyen un resumen general de los procesos de

hiosntesis de nucletidos pirimidnicos y purnicos, respectivamente.

Catabolismo de nucletidos
Los nuclesidos monofosfatados, tanto pirimidnicos como purnicos, pueden
experimentar la separacin del grupo fosfato por la accin enzirntica de fosfatasas.

NMP

Nucle6sido
Fosfatasa

Cnrbamil asprrico

LH:O

h d o dihidro ortico
-,,
NAD'

cido ortico
,/
pRpp

r
1

ATP
u
Rihosa I 3)

ATP

L.\DP
.A?P

CDP

1
'

Glutniiiina

UTP

!.'

,'
Giutrnico +
dCDP

.ARN

CTP

CDP
S.ADPH

y,

\ ADP' 4':
d CDP

.ATP
I

Fig. 57.7. Esquema general de la sintesis de

nurletidos piriniidnicos > sus di.
ferentes deri<ados.

ATP

Ribosa I

AMP

@ f'PRPP
p Glutamina
5- fosfombosilamina
ATP -.@Glicina

ADP + pi
5 PR glicinamida
N, N,, metenil FH,

//

5 PR N formif glicinamida
Glutamina
cido glutmico
ADP + P

m$

5 PR N formil glicinamidina
ADP + Pi

co*

5 ' - fosfombosil- 5'-amino i

5 amino imidazol nbonucletido

imidazol- 4 -carboxlico
ATP
cido asprtico

-,/,-

5' - fosforribosil
4 - carboxamida
5 - amino imidazol
N,, formil FH2

cido fumnco

AMP+

ADP+

ATP

5 ' - fosfombosil

4 - carboxamida
cido
5 - amino imidazol asp"fico

H,O

GTP

dATP..... ........
.. ..

ADP+Pi

cido glutmico
Fig. 57.8. Esquema general de la sintesis de nueldtidos purnicos y
sus derentes derivados.

dADP

GMP +GDP+

GTP ...........

I/ NADPH

Los nuclesidos son posteriormente degradados por un proceso fosforoltico

,t&mdo por nucleosidasas.

Nucleosidasas
OH

OH

Ribosa I fosfato

Nuclesido

Las bases nitrogenadas pueden entonces ser recuperadas o seguir sus vas
.
d w d a t i v a s cnrrespondientes.

CataboliPmo de bases pirimidiicas

La citosina resulta desaminada y convertida en uracilo por accin de una
desaminasa

ya
N/c\c-H

O=C

II

C-H

oII

Citosina desaminasa

H- N /C\c-H

II

O=C

C-H

'N' l

'N'
H

Citosina

Uracilo

U uracilo formado por la reaccin anterior o el proveniente del catabolismo de los

nucletidos que lo contienen, es reducido a dihidro uracilo por accin de una
deshidrngenasaque utiliza NADH como cofactor.
II

H-N \'C-H

o=C,

NADPH

IIC-H
,

NADP+

Dihidro uracilo deshidrogenasa

II

H-N / C \ C , ~

O=C

lrH

\N/

c\H/ ~

Uracilo

Dihidro uracilo

La ruptura del anillo piriniidinico se produce por hidrlisis.

cido p ureidi~
propinico

Dihidro uracilo

Finalmente, el cido P ureido propinico es hidrolizado y se obtienen

P alanina.

%NH,
y CO..

HO\!l
NH:

CH2

">.

H1O

H\

11

N--CH.-

-LH'

CHrC

p aianina
+

p ureido propionasa

'OH

cido p ureido
propinico
La degradacin de la timina es esencialnieiite igual. con la fnrniaciii de
dihidrotiminapor reduccin y de cido P ureido isobutirico por hidrlisis. Este ltiino
rinde los productos finales cido o inetil P aniino propinico. NH, J CO,.

CH,
H\

'N - C H ?

CH-C,

11

OH

cido u iiietil
(3 ainiiio propi<iiiico

Catabolismo de bases purniw

Las bases purnicas libres.si no son recuperadas. resiiltaii convertidas en pioduct119
de excrecin.
La adenina es convertida en liipoiantina ). postcriorinrnte. en \antiiia. segti la
siguientes reacciones:
NHI
l

N 4 'c-~
i

1;

i1

981

Riqirmica Mdica

H1O
t\

NH,

*, ,

Adcnas

H-- N

<;C

HC

(1

t.

H.0~

11

H.0

1.

C-N
l

('

()

-~

i;~iiiiii;i

o \ I ~ ~ I \ ~ I

H
O=('

(.

La guanina es convertida en xantina por desaminacin.

o$1
H-N

O
11

/C\

/C\(

H~-N

C-N
i

II

H
H
Xantina

H
iuanina

Cualquiera que sea el origen de la xaiitina, sta es oxidada por la propia xantina
o g d m hasta formar el cido urico.

oII
H1O
H-N

o=c
1

Xantina

cido rico

El cido rico es el producto de la excrecin de las purinas en el hombre y otros

vertebrados, y durante mucho tiempo ha sido considerado exclusivamente como un
compuesto de desecho del metabolismo. .Algunas investigaciones recientes parecen
indicar queel cido riw podria tener una funcin fisiolgica actuando como agente
antioxidante. Se ha wiiiprohado su capacidad de reaccionar con los radicales hidroxilo
sobre todoen el tejido pulmonar, posee, ademc, un efecto inhibitorio sobre la xantina
oxidssa, lo que evita la formacin excesiva de anin superxido y peruido de
hidrgeno. Otros animales tienen una va degradativa ms extensa y excretan otros
productos finales.

COOH

NH,

NH;

Anhidrido carbnico !amonaco: sxcrcidm por invcrtchradi>.; acutico\

Aspectos de inters mdico en el metabolismo de los nucletidos

En el metabolismo de los nucletidos existen aspectos que tienen un relevante
inters mdico. ste est dado, por una parte, por la existencia de enfermedades que se
deben a deficiencias enzimticas de estas vas; por otra parte, existen diversos
medicamentos cuya accin bsica es producir modificaciones en el metabolismo de
los nucletidos.

Enfermedades relacionadas con el metabolismo de los nudedos

La aciduria ortica es una enfermedad hereditaria caracterizada por retardo del
crecimiento, anemia megaloblstica y leucopenia. Se encuentra una concentracin
anormalmenteelevada de cido ortico en la sangre,el mal se excreta por la orina. Las
enzimas ortico fosforribosil transferasa y orotidina 5 ' -fosfato descarboxilasa estn
deficientes-recurdeseque ambas forman la enzima multifuncional UMP sintasa-;
ello explica la acumulacin de cido ortico y la deficiente sintesis de los nucletidos
pirimidnicoscon retraso del crecimientoy de la hematopoyesis.La enfermedadpuede
aliviarse con la administracin oral de nridina o citidina.
El sndrome de Lesch Nyhan es otra enfermedad de carcter gentico que est
asociada alcromosomaX.En ellase observa un profundo retardo mental,espasticidad
y una gran agresividad, por la cual los pacientes llegan incluso hasta automutane por
mordidas de dedos y labios, y suelen morir en edades tempranas. La enfermedad se
acompaa de niveles muy elevados de cido rico en sangre, el que termina por
depositarse en las articulaciones y el rin, y produce lesiones fatales.
La enzima deficiente es la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, que
participa en la recuperacin de bases pur~cas.Precisamente al no producirse la
recuperacin de bases ocurre la sobreproduccin de cido rico, ya que las bajas
concentracionesde nucletidos con accin inhibitoria y una mayor disponibilidad de
5 ' -fosforribosil-1-pirofosfatoestimulan la sntesis de novo, y aumenta asla cantidad
de bases purnicas que deben ser catabolizadas. Nada se conoce acerca de la patogenia
de los trastornos de la conducta.
Tambin se observa una produccin excesiva de cido rico en la gota. El cido
rico y sus sales son relativamente insolubles en agua. En la gota, la excesiva
concentracin de cido rico en los lquidos corporales conduce a su precipitacin y
cristalizacin en los cartlagos y el rin, donde da lugar a los denominados tofos.
Actualmente se considera que al menos algunos tipos de gota tienen carcter
hereditario y se deben a una falla en el control negativo ejercido por los nucletidos de
adenina y guanina sobre la enzima fosforribosilpirofosfatoamido transferasa, lo cual
conduce a una sobreproduccin de nucletidos purinicos y con ello a la consiguiente
estimulacin del catabolismoy la hiperuricemia.
Como el contenido de nucleoprotenasy purinas de la dieta influye en la excrecin
de cido rico, los pacientes afectados por la gota deben restringir la ingestin de
carnes y otros alimentos que contengan es& sustancias.
La deficiencia de adenosina desaminasa, una enzima que convierte la adenosina
en inosina, provoca una grave inmunodeficienciapor un inapropiado desarrollode los
linfocitos T y B. Los pacientes con esta enfermedad son muy propensos a contraer
infecciones, a menos que sean mantenidos en un ambiente estril. Precisamente en
pacientes con esta afeccin se han reaiizadoalgunos de los primeros ensayos de teraputica gnica con algn grado de xito.

Drogas con accin sobre el metabolismo de los nucietidos

El alopurinol es un anlogo de la hipoxantina con efectos inhibitorios sobre la
xantino oxidasa, y se ha utilizado en el tratamiento de la gota, pues, al provocar una

disminucin en la formacinde cido rico, alivia los sntomas, de los cuales el ms

cmel es el dolor en las articulaciones (Fig. 57.9).
Existe un conjunto creciente de medicamentos que poseen accin sobre el
metabolismode los nucletidos. Las sulfonamidas o sulfas son compuestos con accin
rntibacteriana, cuyo efecto principal es impedir la sntesis de purinas limitandocon
ello la multiplicacin de los microorganismos.
Las sulfonamidasson anlogos estmcturales del cido para amino benzoico, por
10 cual inhiben competitivamente la sntesis del cido flico en las bacterias. Los
derivados del cido flico son imprescindibles para la sntesis del anillo purnico.

Fig. 57.9. Estructura del alopurinol. Esta

sustancia se ha utilizado en d tratamiento de la gota por su efecto
inhibitorio sobre la formacin de
cida rieo.

Sulfanilamida
(una sulfonamida)

H,N ~

cido para amino benzoico

(componente del cido flico)

Otros medicamentos con accin sobre el metabolismo de los nucletidos poseen

accin anticancerosa.
Una caracterstica de las clulas cancerosas es su rpido crecimiento y
multiplicacin (captulo 80). Esto requiere una gran velocidad de sntesis de ADN y
ARN, por lo cual estas clulas son muy sensibles a cualquier limitacin en la sntesis
de nucletidos.
Diversas sustanciascon efecto inhibitorio sobre la sntesis de nucletidos se usan
con algn xito en el tratamiento de ciertas formas de cncer. No obstante, casi todas
estas drogas poseen efectosindeseables por la afectacin que producen en las clulas
normales del organismo.
La azaserina, compuesto de estmctura similar a la glutamina, ejerce una accin
anticancerosa por inhibicin de la sntesis de nucletidos. La azaserina inhibe las
reacciones de las vas biosintticas de los nucletidos en las cuales interviene la
dutamina (Fig. 57.10).
La aminopterina y la ametopterina (metotrexato)son anlogas del cido flicoe
impiden la regeneracindel tetrahidroflico(FH,) a partir del dihidroflico(FH,). En
Wtpfhilose puso de manifiestola importancia de los derivados del cido flico en
la sintesis de nucletidos (Fig. 57.11).

Fig. 57.10. Estructura de la azaserina. Este

compuesto es un anloga de la
glutamina,quese ha utizadoeomo
antiranecroso por su efecto inhibitorio sobre la sntesis de
nucletidos.

Fig. 57.11. Estructura de la ametopterina.

Este compuesto tiene accin
antiflica, por lo cual se ha utilizado en el tratamiento del cncer, ya
que inhibe lasntesis de nucletidos
y con ello la multiplicacin celular.

d h g o d e baies, tanto purniw cons, pirimidinicai,se utilizan en el

hatamientodel
.
cncer. Ellos interfieren en la sintesis de lui nuclc6tidos norm4e.r O

Entre los anlogos de hases empleados como medicamentos se encuentran la

6-mercaptopurina, el 5-Hor uracilo, la 8-azoguanina,el 5-iodo urecilo, el 6-azo
uracilo g otros (Fig. 57.12).

Resumen

H
5 - iodo-uracilo

H
6- azo uracilo

Fig. 57.12. Anlogos de hasrs nitrogeiiadas

ernpleador conio rnctliriimentor.

Por la importancia de las funciones que reazan los nucletidos en el organismo, su metabolismo ocupa un lugar relevante en el de los compuestos nitrogenados
de bajo peso molecular.
Los nucletidos se encuentran formando un pool cuyas concentraciones y cantidades se mantienen relativamente constantes producto del equilibrio din4mico
entre los procesos que aportan nudetidos a dicho pool y los sustraen de l.
La absorcin intestinal, el catabolismo de polinucletidos y la sntesis son
procesos que aportan nudetidos al pool; mientras que la sintesis de polinudetidos,
la formacin de derivados nucleodicos y el catabolismo, los sustraen.
Existen 2 vias fundamentales para Uevar a cabo la sntesis de los nudetidos:
la sntesis de novo, que implica la formacin de las bases ~trogenadasa partir de
ciertos precursores, y la recuperacin de bases, que consiste en la formacin del
nucletido a partir de bases preformadas. La recuperacin de bases es m& activa
en el caso de las bases purnicas; este proceso constituye un importante ahorro de
sustancia y enew'a para la cluia, y tiene una importancia cuantitativa considerable. La recuperacin de bases permite, adems, el establecimiento de relaciones
interorganicas entre el hgado que sintetiza y exporta bases, y otros tejidos que las
uolizan mediante estas reacciones de recuperacin. La recuperacin de bases tiene
como ventaja adicional que disminuye la formacin de dcido rico, compuesto que
puede Uegar a tener efectos dainos sobre el organismo.
k t o la recuperacin de bases, como la sntesis de novo de los nucletidos,
requieren una forma activada de la ribosa, el 5-fosfodbosil-1-pimfosfatoo PRPP,
el cual se sintetiza a partir de la ribosad-fosfato.
Las reacciones de recuperacin de bases consisten en la unin de las bases
nitrugenadas con el PRPP, con formacin del nucletido monofosfatado correspondiente y la liberacin de pirofosfato.
La sntes'i de novo, en el caso de los nucletidos pirimidnicos, se realiza a
partir de 2 precursores: el carbam fosfato y el dcido asprtico.
El orotidn monofosfato es el primer nudetido pirimidnico que se completa
en la va biosinttica. A partir de este compuesto se sintetizan el UMF',y de este
ltimo, el resto de los nucletidos pirimidinicos.
La sntesis de novo de nucletidos purnicos es ms compleja, pues en eUa
participa un nmero mayor de precursores. Los elementos que constituyen el miUo purnico se incorporan en reacciones sucesivas, y son aportados por la glutamina, la geina, el dudo asprtico, el CO, y fragmentos monocarbonados unidos al
dcido tetrahidmflico. El DIP es el primer nudetido pnrnico completado en esta
va y a partir de ste se forman los demts.
Es notable la contribucin de diferentes aminodeidosa la sntesis de nudetidos.
La sntesis de nucletidos purnicos y pirimidnicos se encuentra rigurosamente controlada y balanceada, de modo que los diferentes nudetidos se sintetizan
slo en las cantidades y proporciones requeridas por el momento metablico de la
clula.
Existen enzimas capaces de modificar el grado de fosforilacin de 10s
nudetidos, por lo cual los nudetidos monofosfatados,difosfatados y trifosfatados
son interconvertibles.
Los nucletidos de desoximbosa se forman por reduccin del carbono 2 de la
ribosa de los correspondientes ribonuclesidos difosfatados. La reaccin es
catalizada por la nudesido difosfato reductasa y requiere NADPH como fuente de

poder reductor. Los nucletidos de timina slo se sintetizan en forma de

desoxirribouucle6sidos monofosfatados.
El catabolismo de los nudetidos consiste en la separacin de sus pades constituyentes: base nitrogenada, monosacrido y grupos fosfatos, y la ulterior degradaci6n de la base nitrogenada.
La degradacin de las bases pirimidinicas produce compuestos como la B
danina, CO, y M,,que son incorporados al metabolismo.
Por el contrario, la degradacin de las bases purinicas conduce a la formacin
del dado rico, que no tiene otro destino metablico que su excrecin urinaria
Se conocen d p a s enfermedades ocasionadas por deficiencias enzim6ticas en
el metabolismo de los nudetidos, tales como la aciduria ortia, el sndrome de
~ e Nyhan
d y d p a s formas de gota, y cierto tipo de inmunodeficiencia.
l b b i e n exisien medicamentos que ejercen efedos teraputicos mediante su
accin sobre el metabolismo de los nucletidos. Tal es el caso de algunos
antibacterianos como las sulfonamidas (sulfas) y compuestos con accin
anticancerosa como la azaserina, la ametopterina, la 6-mercnptopurina y otros.

Ejercicios
1. Enumere y caracterice los procesos que aportan nucletidos al poolde estos compuestos y los sustraen de l.
2. Cul es el papel metablico del compuesto 5fosforribosil -1-pirofosfato en la
sntesis de nucletidos?
3.Establezca una comparacin entre la sntesis de nucletidos por recuperacin de
bases y la sntesis de novo.
4. Cite los aminocidos que intervienen en la sntesis de novo de nucletidos.
5. ;Cul es el mecanismo mediante el cual los medicamentos que antagonizan con el
cido flicoinhiben la multiplicacin celular?
6. Explique cmo se logra la regulacin y el balance en la sntesis de los diferentes
nucletidos.
7. Cules son los productos finales del catabolismo de las bases nitrogenadas de los
nucletidos?
8. Cite algunas enfermedades producto de alteraciones en el metabolismo de los
nucletidos y seale el dficit enzimtico en cada caso.
9. Cite algunos medicanlentos que acten modificando el metabolismo de los
nucletidos y seale cul es su mecanismo de accin.

Lasporfitinas son biomolculas que rralizanfunciones coenzimticasy pertenecen

alos llamados compuestos tetrapirrlicos,los cuales se encuentran muy distribuidos
enla naturaleza y cuyo origen evolutivo se considera antiqusimo.
Ciertos tipos de compuestos tetrapirrlicos intervienen en los procesos
fotosintticosy son caractersticos del reino vegetal, tal es el caso de las clorofilas y las
ficohiiinas de plantas y algas.
Un grupode compuestos tetrapidcos, entre los cuales seencuentrala coenzima
B,,, parcipa en reacciones de isomerizacin y reduccin de nucletidos, se trata de
l&anlos de comna y sirohemo de eucariontes y bacterias.
Noobstante,los tetrapirrdes ms difundidosson los queintervienen en reacciones
de oxidorreduccin,como los citacromos de la cadena respiratoria, y en interacciones
con el oxgeno, como la hemoglobina. En el caso de las algas, estas funciones las
Uevan a cabo las hilinas, mientras que en el resto de los procariontes y eucariontes
estasfunuonescorresponden al gmpo hemo.
Este captulo est dedicado al estudio del metabolismodel grupo hemo. Su inters
reside en las importantes y vitales funciones que desempea este compuesto, cuyo
eonoeimientoesfundamentalpara la adecuada interpretaciny tratamientomdico de
diversas enfermedades en las cuales dicho metabolismo se encuentra alterado.

H-C-C-H
H-C,

II

11

,C-H
N

Esbiictura y h a 6 1 1de las porfirinas

Las porfinnas, al igual que el resto de los compuestos tetrapirrlicos, tal como
indicaesta ltima denominacin,poseen un ncleo central constituido por la unin de
4
de pirrol mediante
monocarbonados.
~ e s t n i c t n rbsica
a
tetrapirrlica se denomina p r n a (Fig. 58.1). La presencia
de nitrgeno en estos compnestos explica su estudio en esta seccin.
En las porfirinas, el ncleo de porfina presenta diversas sustituciones,lo que da
lu=a una extensa famia de compuestos.
La poffirina constituyente del grupo hemo es una protoporfirina. Este tipo de
porfirina se caracteriza por poseer los siguientes sustituyentes: 4 grupos metilo, 2
@"Pos *o y 2 radicales propinico. Desde luego, la distribucin de estos grupos en
h 8 posicionesde sustitucin podra originar una gran cantidad de ismeros. En el
hemo, la protoporfirinapresente es la M, cuya disposicin de los snstituyentes
SemWsb
en la figura 58.2.

Fig. 58.1. Estructura del pirrol y la porfina.

El pirrol es un cielo pentagonal
que incluye un tomo de nitrgeno y presenta, adems, insaturaiiones. La porfina es el ncleo integrado por la unin de 4 pirroles
mediante puentes monacarbonados. Las letras indican la designacin de lar anillos pirrliros y los
nmeros sefialan los sitios donde
se presentan divenas sustituciones
para dar lugar a las portrinas.

L
L

CH,

CH.

CHI
COOH
Protoporfirina IX
En el grupo hemo, un tomo de hierro al estado ferroso (Fe") se une, en forma
covalente. a los 4 tomos de nitrgeno centrales de la protoporfirina IX. La molcula
resulta elctricamente neutra por el desplazamiento de 2 protones de los nitrgenos
e
centrales. En estas condicions,el tomo dehiemcentral del y p o h e m o p ~ e Zralenciai
adicionales de coordinacin que se proyectan por encima y por debajo del plano del
anillo. y que posibilitan la interaccin del hemo con otras molculas (Fig. 58.3).

l
1

l i g . 58.3. IC\trurtura del grupo henio. La

poi-firina cm5titii!eiitc del grupo
hemu er la priitriporlirina I S . 111
&tiirno de hierro \e cniuentra unido a 105 .I trmm centrales de ni.
tr6gcno. El Iiicrrri powe una quinla
? w t a %aleiicia\de rrirdinari<in
que \e prr>!crtan p i r encima ! por
dehaio del plano del anillo. :p'i%ihilitmla intemcci6n con otra5
miil<culai.

Las funcionesde los grupos hemo esin rinculadai con 2 propidade fundamentales.
la podhilidad de interactuar con otras molcula^ mediante las ialencias de coordinaci611
del tomo de hierro, y la posihilidad deceder y ganar electrones en forma rerersihle por
mediodel trnsito del tomo de hierro entre los estados ferroso (Fe'-)? ferrico iFei-l.
En \irtud de estas 2 propiedad%, los grupos hemo participan en funciones hiol6gicac
\inculadas con la interaccin con el oxgeno y con la5 reacciones de osidorreducci6ii. La
funcin especificaen cada caso se halla absolutamentedeterminada por la protena a la
cual se encuentra unido el @upohemo. En los organismos supenore. las heiiioproteinas
i d U a n di~enas
fiincion6,ralacoinoel ban~porteyalmaoenamientode rnge~io-Iiaiioglohina
? mioglohina-.la eliminaci6n de perhidos -catalasay prosidasa-.el traiispwte electrnico
citcmmns)ylaUdacii,ndii-ectadealgunomurtratos(tnptfarir~p i r r o l a ~ ~ .
990

Him@nica Mdica

sitesis de porfllinas y grupos hemo

La sntesis de todos los compuestos tetrapirrlicos sigue una va general
comn que slo diverge en sus etapas finales de acuerdo con el tetrapirrol
,intetizado (Fig. 511.4). centra remo.^ nnestra atencin en la sntesis del hemo.

Fig. 58.4. lixlucmii general

de la \intcii\ de
trtrapirrolcs. La\ etapa, inirialc\
del proceso son comunes a todo\
lo\ letrapirrole\, la* rutas di,crycn
e n \u etapa final en drpcndeneia
dcltetrapirri,le\perifici, que \e \intetira.

Las sustancias precursoras del anillo porfirnico son el compuesto succinil COA,
un intermediario del ciclo de Krehs, y la glicina.
El succinil COAaporta sus carhonos al proceso hiosint(.ticoya la vez proporciona,
mediantesu enlace tioster, la nica energa que requiere el proceso. Evidentemente,
lasntesis de grupos hemo precisa de un ciclo de Krehs funcional y activo.
Laglicina contrihuye a la sntesis de porfirinas con sus carhunos y su nitrgeno,
esteltimopasaafomar los nitrgenmcentralesdel ncleo tetrapir~ilico.Aqutamhibn
se confirma la participacih de aminocidos en la sntesis de otros compuestos
nimgenados.
Lasintesisdel hemo comienza por una reacciin de condensacin entre el succinil
COAy la glicina, lo cual conduce a la hrmacin del cidij delta amino levulnico. El
cido alfa amino heta ceto adpico ha sido identificado como intermediario en la
reaccin.

CH,
C=O

H C - H

;\cid" alfa amino

bcta celo adipicc

cido delta aminc

levuliiicn

La reaccih tiene lugar en el interior de la mitocondria y la enzima implicada:

amino le\ ulnico sintetasa, requiere del cofactor fosfato de piridoxal !de \Ig2-.

Esta enzima es un dmero formado por 2 subunidades idnticas y, como se ver, tiene
un papel fundamental en la regulacin de la sntesis del hemo.
La siguiente reaccin tiene lugar en el citosol. El cido delta amino levulnico
abandona la mitocondria y experimenta la accin de la enzima delta amino levulnico
deshidraiasa, que condensa 2 molculas del sustrato para formar el porfobilingeno.

COOH

C --

Delta amino
levulnico
deshidratasa

NH2

Porfobilingeno

cido delta amino

levulnico (2 molculas)

Obsrvese que en el porfobilingeno ya se encuenira constituido el anillo pirrlico.

Adems, estn presenteslas cadenas carbonadas quedarn origen alos sustituyentes
de las porfirinas.
El primer compuesto tetrapirrlico que se forma en la ruta biosinttica es el
nroporfiringeno 111. La reaccin es compleja y en ella se unen 4 molculas de
porfobilingeno, y se eliniinan 4 molculas de amonaco.

COOH
COOH ;H,

I -

Porfobilingeno
(intervienen 4 molculas)

4 NH,

Uroporfiringeno 111
A: radical de actico; P: radical
de propinico

Ntese que los sustituyentesdel anillo Dseencuentran invertidos en relacin con

el resto. Esta reaccin de condensacin e inversin de uno de los anillos es catalizada
por la accin mancomunada de 2 enzimas: la uroporfiringeno 1 sintasa
(porfobilingeno desaminasa) y la uroporfiringeno 111cosintasa. Se desconoce la
manera exacta en queesias 2 enzimas cooperan en esta reaccin, pero se sabe que en
ausencia de la cosintasa se forma el tetrapirrol, pero no se invierte el anillo D.

En la reaccin siguiente, tambin en el citosol,la uroporfiringeno descarboxasa

,,t&a
la conversin de los 4 sustituyentes acticos en metilos, formndose el
eoprOporringenoIII.

P
M
Coproporfiringeno 111
M: radical metilo

Este itimo compuesto ingresa nuevamente en la mitocondria, donde la enzima

coproporfiringeno oxidasa descarboxila los grupos propinicos de los anillos A y B,
los cuales quedan convertidos en grupos vinilo, formndose el protoporfiringenoM.

Coproporfiringeno 111

Protoporfiringeno IX

bprotoporfirina~seformaen la mitocondna a parr del protoporringeno M,

Por la accin de una oxidasa que introduce los dobles enlaces de los puentes
monmbonados que unen a los 4 anillos pirrlicos.

Finalmente, el grupo hemo se integra, al incluirse el ion ferroso, en el anillo de la

protoporfirina 1X por accin de la enzima ferroquelatasa. Esta enzima se localiza en
la membrana interna de la mitocondria y para su accin requiere la presencia de un
agente reductor. tal como el cido ascrbico o el glutatin.

En la figura 58.5 se resume la va hiosinttica del grupo hemo.

Glicina

~ucciiiil- COA

\l'

tlenic
l',

cido delta aiiiiiio

Icviiliiico

La regulacin de la sntesis del grupo heino gravita sohre la enzinia delta ainino
lerulnico sintetasa.
La vida inedia de la enzinia es de aproxiniadaineiite 111y. conlo sucede coi] otras
enzinias mitocondriales, sus genes codificadores se localizan en el niicleo celnlar. por
lo cual la enzinia. una vez sintetizada en los ribosonias citoplasniticos, debe ser
transportada al interior dela mitocondria.
Aunqne se ha planteado un posible efecto inhibidor del hemo sobre la actividad
de la sintetasa. la regulacin ni& poderosase ejerce sobre la sntesis? transportede
delta aniino lerulnico sintetasa. En efecto. el heino, aun a bajas concentrsciunesinhibe la sntesis de la enzima por iin inecanisino gentico que posiblemente iriclii?~
una niolcnla represora: a concentraciones mayores, el henio inhibe el traspaso de
sintetasa desdeel citoplasnia hasta la mitocondria. Aiiihos mecanismos posibilitan
ajuste de la velocidad de sntesis a las necesidades celnlares (Fig. 58.6).

Fip. 58.6. Regiilaciiiii de la siiitrrb dcl Iiciiio.

El Iiciiio. a l>ai;is cuiicetit~iriolier.
repriiiir la siiitesis de dcltn sniiiii,
Ir~ialiiiirusiiirrtnsa. a iiia!urPs
roiirmiriwioiier Iiloqiira el traiisp o r t r d e la e i i r i i i i a Iiaria l a
iiiitoruiidria.

El henio tiene un efecto adicional sobre la sntesis de protenas en los

reticulocitos. En estas clulas. latraduccin prcticamente se detiene en ausencia de
bemo. El mecanisnio incluye la fosforilaciiireversible del factor de iniciacin 2 (eIF2)
(Fig. 58.7). Posiblemente este mecanismo asegure un balance entre la sntesis de
apoprotenas (globina)y la disponibilidad de henio.

ATP

A ~ P

Diversas sustancias poseen efectos niarcados sobre la sntesis del henio. .Llguiias
hormonas esteroides parecen tener un efecto permisivo sobre la desrepresiii de la
sntesisde deltaamino le\uliiicosintetasa. Otras sustancias tienen un efectoestiniulante
sobre la sntesis de esta enzima, porque son nietabolizadas cou la participacin del
citocromo y,,,una hemoprotena, por lo cual el ingreso de stas al organisnio iliipoiie
mayores demandas en la sntesis de hemo. Las sustancias que estimulan as la sntesis
de delta amino levulnico sintetasa incluyen dirersos insecticidas. carcingenos Y
medicamentos.

Alteradones metablicas de la sntesis de porfirinas

Lasaberaciones metablkas de la sntesis de grupos Iienio se conoren genricamente
Conel nombre deporfirias! puede11ser de carcter adquirido -generalniente por efectos
t6xicossobre el hgado- o hereditarias.
Existen diversos tipos de porfirias heredadas 1 se han propuesto \arias
chfficaciOne~para ellas. Aparenteniente esta di\ er~idadohedece a la enzima afectada
en cada caso.
Las Porfinas se heredan eii forma autosniica dominante >, aunque afectan todos
'~tejidos,susmanifestacio11essoii
iiis marcadas en el hgado y el tejido eritropo!tico.
2 & P U k k sintetizadoresde hemo. Las ~iianifestaciones
de las porfirias pueden afectar
grado uno de estos 2 ltimos tejidos.

En lasdiferentes porfirias se acumulan y excretan distintosintermediarios de la

va metablica biosinttica, en dependencia del paso enzimtico afectado. La
determinacin de estos intermediarios en la orina y las heces, junto con las
manifestaciones clnicas, permiten hacer el diagnsticode la afeccin de que se trate.
Como la sntesis de hemo es una funcin imprescindiblepara la vida celular, la
mayora de las porfirias, si no todas, responden al carcter heterocigtico del gen
defectuoso, dado que la condicin homocigtica es incompatible con la vida. Esta
situacin se evidencia porque las enzimas afectadas suelen presentar una actividad
que ri aproximadamentela mitad de lo normal.
Aunque las porfirias no son enfermedades frecuentes. es posible que se trate de
entidadessubdiagnosticadas. Tiene importancia establecer el diagnsticodiferencial con
olras enfermedad6 para evitar tratamientos inadecuadose inclusniatrogenia Como las
manifestacionesms comunes de las porriasson los dolores abdominalcs,las alteraciones
cutneas y las situacionesdemenciales,elmdico general,el cirnjano,el dermatlogoy el
psiquiatra deben considerarlas al establecer las posibilidades diagnsticas.
A continuacin se dan las caractersticas ms sobresalientesde los principales
tipos de porf~rias.

Porria aguda intermitente

Se debe a un dficit parcial (50 %) de la uroporfiringeno I sintasa. Afecta
fundamentalmente el hgado, y los pacientes excretan por la orina grandes cantidades
de porfobilingeno y cido delta amino lenilnico. El gen se localiza en el cromosoma
llq23. Estos compuestos, al oxidarse por contacto con el aire, dan a la orina una
coloracin oscura.
La enfermedad no suele manifestarse hasta la adultez y transcurre con episodios
de dolor abdominal, estreimiento, vmitos y alteraciones psiquitricas. Las crisis
pueden ser precipitadas por los medicamentos y sustancias que inducen a la delta
amino levulnico sintetasa. No se ha aclarado adecuadamente el mecanismo de
produccin de las manifestaciones clnicas.

La causa molenilar de esta enfermedad no est definitivamenteaclarada. Se

conoce que se encuentra afectada la funcin que de forma coordinada realizan la
uropodringeno 1 sintasa y la uroporfiringeno 111 cosintasa. El resultado de la
alteracin es tal que si bien se integra un tetrapirrol cerrado, existe un marcado
predominio (de 100 a 1) de los ismeros 1-no hay inversin del anillo D.
La enfermedad afecta fundamentalmenteeltejidoeritropoyticoy se excretan por
la orina considerables cantidades de los ismeros anormales uroporfiringeno 1 y
copropodringeno 1, que poseen una coloracin rojiza y son tluorescentes, lo cual
puedeser til en su deteccin.
Como en la portina eritropoytica congnita hay una deficienciade gmpos hemo,
la enzima delta amino levulnicosintetasa se mantiene inducida, y esto da lugar a una
sohreproduccin y excrecin concomitante de cido delta amino levulnico Y
porfobilingeno.
En esta enfermedadse observan lasmismasmanifestaciones que en la p o m a aguda
intermitente, pero a ellas se aade la hemlisisy una marcada fotosensibilidadcutnea
Como las personas afectadasson plidas (anemia),huyendelaluz solar(dermatiti5)
y muestran tendencia a beber sangre, esto puede haber sido el origen de algunas
leyendassobre el vampirismo.

Porrh cutsnea tarda

Este tipo de porfiria se atribuye a un dficit parcial de uroporfiringeno
descarbodasa Estcollsiderada como una delas pofirias ms frecuentes,pero debido

996

lirrliLiinkrw

"ariabilidad de su penetrancia, generalmente no se manifiesta de no existir algn

tipode lesin heptica.

El hgado es el rgano ms afectado y presenta, incluso, fluorescencia,debido a la
acumulacinde intermediarios.Los compuestos acumuladosson el uroportiringeno
y el coproporfiringeno, los cuales se excretan por la orina en forma de las
correspondientes uroporfuinas y coproporfrinas,tanto de los ismeros IIIcomo 1. No
,,comn la excrecin de cido delta amino levulnico o porfobilingeno.
La manifestacin fundamental de la enfermedad es la fotosensibilidadcutnea.
NO existen los episodios agudos de la porfiria aguda intermitente.

Copmpo~B%hereditaria
En esta porfiria el defectoenzimtico radica en un dficit parcial de coproporfiringenooxidasa, lo cual bloquea parcialmente la conversin del coproporfiringeno
en protoportiringenoiX.Debido a ello, el coproporfringenoIII se acumula y es
exmetado por las heces y la orina; su oxidacin por el aire y la luz confiere a stos un
color rojizo.
Como est disminuida la sntesis de hemo, la delta amino levulnico sintetasa
permanece desreprimida, lo que puede conducir a la produccin excesiva de cido
delta amino levulnico y porfobilingeno.
Laenfermedad afecta, sobre todo, el hgado y presenta sntomassimilaresa los de
Is porfiria aguda intermitentejunto con fotosensibilidad cutnea discreta.

Pomiie variegata
Los pacientes afectados de porfiria variegata tienen disminuida la actividad de
poituingeno oxidasa a la mitad delos valores normales. Todos los intermediarios de
lava hasta el punto de bloqueo se encuentran aumentados, y se excretan por la orina
y Las heces, las cuales suelen estar pigmentadas.
Esta situacin metabca puede transcurrir en forma asintomtica y manifestarse
d o en determinadas circunstancias como las situacionesde stress. Se produce una
fotasensibilidad cutnea similar a la de la portina cutnea tarda.

Esta enfermedad se produce por un dficit parcial de la ferroquelatasa,la ltima

mima que participa en la va biosinttica del hemo.
El principal compuesto acumulado es la protoporfirina M, que se excreta por las
h q p e m no hay acumulacin ni excrecin importantes de otros metabolitosde la va.
La deficiencia afecta todos los tejidos, y los pacientes presentan lesiones cutneas
agudas de urticaria cuando se exponen a la luz solar.
h e d e n presentarse estados de porfiria adquirida por el efecto txico de
dete-sustancias,
conio medicamentos (griseofulvina),metales pesados y otros.
El tratamiento de las porfirias es sintomtico e incluye la proteccin de la luz
Solar cuando hay fotosensibilidad cutnea y la administracin de hematina en los
episodios agudos.

Lasdiferenteshemop~te-siguen un esquemacatahlicosimilar,que incluye la

Separaei6ndelaparte pmteiica, seguida,generaunente,de su degradacina aminocidos
Y la separacin del hierro que se integra al pool de este elemento en el organismo. De
multa el desiino y procesamiento metablico de la porcin tetrapirrlica del
hano (Fig. 58.8).

da e n aiiii~iticids.el Iiierro se
iliicgrii al piiid de crtc clerii~iito.?
la porriiili trlrapirrdlira del Iieriia

El catabolisiiio de las Iieiiioproteiias se Ilexa a cabo en el reticiilo eiidoplsniico (le

las clulas reticidoeiidotelials.si bien d e k tenerse en cuenta que la principal Iieiiioproteia
catalmbida es la Iieiiioglobuia. de la cual un adulto iioniial c a t a l m b mios 6 g di&aiiieiite.
En un iiiicioel Iieiiio -o la Iieiiiiiia prodiicto de su osidaciii- esperiiiieiita el ataqiie
del sisteiiia eiiniiitico de la Iieiiio osigeiiasa. La acciii de este sisteiiia requiere S.IDPH
!O2. En 18 reaccin se libera el Iiierro !CO. La acciii ejercida sobre el tetrapirrol es
esencialnientelamptiira Y o\idaciii del pueiiteiiioiiwarlmiiado entre los aiilos pimlicm
A B. locual da origen a un coiiipuesto tetrapirrlicoabierto: la biliverdiiia.

P
Hciiio

.\I

~aenzima
biliverdina reductasa, utilizando de nuevo NADPH, rediicr la biliverdina
,b%mbina, compuesto de intenso color amarillo. En el adulto, la produccin diaria
de bilirmbina alcaiiza unos 300 mg.
m cambios de coloracin que se observan en un hematoma reflejan la conversin
se produce en los grupos heiiio de la hemoglobina eutravasada, hasta convertirse
eib%mibina
E1 metabolismo posterior de la bilirrubina tiene lugar en el hgado, rgano que
a travs de la circulacin sangunea. En la sangre, la bilirmbina via,ja unida a
la
albmina.
La incorporacin de la bilirruhiiia al hepatocito se realiza por un sistema de
-porte
facilitadode gran capacidad.
Laexcrecin final de la bilirrubina requiere su conversin en un compuesto mb
,,&ry,por
tanto, ms soluble. Estose consigue mediante su conjugacin con el cido
- glucurnico.
Inicialmente, la enzima uridn difosfato glucuronil transferasa, localirada en el
endoplsmico liso, convierte a la bilirrubina en el correspondierite
monoglun~~do.

UDP
UDP- glucurnico

Bilirrubina

Monogliicuriiido
de bilirrubina

Eldiglucur~dode bilirrubiiia se forma por accibn de una dismutasa que rataliza

latransferencia de cido glucurnico entre 2 iiiolculasdel monoglucurnido.

Monoglucurnido
de bilirrubina

de~ilinubina

Labbimaconjngada essegregada hacia la bilis por un mecanismode transporte

activo. Por esta va, este coinpuesto alcanza el intestino, donde experimenta la accin
deenzimas bacterianas,formndose diferentes tipos de compuestos (urobilingeno,
urobina y otros) que se excretan fundamentalmente por las heces fecales.
El conocimiento preciso de las diferentes etapas del cataholismo de los grupos
hem0 permite hacer una adecuada interpretacin de las manifestaciones clnicas de
akunasenfennedades que transcurren con alteraciones de esta vid nietablica. Estos
WPeetosSrn considerados con mayor detalle en el captulo 75.

Las poai5nss son biomol&ulas que realizan diversas funciones, entre las
CUk
sobresden,
+
por su amplia distribuci611, los grupos hemo que paricipan en
-0ne8
de oxidorreduccin y en interacciones con el oxgeno.
h o esta5 mnstituido por la protoporriaa M -unndeo tetrapirrlim
porrioa, con una distribucin caracterstica de los sustituyentes- y
om b o de hierro al estado fermso (Fe)
en el centro de la molcula. El tomo de
--ntrsl
mnstituye la porcin ms activa de la molcula, ya que segn el tipo
la cual participa puede sufrir cambios en su estado de oxidacin O
&"eefeib

interaeeionar con otras molculas como el oxgeno. El tipo de hincin especca

realizada por el gmpo hemo est determinada por la apoproteina a la que se
encuentra d d o .
En los organismos superiores, las hemopmtenas participan en el transporte
de oxgeno, el transporte electrnico, la eliminacin de per6xidos y la oxidacin
directa de algunos sustratos.
Lcs preninores del gmpo hemo son la giicina y la su&
COA. En la reaeein
inicial se f o m el cido delta amino levulnico, y 2 molculas de ste se unen para
formar el p o r f o b ' i n o . A p d de 4 unidades de poiobilin6geno se integra un
compuesto tetrapirrlico: el u~oporria6genoIii,el cnai SI& modificacioness u d vas basta ser mnverdo en pmtopoflrina E.Finalmente, la enzima ferroquelatasa
une un tomo de hierro a la pmtoporfirina, y queda integrado el grupo hemo.
La sntesis del hemo resulta regulada por el compuesto final delana,el propio
hemo, el cual inhibe la sntesis de la enzima delta amino leniliico sintetasa y
tambin bloquea su transferencia desde el citoplasma a la mitocondria.
Las alteraciones metabcas de la va de sntesis del hemo dan lugar a enfermedades denominadas p o r i k k . Existe un gmpo de porrias hereditarias provocadas por el dficit parcial de alguna de las enzimas del proceso de sntesis. Es
posible distingui~
entre las diferentes porrias hereditarias, teniendo en cuenta los
datos clnicos y la excrecin urinaria y fecai, que suele producirse de algunos
intermediarios de la va o sus derivados.
Como las porfinas pueden producir dolores abdominales, dermatitis y trastornos mentales, es necexrio el diagnbtico diferencial con diversas enfermedades
atendidas por el mdico general, el cirujano, el psiquiatra o el dermatlogo.
La degradacin de las bemoprotenas se inicia con la separacin de la parte
pmteca, que se caiaboliza hasta sus amho8ados constituyentes, y la separacin
del hierro, el cual se integra al pool de esta sustancia.
El grupo tetrapirrlico correspondiente a laprotoporrina M sufre una apertura entre 2 de sus anillos y experimenta, adems, reacciones de reduccin que
terminan por convertirlo en un tetrapirrol lineal de intenso color d o : la
bimibina
Desde los rganm donde se produce, principalmente los del sistema retculo
endoteal, la b k V alcanza el bgado a travs de la circulacin sanpunes,
donde viaja unida a la protena albmina En el bgado, la V i b i n a resulta
conjugada al dcido glucur6uico y excretada por la bilis.
Ya en el intestino, el glucurnido de bilimbina experimenta la accin de
enzimas bacterianas, dando lugar a diferentes pigmentos que se excretan, sob*
todo, por las heces fecaies.
El metabolismo de la bilirrubina y la excrecin de sus derivados se encuentran alterados en algunas enfermedades, por lo cual su conocimiento resulta de inters mdico.

Ejercicios
1. Describa la estructura general del grupo hemo.
2. Cules son las funciones de las hemoprotenas?
3. Cules son los compuestosprecursores en la sntesis del hemo?
4. Explique cmo se lleva a cabo la regulacin de la sntesis de grupos heni.
5. Haga una comparacin entre las caractersticasde la porfiria aguda iiiterniite~lte!'
la porfina cutnea tarda.
6. A qu podra atribuirsequelas porfirias ocurran por dficit parcial de determinadas eozimas y no por su dicit total? &Cmose explica esto desde el punto de vista
gentico?
7. Cul es el principal producto del catabolismo de los grupos hemo?
8. Cmo ocurre la eliminacin de la bilirruhina del organismo?

Resumen de la seccin

E1 metabolismo de los compuestos nitrogenados de bajo peso molecnlar reviste

gran importancia, dada, en primer lugar, por el destacado papel que en los seres vivos
desempean las biomolculas que poseen nitrgeno en su estructura.
A pesar de que el nitrgeno es un elemento relativamente abundante en la naturaleza,los organismossuperiores son incapaces de utilizar las formas inorg~cas
de este
elemento para sintetizar sus compuestos nitrogenados. Las relacionesde dependencia
queseestablecen entre diferentes organismos vivos en relacin con la utilizacin y el
metabolismo del nitrgeno, constituyen el ciclo de este elemento, y su aspecto ms
sobresaliente es la dependencia que tienen los animales en relacin con las plantas
para la obtencin del nitrgeno metablicamente til. El nitrgeno aminoacdico
representa la forma ms importante de obtencin de este elemento para los mamferos,
mire ellosel hombre. De aqu que en stos, la mayor parte de los compuestosNtr~genados
sean sintetizadosa partir de los aminocidos.
Los aminocidos se obtienen de la digestin de las protenas de la dieta. Las
protenas que ingerimos experimentan la accin de enzimas proteolticas digestivas
Proteinssas y peptidasas- que las degradan a sus aminocidos constituyentes, los cnalesson absorbidos por la mucosa del intestino delgado, con la participacin de mecanismos de transporte activo. Una vez absorbidos, los aminocidos son distribuidos
~orlacircuiacina todo el organismo. Ya incorporados, pasan a formar parte del pool
de estos compuestos. Este pool se encuentra en un estado de equilibrio dinmico y
reflejalas relaciones entre procesos que le aportan aminocidos -absorcin intestinal,
a@holismo de protenas hsticas y sntesis de aminocidos- y otros que le sustraen
a&06cidos -sntesis de protenas, sntesis de otros compuestos nitrogenados y
fatabolismo de los aminocidos.
Existe un grupo de reacciones generales de los aminocidos que tienen gran
h ~ e n e l m e t a b o l i s mde
~ estos compuestos. Entre las ms Sobresalientes estn la
desaminacin oxidativa y no oxidativa, la transaminacin y la descarboxilacin. La
trmsamlliacin establece importantes relaciones metablicas entre distintos
&@&dos.
~ s ttipo
e de reacciones, acopladas con la catalirada por la deshidroge-del
ghtsmico -principal enzima que cataliza desaminacionesoxidativas-, posibititalase~mcindel nitrgeno de la mayor parte de los aminocidos, etapa prcticamenteobligadaen su metabolismo.
La biOSIteSis de los aminocidos es un proceso que presenta limitaciones en los
-~~eriore~.
Por carecer dedeterminadossistemasen-ticos, ellos slo pue*sinte*
determinados aminocidos a los cuales se les denomina no esenciales, en

contraste con los llamados esenciales, que son aqullos que no pueden ser sintetizados
por el oqanismodado, y cmstituyen, por tanto, requerimientos nutricionales.
El cataholismo de los aminocidos cumple funciones eminentemente energcticas.
Este proceso aporta alrededor del 20 lu de los requerimientos de energa de nuestro
organismo. Si hien cada aminocido posee vas degradativas que le son propias, l a
estrategia general de estos procesos consiste en l a separacin del nitrgeno y la convemin de l a cadena carbonada residual en alguno de los m e t a h l i t o s intermediario5
de las vias metahlicas de los glcidos y los lpidos, tales como el cido pirvico, el
oxalactico y el acetilactico, entre otros. I'or esta razn, el rendimiento energ&o de
10s aminocidoses variable, pero su valor calbrico promedio es de 4 kca1.g'.
E l nitrgeno que resulta separado de los aminocidos durante su metaholismo
origina NH,, compuesto cuya acumulacin puede ocasionar serios daos a l organismo, en especial a l sistema nervioso central, y de ah la importancia de su eliininacih.
Aunque el NH, puede ser excretado directamente p o r el rin, l a principal va para
desembarazarse de esta sustancia, en el ser humano, es su conversibn en urea y su
posterior excrecin urinaria.
L a sntesis de urea tienelugar exclusivamente en el h p d o , mediante u n proceso
cclicoenel que,deforma indirecba,Z molculas de NH, y una de CO, son amvertidas
en una molcula de urea. Las alteraciones de este proceso, hien por dao heptico o por
dficit enzimtico, ocasionan l a acumulacin de NH,, l o cual llega a prnducir alter;iciones del sistema nervioso central con diversas manifestaciones de ndole
neuropsiqiiitricas.
Adems de la urea, por la orina se eliminan algunos o t r m compuestos nitrogemdos
de excrecin, tales como el cido rico, l a creatinina y lcs p i p e n t o s hiliares. L a dosificacibn deestassustancias nitrogenadasen l a orina es degran utilidad en medicina.
E n t r e las sustancias nitrogenadas que se sintetizan a p a r t i r dc los aminoici<los
ocupan u n lugar destacado los nucletidos.
Existen 2 vas fundamentales p a r a l a sntesis de nucletidos: la sntesis de novo,
que consiste en l a formacin de l a estructura del anillo heterocclico de la hase
nitrogenada a partir de determinados precursores, y las llamadas vas de wcuperacibn
de hases, que consisten en l a integracin de los nucletidos u t i l i m n d o hascs
preformadas. Desde luego, las vas de recuperacin de hases constituyen prwesns iixk
econbmicos que l a sntesis de novo.
L a sntesis de novo de los nucletidos es un desbacado ejemplo de canalizacim
metahlica. Esta canalizacin eleva l a eficiencia de estas vas y est dada p o r l a presencia de enzimas multifuncionales y l a asociacin de algunas de ellas entre s.
El conocimiento del metaholismo de los nuclctidos es de g r a n interks mdico,
dado que en ste se presentan diversas alteraciones p o r d6ficit enaimtice y porqiie
numerosas sustancias txicas o medicamentosas ejercen sus efectos por nicdio de sil
influencia en este metaholismo.
lilcataholismo de los nucletidus consiste, esencialmente, en l a separaciiin de 10:s
constituyentes de estos compuestos -hase nitrogenada, p e n t o ~ ya grupos fi14iattw y Vd
ulterior d e g r a d a c i h del anillo de l a base. E n este sentido es de destacar que las hases
purnicas en su cataholismo originan el compuesto cido rico. En determinadas afecciones conocidas genricamente como gota, la acumulacin de cido rico y su de116sito en forma de cristales ocasiona severas lesiones, sohre todo de locali.mcii>n a r t i w l a r y renal.
Otros tipos de a>mpuestnsnitrogenados de gran importancia hiol6gica son los wpos hemo. Ellos estn constituidos p o r el anillo tetrapirrblico de l a protoporfirin;~1X
unido a u n ion fern~so(Fe"). Los grupos hemo son grupos prostcticos de las denominddas henwpn~teiias,las que realizan diversas funciones de transporte y eiizimticas.
L a prntoporfrina 1X sesintetiza a p a r t i r de la succinil COA y l a glicina,en una
serie de reacciones que tienen lugar en l a mitocondria y el citnsnl. U n a vez integrada
la pn~toporfirinaIX,sii unin con el ion ferrosoda lugar a l grupo hemo.Sedenonlinan
porfirias a u n grupo de errores congnitos del metaholismo, ocasionados p o r dficit

enzimtic~de la ruta de sntesis de grupos hemo. Estas afecciones suelen ocasionar

lesiones drmicas, abdominales y alteraciones psiquitricas, o combinaciones de ellas.
En la degradacin de las hemoproteinas se produce la separacin del grupo hemo
vla wisin de ste en sus 2 componentes. La agrupacin tetrapirrlica de la protoporfirinaes convertida en hilirruhina, la cual, una vez conjugada al cido glucurnico en el
hgado, se excreta por la bilis.
Es conveniente recordar que los aminocidos constituyen el centro del metaholismo de los compuestos nitrogenados de hajo peso molecular. Si hien todos los
aminocidos participan en las vas del metaholismo nitrogenado, algunos de ellos
tienenun papel muy destacado. En particular se destacan, por su activa participacin
en el metabolismo, los cidos glutmico y asprtico y sus correspondientes amida5, as
como la glicina y la alanina.
La riqueza del metaholismo de los compuestos nitrogenados se expresa tamhin
en las numerosas relaciones interorgnicas que se estahlecen en el organismo en relacin con este tipo de compuestos. De particular inters resulta el relevante papel del
hgado en esta rea metahlica y las relaciones que se estahlecen entre este rgano y
otros, sobre todo con el msculo y el cerehro.
Por Itimo,se dehen sealar las relaciones estrechas que se estahlecen entre el
metabolismo de los compuestos nitrogenados de hajo peso molecular el de los
glcidos y los Lpidos, dadas, sohre todo, por la existencia de metaholitos comunes y la
contribucin de estas diferentes reas metahlicas a la formacin de compuestos orgnicosde relativa complejidad.

Introduccin a la seccin
- studiar la integracin del metabolismo intermediario y su regulacin en un

J<

organismo pluricelular requiere como premisa conocer las distintas formas de

comunicacin entre las clulas de ese organismo, de otra manera no es posible comprender cmo se establece la integracin ni la regulacin metahlicas, ya que
ambas se hallan en funcin del organismo como un todo.
Esta seccin se inicia con un captulo que sita al lector ante los diferentes medios de
comunicacin que existen entre las clulas. De ellos, requieren mayor extensin los
que permiten la comunicacin a distancia, sobre todo el estudio de las hormonas,
porque en el captulo 64 se trata la bioqumica del sistema nervioso, que es la otra
forma de comunicacin a distancia.
La accin hormonal ES objeto de atencin en el captulo siguiente, es decir el 60,debido
aqueel sistema endocrino noslo representa un preri~quisitopara estudiar laintegracin
y la +acin
del metabolismo,sinoquepor smismosns trastornos originan un conjuntode enfermedadesque constituyen toda una rama de la medicina: la endocrinologia.La
base hioqumica de los mecanismos fundamentales por medio de los cuale se ejerce la
accin hormonal constiiuye el contenido central de este captulo.
El captulo 61, tercero de la seccin, se ocupa del tratamiento de los distintos tipos de
mecanismos que pueden intervenir en la regulacin del metabolismo. Se unifica aqu

lo esencial de las formas de control metablico que han sido estudiadas en el libro y
por primera vez se presentan otras -al menos con la ptica de la regulacin metablicay, sobre todo, este fenmeno bioqumico se aborda globalmente. Ello resulta imprescindible por la trascendencia e importancia que ste tiene para la comprensin de las
bases moleculares del funcionamientodel organismo del ser humano, que es, en definitiva, uno de los objetivos fundamentales de la bioqumica mdica.
Con estos antecedentes, la seccin puede, finalmente, esclarecer con precisin el concepto integracin metahlica, las formas en que se manifiesta y susignificado para la
supervivencia, y exponer en detalle ejemplos concretos de situaciones comunes que le
permitan al lector hacer el anlisis de cualesquiera de otras situaciones. As podr
comprobar su grado de comprensin de la manera en que la integracin y la regulacin
del metabolismo operan en realidad. De todo esto se ocupa el ltimo captulo de la
seccin.

Una de las caractersticas que distinguen a los organismos pluricelulares de los

unicelulares es la comunicacin entre las clulas que los componen. La comunicacin
es imprescindible para que el organismo pluriceliilar responda como un todo nico
anteestnulosinternos y externos: es primordial en el desarrollo del organismo,durante
la embriognesis y la diferenciacibn celular, durante el control del crecimiento del
organismo, en la multiplicacjn de sus clulas y en la coordinacin de una actividad
cualquiera. Incluso existe comunicacintambin en la diminacin de tejidos daados
y muertos, de los cuales se liberan seales que atraen a clnlas especializadaspara que
las otras sean eliminadas.
Delo anterior se desprende que son mltiples las seales que pueden estimular, de
d i f e r e n t e s f o q a un organismopluricelular,y la5 clulas de este orgaanisnio reaccionan
anteesas seales de acuerdo coi1 su especializacin. La informacin recibida por las
primeras clulas se trasmite procesada al resto de las clulas del organismo y cuando
esas otras clulas reciben esa inforniaciii, ellas a su vez responden. As se Iiabr
cumplimentado la coniunicacin intercelular.
Toda comunicacin compl~tatiene en general un emisor, que trasmite una seal,
un receptor que recibe, procesa y responde a la iiifornmcin captada mediante otra
seal, y esta segunda seal respuesta es recibida por el emisor original (Fig. 59.1).
Muchas comunicaciones celulares tienen todas estas etapas. Otra? veces, aunque no se
encuentran presentes todos los componentes de la coinunicaciii de forma evidente,
existeun intercambio entrelas clulas, que de una forma u otra, las relacionan.

[;;&A

-Seal,

Receptor

Respuesta
Fig. 59.1. 1:tapa de 1s euniunicaci6ii rclu.
lar.

El organismo pluricelular de los mamferos es muy coniplejo. Se estima que por la

importancia y complejidad de las comunicaciones intercelnlares,una gran parte de sus
genes estn involucrados en estos procesos.

Como se trat en el captulo 4, las clulas de los organismos pluricelulares estn

organizadas en tejidos, diversos tejidos forman los rganos, y los rganos se renen en
aparatos y sistemas. Para que las clulas de un organismo respondan armnicamente
como una unidad, existe una jerarqnizacin entre los sistemas; as, el sistema nervioso
central es el que ocupa el nivel jerrquico superior.
Se puede considerar que en los organisn~ospluricelulares existen 3tipos de seales
que estimulan,al alcanzar su nivel correspondiente,las diferentesclulas del organismo
y as logran fa comunicacin entre ellas; stas son las hormonas, los mediadores
qumicos locales y los neurotransmisores. En este captulo se tratar, en general, de la
comunicacin que existe a travs de estos 3 tipos de seales y al final se mencionarn
algunos aspectos de los mediadores qumicos locales. Los neurotransmisores se
presentarn con mayor detalle en el captulo 64. A las hormonas, en especial, dedicaremos el siguiente captulo.

Evolucin de la comunicacin intedular

El estudio de organismos inferiores nos ha permitido conocer cmo es la
comunicacin intercelular primitiva, y este conocimiento nos ha posibilitado inferir
las ventajas que favorecieron la evolucin de los organismos monocelulares a los
ptuncelulares.
El estudio de micobacterias, formadas por clulas procariotas, muestra como la
convivencia en grandes grupos favorece la autoexistencia. En el captulo 4 se
describieron las etapas por las que transcurren estos organismos cuando se les h u t a el
alimento. Individualmente, cada una de estas clulas digiere las macromolculas del
medio al verter sus enzimas al exterior, y se nutre de los productos de esta hidrlisis. La
nutricin de cada una de estas clulas se favorece en extremo si muchos de estos
microorganismos se encuentran reunidos, pues as la concentracin de las enzimas es
elevada y se facilita la digestin de las macromolculas.
Cuando las condicionesdel medio son desfavorables -escasez de nutrientes-, vemos
cmo ellos se agregan,se forma una especie de botn y allse enquistan hasta que de
nuevo aparezcan condiciones favorables de nutricin en el medio. El beneficio de esto
resulta evidente, pues al desenquistarse, las niicobacterias se encuentran agnipadas y
la digestin de los alimentos desde un comienzo es fcil, al alcanzarse rpidamente
una concentracin enzimtica elevada en el medioextracelular. Se conoce que uno de
los productos que las clulas segregan al medio se parece a los componentes del tejido
intercelular de un organismo pluricelolar y que esta sustancia es una de las que causa
su agregacin. En este ejemplo se observa la ventaja de la pluricelularidad para la
conservacin de la especie.
Tambin en el captulo 4 se describe el comportamiento de otro organismo
monocelular eucariote que se agrega cuando las condiciones del medio son desfavorables: el Dictymtetium discoideuni.Su estndioha brindado mayores detalles en cuanto
a las seales que se establecen entre ellos y que parecen ser importantes en el mecanismo
dela agregacin. Una de ellas es el AMPcclico (3' -5 ' AMP).
Con estos ejemplos sencillos observamos que en la evolucin hacia la
pluricelularidad se requiri,al menos, de productos extracelulares de unin entre Las
clulas, y de seales necesarias para la produccin de respuestas especficas que unieran
en su accin a un conjunto de clulas.

Comunicacininterceluiar
Las clulas de los organismospluricelularesse comunican entre s mediante seales
(Fig. 59.2). A veces una sena1emitida por una clula puedeser captada por lamayora
de las clulas de ese organismo. Otras veces, la seal es captada slo por aquella clu!a
que tenga un receptor especfico que reconozca la seal; sta es la clula diana.

Q Seales inespecficas

Seales especficas

Fig. 59.2. Comunicacin entre las clulas. Las clulas liberan seiiales. Algunas seiiales son captadas por
muchas clulas de forma inespecfica; otras so? captadas por determinadas clulas (1, 3, 4)
que tienen el receptor especfico para la seal. Estas sun las clulas diana.

Tipos de seaies
Podemos clasificar las seales que llegan a las clulas de diversas maneras. Una
clasificacin se basa en el origen de la seal; as las seales se pueden dividir en
externas e internas.

Clasicaci611de las &es

en externas e internas

Las seales externas pueden ser fsicas o qumicas. Las fisicas son las ondas
~umin~sas,
las sonoras, la temperatura y las presiones.
Las qumicas, de variadsimas estmcturas, pueden presentarse en forma de gases,
disueltas en lquidos -o ellas mismas ser lquidos- o slidas.
Son seales externas las que estimulan los rganos de los sentidos como la vista,
el olfato, el odo; y los corpsculos sensitivos al calor, el fro y el tacto, entre otros.
Tambin a travs del tubo digestivo son captadas seales que nos llegan del medio
externo por los diferentes nutrientes. A todas estas seales puede el organismo responder Como un todo; un ejemplo se muestra en la figura 59.3.
Jenupnizaci611de los sistemas de seales. En la figura 59.3 se observa cmo
despus de sentir una sensacin de calor intenso, el organismo reacciona coordinadamente tapndose la cara y evitando un posible peligro de quemarse. En este
movimiento se coordma todo el organismo, y esto es posible por la jerarquizacin de
10ssistemas de seales.

Fig. 59.3. E~ttnuloexfci'no y respuesta. 41

sentir el intelm calor y ver el fuegn sc produce una respuesta coor.
dinada. de pmtercin y alerta.

La sensacin de calor y la visin del fuego recibidas por los rganos de los sentidos
enviaron seales elctricas al sistema nervioso central. ste,a su vez,alert a varios
sistemas, entre ellos al muscular, a travs de los nervios, para realizar los movimientos
de defensa necesarios. Por otro lado, alert al organismo de una posible situacin de
peligro. Se enviaron seales al hipotlamo, el que liber neurohormonas. Escojamos
una de ellas como ejemplo: se liber la corticotropina -factor de liberacin de la
ACTH- que pas a la sangre y lleg a la hipfisis, produciendo all lasecrecin de la
ACTH Oiomiona adrenocorticohwpa). Esta hormona, tambin por va sangunea, llega
a sus clulas diana, a las clulas de la corteza soprarrenal. En estas clulas activan la
sntesis de las hormonas glucocorticoides y activan su liberacin. El cortisol, una
hormona glucncorticoide,por va sanpnea tambin, llega al hgado y al tejido adiposo,
y produce en el primero la activacin de la glucogenlisis y la gluconeognesis, y en
el segundo la activacin de la liplisis. De modo que si el organismo necesita energa,
de inmediato est disponible.

Sealesinternas

Las seales internas son menos variadas, en su inmensa mayora son seales
qumicas. Por su estructura pueden ser aminocidos. derivados de aininocidos,
pptidos, protenas, derivados de cidos grasos, esteroides y otras.

Clasicacin de las seales en hormonas, mediadores qumicos locaies

y neumtransmisores
Otra forma de cla~ificarlas seales internas es de acuerdo con el tipo de clula que
va a liberar laseal y al tipo decomunicacin intercelular que va a llevarse a cabo. De
esta forma se clasifican en hormonai,mediadores qumicos locales y neurotransinisorm.
Generalmente, las hormonas son segregadas por clulas endocrinas, pasan a la
sangre y ejercen su accin a distancia; el neurotransmisor es liberado por una clula
nerviosa hacia el espacio sinptico,y su accinlaejerce acortadi%tancia.Los mediadores
qumicos locales son liberados por casi todas las clulas del organismo al medio
extracelular y son captados por las ctlulas vecinas, por lo que la comunicacin se
realiza tambin a corta distancia.
Se ver primero esta otra clasificacin de las seales y luego se vern los tipos de
comunicacin.

William Bayliss y Ernest Starling, en el ao de 1902, fueron los primeros en

trmino hormona, que deriva de una raz griega que significa excitar, despertar,
pues en sus investigaciones descubrieron que ciertas sustancias actuaban de esta
forma. Ellos trabajaban con la hormona secretina del duodeno, que actuando sobre el
@creas causaba la liberacin de las euzimas digestivas. De los experimentos que
ellos realizaron deriv el concepto de hormona.
Segn el concepto original, las hormonas son sustancias producidas en
gl&ndulasespecficas, segregadas a la sangre y transportadas hacia varios rganos
especficos -los rganos diana-, donde se las reconoce y se activan determinados procesos. Poco tiempo despus se conoci que algunas tambin podan ejercer efectos
inhibitorios. Otros conocimientos aportados por la ciencia acerca de las hormonas
fueron que: actan en muy pequeas cantidades, su vida media en la sangre es muy
corta, hay mecanismos especficos que las inactivan, y su accin es la de regular
procesos especficos ya existentes en las clulas y en esta regulacin intervienen
procesos de amplificacin. Como ejemplos de hormonas podemos citar la insulina, el
cortiso1,el glucagn y la ACTH entre muchas otras.
El conceptode hormona debe contener los aspectos que anse mantienen comunes
a todas ellas, y los cuales son:

1.Presentan triple especificidad, pues son sintetizadas por tejidos especficos,reconocidas por clulas especficasy, adems, provocan una determinada respuesta.
2. Actan en pequeas cantidades.
3. Actan sobre procesos ya existentes en los tejidos al regular la actividad o la
cantidad de las enzimas.
4. Se produce, en su mecanismo de accin, una amplificacin de la seal.
5. Noes continua su sntesis y secrecin, y estn sujetas a regulacin.
6.Esmny corta su vida media y existenmecanismos que las inactivan.

Mediadores gunicm locales

Los mediadores qumicos locales son secretados por clulas de un tejido, y sin
llegara la sangre difunden y ejercen su accin sobre clulas vecinas. Estas sustancias
tienen una vida media muy corta. Existen muchos tipos y podemos citar, entre otros,
los factores de crecimiento, los interferones, la histamina y las prostaglandinas. Todos
estos son considerados por otros autores como hormonas locales, ya que presentan
caractersticas comunes con las hormonas, aunque no son segregados por rganos
endocrinos, sino por casi todos los tejidos; su accin la ejercen localmente sin ser
transportados por lasangre y no se almacenan. Estas seales se tratarn brevemente al
final del captulo.

Los neurotransmisores intervienen en la comunicacin, en la que la clula emisora

es una neurona y la otra clula puede ser o no otra neurona. En ambos casos, la

comunicacin se establece a travs de una sinapsis. Si la clula receptora es Otra

neurona, por lo general se produce la transmisin de un impulso nervioso; pero Si la
Otra clula no es una neurona, puede producirse movimientosi la clula es muscular, o
una secrecin si la clula es endocrina. Ejemplos de neurotransmisores son la acetil
Colina Y las catecolaminas (CA) -como la noradrenalina y dopamina- la serotouina y
algunos aminocidos y derivados -como el cido glutmico, la glicina y el cido
gamma amino butrico. Los neurotransmisores sern explicados ms ampliamente en
elca~hilo64, que trata acercadel sistema nervioso.

Las fronteras entre estas 3 seales a veces no son tan precisas. Los avances en el
desarrollo tecnolgicoy en los conocimientos han demostrado que todas las hormonas
no se cien a la definicin anterior y que se pierden un tanto las fronteras entre ellas,
los mediadores qumicos y los neurotransmisores. Esto es as debido a que algunas
hormonas no se sintetizan en un tejido glandular, sino queson propias de tejidos no
glandulares; otras, no se transportan por la sangre, sino que difunden a tejidos vecinos
a travs del espacio intercelular -caracterstica de los mediadores qumicos-; por otra
parte, se ha visto que ciertos neurotransmisores tambin ejercen su efecto como las
hormonas, y que el tejido nervioso produce sustancias que actan como las hormonas:
las nenrohormonas. Por todo lo anterior debemos concluir que en esta clasificacin,
como en muchos aspectos en los quese tratan de encasillar las molculas o los procesos
biolgicos, esto no es posible y se cumple la excepcionalidad como principio.

Tipos de comunicacin intercelular

Cuando se describieron los organismos pluricelulares en el captulo 4, se
clasificaronlas comunicaciones de acuerdo con la distancia entre la clula emisora y la
clula receptora, en comu~cacionesa corta y a larga distancia.

Comunicacin a corta distancia

La comunicacin a corta distancia se realiza directamente por la trasmisin de
seales elctricas o qumicas entre 2 clulas contiguas a travs de canal es,^ tambin
por intermedio de una sinapsis. En este tipo de comunicacin, a corta distancia,
intervienen diferenciaciones de la superficie celular: una de ellas es la unin en
hendidura (gapj u n c t h s ) que se describe a continuacin, y otra es la sinapsis. En la
primera, la seal pasa a travs de un poro o canal y en lasegunda, la seal es liberada
por la clula emisora y llega a un receptor situado en laclula receptoraatravesando un
espacio muy corto, el espacio sinptico. La sinapsis se describe ms adelante.

Unin en hendidura
La comunicacin por canal es un tipo decomunicacin celular a corta distancia,
se establece mediante la llamada unin en hendidura o nesus, y se realiza entre 2
clulas vecinas.
Una parte dela membrana plasmtica de ambas clulas se encuentra unida por un
canal formado por complejos de protenas que parecen estar presentes en las membranas
de ambas clulasadyacentes. Secreeque estoes as ya quesi estas clulas aisladas son
puestas en contacto, sin que medie sntesis de protenas y slo por la cercana entre
ellas, se forma de inmediato el canal (Fig. 59.4). La distancia que queda entre las
clulas es de 2 a 4 nm, y al micrycopio electrnico las protenas se muestran con una
disposicin hexagonal que deja un canal en el centrode 1a 2,s nm. Usando molculas
marcadas de diferentes tamaos se ha podido comprobar que por estos canales pasan
sustancias con dimetros de 1,snm. Adems de existir una comunicacin qumica a
travs de estas hendiduras, tambin ocurre una comunicacin de iones y una
comunicacin elctrica.
La comunicacin por los nesuses muy importante en clulas en diferenciacin
durante la embriognesis, pues sustanciasde pequeo tamao indicadorasde crecimiento
o de diferenciacin pueden pasar entre ellas y as mantenerse informadas. La
comunicacin elctrica de este tipo es importante, por ejemplo, entre las clulas del
tejido cardaco.

Las sealesespecficasutilizadas en la comunicacin a distancia son las hormonas,

y las clulas que captan estas seales y que resultan estimuladas por ellas son las
clulas diana, las cuales contienen los receptores que reconocen las seales especficas.

Receptores
Enla comunicacin celular especfica, ya sea la seal una hormona, un mediador
qumico local o un neumtransmisor, ya sea la comunicacin a corta o a larga distancia,
es imprescindible que la clula reconozca la seal. Este reconocimiento lo realizan
protenas llamadas receptores. Un esquema sencillo de un receptor de membrana se
puede ver en el captulo 20.
Cuando se comenzaron a investigar, los receptores fueron dificiles de identificar,
aislary caracterizar, pues la cantidad que existe de cada uno de ellos en una clula es
poca. Si consideramos el total de receptores que tiene una clula, stos se corresponden
con menos del 0.01 % de la masa celular. Sin embareo. con las tcnicas de la ingeniera
gentica,grandes avancesseprodujeron en este campo, al poderse donar al gen o genes
quecodifican el receptor, y asobtenerlos en cantidades suficientespara poder estudiar
cada uno de ellos.
Pueden sealarse algunas caractersticas comunes a todos los receptores. Todos
son protenas, tienen un sitio especfico por el cual se une la seal o ligando, cuando
ocurre la unin ligando-receptor se desencadena un cambio en una parte del receptor
que produce una respuesta en la clula: la regulacin de un proceso ya existente. La
respuesta que se pmduce en la clula es mucho m& amplia que la que se correspondena
con una relacin de una seal-una respuesta, por lo que implica una amplificacin de
esta ltima.

Procesosregulados por los receptores

Los receptores son diversos,sin embargo pueden resumirseen 3 los procesos que
ellos regulan; muchos de los receptores regulan los 3 procesos:

1.El pasode sustancia a travs de un canal inico.

2. La actividad cataltica de una enzima.
3. La transcripcin de determinados genes.

Receptores hormonales
Los receptores hormonales se dividen, por su localizacin celular, en 2 gmpos, los
de memhrana piasmtica y los iniracelulares.El glucagn y lainsulina tienen receptores
demembrana, y el receptor del corsol es intracelular. Esta localizacinse corresponde
con las caractersticasesbuchuales de las hormonas. Las hormonas que por su estnidura
y soluhilidad pueden atravesar la membrana plasmtica se unen a receptores
intracelulares, y las hormonas polares y grandes que no la pueden atravesar tienen
receptores en la membrana plasmtica.

Receptores hormonales intrace1ulares

Las hormonas estemides y susderivados, las hormonas tiroideas y el cido retinoico
son las seales que tienen receptores intracelulares. Estos ligandos son generalmente
insolubles en solventes acuosos, pero sobre todo pueden atravesar la membrana
plasmtica y unirse a sus receptores dentro de la clula.

La mayorade estos receptores son hormonales, y es por esto qnese tratarn ms

mpliamente en el captulo siguiente,al verse los mecanismosde accin delas hormonas.

~e~ptores
de membrana plasmtica
Los receptores de membrana son protenas o glicoprotenas transmembranales.
podemos sealarles 3 dominios, uno externo a la membrana, en el que se encuentra el
sitio especfico por el que es reconocido el ligando; otro se corresponde con la zona
queatraviesa la membrana, el dominio transmembranal; y el tercero, el citoplasmtico
que es por el que se lleva a cabo la accin del receptor.
Los Ligandos que se unen a estos receptores pueden ser hormonales, mediadores
qumicos locales o neurotransmisores y, adems, tambin estimulan a receptores de
este tipo algunas seales fsicas, como la lw o los olores. A semejanza con las enzimas,
la unin del ligando al receptor acta como un regulador aloestrico, y el cambio
conformacional que se produce en el receptor repercute en el dominio intracelular, lo
que provoca la regulacin de un proceso celular. La diferencia entre los receptores de
membrana existentes radica en su estructura, y en el mecanismo asociado con la
ebuctura por el cual regulan el proceso o los procesos celulares sobre los que actan.
Si nos basamos en esta relacin estmctura-funcin, los podemos clasificar en 4 tipos:
1. Son canales inicos.
2. Se acoplan a protenas G trimricas.
3. Tienen una actividad cataltica en su dominio intracelular.
4. Se acoplan con enzimas que regulan protenas.

Receptores de membrana plasmtiea que son canales inim

Estos receptores se encuentran fundamentalmenteformando parte de la trasmisin

SinpOca. Se hallan en lamembrana passinpca y son canales regulados por neurohmsmisores: la acetil colina, el cido gamma amino butrico, el cido glutmico y la
glicha. Se tratarn en el captulo 64.
Reeeptore8 de membrana plasmiitica que se acoplan a protenas G
Los receptores de membrana ligados a protenas G pertenecen a una gran familia
de receptorescon homologas eshucturales; ya se han descubiertoms de 100miembm

de esta familia. Son glicoprotenas monomricas cuya cadena protenica entra y sale
atravesando la membrana 7 veces. Su extremo amino es el externo y se encuentra
glicosilado, y su extremo carboxilo queda en el citosol. Los miembros de esta familia
sedaerencian entre s por el nmero de aminocidos, de 500 a 600; por las longitudes
~ unen los segmentos en hlices transmembranales; y por el largo de los
de los h . 0 que
extremosamino y carboxilo terminales (Fig. 59.6).

Fig. 59.6. Esquemas de receptores de protenas G trimricas. Estos receptores estn constituidos por protenas monomricas, transmembranales que atraviesan la membrana
7 veces. El sitio especfico de unin
al ligando
lo forman el extremo
amino terminal,^ las asas que unen
losseetorestransmembranales que
quedan por el exterior celular.

Como ya se mencion, existe una gran variedad de receptores que se acoplan a

protenas G. Entre las seales que los activan se encuentran hormonas, mediadores
qumicos locales y neurotransmisores. Estos ligandos tienen estnichiras qumicas muy
variadas. A veces para una mismaseal hay ms de un receptor deestepo: laadrenalina
se une a 7, la acetil colina a 50, la serotonina a 15 (Fig. 59.7).

Ho&~-cH2-NH2 1

oi
NH2
- cooH

OH
Adrenalina

CH,

1
Tiroxina

Acetil colina
Fig. 59.7. Estructuras variadas de ligandos de receptores acoplados a protenas G y a receptores
intracelulares.

Las protenas G que se acoplan a estos receptores de membrana plasmtica son

heterotrneros, formadospor las snbunidadesalfa, beta y gamma. La aifa es la que da
gran diversidad a esta familia; se conocen 15tipos de alfa, 8 de beta y 5 de gamma; sin
embargo, las beta y las gamma se diferencian menos entre s mismas que las propias
alfa. La subunidad aifa tiene actividad GTPasa panosn trisfosfato hidrolasa Eneste
sitio cataltico y en su estado inactivo se encuentra unido un GDP (guanosn difosfato);
cuando la subunidad alfa se activa al formarse el complejo hormona receptor,
intercambia ese nncletido por el GTP (guanosn trisfosfato).
Receptor (R)+Ligando(L)

+R-L

Esta unin provoca, a su vez, un cambio conformacionalcon el que la alfa-GTP

pierde su afinidad por el receptor y por las 2 snbunidades beta y gamma, y gana
afinidad por una protena enzimtica. Esta unin provoca la activacin de la enzima.

a (GTP) + Enzima P
-

a(GTP) - Enzima activa

Como la alfa es a su vez una GTPasa, hidroliza al GTP que se queda de nuevo
como GDP unido a ella. La alfa pierde afinidad por la enzima, esta ltima vuelve asu
estado inactivo y la alfa(GDP)recobra su afinidad por las subunidadesbeta y gamma.

H,O + a (GTP) - Enzima activa ---+ a (GDP) + Enzima + Pi

a (GDP) + B.y ---+ a (GDP) .B. y

La protena G lleva a cabo este proceso unida a la membrana plasmtica

por la cara intracelular. En esta fijacin a la membrana ayuda el hechode que
la Ga tenga unida covalentemente un grupo miristilo o palmitilo, y la gamma
se encuentra unida por un grupo prenilo al cual tambin se une por un enlace
eovalente (Fig. 59.8).
Cada miembro de esta familia de receptores que se acopla a protenas G tiene
especificidad para el ligando, pero adems tiene especificidadpor la protena G a la
cual se acopla, y de cada tipo de protena G depender la protena que se regule.
En dependencia de la subunidad alfa,se pueden citar diferentes tipos de protenas
G (cuadro 59.1).
c d m 5 9 . i . Tipos de protenas G y enzimas que regulan
-

Tipos

Acciones desencadenadaspor las protenas G

Activa la adenilciclasa
Inhik la aden ciclasa
Activa la fwfotipasaC-kta
Activa lafodotipasaC-beta
Activala fosfodi~~lera~a
del GMPc
Activa la aded cidasa

%
G,
Gk
GP
Gt

Go"

Acciones desencadenadas por las protenas Gs

La protena Gs-S de siimulate, estimular- es la que activa a la enzima adenil
ciciasa. La reaccin que esta enzima cataliza es la que se ve a continuacin. El AMPc
es el producto de la enzima adenil ciclasa y se forma a partir del ATP.

ATP

,
:adenil ciclasa

--

AMPc

+ Pi - Pi

Existen 8 tipos de adenil ciclasa, las 8 son estimuladas por las protenas Gs,pero la
1,hIIIy la VilI tambin son estimuladas por el ion calcio unidoa la calmoduna.Estas
eMimasson transmembrandes,monomncasy estn formadaspor 1064 aminocidos,
la ms pequea, y por 1248 aminocidos, la mayor. Estn formadas por 2 secuencias
que se repiten; cada secuencia atraviesa la membrana 6 veces y tiene un dominio
ataltico (Fig. 59.9).

Fig. 59.9. Esquema de la adenil ciclasa.

oII

Prot-N-CH-C-O-CH,
l

H CH,
I

Fig. 59.8. Radical prenilo. Se u n e a la

subunidad gamrna de la protena
G y es uno d e los factores que
mantiene a esta subunidad unida a
la membrana.

El AMPc fue descubierto por Earl W Sutherland y Theodor W Rall, en el ao

1958, cuando investigaban el mecanismo de activacin de la glucogenlisis por las
hormonas adrenalina y glucagn. Ellos observaron que un factor de estructura an
desconocida intervena en este mecanismo, y fue David Lipkin quien describi su
estructura i~denominamnsegundomensajemdela a d n hormonal, ya quelahormona
era el primer mensajero.
El mecanismo de activacin de la a d e d ciclasa est representado en la figura 59.10.

GDP

(4)

(21. La G -ATP activa a la adenil ciclasa(3): al hidrdizake el GTP.las auhunidades vuelven

a unirse y sc inactiva Is adenil delaia (4).

El mecanismo es el siguiente:
1.El receptor de membrana se activa cuando reconoce y se une al ligando. La unin
con el ligando provoca un cambio de conformacin del dominio interno del receptor, activndolo, lo que lo hace tener afinidad por la protena GT.
2. Al unirse al receptor,la subunidad alfa intercambia el GDPpor el GTP, lo que a su
vez la transconforma, pierde su afinidad por el receptor y por el resto de las
subunidades y se hace afn con la adenil ciclasa.
3. Al acoplarse ahora a esta protena enzimtica,le provoca un cambio de confonnacin que activa y aumenta la velocidad de sntesis de AMPc.
4. Cuando en la subunidad alfa se oroduce la bidrlisis del GTP. el GDPaueda unido
ai centro aclivo.! la wbunidad pkrdrsu afinidad por laaden v i c h . 1.a suhuiiid~d
alfa, unidad GDP, rwohraw aIinid;id purIw utns2suhunidad~sdela prutrina (;:
Hasta aqu, en el mecanismo de esta trasmisin de la seal han ocurrido 2
amplificaciones:la primera tuvo lugar al acoplarse el receptor activadocon la protena

G , ~ no
~ va
B a ser una protena Gsolamentela quese active. Mientras que el ligando
,,.tine
unido al receptor, se establecern acoplamientoscon varias protenas G, pues
*da una de ellas, al acoplarse e intercambiar el nuclesido difosfatado por el
Hosfatado,se separa del receptor. Por oholado, cada una de las protenas G activadas,
a vez activar a una adenil ciclasa. El segundo paso amplificador se encuentra en la
enzimtica, pues como resultado de su activacin cada una de las adenil
delasas activadas producir mltiples AMPc.

Reapoesta celular al AMPe

En primer lugar, el AMPc es un activador de un tipo de quinasas de protenas
dependientesde I,la protena quinasa A. Ella se activa con la p m n a a de este metabolito.
El mecanismo deactivacin consisteen la separacin de las subunidades inhibidoras de
laenzima cuando se efecta la unin con este nucletido cclico (Fig. 59.11).

Protena quioasa A
a)

Subunidades
catalticas
b)

Fig. 59.11. Representacin de la activacin de la protcina quinasa can el AMPc. a) Protena quinaaa
inactiva. b) Protena quinasa activa. e) Subunidades rcguloduras unidas al AMPc.

Las protenas quinasas dependientes de AMPc, las protenas quinasas A activas,

fosforilan sus sustratos especficos -enzimas o protenas celulares- en los aminocidos
serha o treonina y de este modo dichos sustratos se inhiben o activan, por este mecanismo de regulacin covalente,procesos que estn regulados en sitios claves por estas
protehasfosforiladas. El hechode que sefosforilen determinadas protenas depender
dela informacin genticacontenida en la clula en cuestin (captulo 17).
Adems de regular enzimas, la protena quinasa A fosforila canales inicos,
activndolos. Otra forma de actuar de la protena quinasa A es la de fosforilar
determinadas protenas que regulan la transcripcin de genes. En el gen de la
somatostatina y en otros genes activados por la proteina quinasa A, existe una seccin
del ADN,Uamada CRE -en ingls cyclicAMPresponiive element, elemento que
W n d e a la protena efectora del AMPc. A este sector del ADN se le une una protena,
la Protena CREB -en ingls cyclic AMPresponsive element bindingprotein- que se
fosfoaa en una solaserina por la protena quinasa A, lo que activa la transcripcin de
estos genes, sin alterarse la unin de la protena al ADN.

Subunidades
reguladoras
c)

Seales que regulan a la adenil ciclasa mediante la proten8 Gs

Un gran nmerode seales producen su accin mediante la activacin de protenas
quinasas dependientes de AMPc: ACTH, calcitonina, catecolaminas actuando en los
receptores beta 2, coriogonadotmpina, TRF, S H , VIP, FSH, glncagn, LH, LPH, MSH,
lTH, GnRF, vasopresinai secretina.

Desadivacin de los mecanismos producidos por las protenas G,

El AMPc es degradado por la AMPc fosfodiesterasa:

AMPc + H,O

AMP

Las protenas que fueron fasforadas por la protena quinasa A son desfmforadas
por las fosfoprotenas fosfatasas especficas para desfosforilar en serina y treonina. Se
tienen 4 tipos de estas enzimas: 1,IIA, iJB y IIC. Las fosfoprotenasfosfatasas1y IIA se
relacionan con las acciones de la protena quinasa A; son las enzimas responsables de
la desfosforilacin de la glucgeno sintasa, la glucgeno fosforilasa quinasa, la
glucgeno fosforilasa y la protena CREB. El inhibidor de la fosfoprotena fosfatasa,
que tambin fue fosforilado por la protena quinasa, es adems desfosforiladopor este
tipo de enzimas. La IlB, tambin llamada calcinenrina, muy abundante en el cerebro,
se activa con los iones de calcio. La IIC no se relaciona con las otras.

Acciones desencadenadas por ia protena G,

Ciertas seales -las catecolaminasaciuando sobre los receptores adrenrgicos tipo
alfa,, la angiotensina 11, los opioides- tienen receptores que se unen a las protenas Gi
que actuando por el mismo mecanismo van a unirse a la adenil ciclasa. En este caso, la
adenil ciclasa, lejos de activarsese va a inhibir y, por ende, disminuyen los niveles de
AMPc intracelulares. Para producir este efecto no slo interviene la subunidad alfaj;
tambin el complejo be&-gamma desempea el papel de atrapar las alfa, para as hacer
ms efectiva la inhibicin de estaenzima.
Las protenas Gjtambin regulan un canal inico para el potasio.

Efecto de toxinas baderianas sobre las proteinas G y G,

Existen toxinas bacterianas que distinguen bien las protenas Gs de las G,. La
toxina del clera tiene por receptor al ganglisido GM,, y entra a la clula unido a ste
por endocitosis. Intracelularmente y por hidrlisis se libera un fragmento de la toxina,
que es una enzima que ADP ribosila a la subunidad alfa de la protena G e n un residuo
de arginina:

NAD'

Nicotinamida

La toxina del bacilo del clera inhibe la accin de la GTPasa de la subunidad alfa
y a consecuencia de esto, como no se produce la hidrlisis del GTP, no se desacopla
esta protena de la adenilato ciclasa y sesintetizan excesos de AMPc. Este es el causante

1 1

1020

demdiameas que aparecen en esta enfermedad, debido a que estimula la secrecin de

u
ovNa+hacia la luz intestinal dando lugar a prdidasde un litro de agua por hora
-7-,
comodiarreas, lo que puede provocar la muerte por deshidratacin.
La todna pertussk, de la tos ferina, ribosila, mediante el ADP, a la protena Giaw,
eimpide quese inbiba la adenil ciclasa.

Acciones desencadenadaspor las protenas G ,

La G,,se encuentra presente en nenronas olfatorias. Existen ms de 10 000 olores
diferentes y para cada uno hay una neurona olfatoria. Esta protena G activa, por el
mecanismo ya conocido, a la adenil ciclasa, y el AMPc que se forma activa a un canal
inico de Na'. Al abrirse el canal se despolariza la clula y se produce el impulso
neTVi~
que se trasmite al sistema nervioso central.

Acciones desencadenadas por las protenas G,

El receptor de membrana que activa a la G, (transducina), es la rodopsina, y la
e n a a que se activa es la fosfodiesterasa del GMPc -guanosin monofosfato cclico.
Esta enzima es tetramrica, y su subunidad gamma, inbibitoria, es desplazada por la
alfa;GTP. Este mecanismo est presente en los fotorreceptores de los bastones, en la
visin (captulo 65).

Acciones desencadenadas por las protenas G, y GP

Las protenas G , y Gpintervienen en el mecanismo que activa a la fosfolipasa C
(F'LC), staes lafosfolipasa C tipo P, que a su vez va a producir los segundosmensajeros
JP3(ioasn trisfosfato) y DAG (diacglicerol);el IP, libera al mensajero intracelular de
mayor uso en las clulas, el Caz+.
Una veintena de tipos de receptores utilizan esta va de transduccin deseales.
La aceol colina, actuando mediante su receptor muscarnico con la protena G,, o las
hormonascatecolaminrgicas,actuando a travs de sus receptores alfa 1adrenrgicos,
con la protena GI>,activan, mediante la subunidad an-GTP,a una enzima que se
encuentra en la cara citoplasmtica de la membrana plasmtica, la fosfolipasa C-beta
(F'LC) (Fig. 59.12). Esta enzima tiene como sustrato al fosfatidil inositol y al fosfatidil
inositol bisfosfato (PIP y PIP,). El segundo se encuentra en menor cantidad que el
primer0 en las membranas, pero es de mayor importancia en la accin hormonal.
Mediante su accin, en menos de 1 s se forman los segundos mensajeros fosfatidil
inositoltrisfusfato y el diacilglicerol (IP, y DAG).

PIP,

+ H,O ---+IP, + DAG

Se ver ms adelante que la FLC es tambin activada por un mecanismo bien

daerente,y que noestligado a protenas G. Ese otro mecanismo estligadoa receptores
que tienen,ellos mismos, una actividad enzimatica de tirosina quinasa. Este tipo de
receptor es al que se une la insulina.
Por este mecanismo se liberan las hormonas tiroideas S, y T,, se estimula la
secrecin de varias enzimas digestivas del pncreas, tambin se estimula la
secrecin de la insulina y la sntesis de bistamina en las clulas cebadas; en el
hgado, la vasopresina activa a la giucogeniisis; en el pncreas, la acetil colina
estimulala secrecin de amilasa y, en el msculo liso se produce la contraccin; en las
clulas cebadas los antgenos estimulan la sntesis y secrecin de histamina.

'

GTP

GDP

: i : :

(+)

GTP

Ca

-Fosforilacin
de protenas
especficas

-_

Retculo endoplasmtico

Fosforilacin
de protenas
especficas
MG: monoacilglicerol; Eic: eicosanoides; G,: protena G involucrada en el mecanismo

Fig. 59.12. Esquema del mecanismo mediado por el inosifol trisfosfato, el CaU y el diacilglieerol. Sc
muestra la activacin del receptor y de la protena G (1); la activacin de la FLC (fosfolipaia
C) (2) y la liberacin del Caz*(3). Se activa la PQ (protena quinasa) (4); el DAG, la Fd
lfosfatidil-serinal y el Ca" activan a la PQ-C (protena quinara C) (S) y se forman el AA
(cido araquidnieo) y, a partir de stas, los Eic (eieosanoides-pmstaglandinas)(6).

A grandes rasgos, el P3,

al nivel del retculo endoplasmtico,se une a un canal de
Caz+regulado por ligando (el IF'J y lo abre. El calcio intracelular aumenta y se une a
diversas protenas; algunas de estas protenas son la cadena ligera de la miosina, la
troponina y la calmodulina (CM). Las 2 primeras intervienen en la contraccin muscular, y la tercera regula importantes pmcesos metablicos.
La CM se halla en todas las clulas, es el 1 9% de toda la protena celular, y hay
aproximadamente lo7 molculas de ella por clula. Tiene 150 aminocidos y se
encuentra muy conservada en la escala evolutiva; es monomrica y en cada extremo
tiene los sitios que se unen al calcio, 2 en cada extremo. La CM cambia su conformacin
cuando se une al calcio inico (CahCM), y parece abrazar a la protena que ella regula
(Fig. 59.13).
La Cat+CMregulaimportantes p r o c m metabliw y activa a protenas quinasas
a diversas enzimas a las
tipo C. Las protenas quinasas C fosforilan en serina o treonina
---.
.
cuales regulan. Una de las subunidades de la fosforilasa quinasa del glucgeno es un
tipo de calmodulina. La Ca2*CMtambin activa a la xido ntrico sintetasa. La accin
del xido ntrico se describe m& adelante.
El DAG que ha quedado en la membrana activa a otra protena quinasa C (PQ-C),
no asociada a membrana (Fig 59.12). Pero el iP,induce la traslocacin de esta protena
quinasa C del citoplasma a la membrana, y all es activada por el DAG,el Caz' y la
fosfatidil serina (Fds). Esta quinasa, a su vez, fosforila en serina o treonina a otras

1022

&pi$rcfmcr Majira

,-as,
y las regula.La degradacin del DAG produce monoacilglicerol (MG) y cido
araquidnico (AA). Este ltimo va a la sntesis de las prostaglandinas (Pg), que salen
de la clula y regulan procesos en clulas vecinas (Fig. 59.12).

Fig. 59.13. Rcpresentaein de la accin de

la Caz* ralniodulina. En cada extremo de esta protena de 150
aminoridos se encuentran 2 si.
tio de unin para cl Caz+.En la
molcula ocurre un cambio conformarional can la unin de este
ion. al Representari<inesquemtica de la calmodulina (CM) sin calcio. bl La calmodulina se une al
calcio y va a suceder un cambio
cunfarmacional. cl La unin del
complejo Cal*CM parece abrazar
a la protena que ella regula.

&aacvad6n de La va de le foslolipasa C

Los niveles normales de Cah intracelularesson de 10-'M; en el lquidoextracelular

son altos, lo5 M, y en el retculo endoplasmtico y en las mitocondrias, sus concentraciones son altas tambin. Se presentan 4 transportadores que extraen el Ca2'del
citoplasma:
1.Un transportador de Ca2'ATPdependiente y que, adem&,se activa con la Ca2+Cb4;
este transportador es muy activo, y su anidad por el Caz+es alta; se encuentra en la
membrana plamitica.
2.Un antiportede Caz+y Na*, que slo funciona si las concentracionesintracelulares
Uegan a 10" M, y tiene poca afinidad por el ion de calcio; tambin se encuentra en
la membrana plasmtica.
3. Un transportador en los receptores del retculo endoplasmticoque es ATPdependiente.
4. Uno en la mitocondria, que est acoplado a los gradientes de H', y que slo funcionasi los niveles de Cah Uegan a
M; tiene muy poca afinidad por el ion, pero su
capacidad para extraer el ion de calcio es alta.
Una grfica que presenta cmo fluctan las concentraciones intracelulares de
d c i o inico muestra un comportamiento en formas de espigas. Los mecanismos de
extraccin del calcio son podermos, pues la entrada del ion a travs del canal regulado
'
]es del todo u nada. El IP, abre el canal un poco, pero el propio Ca"', por un
por el E
mecanismo de retroalimentacin positiva, ahre el canal al mximo, dejando pasar
avalanchas del ion, que rpidamente desaparecen al actuar los transportadores
extractom de Cah. Cada nueva apertura de los canales de Caz+provoca aumentos en
espiga de su concentracin intracelular, y la rpida desaparicin del ion por los
transportadores que lo extraen produce el descenso de la espiga (Figs. 59.14 y 59.15).

Fig. 59.14. Esquema del canal de calcio del retculo endaplasmtieo regulada por el IP,. El IP, abre
el canal limitadamente, pero la unin del Cal* al canal, por un mecanismo de retrnalimentacin positiva, produce su apertura total.

lksnias b

1023

Fig. 59.15. Las oscilaciones del calcio en

una clula heptica inducidas por
vasopresina. Las frecuencias de las
espigas aumenta al incrementarse
las concentraciones de vasopresi.
na; no se afecta la amplitud de dichas espigas.

Por otro lado, el DAG y el IP, vuelven aformar el iP2.

En la figura59.16se observa
un esquema del metabolismo deestos 2 compuestos.

Receptor Hormona-,

Fosfatidil inositol 4,5- bisfosfato

Inositol-l,4,5-tnsfosfato(IP,)

/I

2 ATP

Gp ..-t Se activa la fosfoiipasa

Diacilglicerol (DAG)

CMP - fosfatidilinositol(pI)

Inositol

CDP
Diacilglicerol

<Pf

y,
Acido fosfatdico

Glicerol

2 cidos grasas
(en a el cido estenco y en p el cido
araquidnico generalmente)

Fig. 59.16. Reacciones implicadas en el metabolismo del fosfatidil inositol.

1024

I)cqlaftiiror m
h
r
a

Transcripcin de genes activados por la protena quinasa C

Dos vas diferentesson utilizadas para la activacinde la transcripcin de genes. Por
,,m
- de las vas se activa la cascada de las MAP-quinasas -mitogen activatedprofeins,es
,j&,protew'~\actiradac por mi t gen^^. PorlaotrJ \.ia,la pn~teinaquinaiii<: foiforila
,,protenade
tranwripcinn liherhdoladesusul~unidadUihihidora(Fig.SY.171.

ATP
&&QP

SRE

SRE

ARNm

ARNm

Protena
h . 59.17. Esquema de la scvaein de la transcripcin de genes por la proteina quinasa C. La
pmtena quinasa C fosforila la Map quinasa quinasa quinasa y esto activa la eascada que
termina en la transcripcin de genes. Por otra va, la protena quinasa fosforila a la protena
inhibitoria que se encuentra unida a NF-KB, protena regulatoria del gen. Al ser fosforilada
Y separarse esta proteina inhibitoria, se activa la transcripcin.

Interaecin entre los diferentes mecanismos

Podemos citar algunos ejemplos de estas interacciones:

1. La Ca2'CM, que pertenece a la va de seales de la FLC-P, puede regular adenil

ciclasas y fosfodiesterasas,que pertenecen a la va de seales de la adenil ciclasa.
2. La protena quinasa A fosforila al canal-receptordel E
'
, en el mtcnio endoplasmtico.
3. Algunas Ca"CM son fosforiladas por la proteina quinasa A.
4. A veces, ambas quinasas, la A y la C, fosforilan en sitios diferentes a la misma
Protena

Oxido ntrico y monxido de carbono como mensajeros

interceluiares
En estudios realizados acercade la relajacin de los msculos lisos,que conduce
a la vasodilatacin de stos, se observ que la acetil colina no efectuaba esta accin
directamente; haba un mensajero celular intermedio. Result ser el xido ntrico
(ON). Su vida media es muy corta, 5 s. La enzima que lo sintetiza es la xido ntrico
sintasa, una de las enzimasms reguladas que existen. Esta enzima sintetiza ON a partir
de la arginina y su otro productoes la citrulina.

NADPH

Arginina

N ADPH

OH- arginina

Citrulina

En esta reaccin se traspasan S electrones. Ambos pasos dependen de la Ca2+CM;

la reaccin se acelera con la tetrahidrobiopterina. La regulan la protena quinasa A, la
C y la protena quiuasa GMPc dependiente. Intervienen en dicha reaccin la
tetrabiopterina, el FAD, el FMN, el cit P,,, con su hierro hemnico. Varias seales que
liberan Caz+,como son la acetil colina y la adrenalina, activan esta enzima. El ON
difunde libremente por las membranas celulares, se libera de la clula que lo sintetiz
y, en clulas vecinas, se une al Fe del centro activo de la guanil ciclasa y aumenta la
actividad de esta enzima unas 50 veces. El GMPc que se forma puede regular canales
inicos, y modularla actividad del AMPc a travs de una fosfodiesterasa.
Se ha visto que el mecanismo de accin de la nitroglicerina para producir la
vasodilatacin, es mediante la formacin de ON. Una ON sintasa, calmodulina
independiente,est presente en los macrfagos; en ellos el ON es utilizado paraeliminar
microorganismos. La liberacin de ON en el pene, causada por los nenios autonmicos,
es responsable de la vasodilatacin que conduce a la ereccin. Pero tambin este gas
est implicado en el shock endotxico y en el dao hstico en la inflamacin. En el
cerebro se encuentra en grandescantidades regulando la actividad neuronal.

Receptores de membrana que son enzima5 en su dominio

intraeelular
Como muchos de los receptores conocidos, estos receptores tienen 3 dominios,
uno extracelular, por donde se une la hormona; otmesel paso dela protena a travs de
la membrana, y en el tercero, intracelular, se encuentra la actividad enzimatica. Hay 3
tipos:
1.Receptores queson guanil ciclasas.
2. Receptores que son tirosina quinasas.
3. Receptores que son serina o treonina quinasas.

R e ~ ~ t o rque
e s timen adividad de guanil aclasa
Las clulas del atrio del corazn secretan una serie de hormonas peptdicas cuando
la tensin arterial aumenta. Las clulas diana de estas hormonas peptdicasse hallan en
el fin y en el msculo liso de los vasos sanguneos, donde se encuentran sus receptores
que son enzimas (guanil ciclasas) en su dominio intracelular. La formacin de este
metabolito es semejante a la formacin del AMPc.
El GMPc activa a protenas qoinasas dependientes de GMPc; son monomricas.
~n la misma cadena polipeptdica se halla la snbunidad regulatoria y la cataltica.
Estas protenas quinasas fosforilan a protenas en serina y treonina. En el rin se
&hnula la salida de Na' y agua, y en las clulas musculares se produce relajacin.

~ m p t o r eque
s tienen actividad de tiFosin quinasas
Otro mecanismo hormonal importante es el del grupo de receptores tirosn q n h s q
estos receptores se autofosforilan y fosforilan a otras protenas, pero en vez de realizar

lasfosforilaciones en serinas o treoninas, lo hacen en residuos de tirosina. A este grupo

pertenecen un grupo de hormonas peptdicas que regulan el crecimientoy la proliferacin celular, y a l tambin pertenece la insulina.
Los receptores de los factores de crecimiento, por su similitud, forman una gran
f d a con 6 subfamilias, clasificadas segn su homologa estmctural (Fig. 59.18).

1
EGF

IGF -1

NGF

PDGF

FGF

Fig. 59.18. Representacin de los receptores de los factores de crecimiento. Se presentan las 6
subfamilias. La que ~ ~ r n p a rla
t e IGP-1 y la insulina estn formadas por 2 suhunidadea; el
m t o de las subfamilias es rnonornrico.

VEGF

Fig. 59.19. Esquema de la activaeiii de los

receptores de tirosin quinaras. El
rcecptor del PDGF se dimeriza y
de esta manera se activa la tirosin
quiiiasa intracelular al fosforilarse
cntrr si el dmero que se forma.

Fig. 59.20. 1.a protena RAS, una proteina

G monamriea. Su actividad
GTPasa es 100 veces menor que la
de las proteinas G trimricas. Dos
protenas, la GAP y la GNPK, la
hacen ms eficiente. 1.a CAP aumenta su aelividad GTPsiea; la
GNPR favorece cl intercambio de
los nucletidos.

El primero que se caracteriz, en 1982, fue el EGF -epidermalgrowth factor, es

decir factor de crecimientoepidrmico. Est formado por 53 aminocidm,y su receptor
contiene 1 000 aminocidos.
Menos una de las subfamilias, en la que se encuentran la insulina y el factor de
crecimiento semejante a la insulina, los otros receptores estn formados por una sola
protena, a la que le podemos sealar un sector extracelular,uno transmemhranal y otro
intracelular. El sector extracelular,al igual queen otros receptores,eselsitio por el que
se reconoces la hormona. Elsector transmembranal.se cree que lo formeuna h1ice.y
su particularidad entre los receptores, es que el sector intracelular es enzimtico; tiene
actividad de tirosin quinasa.
Dos de las subfamiliastienen dominios ricos en cistena en su dominio extracelular;
son las familias del factor de crecimiento epidbrniico (EGF) y el de la insulina y el
IGF-1 -insolin likegrowth factor-l. Las otras 1subfamilias tienen dominios parecidos
a las inmunoglobulinasen su porcin extracelular; la del factor de crecimiento nervioso
-NGF, nervegrowthfactor-, la del factor de crecimientoderivado de plaqoetai -PDGF,
platelet derivedgrowth factor-, la del factor de crecimiento de fibroblastos -FGK
fibrnbl;~stgrolvthfactor- y la del factor de crecimiento del endotelio ~ascular-\'EGF.
vascular endotelialgrowth factor.
La activacin de la enzima se logra en estos receptores nionocntenarios por la
dimerizacin de los receptores al unirse la hormona a ellos, lo que provoca que se
fosforilen de forma cruzada y asse active la tirosn quinasa. Por ejemplo. el PDGF
se dimeriza y asse liga a 2 receptores que como son tirosn quinasas intracelulares
se activan al fosforilarse de forma cmzada uno al otro (Fig. 59.19). La$fosforilaciones
se producen en determinados residnosde tirosina y estossitios sirven de alta afinidad
para determinadas protenas intracelulares. Algunas de estas protenas se unen
directamente al receptor y se activan, y, estando activadas. otras protenas se unen a
ellas y a su vez se activan; otras proteinas se unen al receptor y son fosforiladas en
tirosinas y de esta forma tambin se activan.
El reconocimiento entre estas protenas se lleva a cabo por sitios especficos que
han sido estudiados y caracterizados. Uno destoses el dominio SH2, que reconoce
sitios quese encuentran fosforilados en tirosinas; otro esel SH3, que reconoce a otras
protenas no fosforiladasen tirosinas. Se ha estudiado una protena pequea, la Sem-5.
que parece que su nica funcin es la de adaptane entre 2 protenas; tiene un dominio
SH2 y otro SH3, por lo que, por un lado, reconoce a protenas con tirosinas fosforiladas
y, por otro, a otras protenas.
Varias vas resultan activadas por estos receptores, algunas son comunes a las
activadas por los receptores de protenas G,, por ejemplo la va de activacin de
las fosfolipasas del fosfatidil inositol, pero en este caso la enzima que se activa es la
fosfolipasa C-y. En esta va se liberan, al igual que en la otra, los mensajeros IP,, DAG.
Ca" y cido araquidnico, y se activa la protena quinasa C. La otra enzima que se
activaes lafosfatidil inositol3 quinasa. Un sustrato que se fosforila y se unea este tipo
de receptor es el IRS-1 -insulin receptorsuhstrate-1, es decir, el sustrato del receptor de
la insulina -1.
Una de las protenas que se activa en estos receptores es la RAS, que pertenece a
una gran familia de protenas monomricas con actividad GTPasa. Adems de la
diferencia en su estructura,suactividad enzimtica es 100 veces mslenta quela de las
protenas G trimricas. Una protena quese une a estos receptores directamente y que
activa a la RAS, es la GAP-GTPase activatingprotein, es decir, proteina activadora de
la GTPasa. La otra proteina que se une indirectamente a estos receptores y que activa la
liberacin del GDP en las protenas RAS, es la GNRP -guanine nucleotide releasing
proteins, protenas delaliberacin delos nucletidos de guanina. La RAS activada se
traslada del citoplasma al ncleo. y all. a travs de la cascada de las RIAP quinasas.
activa la transcripcin de diversos genes (Figs. 59.20 y 59.211. La va de las \I.AP
quinasa se puede observar en la figura 19.17.

RAS; GTP

PQC..

-----

P{Mi\PQVQt

L."'

L'

ATP

Fig. 59.21. Activacin de la transcripcin

de genes por la proteina RAS. Para
que la ra MAPseactivc totalmente,
tienen que fosforilarse en tirosinas
y en serhas.

Receptores que se unen a msn quiaasas

La hormona del crecimiento, citoquinas, interferones, parecen actuar por este
mecanismo. A estos receptores se asocian una familia grande de tirosinas quinasas, la
familiaSrc,ms recientemente otra, la .Janus.
Seconocen 3 interferones: el alfa, queessintetizado por los leucocitos; el heta,de
los fibroblastos; y el gamma, cuya accin an no se conoce bien. El receptor del
interfern tipo 1que pertenece a los alfa, tiene 2 cadenas: la alfa y la beta (Fig. 59.22).
Alasubunidad alfa sele unen 2 molculas deinterfern, a la beta, una sola. L a u
Y la&, por smismas, tienen alguna actividad biolgica; iap, no la tiene. Para su plena
aavidad, deben unirse ambas cadenas, una u con una de las 8. Las subunidades son
ms peqnefias y estn glicosiladas. Estos receptores son fosforilados por enzimas tiro~ ~ ~ u n a d e r c r i tBaK~- 3~ -1l ya m~ s i n e k Medimtediferentespmtenas
que interactan con el receptor, se produce la activacibn de determinados genes a
havsdefactores de transcripcin.

Estas fosfatasasson diferentes a las fosfoprotenas fosfatasas en serina y treonina.

SohIbles v unidas a rnemhranas. Tienen actividades muv. es~ecficas,
Pues
.
mantienen bajos los niveles de fosforilacin en tirosina. Pero, adems, activan a los
finfocitos T y B.

Dominio con unin al interfern

Fig. 59.22. Representacin de las subunidades del receptor del interfern
tipo 1.

Dominio transrnernbranal
-a

Tirosina fosforilada

$$$ Dominio de unin

oDominio

cido

Receptores que se unen a proteinas quinasas que fosforao en serina o treonina

Sobre estos receptores acta una familia de 5 miembros de protenas quinasas que
son mediadores locales y que regulan la proliferacin y mltiples funciones. Son los
TGF-beta, a beta5.Con este tipode receptores termin el estudiodelosmecanismos de
accin de las seales por las que se intercomunican las clulas. A continuacin se
tratarn brevemente los factores de crecimiento, los interferones y los eicosanoides.

Factores de crecimiento
Los factores decrecimiento son un grupo de protenas cuyomecanismo de accin
es muy semejante al de las hormonas. Se sintetizan a partir de un precursor mayor, y sus
receptores son tirhsin quinayas. Tienen 2 particularidades ms: se sintetizan en diferentes
tejidos, no glandulares, y su accin la realiaan al nivel gentico, ya que activan el
crecimiento y la reproduccin de los tejidos. E,iemplos de ellos son el factor epidrmico
de crecimiento, el factor neural de crecimiento y el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas. Este ultimo,por ejemplo, sesintetiza en las plaquetas, y ejerce su accin
sobre el crecimiento y la reproduccin de las clulas epiteliales. Un grupo de estos
Factores aparecen en la tabla.

mh Factures de crecimientu

Factores de

Peso molecular

Origen

Efectos

Plavna
humano

1.11scoiitrolalaGH.

SomatomedinaA,,
A,Y C

iCstimulaii la sntffis
de cartbgoy simulan
acciones de la insuliixi
Tienenactividad
mitognica

Faetorde creeirnientoderivadodeplaquetas (PDGF)

Famr de crewnientode fibmblastos

Cerebro
hipfisis

I~:stiniulaiila proliferacin de liiieas

endodrniica~
y oieswlmucas

Fadorde crecimiento epidrmico(EGF)

orina

E~tiiiiulala proliferacinde tejido

epidmico yepitelial

Iiumana

Los interferones son unas protenas especiales cuya fiiiicin es la defensa contra
los virus, y en su mecanismo interviene la coniuniiacin intercelular. El interfern
liberado por una clula que ha sido infectada por dicho orgaiiisino prepara a otras
clulas vecinas contra esta infeccin. Su mecanismo es el siguiente: la infeccin viral
generalmente implica la muerte de la clula invadida, pero durante este proceso ella
sintetizauna protena,el interfern, que parece ser inducida por una porcin de AKN
doble del virus ya sea ste un virus de ARN. de ADN, monocatenario o hicateiiario. El
interfern sesegrega y difiinde a las clulas cercanai y en ellas, a travs desu receptor
Y Por un mecanismo an no bien conocido, induce a su vez en estas cliilas la sntesis
de unas protenas que la van a defender de la infeccin viral.
Una de estas protenas es una ewziiiia, la oligoadenilato sintasa, que sintetiza unos
Polinueletidos cortos de adenosina unidos por el enlace fosbdister 2', 5' que activan
a m a endonucleasa,la cual hidroliza al ARN. La otra protena, la protena quinasadel
F-2,fosforila a la subunidad menor, la alfa, del factor de iniciacin 2 de la sntesis de
Pmtenai, y, por lo tanto, inhibe este proceso.
Ambas protenas no se activan hasta que no ocurra la infeccin viral y entonces
impiden la replicacin del virus.

En 1930, Ulf VonEulerdescubri las prostaglandinas en el semen humano, pero

stas no despertaron la atencin de los investigadores hasta el ao 1971, en el cual
John Vane descubri que la aspirina bloquea la sntesis de dichos compuestos.
En el captulo 13 se observa un ejemplo de la estmctura caracterstica de cada
uno de estos compuestos. Regulan una gran cantidad de procesos biolgicos, pues
intervienen en la contraccin, en el dolor, en la coagulacin y en el parto.
Los eicosanoidesson sustancias locales de tipo hormonal. Entre ellas se encuentran
las prostaglandinas (PG), los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT). Su
caracterstica estruciural comn es la de tener una cadena de 20 tomos de carbonos.
Cada uno de estos gmpos tienen 3 tipos de PG, TX y LT. Los del grupo 1derivan del
cido S, 11, 14-eicosatrienoico;los del grupo 2, del cido araquidnico, el 5, 8. 11,
14-eicosatetraenoico;y el del grupo 3, del 5,8,11,14,17-eicosapentanoico.Utilizaremos
como modelo la sntesis de los del segundo grupo.

Sntes'i de prostagiaodinas,pmstacielinss, tromboxanos y leucotrienos

De los 10 g de cido linoleico que se deben ingerir diariamente en la dieta, mny
poco se convierte en cido araquidnico, sin embargo, si en la dieta se disminuyen el
cido linoleico, la produccin de prostaglandinas desciende.
En la formacin de estos conipuestos se pierden 2 de los dobles enlaces que estn
presentes en el cido graso, y as, la prostaglandina con un doble enlace se forma a
partir del cido eicosa trienoico -de 20 carbonos y 3 dobles enlaces-; la de 2 dobles
enlaces, del cido eicosa tetraenoico -cido araquidnico- y la de 3, del cido eicosa
pentanoico. Como el ms frecuente en los tejidos es el cido araquidnico. las
prostaglandinasPGE, y la PGF,, son las ms abundantes (captulo 131,dondeaparecen
los diferentes tipos d prostaglandinas y su nomenclatura.
Los cidos grasos poliinsaturados no estn libres en los tejidos, sino coino
componentes de los fosftidosde glicerina, y por lo general se encuentran esterificados
a su posicin 2. Precisamente su liberacin del fosfatidil inositol, por la fosfolipasa A,,
es el p a ~ olimitante en la sntesis de las prostaglandinas, y este paso parece estar
estimulado por la noradrenalina, la trombina, la angiotensina 11, y la disniinuciii de
la tensin de 0, hstico y de otros factores poco conocidos. En cambio los corticoiiles
suprarrenales hhiben esta enzima. Parte de la accin antiinflamatoria de estas
hormonas esteroides se explica por dicha accin. Aunque se encuentran diferencias en
los diversos tejidos, la va ms aceptada para su liberacin es la siguiente:
Fosfatidil inositol

----+

Diacil glicerol + Difosfoinostido

fosfolipasa A?
Paso limilante
Diacilglicerol

-------,

Monoacilglicerol + cido araquidnico

diacilglicerol lipasa

Del cido araquidnico derivan 2 vas anablicas divergentes: la va de la

ciclooxigenasa, que da lugar a los prostanoides (PG y TX), y la va dela lipooxigenasa,
de la que se forman los leucotrienos.
Un complejo multienzimticn presente en la fraccin microsomal es el responsable
de la sntesis. Para la formacin de los prostanoides, el comple,joest integrado por la
enzima prostaglandina sintetasa y las prostaglandinas eudoperxido isoinerasas. I d
primera contiene grupos hemo e hierro no heninico.
Dos tipos de drogas afectan la sntesis de los eicosanoides: los antiiiiflaiiiatorios
no-esteroides-cido acetil saliclico, ibuproten? indonietaciiia y fenil hutaioiin-, We

inhiben irreversiblemente la enzima ciclo oxigenasa. La fenil butazona tiene efectos

sentndarios indeseables, pues puede producir anemia aplstica. El segundo gmpo es
el delm antiintiamatorios esteroides -hidrocortisoua, prednisona, beta metasona- que
i a b e n a la fosfolipasa A,. Una particularidad curiosa de la prostaglandina sintetasa es
lade su propia destruccin luego de procesar aproximadamente 400 sustratos. Como
ejemplo vemos en la figura siguiente que del cido araquidnico se forman las
prostaglandinas, las prostaciclinas y los tromboxanos, en dependencia de cul sea el
segundo componente enzimtico del complejo.
cido araquidnico
1

Prostaglandina
sintetasa

PgH,

Tromboxano
sintetasa

Prostaciclina
sintetasa

Pg endoperxido
isomerasas

4
Prostaglandinas

Prostaciclinas

Tromboxanos

Abordar los efectos metablicos de estos compuestos escapa al contexto de este

bro,pero slo para ilustrar los mltiples efectos de estos compuestos, en el cuadro
59.2 se ilustran algunos de los que provocan las prostaglandinas de la serie E y F, y
algunos de otros compuestos relacionados.

Chidm 593. Efectos de las prostaglandinas E y F, prostaciclinas y tromboxanos

Compuesto

PGEs

PGFs

Prostaciclinas

MusnUahua lisa v d a r

Dilata

Coubae

Dilata

Conhae

Musnilahua lisa bronquial

Dilata

Conhae

Ligeradilatacin

Contne

Mimetiza
la ACTH,
TSH y LH

Facilitaliberacin
de ACTH, LH

Tejidoadipaso
Tejidoendocrino

Produce inilamacin

Sistema nerviosocenh;iI

Produce fiebre

Sistemanenioso perifrico

Menor liberacin
de NA

Pruducc menos
inflamacin

Sensibiliza los nervios

aferentes aldolor

Cada tipo celular produce una sola clase de prostanoides, relacionada con las
enzi~asPresentes: el TXA, en las plaquetas; el PGI, en las paredes arteriales.

Tromboxanos

Los leucotrienos no son hormonas; duran aproximadamente 4 horas en el

organismo. Fornian parte de la llamada sustancia de reaccin lenta de la anafilaxis,
produciendo una lenta y evolutivacontraccinde los msculos lisos de las vas areas
y gastrointestinales, regulan la funcin de neutrfilos y eosinfilos, intervienen en la
quemotaxis, estimulan a la adenil ciclasa e inducen a los PMN (polimorfonucleares) a
desgranarse y liberar enzimas lisosomales. Parece que su efecto lo producen al
incorporarse a los fosfolpidos de las membranas de las clulas diana y rompen el
empaquetamientoy, por lo tanto, la estructura y funcin de las membranas. Luego de
la unin antgeno anticuerpo, los mastocitos los liberan. Nosesabe cmose degradan
o eliminan los leucotrienos.
De los 3 tipos de lipooxigenasas (dioxigenasas)presentes en las clulas, slo la
5-lipooxigenasaforma leucotrienos. A partir del cido araqnidnico,el primer compuesto que se forma es el cido hidroperoxieicosatetraenoico(S-HPETE).A partir de
ste se forma el resto.

Resumen
Una de las caractersticas que distinguen a los organismospluricelularesde los
unicelulares es la comunicacin intercelular. Las clulas de los organismos
pluricelularesse comunican mediante seales qumicas que son de estructuras muy
variadas, desde las ms simples, molculas gsseosas, hasta las de grao complejidad, como las protenas. Emis seales, al adquirir una determinada concentracin,
esimulan clulas especializadas, que tienen un receptor espeew que las reconoce, son las clulas diana. El receptor transduce esta informacin y provoca la
regulacin de un proceso celular.
Las seales se clasifican en hormonas, mediadores qumicos locales y
neurotril~l~misores.
Las hormonas, en la mayora de los casos, se segregan por
clulas glandulares, van a la sangrey hacen contado con sus clulas diana a disancia. Los neurotrBllSmiFOres son liberados por las neuronas al espacio sinptico,
viajan por el espacio sin4ptic0, y de inmediato hacen contacto con la clula
possin4ptica que puede ser o no otra neurona El mediador qumiw local puede ser
liberado por casi cualquier clnia del organismo, y hace wntacto con la clula
mxptora tambin a corta distancia. A veces, las fronteras entre estas 3 seaies no
son muy precisas.
Las 3 seales anteriores tienen mecanismos comunes de actnacin en las clulas. Pueden establecer contacto con su receptor en la propia membrana o dentro de
la elula
Los receptores intracelulares, por lo general, son hormonales. Fundamentalmenteson 3las formas que tiene un receptor para aehiar: o regula el paso
de sustancia por un canal, o regula la actividad de una enzima, o regula la transcripcin de determinados genes.
Los receptores dela membranaplasmtica pueden ser, a d d , canales inicos,
pueden acoplarse a protenas G trimricas, pueden tener alguna actividad
enzimatica en su propia estructura o pueden asociarse con una enzima cuando
estsn activos. Cada uno de estos tipos de receptores wnforman una familia, por
tener dentm de su grupo caractersticas estructurales y funcionales comunes.
Las protenas G trimricas esn formadas por 3 subunidades: la alfa, la beta
y la gamma. La subunidad alfa es una GTPasa. Hay varios tipos de cada una de
esas subunidades en las clulas, pero la ms variada es la alfa y, segn el tipo que
sea, depender su modo de producir el efecto en la clula
Una subunidad alfa muy conocida es la alfa*,y al formar parte de la pmteha G
le da apellido, la G8.La pmtena G8activa a la enzima adenil ciclasa, sta forma

m
e
,se activa la protena quinasa y esta ltima, al fosforilar a determinadas
pmt&mo enzimas celulares, regula su actividad. Tambin la protena quinasa
&& por el AMPc puede reguiar canales y activar la transcripcin de genes.
por el contrario, otra protena G, la Gj,inhibe a la adenil ciclasa Algunas de estas
protehas G activan a otra enrima, la fosfolipssa C, y sta desencadena toda una
Be&

de m h o s de regulacin de procesos celulares.

Al AMPc se le Llam segundomensajero en la accin hormonal. La fosfolipasa

C tambin iibera mew-eros, el inositol trisfosfato, el diaeil glicerol e iones de
&
o
-.,
Como consecuencia de la accin de esta ltima enzima, se regulan canales
i6nie08, se regulanenzima6 y se transcriben genes.
otros receptores tienen en su propia esiructura una actividad enzimtica. Una
familia importante de stos es la que tiene los receptores para los factores de cre6 e n t o y la insuna.Estos receptores son protenas quinasa, pem fosforilan las
en rosina -diferencia con la pmtsna quinasa activada por el AMPc que
Las fdorilan en serha o treonina Como consecuencia de la actuacin de estos
re~eptoresque son Orosn quinasas se regulan enzimas y se regula la transcripcin
de genes.
'hnto las hormonas, como los neurotraaimisores y los mediadores qumicos
locales, tienen una vida media muy corta, pues solamente as es efectiva su regulad 6 a En Las clulases* presentes los mecanismos que inactivan las actuaciones de
los receptores.
Como mediadores qumicos locales se mencionan los faetores de crecimiento,
tan importanies para el crecimiento, diferenciacin y multiplicacin de las clulas.
Thbin Las prostapiandinas, que tienen como precursor a los cidos grasos de 20
carbonos p o h t u r a d o s . Entre sus funciones regulan la tensin, el dolor, la infiamaan y el parto.

1. Cite diferentes tipos de seales externas que requieren la jerarquizacin de los

procesos de seales.
2. Haga una tabla comparando los diferentes tipos de seales.
3. Haga una tabla que muestre los segundos mensajeros conocidos, la enzima que los
origin, los efectos que producen y las hormonas que actan con ellos.
4. Dibuje el esquema de un receptor y seale sus diferentes dominios funcionales.
5. Haga un esquema que muestre el mecanismo de accin de los receptores que se
unen a la Gi
6. Haga un esquema que muestre el mecanismo de accibn de los receptores que se
unen a la G,.
7.Haga un esquema que muestre el mecanismo de accin de los receptores que son
tirosn quinasas.
8. Haga un cuadro comparandolos diferentes mediadores qumicos locales.

En el captulo anterior se consideraron los tipos de comunicacin entre las clulas.

Se vieron los tipos de seales -hormonas, neurotransmisores y mediadores qumicos
locales-, los tipos de comunicacin -a corta distancia y a larga distancia-, y se
desdbieron los tipos de receptores y sus mecanismos implicados.
Este captulo se dedica en especial a las hormonas. Se retoma el concepto de
hormona y seclasifican sta? segn su estructura.
A partir del ciclo hormonal se toma cada grupo de hormonas y se presenta un
bosquejo de su sntesis y su liberacin, mencionando aspectos importantes de estos
pmeesos. Tambin se expone su transporte por la sangre y los mecanismos particulares
de accin dealgunas hormonas, puesto que ya la mayora de sus mecanismos de accin
se refirieron en el captulo anterior por cuanto muchos son comunes a los
neurotransmisores y a los mediadores qumicos locales.
Se tratan tambin los aspectos de la inactivacin y eliminacin de las hormonas,
Y fuialmente se toman como modelos de accin hormonal el glocagn, el cortisol y la
insulina. Las3son diferentes en cuanto a su accin hormonal.

Concepto de hormona
Las hormonas son sustancias que actan en pequeas cantidades, su sntesis y
~
~ no soncontinuas,
n y su vida media rimuy corta. Son sintetizadas y segregadas
W r d u l a s especficas,actan sobre clulas especficasy regulan procesos especficos.
En su mecanismo de accin se produce una amplificacin de la seal.
Este concepto contempla muchos mediadores qumicos locales que trabajan a
corta distancia,sin embargo, como fueron tratados en el capitulo anterior, este captulo
"mfefi especficamentea las hormonas que trabajan a distancia.

-cadn

de las hormonas

En las hormonas se ~ u e d constatar

e
una vez ms la manifestacin del principio de
la relacin estrnctura-funcin, pues en ellas existe una estrecha asociacin eutre su
- ~ ~ n W C a n i s m o de accin, transporte y sntesis. Como todas estas caractersticas

dependen de una forma u otra de la estructura hormonal, se expondr laclasificacin

que se basa en su estructura. Se pueden dividir en 3grupos:
1. Las hormonas aminoacdicai o derivadas de aminocidos.
2. Las peptdicas y protenicas.
3. Las esteroideas.
Al primer grupo pertenecen, entre otras, las hormonas de la glndula tiroides -la
timxha y triyodo tironina-y lasdela mdula suprarrenal -lascatecolaminas: adrenalina
y noradrenalina Enhplassegundas se pueden mencionar, como ejemploslas hormonas
del pncrcaq -lainnilma y el glucagn-, hormonas dela hipfisis oxitocina, vasopmina
y tirotropina o TSH. Entre las del tercer grupo estn algunascomolas hormonas de la
corteza suprarrenal -el cortisol y la aldosterona- y de las gnadas -los andrgenos y los
estrgenos.
En la figura60.1se puedeobservar laestructura dealgunas hormonas dediferenta
estructuras. En la tabla se relacionan las hormonas msconocidasdelorganismo humano
y algunas de sus caractersticas estmcturales y funcionales.

OH

C)

Fig. 60.1.

d)

F:slructura dc algunas hormonaq.

a ) Adrenalina. b) 'T4, la letraiodo
tironinao 1iruxina.e)Te~li,stcrona,
Iiormonl esltroidc androgi.nic;i.d )

Cis-Tir-Fen-Gln-Asn-Cis-Pro-Arg-

Vasopresina, hormona pcptidica

hipofisiaria.

L-SLS

Gli

lui-1:

o
Tabla Alguna.$caracterkticas de las hormonas

Homna

EstniLtura

Funcin

Pepodica
(1911

Efeioanahlicogeneial.Produce la
libencindela IGF-1. Sintnkde

Egado

Hom~onadel
cnrimiento

somatomedirm

TuohDpina

(TSH)
Homwna adre
nomrmw
pa (ACTH)

Pepodica
(96 y 112)

&laduraciny funcin de la $;idub

tiroides; tiheracin de T,) T,

Pepl3ka
(39)

Estimula la shtcsis y liberacin de plucomrtimides

(Continuacin)
Funcin
Crecimiento de los fr>lirulosde Graaf,
ovulacin en los ovarios, sntesis de
ertrgennsy espermatoghesk en los
tcstcnlos
En el ovario desarrolla el folculo y estimula la sntesii de estrrrnos
y pmgesterona; en el tcsticulo desarrolla
la? clulas intenticiak y estimula
la snteskde andrgenns
Mimula el crecimiento de la glndula
manianay la produccin de leche
Factor dela molilimcibn de lpidns

Contraccindel tero; eyeccin de la

leche
Contrae varas sanguneos; eleva la
pmiinsan~u'nea;r e a k r b e agua por
el rin

Estimula Io lilieracin de LH y F!jH

Esmula la liberacinde ACTH

Esmula Iaiiheracin de la GH

Inhihidor de la liberacin de lasomdto-

Ciclocstnial, maduracin de Vas cara*rsticai sexuales femeninas

Tabla (Continuacin)

Fnncin
Eskmidea

Fasesecretoriadel tero -con los

esh-genosy glndulasmamarias-;
favorece la implantacin del vulo
y que semantenga la preez

Peptidiea
(22 Y 32)

Tonomuscular

Pptdica
(21 Y 30)

Hipoglucemiante;anabticagenerald~
wbohidratos,grasas y protens

Peplidiea
(29)

Glucogenlisisheptica;tibeiadora
de tipidos. Hiperpiucemiantes

Peptidia
(14)

Inhibelaliberacindelasomatotropina
y del glucagn

Peptidia

Elevalacalcemia y aumenta la excrecin

de Sodatos por el rin

(84)

Peptidiea
(32)

Disminuye la calcemia

Derivado
iodado de aa

Esmulacin general del metabolismo

Peptidica
(32)

Metabolismo del Caz*y el Pi

Derivada de
aminocidos

Regula los rihnm biolgicos; interviene

en funcione del sistema nervioso
superior; mnbxrreslalaaccin delaMSH

Lactgeno
-P

Peptidica
(191)

Actividad pmlactina

Gmadotmpina mrinica

Pepodica
(96 y 147)

Rewm

Peplidica
(22 Y 32)

Estrgenos

&mide

Mantieneia preez

P m g b

h i d e

Mantienela preez

Derivado de
estemide

Formacin dehueso y recaptura de calcio

Pineal
Melatonina

PLaeenta

M6n
diOH-125
vitamina D,

(Continuacin)
Funcin

Homm

Estemide

Remila el metabotismodeloscarbohid&tos, pmtehas y es anoinnamatorio.

Intervieneen la resistenciaal es*

Esteroide
Estemide

Maduracin de los rganos sexuales

secundarios masculinos y su funcin

Derivadode
la timina

Glucogenlisisheptica. Contraccin
o relajacindelamusculahuaLisa.
Liplisis

Derivado de
laamsina

Contraccin de las arteriolas Liplisis

EFteroide

Maduracin delascaracteddras
sexuales del macho (rganos semales
secundanos)

Peptidica
(17)

Estimula la secrecincidaen las clulas purirhlis del isuimago y la

s e c m i h dr pepsinogrno

Peptidica
(27)
Pepodica
(33)

R e d a la secrecin delas enzimas

digestivas pancretiwr>hicarhunaUi
el aciamienui de la % isicula hiliar

Peptidica
(22)

Control delasmsculosgastmintestinales

Peptidica

Relajacin gastmhtestinal.inhibela
secrecin cida y la dela pepsina

(28)

Peptidica
(43)

inhibela secrecincida gshica.

inhibeelvaciamientogstrico.E h u l a
laliberacindeinsul& por elpncreas

En el caso de las hormonas peptdicas, las cifras entre parntesis se refieren al nmero de
~ o h i d o que
s contiene cada cadena peptdiea.

Ciclo hormonal
Se denomina ciclo hormonal a las diferentes etapas que transcurren para que se
prQduzca la comunicacin mediada por hormonas, y ste es un proceso cclico.
E n el ciclo hormonal, por lo general, interviene u n a seiial inicial. Cuando la
alcanza un nivel suficiente y contacta con la clula endocrina o glandular

que tiene la caracterstica de reconocer la seal, sta constituye un estmulo para

la sntesis y liberacin de la hormona. sta es transportada por la sangre y
reconocida por un receptor que se une a ella y que se ciicuentra en las clulas
diana. En estas clulas se produce la respuesta, que a su vez depende de la
especializacin de las clulas diana. La respuesta llega de una fornia u otra a
contrarrestar el estmulo inicial. La hormona tiene una vida media corta, ya que el
organismo posee mecanisnios para inactivarla y eliminarla. Observemos un
esquema de este ciclo en la figura 60.2.
Seal
1

Respuesta que

"p"&"L

/T

Glucosa
,

Glucogenlisis

Inactivacin

Sntesis
y secrecin
de glucagn
.

PNCREAS

TEJIDO
DIANA
b'$. 60.2. lisquema del ciclo d e l gliicagii
pancrelico.

'

Glucagn

~,

.
RGANO
ENDOCRINO

)'

Hormona sangunea

I
I

1;
1

En el ciclo representado, una disniinucin de los niveles de gliceniia provoca en

el pncreasla liberacin de la hormona glucagn, la cual es transportada por la sangre,
y al pasar por el hgado,es reconocida por los receptores hepticos especficos de esta
hormona. Las liepatocitosson,en estee,jemplo,lasclulaidiana, y la respuesta especfica
de este tejido especializado es la de estimular el proceso degradntivo del glucgeiio,
entre otros procesos. Al llevarse a cabo la glucogenlisis se libera glucosa a lasangre
1' se cierra el ciclo, pues se produce un aumento de la glucosa sangunea. El glucagn
es eliniinado mediante mecanismos especficosque se vern mis adelante.
El ciclo puede w r ins complejo al tener encadeiiados 2 6 3 ciclos hormonales en
secuencia. Esto sucede cuando laliberacinde nna hormona es a su vez regulada por
otra. Ello podenios observarlo en el ejemplo de la figura 60.3.
La disnunucin de la glucosa sangunea tambin p u d e ser reronocida en el sistenia
nervioso rentral, que estimula por va nerviosa las clulas del hipotlaiuo, donde se
estimula,asu vez la sntesisy liberacin de la neurohormona,factor de liheraciii de la
ACTH. Esta Uegaatravsde lasangrea la hipsic,enla que es reconocida por receptores
de las clulas de este tejido (clulas diana),en lascuales se produce la sntesisy liberacin
de la horniona adrenocorticotropina (ACTH) (respuesta especializada). La ACTH
transportada pnr lasangrees asu vez monncida por receptores delas dlulasde l a c w t m
adrenal (clulas diana), y aquise produce la estimulacin dela sntesisy liberacin del
cortisol. Esta hormona se transporta por la sangre y es reconocida por receptores en
hgado. hipisis e Iiipntlamo (clulasdiana), donde provoca la regulacin de prncesos
especficos. En el hgado estimula la gluconeognesis, la que, liberada a la sangre,
contrarresta la disminucin que exista de este metabolito, causa que prowc el
desencadenamiento de todo este ciclo. El cortisol adems, inliibe la secrecin del factor
de liberacin de la ACTH por el hipotlamo y la de la ACTH por la hipfisis.

Fip. 60.3. Kcpresentacin dc los ciclos encadenados del A U H y el enrlisul.

Losmecanismos que inactivan al cortisol disminuyen sus niveles en sangre, y a su

vez tambin deja de sintetizarse y liberarse al ser tambin eliminados los niveles
sanguneos de ACTH.

Espeeifieidad hormonal
En losejemplos deciclos hormonales descritos se ha puesto en evidencia la triple
espeeiocidad presente en la accin de las hormonas. La primera la hemos visto representada en la especificidad del origeii de las hormonas, pues s61o clulas especializadas
pueden sintetizar estos compuestos. En la tabla 60.1 podemos observar que, por lo
regufar,cada hormona es sintetizada en un tejido glandular.
Hemos podido notar que ellas ejercen su accin sobre las clulas diana, que son
las que contienen los receptores especficospara cada una de esas hormonas. ksta es la
segunda especificidad, presente en las clulas diana. Algunas hornlonas actan
solamentesobre un tejido y como ejemplo tenemos la hormona tirotropina, segregada
Por la hipfisis y que actasohre la glndula tiroides. Pero otras pueden actuar sobre
varios tejidos; el glucagn tiene receptores en el hgado y en el tejido adiposo.
Una terceraespecificidad de las hormonas es la de respuesta. La hormona regula
determinados procesos en cada tejido, y la posibilidad de regularlos depende de la
esPeci*izacin celular de cada tejido. En el hgado, el glucagn provoca una activacin
delaglucogenlisis e inhibicin de la glucognesis. Sin embargo, en el tejido adiposo,
la h0Imma provoca la activacin de la eiizima que hidroliza los triacilgiiceroles. Esta
enzima se encuentra en este tejido y no en el hgado.

Sistema neuroendocrino
En los organismos pluricelulares desarrollados, mamferos y, en particular, en el
hombre, el sistema neuroendocrino desempea un papel muy iniportante en la
de las acciones de las clulas, tejidos y aparatos que lo componen. Este
sistema consta de receptores que captan cambios externos e internos; de sistemas de
de seales y de procesos que elaboran esa informacin emitiendo a su vez
que "ordenan"acciones en otras clulas del organismo; tambin de receptores
=Paces de recibir las respuestas de esas clulas, y as poder modificar la accin del

sistemaemisor de la "orden". Por ejemplo, un fro intenso puede producir un estimulo

en el sistema nervioso,el qoees captado,seelabora lainformacin de esta seal, y su
respuesta puede provocar la liberacin de determinadas hormonas que activan los
mecanismos de produccin de calor, uno de los cuales es el temblor. Una vez pasada la
sensacin de fro, se detienen los mecanismos desencadenados. En la figura 60.3 se
mostr el ejemplo de cmo una seal interna convertida en estmulo puede tambin
desencadenar la respuesta neuroendocrina.
En estos procesos, como en otros que mantienen al individuo en comunicacin
con su medio, intervienen mecanismos nerviosos y hormonales, que ponen en accin
casi todas las clulas del organismo.
En toda esta interaccin e k t e una jemqua de accin y reaccin. El niveljerrquico
superior es el sistema nervioso central, ste rige a la hipfisis, y ella al resto de los
rganos endocrinos que responden a sus hormonas. El nivel jerrqnico inferior lo
ocupan las clulas diana. Pero la respuesta de stas puede modificar o alterar la accin
del nivel jerrquico superior (Fig. 60.3).

Sntesis de hormonas
Una de las especializacionesde las clulas endocrinas es la de poseer las enzimas
de la sntesis de la hormona que ella segrega. De acuerdo con su estructura particular,
las hormonas se sintetizan de distintas formas. Las derivadas de aminocidos se
sintetizan por vas especiales, en dependencia de que sean catecolaminas u hormonas
tiroideas. Las peptdicas y protenicas siguen un patrn comn, y las esteroides, otro.

Sntesis de catecolaminas
La adrenalina y la noradrenalina se sintetizan en la mdula suprarrenal y su
precursor comn es la fenilalanina, un aminocido esencial. La va esquematizada
NH,
l

QCH~CH-COOH

I'ig. 60.4. Reirciones de la sintesis de las

catecolaminas.

,
(1)

Metabolitos que forman parte de esta va: a: fenilalanina; b: tirosina; c: dihidroxifenilalanina (DOPA); d: dopamina (DA); e: noradrenalina (NA); f: adreoalina.
Enzimas que catalizan esas reacciones: I: fenilalanina hidroxilasa;2:tirosim hidroxilasa; 3: descarboxilasa de aminocidos aromticos; 4: DA-heta-hidroxilasli; 5: dihidroxifeniletanolamina-N-metil uansferasa.

en la figura 60.4. El paso limitante de la sntesis est catalizado por

la enzima tirosina hidroxilasa, la cual se activa por un mecanismo covalente, una
protena quinasa dependiente de AMPc. Ambas hormonas se almacenan en los
grhnulos cromafines, los que contienen catecolaminas y ATP (CAIATP) en una
relacin de 4 : 1 y, adems, se asocian con protenas. En respuesta al estado de
,,tris, llega por la va preganglionar, la estimulaciu neural colinrgica (acetil
colina) que produce la despolarizacin de la membrana con la entrada de Caz', lo
que provoca la exocitosis del contenido total de estos grnulos a la sangre. Pero el
&&de
estrs tambin produce la liberacin de los glucocorticoides de la mdula
adrenal; en su paso por los vasos ~anguneos,a travs de la corteza adrenal, hacia
la circulacin general, el cortisoi es captado a este nivel e induce, en la zona
medular, la sntesis de la enzima dibidroxifeniletanolamina N-metil transferasa
(pNMT), enzima clave en la transformacin de noradrenalina en adrenalina.

H
H
N-C-CpN-C-C-N
H

* '

HZ

C\C,H,

CH2

cl =o
l

NH,
H
Fig. 60.5. Est,.,,ctura de la
esti,,,,,.
lante de la tiroides (TSH). Trlpptido formado por Beido piroglutrnico, histidina y prolina NH?.

Sfntesisde hormonas Oroideas

La t i d n a y la triiodotironina se sintetizan en la glndula tiroides. Su sntesis se
puede dividir en 3 etapas. La sntesis de tiroglobulina, la iodacin, y la formacin de
las hormonas y su liberacin a la sangre.

Lasntesis detiroglobulinaes estimulada por la hormona hipofisiaria,la tirotropina

(TSH). A su vez, la liberacin de la TSH se produce por la estimulacin del tripptido
hipotalmico(glu-his-proNH,), que es el factor de liberacin de la rotropina (Fig. 60.5).
La sntesis de tiroglobulina se realiza, al igual que la de cualquier protena,
por elmecanismo de la traduccin. Esta protena tiene un peso molecular de 600 000 D.
En su paso por el retculo endoplsmico liso se glicosila y es empaquetada en
vesculas en el Golgi; posteriormente se produce la exocitosis de dichas veiculas
al lumen del folculo tiroideo (Fig. 60.6). La glicosilacin parece ser el paso
limitante en esta etapa.
A su vez, la TSH hipofisisria estimula la exocitosis hacia el lumen.

a: clulas glandulares, b: lumen

Iwladh
En la glndula tiroidea se concentra el iodo mediante un transporte activo en el
Cual Participa una ATPasa dependiente del Na' y el K*, y que tambin es estimulada
Por la TSH. La globulina tiene en su estructura residuos de tirosina que sufren una
iodacin por la peroxidasa presente en la glndula tiroides. Esta enzima es una
hemoprotena queseencuentra unida a la membrana externa de las clulas del folculo
que dan hacia el lumm (Fig. 60.7).

Una veziodadm, losresiduosde tirosina se condensan (Fig. 60.7); parte del lumenes
fagOdtad~por las clulas del folculo, estas vesculas se funden con los lisosomas y se
Pmduce SU degradacin debido al contenido en hidrolasas cidas de este organelo. Al
Pr~~cirselaexocitosis
hacia la sangre, las hormonas quedan libres. Como resultado se
f o m 2 hormonastimideas, latehaicdohnina (T>y la trodohnina (TJ; esta ltima
pareceser lams activa La tiberacin delaTSH es inhibida por lasomatostatina.

Fig. 60.6. Esquema de un folculo tiroideo.

Lar clulas glandulares rodean al
lurnen, donde se encuentra la
tiraglohulina.

Fig. 60.7. Esquema de la sntesis de las hormonas de la glndula tiroides. a)

Dos segmentos de la tiroglabulina
q u e contienen 2 residuos d e
tirosina y que sc encuentran adynccntes debido a la conformacin
de la protena. b) Los residuos de
tirosina son iodados por la tiroides
,
pcrnxidasa. ii Se produce la eondcnaaiin d c un residuo d e la
tirosina i d a d a con el otro. La misma enzima parece estar involucrad a en esta segunda reaccibn. El
residuo de alanina deshidrogenada,
encuadrado en azul, se descompone, en un paso posterior, en cida pirviea y amonaco. Una dc
las hormonas tiroideas, an unidas a la liroglobulina, la triiodotironina se encuentra encuadrada en
amarillo.

Sintesis de hormonas popeptidicas

La sntesis de las hormonas polipeptdicas ocurre por medio del mecanismo de la
traduccin (captulo 351, con la particularidad de que stas constituyen protenas de
secrecin y, por lo tanto, son sintetizadas e introducidas al retculo endoplsmico
rugoso (RER). En el captulo 21 se describe cmo las protenas de secrecin, unidas al
ribosoma,son sintetiidas a partir del extremoaniino terminai,como todas las protena?,
pero comenzando con una secuencia llamada pptido seiial, cuya funcin es la de
unirse a una protena receptora del RER y asorientar su sntesis al interior de este
organeto membranoso. Una vez en su interior, ocurre la hidrlisis de dicho pptido
mediante una peptidasa.
Otra particularidad de la sntesis de estas hormonas, es la de poseer un MlNm,
despus de pasar ste por su proceso de maduriicin, con una longitud mucho m a p r
que la que le correspondera a la protena hormonal adems de tener en cuenta el
pptido seal. Lo que ocurre es que la hormona se sintetiza en forma inactiva como la
pmprohormona, al eliminmele el ptptido seal queda la prohormona, la cual finalniente
es procesada y convertida en la hormona activa.

l
1

Preprohormona
(inactiva)
1046

R
n-

Pptido seal

Pptido (S)

Prohormona
(inactiva)

Hormona
(activa)

Tomemos el e,jempll) de la insulina, que es sintetizada en las celulas heta del

pncreas Luego de eliminado el pptido seal a la preproinsulina por la peptidasa
del RER,2 enzimas transforman a la proinsulina en insnliiia. Estas enzinias le
eliminan el pptido C.

Pptido C

Pptido seal
preproinsulina
[inactiva)

f.

Proinsulina
(inactiva)

Insulina
(activa)

Esto puede serohservado con mayores detalles en la figura 60.8.

Par de aminocidos bsicos por donde ocurre la hidrlisis del pptido

m Pptido C
o Cadena B
Aminocidos numerados que pcncncccn al pptido

I
Pptido seal 6mi1 Cadena A

Se ha estudiado que lo mismo ocurre con el glucagn, la oxitocina y la vasopresina,

la P~atohormona,lagastrina,la ACTH y laSH.
Un caso interesante se observ al estudiarse el precursor de la corticotropina, Cuyo
Peso molecularera muclisimo mayor que el de esta hormona. Este precursor, llamado
ahora pieproopiomelanocortina, contena el pptido seal, la alfa y gamma MSH, la
*CTH,la beta y la gamma lipotropina, la endorfina y la encefalina (Fig. 60.9).
Este precursor se sintetiza en diferentes clulas de la hipfisis, y en cada una de
ellas el producto es diferente debido a la forma peculiar de hidrlisis en cada clula.
La glicosilacin de las protenas hormonales se realiza al igual que todas las
Protenas dentro del retculo endoplsmico, y a su paso por el Golgi se completa la
glicosi~aciny otros procesos de maduracin de la hormona.

Fie. 60.8. Etap;ts dr la sntesis dr ILi insulina.

Llnii rnziiiiii senic,jante ;i la tripsiiiii
hidrolira por los amiiiucidos bsici,s. y otra, del tipo d e la
cai-hosipeptidasaU, eliiiiima rl resto
d r los aniinuridus h&icos qiir
qiiediirrin iinidos al ertrenio
carhoxiliro.

p- iipotropina
Fig. 60.9. Esquema de los fragmentos hormonales contenidos en la preproopiorne~anocortina.

I Pares de aminocidos bsicos por donde se produce la hidrlisis

Las hormonas peptdicas pequeas tambin tienen precursores mayores, y la

porcin no hormonal est asociada con la hormona hasta el momento de su liberacin.
Las hormonas polipeptidicas son almacenadas en vesculas cercanas a la cara
citoplasmtica de las membranas hasta que se produce el estmulo que provoca su
secrecin por el mecanismo de la exocitosis.
Cuando se estudi la secuencia aminoacdica de estas hormonas protenicas, se
vio queselas poda separaren familias por la semejanza en lasecuenciade aminocidos.
Este hecho sugiere que tienen un tronco comn del cualevolucionaron: la GH, LTH, y
el lactgenoplacentario; la TSH, FSH, LH, y la coriogonadotropina; la insulina,
los factores de crecimiento semejantes a la insulina- 1 y -2, el factor de crecimiento
de los nervios, y la relaxina; el glucagn, lasecretina,el pptido vasoactivointestinal,
el pptido gstricoinhibitorio; y la gastrina y la pancreozimina.

Sntesisde hormonas esteroides

El precursor comn es la molcula de colesterol (captulo 531,y ste a su vez
puede provenir delos steres del colesterol.

steres del colesterol

Colesterol + &ido graso

Colesterol &ter hidrolasa

ste es uno de los pasos limitantesenla sntesis de las hormonas esteroides. En la

cortezasupramnal, la ACTHes su activador, y la FSHlo es en las gnadas. La primera
transformacin del colesterol es su conversin en pregnenolona -un esteroide de 21
carbonos- por el complejo multienzimtico de la colesterol desmolasa. Este complejo
mitocondrial, que contiene al citocromo P,,,, rompe la cadena lateral del colesterol y
lo hidroxila en su posicin 2. Esta enzima tambin se regula, pero el mecanismo de su
regulacin es menos conocido; en las gnadas se activa por la gonadotropiua y en las
supramnales w r la ACTH.
A partir de la pregnenolona se forma la pmgesterona, la cual puede seguir 2 rutas
de transformaciones. Una va sigue hacia la sntesis de las hormonas sexuales,y la otra,
hacia la de los glucocorticoides y la aldosteroua. En la figura 60.10 pueden observarse
ms detalles de estas n'as.
Estas hormonas no se almacenan en vesculas como las anteriores; en respuesta
a una seal se sintetizan y liberan al medio, y como se seal anteriormente, se
observan determinadas caractersticas de la regulacin de las hormonas esteroides
en algunos de los tejidos donde se sintetizan, como son las suprarrenales, el
ovario, el testculo y la placenta. Esto ocurre por caractersticas metablicas
propias, se jerarquiza la sntesis de algunos de estos tipos de esteroides. Otros

Colesterol

la
O
10
progesterona - -----c 17 OH Progesterona
1
@l
l.@.
Desoxicorttcosterona
Androsteoodiona
11 Desoxicortisol
1
10
Corticosterona
Testosterona
1s
Pregneoolona

lo

Aldosterona

1: colesterol desmolasa; 2: 3- p -01 deshidrogenasa; 3:17- hidroxilasa; 4: 21 hidroxilasa; 5: 11- p-hidroxilasa; 6: 18- hidroxilasa; 7: 18- hidroxiesteroide deshidrogenasa; 8: complejo de la aromatasa.

Fig, 60.10, Va simplificada de la sntesis de

las hormonas esteroides.

tejidos -adiposo, mamario, piel, hgado y cerebro- sintetizan andrgenos y

estrgenos activos a partir de los esteroides circulantes.
Sehan encontradopacientes con deficienciagentica de algunas de estas enzimas.
El trastorno hormonal va a depender de la afectacin de la sntesis. Por ejemplo, el
dficitde la 17-hidroxilasacausa niveles de cortisol disminuidos y una maduracin
sexual deficiente. Si el dficit est en la 21-hidroxilasa, la sntesis se desva hacia la
formacinde las hormonas sexuales y se produce masculinizacin muy marcada por
perderse la retroalimentacinnegativa del cortisol sobre la Liberacin de ACTH.
Latgtostemna es,a su vez,una hormona que experimenta hansformaciones niando
Llega asus tejidos diana. Una vez unida a su receptor andrognico alfa, intracelular, la
enzima 5-alfa-reductasala transforma en la 5-alfa-dihidrotestosterona.La deficiencia
de esta enzima produce una forma de psendohermafroditismo. En el rin tambin
enconhmoseste tipo de receptor, pero en este tejido provoca la sntesisy secrecin de
entropoyetina.
En loseritroeitos,la hormonase uneal receptorandrognicobeta que es diferente
del anterior,y es transformada en la 5-heta-dihidmtestosterona.
En las clulas del cerebro, una enzima semejante a la aromatasa del ovario
transforma este andrgeno en 17-heta-estradiol, hormona que se une al receptor
estmgnico intracelular. En las aves se ha estudiado su accin y se ha observado que
influye sobre el desarrollo y la actividad neural que se relaciona con la conducta
territorial del macho, con el canto y con la conducta masculina especfica de
aparramiento.
La 1,2525-dihidroxivitamina D, (1p-(OH), DJ.Esta otra hormona esteroide
Proviene de la vitamina D, (captulo53). Su precursor es el 7-deshidrocolesterol, que
Se transforma en la vitamina D, al nivel de la piel por los rayos ultravioletas del sol
(Fig. 60.11).

~etebobmo
inoerniadiano y su reguieci60

1049

iig. 60.11. Sintesis dc la humana activa a

partir de la vitantina 11,. Fstruetura del: a ) Celecalciferol h l
25-hidrori-eol~ralriferol. c)

1.25-dihidrori-colccalcifer<il.

OH

HO

HO

1: coiecalciferol-25- hidroxilasa; 2: 25- hidroxicolecalciferd- 1 alfa-hidroxilasa

Se ha observado que la vitamina D, es inactiva, y su actividad depende de que se

hidrowle 2 veces. Una ocurre en el hgado, en la posicin 25, y si los niveles de Ca3'esn
disminuidos, se libera la paratohormona, qne estiniula la segunda hidrodacin del
compuesto anterior en el rin. Estecompuestoactivo realizasu funcin en la mucosa
intestinal y en los ostwclastos, sus rganos diana. Aqu se estimula la sntesis de una
protena transportadora para el calcio y que promueve la absorcin de ste. Cuando se
elevan las concenhacionesdelcaiao inim, la 1,2525-diludroxi viiaminaD3(ISj-(OH),-D,),
es convertida en la 1,242425-trihidroxi vitamina D, (1,25,24-(OH),-DJ, que es inactiva. La
oxidacin dela cadenalateral parece ser la va ms importante para su inactivacin,y la
mayor parte desus metabulitosse excretan por la bilis.

'kansporie de hormonas por la sangre

El transporte delas hormonas por la sangre depende, fundamentalmente, de su
solubilidad en solventes acuosos. Si son solubles, se transportan libres, si no lo son
deben unirse a otro compuesto queles brinde la posibilidad de que el complejo formado
sea soluble en ese medio acuoso. En general, las hormonas derivada3 de aminocidos
-si exceptuamos las tiroideas- y las polipeptdicas son solubles en el suero, y las de los
esteroides no lo son.
Lasprimensse vierten ala sangrey.se transportan por eUa hasta establecer relacin
con sus receptores de membranas. Son solubles las catecolaminas y las hormonas
polipeptdicas. Las hormonas tiroideas y las esteroidesson insolubles en medio acuoso.
Existe una protena en el plasma, la globulina transportadora de la tiroxina, TBG,
tiroxin binding globulin, que se une a esta hormona. El 60 O/o de esta ltima se
encuentraunida a dicha protena,e130 % seune a otra, la TBPA, tiroxin bindingpre
slbumin y el 10 %,a la albmina. Estas 3 protenas se sintetizan en el hgado. As, la T,
tiene una vida mediaensangre de 6 a 7 das. Las molculas que quedan Iibresson las
activas y estn en equilibrio con las unidas a los transportadores.
Las hormonas esteroideai tampoco son solubles en solventes acuosos. Ellas son
ransportadas unidas a protenas .&ricas,y stas pueden ser, al igual que las quese unen
con las tiroideas, transportadores especficos e inespecficos. Una fraccin de la
albminatambineonsOhiyeuna forma de transporte inespffan,paia&a9 hormonas.

Mecanismos que degradan e inaetivan les hormonas

Ademsde la regulacin de la sntesis delas hormonas y desu liberacin, exiten
mecanismos que eliminan los restosde hormonas circulantes.
Las hormonas esteroides que permanecen en sangre, y que no penetraron en sus
clulas diana, al pasar por el hgado son captadas por los hepatocitos e inactivadai

d&mos~e~>rdarqueestas
hormonas sesolubilizan en lai membranas. Este rgano es
el que contiene las enzimas capacei de efectuar esta accin de inactivacin y as ellai
son reducidas, sulfatadas o conjugadas con el cido glucurnico. Estos compuestos
s o n q d s a d o s de nuevo a la sangre y eliminadoscon la orina por el rin, o eliminados
por la bilis, ya que estas transformaciones los convierten en compuestos solubles en
solventes acuosos y les impiden penetrar las membranas biolgicas. Alynas de estas
r n d o n e s estn esquematizadas en la figura 60.12.

1: las hormonas esteroides se reducen; 2: se conjugan con el cido glucurnico;

3: se oxidan en el carbono 21.

Las hormonas polipeptidicas son hidrolizadas por proteasas sricas o unidas a

memhrana~.Algunas de estas hormonas, mediante endocitosisson incorporadas por
dsknas asociados a membranas y que tienen afinidad por ellas. Una vez dentro de la
clula, se funden las vacuolas endocticas que las contienen con los lisosomai que
disponendelas proteasasrequeridas para suhidrli?is.
Las cateeo&asson
;activad& por2 sistemasenzimticos fundamentalmente,
Por la monoamino oxidasa (MAO) y por la catecol-O-metil transferasa (COMT).Pero
los productos resultantes pueden &bin ser sulfatados o conjugados con el cido
~~ununico.
Observen algunas de estas transformaciones en la figura 60.13.
h tirosinas iodadas son recapturadas por la glndula tiroidea, y el iodo es
~ u l i k a d debido
o
a la presencia de la iodotirosina desiodinasa, enzima microsomal
W rrquiere NADPH.
Enlosdiferentes tejidos son varias las transformaciones que pueden experimentar
las tinIninas. En el hgado, msculo, rin, cerebro, hipfisis anterior y en la propia
pindula b i d e a se encuentran tironinas desiodinasas. Una de ellas desioda el anillo
externo, y la otra el interno. Adems, estas hormonas pueden ser desaminadas y
desearbodladas en varios tejidos -hgado, rin, msculo y cerebro-, y en el hgado ser
mnjugadas con el cido glucurnico.

obos tipos de regulaciones

de la respuesta hormonal

Emsten ohos mecanismos especiales que iambin regulan la respuesta hormonal.

stos actan sobre el nivel dc receptores existentes en las membranas, o sobre su

"tesis

o al nivel de su degradacin.

Fig. 60.12. Rcaeeiones de la inactivacibn

de las hormonas esteroides.
a) C o r h l . b) Tctrahidmderivadn.
r ) Glueiironil cortisol. d) Uno dc
los cidos cortnicos.

de la inactivaein
de las catecalaminas.

Fig, 60,13.

Noradrenalina

Nonnetanefrina

cido 3.4- dihidroximandlico

cido vanilniandlicu

1: accin de la monoamino oxidasa, lo que produce los derivados desaminadoj:

2: accin de la catecol orto metil transferasa con la produccin de los metil derivador.

Se ha comprobadoque exi$tenmecanismos de regulacin que controlan la sntesis

de los receptores. Como ejemplospodemos citar el estmulo que provoca la FSH sohre
la sntesis de los receptores dela LH. Otro ejemplo lo tenemos en la prolactina, que es
capaz de estimular la sntesis de sus propios receptores.

La desensibilizacin ha sido observada al estudiar la respuesta a la adrenalina.

Un primer estmulo de esta hormona sobre sus tejidos diana provoca una respuesta
muy superior a la que causa el segundo, si ste se produce en las prximas horas
cercanas al inicial. Se ha visto que la causa parece deberse a un nmero menor de
receptores activos, provocado por un desacople de algunas de las protenas
relacionadas con la trasmisin de la seal a la clula. En este caso la adenil
ciclasa, que normalmente interacta con el receptor beta de la adrenalina. se
desacopla de l.

Regulad611por degradad611del reeeptoq down reguiaiion

La funcin de algunas hormonas implica la formacin de un complejo
hormona-receptor que debe internarse en la clula y degradarse para que se
produzca la respuesta hormonal. Generalmente el nmero de receptores existentes
es mucho mayor que la posibilidad de la formacin de complejos, sin embargo, en
algunos casos en los que se produce una activacin crnica que va acompaada
de la degradacin de stos, se requiere cierto tiempo para que el nmero de receptores que debe ser sintetizado se recupere. Se ha observado que este proceso se
produce en el caso de los receptores de la insulina, del factor de crecimiento
epidrmico (EGF), de la GH, del TRF y del glucagn. El internamiento Y
degradacin del complejo hormona-receptor ocurre siguiendo el esquema que se
presenta en la figura 60.14.

Fip. 60.14. Drgradaiin de los receptores

de membrana. a) Se representan
los receptores d e m e m b r a n a
como iirculos y una porcin d e
la m e m b r a n a recubierta de
clatrina en rojo. b) Los receptores se concentran en la zona
recubierta can clatrina y se produce la internalizaein en e ) . d)
Una vez en el interior de la clula
son cubiertos por los lisosomas
en e). f) Se produce la hidrlisis
de SUS componentes.

Regolean de la respuesta hormonal

Las concentraciones de las hormonas en la sangre dependen de diversos factores
entre los que se encuentra la necesidad o no de transportador. Si no requieren
traosportadoreshay que considerar:
1.Laregulacin de su liberacin.
2. La &dad por sus receptores.
3. Su eliminacin, inactivacin o degradacin.
Si requieren transportadores, adems de los anteriores aspectos hay que tener
pmnte:

queslo la hormona libre es la activa.

Agonistas y antagonistas de la accin hormonal

l
I

Existen sustancias estructuralmente semejantes a las hormonas que son

reconocidas por los receptores y se ligan a ellas. Generalmente son molculas
sintetizadas en el laboratorio con el fin de actuar contra las enfermedades ya sea
Produciendo la accin hormonal o impidindola. Las primeras son los llamados
agonistas, que producen el mismo efecto de la hormona en mayor o menor grado
We sta, y las segundas son los llamados antagonistas. que tienen afinidad por el
rWePt0r hormonal, pero no producen el efecto hormonal e impiden que la hormona
acte; actan de forma semejante a los inhibidores competitivos de las enzimas.
En la figura 60.15 se muestran ejemplos de la estructura de cada una de estas
sustancias y el uso que se les ha dado en la medicina.

FII 60.15. Ejemplo de a g u a y antagmkh

ertrngnico. a) Estriol, hormona

emognica n a d b) Diehlesolk
tml, "c<tNEta sint6tico que fue uti-

lizado para evitar abortos hasta

que se demostr que produca
malformacioncr en l a recin nacidos. r) Hidroritamoxifen, antagonista otilirado para detener el
crecimiento de los tumores dependientes de estrgeno%

Modelos hormonales
A continuacin se expondrn 3modelos hormonales, escogidos por tener diferentes
estmcturas y mecanismos de accin: el glucagn, el cortisol, y la insulina

Modelo del glncagn

El glucagn es una hormona pepidica de 29 aminocidos que se sintetiza en las
clulas alfa de los islotes de Langerhans del pncreas y en clulas especializadas del
tracto intestinal superior. El producto de ambos tejidos es idntico y pertenece a una
~~S,~
familia de pptidos hormonales, los cuales muestran secuencias C O ~ ~ S ~ N Xque
indica su evolucin a partir de la duplicacin de genes de un precursor comn. Entm
ellos tenemos, adems del glucagn, la secretina, el pptido intestinal vasoactivo
(VIP)y el pptido inhibitorio gstrico (GIP) (Fig. 60.16).
Secretina
10

'H,N-hi5-ser -asp-gli -tre-fen -me -ser-glu -leu -ser-arg-leu -arg-asp

20

27

ser-ala-ar,o-leu-gln -arg-leu -leu-gln -gli-leu -val -COO-

Pptido intestinal vasoactiva

20

28

gln - rnet -ala -val -lis - lis -tir - leu - asn -ser- ile - leu - asn -COO

10

'~,N-his-ser- glu - gli -tre - fen -tre - ser - asp -ti1 - ser - lis -tir - leu - asp Fig. 60.16. Composicin nminoardica de
una familia dc pptidos.

20

29

ser- arg - arg - ala - gln -asp -fen -val -gln -m - leu -met - asn -tre -COO

La sntesi~se Ueva a cabo al igual que en todas las hormonas polipeptdicas y Se

sintetiza como preproglucagn con un peso molecularde 18000D.Luegode hidmlizado
el pptido seal, la prohormona se almacena en veaea& d d aparato de C;oig y p e m w
en so forma de proglucagn, hasta que se estimula su secrecin a la sangre. En este
momento es procesado por 2 enzima-,: del tipo de la tnpsina y de la carboxipeptidasa fk

que &den

su cadena al nivel de pares de aminocidos bsicos y queda en su forma

defuiitiva activa con un peso molecular de 3 500 D (Fig. 60.17).

~1 & m u l o de la secrecin del glucagn es diverso. En realidad no se conoce an

el m&mo
mediante el cual las clulas alfa del pncreas detectan los niveles bajos
de glucosa en sangre, que se sabe estimulan la liberacin de glucagn: tamhin la
Libe-n
es estimulada por las bajas concenh-aciones sanguneasde otros metabolit~
energticoscomo son los cidos grasos, los cuerpos cetnicos y los aminocidos. Otras
~ r m o ~ g a s t r o i n t e s n a ltambin
es
promueven su beracmn,asicomola estimulacin
del simptico por medio de receptores beta adreniyicos y el parasimptico a
mV&delreceptor muscannico de la acetil colina. Por e s t a ltimas vas es que se sabe
queel glucagn responde a situaciones de estrs y ejercicio intenso. Al estimularse su
beraein ocurre un aumento intracelular de Caz*y se produce la exocitosis de las
vesculas que lo contienen.
El glucagn tiene receptores slo al nivel de 2 rganos: el hgado y el tejido
adiposo. El nmero de receptores puede ser regulado y se conoce que las hormonas
timideas inducen su sntesis en el tejido adiposo.
Elgiucagnachaen receptores acopladosa la G , receptores tipo beta adrenrgicos.
Una vez que el glucagn activa a su receptor en estos tejidos. se activa la adenil ciclasa,
que forma el AMPc y ste activa la protena quinasa A. La Itima fosfora a diversas
e m h a s y ejerce efectos diferentes en dependencia del tejido en cuestin. Al nivel del
hgado, su efecto va a ser hiperglicemiante, es decir, contrarresta los niveles bajos de
giucos( en sangre. En este tejido, la protena quinasa A interviene en el mecanismo de
frsforilaun de las 2 protenas reguladorasdel metabdsmodel glucgeno: la glncgeno
fosTorilasa y laglucgeno sintetasa. La primera se activa). la segunda se inhibe, y esto
produce el efecto de estimular la degradacin del glucgeno e inhibir su sntesis
(captulo 43). Esteefectoes muy eficiente,yjunto con los glucocorcoidesy la adrenalma
impide la produccin de hipoglicemia en el ayuno y en los ejercicios muy prolongados,
siemprrque el <jeto est sano. La adrenalina y ohus agonistasbeta adrnq$ms esmulan
la Liberacin de inwlina por las clulas beta del pncreas.
Tambin al nivel del hgado se produce una jerarquizacin de procesos que
impulsan la gluconeognesis e inhiben la gluclisis. Se produce la inhibicin de la
phvato quinasa al fosforilarse la enzima por la protena quinasa A, y lo mismo ocurre
k aceW-COAcarboxilaia: sin embargo, la fosforilacin de la enzima buncional
que fosforila o desfosforila a la fructosa 2,6 bisfosfato impide la sntesis de este
metabolito producindose, por ende, una activacin de la fructosa-l,6-disfosfato
faba% y la inhibicin de la fosfofructoquinasa 1. La glucosa-6-fosfatasa tambin se
a d v a p o r accin del glucagn.
Como tambin en el hgado esta hormona activa la protelisis intracelular, los
sushatos de la gluconeognesis aumentan. Los lisosomas, parecen intervenir en esto,
Puestoquese ha observado que uno de los efectos del glucagn es causar el aumento
de 1% vacuolas autofgicas. De modo que la degradacin de protenas provoca un
aUmentO en los niveles de aminocidns, los cuales se desaminan. Por un lado aumenta
umgnesi~,ypor otro, las cadenas carbonadas de los aminocidosson utilizadas en
lagiuconwgnesis. La urea seeleva, y por un mecanismo no bien conocido, inhibe la
i*"
heptica de protenai. Con respecto a esto, se ha observado que existe una
en la tenninacin delas cadenas polipeptdicasen los ribosomas, y se cree que
" P ~ W T I Iunefedode esta hormona mediante la inhibicin del proceso deelongacin
O de terminacin (o ambos) en la traduccin.

H~GADO
Glucgeno

Glucosa- 6- P

Urea

Urea

(+)

TEJIDO ADIPOSO

(+)

Tnacilglicndos

Aminocidos
cido oxaloactico
(+)

cidos grasos

Protenas

cidos grasos
Fig. O.21. Esquema de lo. efectos del cortisol

Elreeeptor de la insulina consta de 4 subnnidades: 2 alfa, de 719 aminocidos; y 2

betrqde6U)aminocidos. Es transmemhranal, como todos los receptorade membrana, y
en sus 2 subunidades alfa (externas)se encuentra el sitio para la hormona, en cada
subunidadalfa;mientras clue las 2 unidades heta, que son las queatraviesan lamembrana,
SOII~nzimasdel tipo tirosn quinasas de protenas. Las subunidades se unen por puentes
disulfuro (Fig.
- 60.22): la?2 alfa entre s, por un puente disulfuro, y cadasubunidad beta,
Wunpuente disulfuro con una alfa. Las alfa estn glicosiladas.

h.
G

\P

P
b)

P
'

Fig. 60.22. Representacin del receptor de

la insulina. Las subunidadcs alfa
se encuentran glicosiladas. Las
subunidades Iieta son transmembranales y tienen la actividad
tirosina quinasa. a ) Receptor no
aiti\ado. b) Receptor activada al
iinirsele la iiisulina.

En su dominio intracelular, estos receptores tienen varias tirosinas que resultan

fosforiladasprobablementepor unmecanismodetransfosforilacinentrelas actividades
quinasas de las 2 subunidades beta. Las tirosinas 960,1146,1150,1151,1316 y 1322
son las que sefosforilan. A su vez estos sitios catalticos fosforilan a ms de una protena
intraeelular. De lo anterior sededucequeson mltipleslosefectos que pueden pmduciw.
Ms de una protena va a ser activada al unirse a diferentesporciones del receptor. En la
figura 60.23 se representa un esquema de las accions del receptor de insulina

MAPQ
Vescula

Fig. hO.23. C3qurina de las proreinas que son activadas por el receptor de insiilina. La SHC se activa
por inirrmrdio de una profciiia adaptadora. la PTB. por esta ra se aetisa la cascada de las
\1i1' quiniisa.. i.~piil.indosela eqwrsitiii de penes. Se a c t i ~ a18 \.id de la fosfolipasa gamrna.
al parecer por iiiteriiirdi<i de lu p85. Uno de los factores qilc parece necesario pira increiiiriirar lo, rrccptorm de glucosa. los GLUT-4, en l a membrana, es l a artivaein dc la
fmfdridil inosiiol 3 qiiiiissa a Ira\& del rustrato-1.2 del receptor de insulina y la p8j.

Sus receptores se han aislado de clulas del tejido heptico y adiposo, aunque
existen en otros tejidos. Hay diferencias en cuanto a la disposicin de los receptores
hepticos g adiposos. En el adipocito, los receptores se hallan siempre agrupados en 2
o en 3; en el hgado se encuentran aislados. Los recentores de esta hormona nenetrm
en laclula, una vez formadoel complejo con la hormona; ellos se agrupan en zonas
recubiertas por una protena llamada clatrina y son endocitados (Fig. 60.14).

C6mo se me0 Im pmdenai celulares al receptor de iBsulms

Se ha visto que las protenas quese unen a la subunidad hetalo hacen reconociendo
los sitios donde se encuentran las tirosinas fosforiladas. Algunas de estas protenas se
activan al unirse a estos sitios sin ser fosforiladas, y otras se fosforilan a su vez en
tirosinas. Se han descrito dominios en las protenas involucradas en estas seales que
son capaces de reconocer tirosinasfosfatadasy los amincidos que las rodean. En el C M
del receptor delainsulina hay undominio Uamado PTS -protein prmine bnding,quese
encuentraen 2 de las protenas que se unen a este receptor: el sustrato del receptor de
insulina 1,2 y la protena SHC. Ambas resultan fosforiladas por el receptor.
LaSHC es una prokna adaptadora. AeUa se van a unir protenas para ser,a sil vez,
activadas. Este es el caso de la GRB2, que se une a la SOS y por esa va se activa la
cascada de la RAS y MAP quinasas,quese ha visto que acti~afactores de transcripcin.

por intermedio del sustrato del receptor de insulina se activa la va de la

fasfolipasa-gamma,tambin por esta va se activa la GRB2 unindose por otro sitio.
~dems,poresta va se activa la traslocacin de los receptores de glucosa, los GLUT-4,
alamembrana plasmtica.
En la activacin de los GLUT-4 interviene la fosfatidil inositol3 quinasa, pero
parece que no es ste el nico factor que toma parte en dicho proceso.

-ucci6n

de seales por la h & a

Aun cuando no se conocen todos los pasos en la sealizacin del receptor de

insulina, ya se vislumbra el camino. Se empieza a entender la relacin entre el
transportador de glucosa 4 y el receptor de insulina (Fig. 60.23).
Los efectosde la insulina los podemos dividir en aqullos que ocurren en un plazo
corto, despus de haberse puesto en contacto la hormona con su receptor, y los que
ocurren mucho tiempo despus.
Losefectos a corto plazo se deben a los aumentos de los transportadores al nivel
de las membranas que afectarn el paso a travs de la membrana de glucosa, aminocidos e iones; y se ha demostrado que estos efectos ocurren antes del proceso de
interiorizacin del complejo hormona-receptor. Los efectos tardos pudieran deberse
ala accin de la insulina en eventos intracelulares.
En general, la insulina es una hormona hipoglucemiante y anablica. Sobre el
metabolismo de los carbohidratos, la insulina provoca la entrada de la glucosa a las
clulas, una activacin de la gluclisis y una disminucin del proceso
gluwneogentico. Aumenta la sntesisde protenas e incrementa las reservas energticas
apartir de los Ipidos y los glcidos (glucognesis).Tambin se elevan los niveles de
NADPH y de ATPpor la va de la gluclisis, ciclo de Krehs y cadena respiratoria.
Ya se conoce algo sobre el mecanismo ntimo de accin de la insulina. Deben ser
reguladas enzimas claves que produzcan estos efectos. Los niveles de la actividad de
lafmtosa-1,6-difosfatasay la piruvato quinasa disminuyen. Las enzimas activadas
son las glucgeno sintetasa y la piruvato deshidrogenasa. Sin embargo, estos experimentos se han llevado a cabo a concentraciones ms altas que las fisiolgicas. En la
figura 60.24 se puede observar un esquema de sus efectos.
La misma interiorizacin de esta hormona es la va de su destruccin, pues las
proteasas lisosomales la bidrolizan. Una inactivacin casi total se logra con la
dhinande la asparragina carboxilo-terminalde la cadena A. Tambin se encuentra
Prrsente en el hgado y en otros tejidos una enzima transhidrogenasa que inactiva a la
insulina al hidroeenar los puentes disulfuro. Los hidrgenos en esta reaccin son
aportados por eiglutatin-reducido. Una proteasa a ~ a - ~ useele ha denominado
iosunasapuede entonces hidrolizar las cadenas separadas.

Adipocito como rgano endocrino

Se ha visto que el adipocito no es un rgano pasivo. l secreta el factor de
"Wtosis tumoral (TNF), leptina, adipsina y angiotensina. La leptina parece que
regulala ingestin de comida, la termognesis y el gasto de energa. Los aumentos
de la masa adiposa producen aumentos del TNF y ste acta como adipostato,
regulando la e~fin~omielinasa.
Esta enzima libera ceramida que estimula la
aPoptosis y la diferenciacin de los monocitos.
Una accin importante del TNF es que inhibe la actividad del receptor de la
insulina, la tirosina quinasa sobre el propio receptor y sobre el sustrato IRS-1, y
e t h l a la degradacin del receptor del GLUT-4.

Se denominan endocrinopatas a aquellas enfermedades ocasionadas por una

de la funcin hormonal. Pueden deberse a una insuficiente produccin de la

El tercer ejemplo es el de la iasuna,de efectos conocidos. Su mecanismo de

a d 6 n se aclara eada vez ma Interviene en muchos procesos eeluiarea mediante
mecanismos covalentes y -do
factorea de transcripcin de genea Su receptor
tiene aetindad de tirwhi quinasa Esta hormona ea hipopiieemiantey anablica.

Ejercicios
1. Intente realizar el esquema del ciclo hormonal especfico de la hormona ACTH.
Consulte otros captulos de este texto. Adems intente realizar el ciclo de la
adrenana
2. Explique por qu usted cree que el glucagn puede ser reconocido en el adipocito
y en el hepatocito, y por qu en cada uno de estos tejidos su accin es diferente.
3. Haga una tabla donde se presente el tejido de origen, el precursor o los precursores
de su sntesis, la enzima marcapaso de la sntesis de las hormonas catecolaminas,
las tiroideas, las esteroideas y las polipeptdicas.
4. Haga un esquema dondese represente lo ms detallado posible el ciclo hormonal
de la 1JS-(OH),-D,.
S. Realice una tabla donde se resuman los mecanismos de inactivacin y degradacin
de las hormonas.
6. Efecte un esquema del mecanismo de accin hormonal del cortisol.
7. Constmya un esquema del mecanismo deaccin hormonal del glucagn.
8. Sobre la base de los conocimientos adquiridos, realice un esquema hipottico del
supuesto mecanismo de accin de la insulina relacionado con sus efectos a corto
plazo.
9. Sobre la basede los conocimientos adquiridos, disee un esquema hipottico del
supuesto mecanismo de accin de la insulina relacionado con sus efectos a largo
plazo.

A lo largo del estudio del metabolismo intermediario y aun en los procesos

enmarc;idosfn la gcntiu niul~viilur,elIcctor ha enwntradu, en cada pnr.esoc%tudiado.
la existencia de dispusiliro\ de control que mudiilun lu inteii\idad con que stv se
Ueva a cabo en un momento determinado.
Los mecanismosa que hacemos referencia son de la mayor importancia biolgica.
EUos aseguran la regulacin de la complicada red de transformaciones fisicoquimicas
que constituyen la esencia misma de los seres vivos.
Aunque los tipos fundamentales de regulacin del metabolismo han sido tratados
alestudiar el proceso correspondiente, se ha considerado conveniente reunir los ms
s o b d n t e s e n tomoa este tema, con la intencin de presentarlos en formasistemtica
y wherente,para propiciar una visin ms totalizadora y que refleje las caractersticas
generales, as como los rasgos distintivos de los diferentes modos de regulacin
metablica.

concepto
La regulacin metablica es la accin ejercida por los mecanismos de control a
que estsujeto el aparato metablico de las clulas y de los organismos superiores, de
formatal queexista un eqdibrio entre aporte y demanda desustancia (metabolitos)y
energa, en constante adaptacin a las condiciones cambiantes del medio y del
organismo.
Por logeneral, cualquiera que sea el mecanismo de control, en ltima instancia
e~6involucradoel cambio en la actividad o la concentracinde algunas de las enzimas
queintervienenen el proceso regulado. El cambio de la actividad puede ser propiciado
Por factores nue modifican- la- cintica
tales como la concentracin o
~
~
~ ~
- enzimtica.
-~
~
disponibilidad de sustrato o bien mediante influencias que afecten sensiblemente la
a&idad catalticahtrwea dela protena enzimtica, como es el caso de la regulacin
Cmlente. Inclusive, en el enfoque de la especializacin celular como mecanismo de
+acin
metablica, encontraremos en el rgano o tejido, que la especificidadque

~.~
~

~~ ~
- ~

Al hacer el recuento de los diversos mecanismos de regulacin metablica que

oPenuienlaclula y eIorganismo,se hade procurar observar los rasgos comunes o qne
estan pmentes en varios mecanismos y aqullos que le dan individualidad. Tambin
es conveniente compararlos atendiendo a diferentes criterios, ya sea el tiempo que
demoran en hacer efectivo su control, o la fugacidad o mayor permanencia de sus
"ciones,ascomo el nivel o sistema en el cual operan. ~eestamaneraes que lograremos
Una Concepcin global de la regulacin metablica y se comprender mejor la
Wmplementaridadrecproca de los distintos dispositivos de control del metabolismo.

Diferentg tipos de mecanismos de regulacin metabika

Aunque pasan de la decena los mecanismosindividuales que han sido distinguidos
por diferentesautom,centraremos nuestra atencin en un conjunto de 6 mecanismos,
los cuales abarcan las acciones reguladoras ms significativas del metabolismo. No
obstante, nos referiremos tambin, pero ms brevemente, a otros mecanismos que han
sido individualizados. Las mecanismos de regulacin metablica fundamentales que
se deben considerar son:
1. Disponibilidad de sustrato.
2. Compartimentacin celular.
3. Modificacin cnvalente.
4. Modificacin alostrica.
5. Induccin y represin enzimticas.
6. Especializacin celular.

Entre los factores que modifican la velocidad de una reaccin enzimtica, la

concentracin de sustrato es uno de los que ejerce una iniueucia drstica y directa en
ella. Al estudiar la cintica enzimtica se analizcmo se modifica la velocidad de una
reaccin, en la medida en que vara la mncenhacin de los susbatos No debe sorprrnder
entonces que en el metabolismo existan pasos en los cuales las fluctuaciones de la
concentracin de los sustratos provean el mecanismo automtico de ajuste de la
velocidad del procesa en cuestin, a las circunstancias imperantes en cada momento.
Tal es el caso de la reaccin inicial de transformacin de la glucosa en el organismo. es
decir, la fosforilacindel monosacrido (captulo 42).
La hexoquinasa que cataliza la reaccin de transferencia de fosfato desde el ATP
a la glucosa, en la mayora de los tejidos posee una Km pequea, de manera que a
concentraciones normales de glucosa en sangre la enzima de esos tejidos se encuentra
i
n emhargo,laglucoquinasa heptica,
trabajandoal mximo desu capacidad cataoca. S
la cual, por el contrario, tiene una Km mucho ms elevada, responde en el acto a los
aumentos que se producen en la glicemia y que se traducen, como es lgico. en
incrementos de la concentracin de glucosa en el interior del hepatocito. Al hacerse
efectiva esta especie de reserva cataltica, constituida por la glucoquinasa, se dispone
rpidamente de los excedentes circulantes de glucosa. La fosforilacin acelerada
posibilita que el glcido pueda seguir cualquiera de los mltiples destinos metablicos
alternativos que se le ofrecen, una vez en forma de ster fosfrico. En la figura 61.1 se
representa grficamenteel comportamiento de ambas enzimas.

Fig. 61.1. R~presentatingrfica del eamportarnicnto rintiro de la

hexoquinasa :la glueoquinasa
ron la variacin de la cnncentracin dcl sustrata. Desde valores
muy bajos dr concentracin dc
glucosa -del orden de 10~'-, la
hexoquinasa alcanni su mxima
velocidad. En camhin, la ~lucoquinasa va aumentando la relsidad
de la reaccin en la medida qur >e
inrrrmontn la conrrnlracin dr
glucosa en un amplio rango que
va de lo-' a IUz.M.

4
Km = O, I mM

4
Km = 1OinM

Glocoquinasa

Concentracin
de glucosa

Hexoquinasa

Estemecanismoopera tambin en los casos en que participan vanos sustratos,por

ejemplo, la sntesis del cido ctrico, que forma parte de las reacciones del ciclo de
Krebs y para la cual se requiere tanto del cido oxaiactico como del acetil-COA.No
-,te,
suele existir siempre uno solo de los sustratos como determinantedel ritmo
&n>oversin. En este caso, el oxalactico, al unirse a la ctrico sintasa aumenta su
W
d por el otro susirato, la acetil-COA(captulo38).
En condicionesespeciales, la intensidad de funcionamientodel ciclo puede verse
restringidapor un dfiUt en la disponibilidad relativa del cido oxalactico,tal como
-en
sihiacionesen las cuales el c a t a h o h o glucdicu se encuenha comprometido,
yasea por un ayuno prolongado o en la diabetes mellitus descompensada.
Loscambiosqw o m n en virtud del mecanismo de ladisponibilidad desustrato
seestablecencon granceleridad, ya que las fluctuaciones en la concentracin de los
mmpuestos reamionantes influyen directamente en las pasibilidades catalticasde las
&as
involucradas, sin que medie ningn otro mecanismo adicional.
Un proceso esencial para el metabolismo energtico, la respiracin celular, y
ecpeQaimente las etapas de la cadena respiratoriay la fosforilacin oxidativa, responden
en su direccin e intensidad a 2 variables fundamentales: la [NAD']/[NADH]
mtrarnitocondrial y la [ATPV[ADP]+ [Pi] extramitocondrial. Como quiera que el ADP
y el fosfato son sustratos de la fosforilacin oxidativa, y el NADH se puede
considerar de igual modo con respecto al transporte de equivalentes de reduccin
enia cadena -de hecho es efectivamenteel sustrato de la NIUfH deshidrogenasa-, se
amprwdequeal menos en parte,en el wntrol de este sector medular del metabosmo
est presente el meranismo de regulacin por disponibilidadde sustrato.
EsUamativa la precisin que puede resultar de estos ajustesdependientes de una
eioticaen funcin de las concentracionesde los participantesen las reacciones, toda
vez que el consumo del producto fundamental, el ATP, puede variar desde 600 g de
ATPmix' que gasta un sujeto de 60 kg de peso, Uevando un equipajede 25 kg cuesta
aniba,hasta apenas 27 gde ATP.min-' durante un penodo de reposo.

Estemecanismo se d i h g u e por el hecho de que la circunstancia que va adetennirwr

en laintensidad de la va o reaccin metablica viene dada por la accesibilidad de los
participantes de sta al compartimientocelular en que se encuentran confinadas las
enzimasdelavia.
Es preciso tomar en consideracin ladinmica del trasiego de metaholitos a travs
de las membranasde los diferentesorganelos intracelulares,pues si no se hace as, a
estosnstemasse les puede confundir con los regulables por disponibilidad de sustrato.
Como en &tima instancia,es la concentracin del sustrato en el compartimiento
adecuado,ia que provoca los cambios en la intensidad de la va, se comprende esta
confusin. Lo que sucede ES que el fenmeno pnniario que establece verdaderamente
el efecto regulador est determinado por los controles que operan en el transporte de
metabolitos por medio de las membranas de los organelos, y la concentracin del
m b e s , e n este caso, un factor secundarioy subordinado al aspecto esencial, el cual
se * d a indisolublemente con la compartimentacin celular.
Una de las principales ras catahlicas del metabolismo intermediario, la beta
o*cin
de los cidos g m , es un exponente inequvoco de este tipo de regulacin
metabbca. La capacidad cataltica del conjunto de enzima que participan en este
pnaeioes sugente pamdar cuenta de los cidos grasas que penetran en la mitocoodria
en todos los estados estudiados.
De manera que el funcionamiento de la ra en s, no se halla restringido por
tipo de control metablico que sea significativo.
En coasffuencia, la intensidad del proceso degradativo de los cidos grasas wene
dada por el flujo de estm compuestos hacia el interior de las mitocondnas. El acceso se

produce en forma de acil-carnitina,como fue tratado oportunamente (captulo 50). La

transferencia de los grupos acilo desde lacoenzima A a la carnitina, es catalizada por la
caniitina palmitil transferasa 1. Naturalmente que a mayor activacin de este sistema,
mayor serel trasiego de cidos grasos hacia la mitocondria y,porende,se incmmentar
proporcionalmente el proceso degradativo. Resulta de inters el hecho de que el
malonil-COA,quees un intermediarioclave en lasntesis delos cidos grasos,constituyc
un inhibidor eficaz de la transferasa. Ello evita que en condiciones metahlicas,en las
cuales se halla estimulada la produccin de cidos grasos, stos sean atrapados por la
maquinaria degradativa mitocondrial dando lugar a lo que sera un ciclo ftil de
sntesis y degradacin.
En la figura 61.2se esquematizalo ms significativo de la regulacin metabliia
por compartimentacin en la beta oxidacin de los cidos grasos.
Citosol

.. , .
.

B oxidacin

Fig. 61.2. Esquema de la regulacin por eompartirnentaein de la beta oxidacin de los tidoi grasos.
Se destaca 1.a intervencin del malonil-COA como inhibidor de la enzima tarnitina palrnitil
transferasa l.

Queda evidenciado que aunque existe un control inhibitorio por parte del
malonil-COA,steno se ejerce sobre ninguna delas enzimas dela beta oxidacibn, de
suerte que la regulacin esmediada por la existencia de la compartimentacin.
El flujo de cido ubico mitorondnal al citoplasma,donde es canvertidoen oxalacti~o
Y acetil-COA,es un punto cmcial para la va de sntesis de cidos grasos, no slo porque
dependede ello para la provisin de su precursor, sino tambin como fuente de una parte
no despreciable del potencial reductor que requiere esa va (captulo 49). De modo que si
la regulacin alostrica de la enzima aceol-.COAcarboxilasaconstituyeelpunto decontrol
ms significativo de este proceso, en l se evidencia adems, el fenmeno de la
compartimentacininfluyendo en su realizacin.

Este mecanismoha sido estudiadoen detalle al tratar el metablismo del glucgeno

(captulo 43). Son mltiples las vas metablicas que estn sometidas a este tipo de
control. La eniima clave es susceptible de aceptar la unin covele~tede un grupo
atmico, y ello provoca una influencia decisiva en la actividad cataltica de sta. La
sirnacin puedc revertirse, es decir, la enzima puede perderel grupo que se le ha unido
y con ello retomar al nivel de activacin anterior. Ea modificacin covalente mis
estudiada es la que resulta de la fosforilacin de residuos de serina en la protena
ennmtica. Tal es el caso de la fosforilasa de glucgeno, la siutasa de glucgeno, !a
lipasasensible a Iiormonas y la hidroximetilglutarii-COAreducta$a,entre otras.
En el caso de la fosforilasa, la modificacin covalente provoca el cambio haciaei
ogmemactivo (forma a). Sin embargo, para la sintasa la forma fosforil8drr;l-cltasi:r
lamenosactiva. Como regla, se observa que las enzima regulables por Y F i;:r-::x>mv,
si participan en vas catablicas suelen ser activas en sns formas !iick:>rii,?des.! .,.
intervienenen vas de sntmises la no Fosfatadalaformaactiva. Esa ;cs:!lxi<iadnr. :!
casual. La modificacin covalente y, especficamente, id consistente en la atilribii ti.:
gniposfosfatos,se encuentra en el centro de uno de ios mecanismos de accin hornmnd
fundamentales. Es el mediado por el AMP cclico. As, hormonas como el glticagun.
que promueven tanto el cataho!ismo glucdico como la iiplisis, ejercen su accin
concertada en ambos sectores metahlicos, al igual que lo hace la insulina, hormona
promotora del anabolimo.
La rquhcin por mndific;lcin covalente da como multado cambios relativamente
rpidos, puesto que las transformacionesson catalizadas por enzima$,es decir, la unin
ola separacin del grupo en ceestin; en el caso ms comn del faFiato son las quinasas
y fosfatasas de protena%
Ello naturalmente le imprime un ritmo acelerado al cambio, que adems suele ser
brusco e intenso por el fenmeno de la amplificacin, asociado de ordinario con este
tipo de regulacin y analizado en el captulo 17.
El hecho de que este mecanismo sea tributario de control hormonal lo siha en una
regulacin metablica al nivel integral del organismo, dado que las interaccioiies
hormonales responden a necesidades de coordinacin de los estados inetablicos de
diferentes rganos y de la disponibilidad general de metabolitos, reflejada en los
niveles sanguneos de stos.

.:'

ikta modificacin fue estudiada en el captulo 17 y encontrada en mltiples

muxiones,queson pasos &ves del contml de vas fundamentalesen diferentes sectores
delmetabolismo. Se basa en el cambio de conformacin de protenas enzimticas que
poseen estructura cuatemaria. Al cambio se aiocia una modificacin en la capacidad
~ t a o a i d lea enzima Latransconformacin es inducidapor metabolitos relacionados,
directa o indirectamente, con esa rea metablica, para los cuales existen sitios de
unin en la enzima regulable, y los que, si bien no pertenecen al centro activo,
determinan la transicin hacia un estado conformacional que repercute en las
Poabidadescatalticas de aqul. El sitio de unin al metabolito modificador recibe
el nomblp de sitio alostrico, y el compuesto que puede unirse a l es el modificador
O modulador alostrico. ste se considera positivo si favorece la transicin hacia la
wnfomcin ms activa de la enzima, y negativo, si induce el cambio hacia la forma
de menos actividad.
Unode los muchos casos relevante de control por modificacinalostrica es el de
laenzimaisoehico deshidrogenasa, la cual constituye el punto clave de la regulacin
d d a o d e &&,a pesar de que existen otras etapas de ste sujetas a regulacin, pero
queson de significacin fisiolgica ms controvertida.

La isoctrico deshidrogenasa responde al ADP como modificador positivo, y al

NADH y ATP como modificadores negativos. En consecuencia, la relacin en las
concentraciones de ADP y ATPson determinantes en el predominio de una de las 2
conformaciones posibles, y por tanto, del carcter deprimido o activado de su accin
enzimtica. De modo queel control se halla directamenteligado al papel central de
esteciclo metablico,parte importante en el proceso de mayor significacin cuantitativa
a produccin de ATPpor la clula: la respiracin celular.
en L
Otro ejemplo digno de mencin entre las enzimas regnlables alostricamente, cs
el de lasquinasasde protena9 dependientesde AMPc. Hay que observar que, en virtud
de la accin que catalizan dichas enzimas, encontraremos aqu un vnculo indisoluble
entre 2 mecanismos de regulacin metablica: los de modificacin alostrica y
covalente.
La quinasa de protena adopta su conformacin activa en respuesta al modificador
positivo (AMPc) y con ello desencadena su accin, que es protagnica en la frecuente
modificacin covalente por incorporacin de fosfato a una enzima.
El mecanismo de modificacin alostrica es de carcter ms rpido, tngase en
cuenta que como los cambios conformacionales no implican formacin o ruptura de
enlaces covalentes, transcurren en breve. Sin embargo, el cambio no es abnipto dado
que las relaciones de concentracin entre los modificadores de efecto contrario, van
variando de modo gradual.

induccin y presin enzh4ticas

Ante todo cabe destacar que ste es el mecanismo que opera al provocarse un
cambio en la cantidad de enzima presente sin afectar el grado de actividad de sta.
Justamente en el captulo anterior se ha abordado esta forma de regulaciii, a
propsito de las hormonasesteroideas.
La indnccin de enzimas transaminasas por el cortisol y la represin de la sntesis
de la enzima HMG-COAreductasa que provoca el colesterol, son ejemplos tpicos. al
igual que la induccin de la glucoquinasa por la insnlina. Se comprende que el tiempo
que tomaste mecanismo para establecerse es superior a los anteriormente estudiados,
ya que est mediado por la regulacin del proceso de sntesis de protenas. Por otra
parte, y de acuerdo con la vida media de las enzimas involucradas, sus efectos pueden
ser ms duraderos. Puede tardar horas y aun das en establecerse, y de igual modo
perdurar inclusive semanas. Desencadenado con frecuencia por la accin hormonal,
interviene en acciones de regulacin entre diferentes rganos de la economa.
Este mecanismo suele operar tambin en la adaptacin que desarrolla el organismo
ante algunos medicamentos. Existen frmacos, que administrados a los sujetos durante
cierto tiempo inducen en ellos un incremento en la cantidad de las enzimas que
transforman dichos frmacos en sustancias fcilmente eliminables y generalnienle
inactivas, tal es el caso del fenobarbital y otras drogas.

Especializacin celular
Aun cuando todas las clulas del organismo estn dotadas de la informacih
completa correspondiente al genoma, la diferenciacin que conduce a la formacin de
los distintos tejidos y rganos es el resultadode que no toda la informacin gentica se
exprese por igual en lasclulas, una vezespecializadas. Es por eso que el metabolismo
del eritrocito difiere, por ejemplo,del que puede desarrollar la neurona, o del de una
clula del epitelio intestinal.
En ocasiones, la posibilidad que tiene un rgano de efectuar determinada va
metablica, puede repercutir a su vez en otros rganos. Esa va metablica puede
complementar algunas transformaciones que hayan tenido lugar en el otro rgano, es

factible que a travs del torrente sanguneo, y mediante los metabolitos apropiados, se
establezca el nexo que materialice esa complementariedad metablica. Estas
interacciones pueden entonces abrir nuevas posibilidades de funcionamiento a una
va temporalmente agotada, y es asque se estejercieiido una iifflucnciaque contribuye
al equilibrio entre aporte y demanda de sustancia y energa del organismo como un
todo, lo cual cabe de lleno dentro del concepto regulacin metablica.
El ejemplo ms clam de la especializacin celolar, como mecanismo de regulacin
metablica, lo podemos apreciar en torno a los niveles de glucosa en sangre (Fig. 61.3).
-,
/

Alimentos,

Glucgeno

Sangre

digestivo

El hgado puede desempear el papel de rgano compensador de los cambios en

la concentracin sangunea de glucosa, en virtud de la presencia en sus clulas de
enzimas que le permiten llevar a cabo reacciones metablicas especiales. Cuando en el
perodo absortivo la glucosa se eleva en la sangre y la hormona insulina es segregada
en respuesta a ello, el hgado es el que posee la enzima glucoquiiiasa -inducible por
insnlina- y que resulta efectiva por su alta Km, especialmente en estascoiidiciones de
pltora. Gracias a ello, el hgado puede asimilar grandes cantidades de glucosa. La
glucoquinasa no se inhibe por la glucosa-6-fosfato, conlo slo hace la hexoqninasa.
Por el contrario, en condiciones en las cuales los distintos tejidos han venido
consumiendo el monosacrido circulante, y las cifras de glicemia comienzan a
descender, es la hormona glucagn la que predoniinar, y sus efectos en la activacin
de la glucogenlisis heptica permiten suministrar cantidades adicionales de glucosa
a la sangre, provenientes de esa fuente. El hepatocito puede dar respuesta a este
Wuerimiento regulatono noslo por estar dotado del receptor especficode la hormona
hipeiglicemiante por excelencia, y disponer, adems, de la organi7acin supramolecular
de 10s grnulos de glncgeno, tan eficientes para la pronta liberacin de unidades
fosfatadas de glucosa, sino porque cuenta tambin con la enzima glucosa-6-fosfatasa,
UPaz de liberar a la hexosa de la atadura intracelnlar que representa su ster fosfrico.
En el captulosiguiente,al tratar las relaciones metablicas entre diversos rganos,
el lector podr apreciar otras instancias en las cuales una va metablica en un tejido es

Fig. 61.3. Ejemplo de espceialiizicibii celular. al El hgado responde a iiiveIcs bajos de glucosa en sangre liIxrando la Iiexosa por la aiei6n
de la glucosa-6-fosfatasa. b) En el
pcriadii ahsortiro, en el que la
glircmia se eleva. el hgado es el
que puede incrementar nolahlrnieiilc la sustracrin del monesadi-ido de la cireulaiibn dehido a
su peculiar d~tnci6iienrinitica
(glucoquinasa).

influida por transformaciones que ocurren en otro rgano. A la luz de este enfoque.
deber contemplarse la gluclisis anaerohia en el msculo y la gluconeognesis
heptica a partir de cido lctico.

Mecanismos mltiples
Con frecuencia, en muchas instancias del metabolismo, la regulacin se estahiere
simultneamente por medio de varios de los mecanismos estudiados. Ya lienlos vistik
que la modificacibn covalente, que llevan a cabosk' quinasasde proteinasdependiencs
de AMPc, est indisolublemente ligada a la modificacin alostrica que estabiccz e:
propio AMPc.
Un punto del metabolismo eii el que se uianifiesta de manera sobresalieiir;, :,i%
inltiple regulacibn, es el caso de la eiiziina rcductasa de hidroxinietil-glutarii-Ct:,~iiii
en la sntesisdel colesterol.Laformaciii de esta enzimase deprime por la ingesii5i eie
colesterol, en lo que sera un efecto de represin enxiinitica. Al mismo tiempo, e s h
rednctasa est sujeta a repdacin por modificacin covalente, y su forma fusfritaii:i EL;
inactiva, de modo que las hormonas como el glucagbn, qne estimulan I u rj-liwxs.
~
favorecen el predominio de la forma inactiva. Natnralmente, la accin de ia t;iski?::i:,"
quese estimula por la insulina, propende aconvertir a la reductasa ensu fornia acliwi.
Por otra parte, el colecterol e,jercenn efecto inhibitorio directo en la actividad de ia
HMC-COAreductasa, que parece ser de tipo alostrico.
La superposicin de diversos mecanismos de regulacin en un paso nietahlico no
constituye una rednndancia estril. Cada mecaiilsmo tiene sus particularidades, entre
ellas, el ritmo con que se desencadena y con el que se establece, y la duracin de su efecto.
Cuando operan vanos de ellos a la vez, la replacin de la va es ms sensiblea cambios
metabblicos de diversa ndole. Por otra parte,cuando alguno de los dispasitivosdecontroi
no funciona correctamente, por anormalidades del individuo o del ambiente. las
consecuenciasse atenan por la concomitaucia de otros mecanismos de control. Por todo
ello, en la diversidad se encuentra gran parte de la eficiencia y eficacia de los niecanisinos
de regulacin metablica, por consiguiente no cabe plantearse cul de ellos es ms
importante o desempea un papel m i relevaiite en el control del metabolismo.

Los nmgenos, enzimas que no son activas hasta que les ocurre una modificacibii
eovalente, pero que en este caso no suele ser reversible, se pueden considerar como una
especie de regulacin. Por lo comn este mecanismo impide que la accin de estas
enzimas, de ordinario enzimas proteolticas, se manifieste en localizaciones
iriconvenientes para la clula o el organismo (enzimas digestivas), o proporciona el
desencadenamiento de un proceso en el momento apropiado (coagulacin).
En ocasiones, rrgularidades de la cintica qumica general pueden ser determinante5
en imprinur la direccin adecuada al flujo de tran.Fformaciones. La ley de accin de masas
delas iraccionesrevembles opera en la interconveisinde tnosas fosfatadasen la gluclisi5,
por ejemplo. All, en la reaccin dc la isomerasa de fosfotriosa, aunque en el equilibrio
predomina la fosfodihidrouiacetona, se favorece la sucesiva conversibn de sta en cl
fosfogliceraldehdo,al ser retirado &tedel medio por accin de la enzima deshidrogenm
del fosfogliceraldehdo,en condicionesen que la gluclisis se halla estimulada.

Otros mensajeros de seides regmiadoias

En el aniilisis general realizado sobre la regulacin metablica en este captub) Y
tambin en el anterior, al tratar la accin hormonal, se observa que existeii efc.c't0.j

reguladores resultado de seales provenientes de sitios en el organismo distantes del

lugar en qiie se producc la respuesta inetal~lica.
Las bormonas son los clsicos mexis~jerosportadores de estas seales,pero exi cl
mecanismo de accin de n~uchasde ellas participan otras moli.~ulasque a su vez
portan la seal, generalmente en el interior de las clulas efectoras. El AMPcclico es
el ejemplo tpico de estos segundos mensajeros. Est comprobada id participacin dc
otroscompuestos en ciertos tipos de efectos reguladores g de control. En este caso se
encuentra el sistema de los polit0sfoinositoles. Ya sean hormona, neurotransmisores o
factores de crecimiento, provocan el desdoblamiento de estos compuestos en 2
productos que actan comomensajeros de seiales. Eiios son el trisfosfato de inositoi
y el diacilglicerol.

El trisfosfato de inositol provoca un aumento en los iones de calcio, los cuaies

modulan numerosas reacciones celiilarcs. E1 diacilglicerol estimnla una puiuasa de
protena que adiciona los grupos fosfatoa residuos dc tirosins. Este tipo de quinasas de
protena parece estar implicado cn el control de la divisin celular y, prol>ablemenle,
enel mecanismo de produccin del cncer.

Resumen
La reguiaa6n metablica es Ea accin ejerucia por los mecanismos de control

a que est sujeto el apawto metabliw de Iss clulas y de los organismos superiores, de forma tal que exista un equilibrio entre aporte y demanda de sustancia
(Wbolitos) y energa, en constante adaptacin a las condiciones cambiantes del
medio y del organisno.
Como Las transturmaciones qumicas que tienen lugar en los organismos vivos
en m inmensa mayora, satauizadas por enzimas, por lo general cualquiera
qW
el mecanismo de control, en atima instancia en ste effi involocmdo el
w i o en La actividad o en la concentracin de nma o ms enzima del proceso
80%

-0.

Se distinguen diferentei tipos de m&us

en el esiabableeimiento de la reguM 6 n del metabolismo.
La disponibilidad de sustrato es uno, en el cual las caraderklim ein&i@asdc
la mzhmdeterminan el cambio en la velocidad de Ba mcci6n, en dependenda de
'06 niveles de mncentraci6u de
- sustratn.
Lammpartimentaci6n celular rs un rneeankmo donde !osefecios rcgulatorins
resultado del trasiego de &tabolitos que intervienen en la va, a i-avm de las

membranas que delimitan los compartimientos intracelulares de los diversos

organelos.
En la modif~cacincovalente, la enzima posee un grado de actividad notablemente diferente segn se encuentre unido o no un grupo aimico a ella. Es muy
comn el grupo fosfato unido por enlace &ter al grupo OH de la s e h .
Cuando la unin de un compuesto qumicn a determinado sio deuna protena
enzimtica, que no es el centro activo, provoca un cambio conformacional que
infiuye decisivamente en su actividad, se trata del mecanismo por modicacin
alostrica.
En la induccin emh6tica aumenta la sintesis de la protefna enzimtica, y en
la represin disminuye sta como respuesta a la presencia de un compuesto inductor en el primer caso y un correpresor en el segundo.
La direccin del flujo de sustancia y energa en un sector metablico es, en
ocasiones, el resultado de interacciones entre diferentes rganos que se complementan. Ello es posible como consecuencia de sus dotaciones enzimticas especcas que reflejan la especializacin celular. Esta ilima opera entonces como un
mecanismo de regulacin metabliea Otros mecanismos incluyen la activacin de
zimgenos, la ley de accin de masas en reacciones reversible8 y la participacin
de sustancias trasmisoras de seales reguladoras.
Como cada mecanismo tiene sus caractersticas en cuantn al tiempo que toma
en establecersey la mayor o menor prolongacin de sus efectos, en muchas vas la
regulacin es el resultado del control concertado por varios mecanismos, lo que
tambin constituye un recurso adicional contra posibles fallas en algunos de los
dispositivos reguladores moleculares.

Ejercicios
1. Encuentre 2 semejanzas y 2 diferencias entre los mecanisnios de regulacin
alostrica y de induccin enzimtica.
2. Explique la diferencia principal que distingue el mecanismo de disponibilidad de
sustrato del de compartimentacin celular.
3. ;Cmo la especializacin celular puede determinar un dispositivo de regulacin
metahlica?
4. Explique el mecanismo de regulacin por activaciu de zimgenos.
5. Qu mecanismodetermiua ba direccin del flujo glucolitico en la reaccin de la
fosfotriosa isomerasa?
6. En general ;cules mecanismos operan con ms rapidez, los que culminaii en la
modificacin de la actividad emimtica o aqullos que afectan los niveles que la
enzima presenta?
7. Considere el efecto que ejerce el cido ctrico en la fosfbfructoquinasa,enzinia de
la gluclisis. Qu tipo de modificacinejerce el citrato en la eiizima y que otro
mecanismo de los estudiadosest operando para que esta influenciatenga lugar?

El estudio del metabolismo intermediario generalmente se acomete de modo separado, por reas, como una forma de aproximacin ms conveniente desde el pnnto
de vista didctico. Es IGgico que se analicenlas transformaciones que le ocurren a los
compuestos glucdicos, por una parte, y se aborden, por otra,los cambios metahlicos
de los Ipidos, como conjuntos o sistemas propios fcilmente distinguibles. No obstante, el flu,jo de sustancia y energa ocurre en la clula como un todo que no reconoce
fronteras, y el metabolismode los distintosgrupos de biomolculas se da,en realidad,
de una forma integrada, donde lo comn son los nexos y vnculos mltiples entre los
diferentes sectores inetablicos.
Si en los captulos precedentes en los que se han presentado de fornia separada las
distintas reas del metabolismo, se han presentado muchas de las interrelacioiies que
existen, en ste el nfasis se pone precisamente en esa visin integradora, con la
ventaja de que ya el lector dispone de aquellos aspectos que conforman la fase analtica
del estudio del metabolismo, con lo cual se halla en mejores condiciones para abordar
la fase de sntesis o totalizadora.
Adems, ese enfoque integrador se aplica aqua diversas situaciones particularcs
del organismo y a las condiciones metablicas que stas traen consigo.

Manifestaciones de la integracin metablica

En realidad si furamos a escoger cualquier sector del metabolismo, lo dificil sera
encontrar alguno en el que no se manifieste relacin con otra rea difereiite. Tonieuios
para ilustrar esto, por ejemplo, a los esfingolpidos, los cuales no estn involucrados
directamente en el flujo energtico. De antemano sabemos que los compuestos que
intervienen en el flujo y en el aprovechamiento de la energa, de algn modo se
relacionan, pues el ciclo de Krebs y la cadena respiratorka constituyen p r o c m centrales
que de una forma u otra vinculan a las biomolculas que hacen las veces decombustibles biolgicos. De manera que los esfingolpidos pareceran buenos candidatos para
excluir esta posibilidad de integracin. Sin embargo, tan pronto incursionramos en su
metabolismo Iiallaramos mltiples nexos con ms de otro sector: uno de los precursores de la esfingosina es un aminocido, la serina. Para conformar las esfingomielinasse
requiere el concurso de nucletidos de citosina, y el resto de los esfingolpidos se
constituyen mediante la incorporacin de monosacridos, conveiiientenienteactivados
por la unin a nucletidos de uracilo (captulo 52). La degradacin de esta clase de
lipidos da lugar a relaciones similares.

Con este ejemplo se pone en evidencia que el concepto iutegracin metablica

responde a una realidad muy amplia, queconstituye la regla, la excepcin es cuando
no se materializa eso relacin. Tal es el caso de la imposibilidad de transfom~arlos
cidos grasos en glcidos en muchas especies.
Ahora bien, el carcter generalizado de las interrelaciones entre las diferenies
reas del metabolismo no impideque sea posible distinguir, en esa compleja madeja,
diversos grados de vinculacin. No cabe duda que existen puntos en los cuales k i
integracin nietablica adquiere mayor relieve por lo mltiple y significativo de las
interacciones que se establecen.
Resulta til reconocer esa mayor jerarqua que adquiere la integracin ci,
determinados nudos metabticos y a ello lo designamos como contluencia metablir;!.

Cuando el entrecruzamiento notable de diversos sectores tienesu centro en u:i

compuesto particular, se dice que existe, a ese nivel, confluencia por metabolito. LE!
cido pirnco constituye un caso tpico de m e t a u n c i a o de encrucijada.
En la figura 62.1 se presentan las mltiples relaciones metal>licasde este compuesto.

cido
pirvico

Fig. 62.1. Relacionw mmcbliciis del cido

pirvico. En cl esquemi se reflejan relacions n i e l i l ~ l i c a scentralizadas por el tidu pirvico. 1.8
reprwntati6n illr~trael carcter d e
metaholilu de cuntluencia qiie posee este ciinipue.\io.

La degradacin de la glucosa hasta CO,.y H,O

- pasa por su conversin en cido
pinvico,queconstiluyela mayor hentedeeste mehbolito. Laalanina rindepirtvico
directamente por transaminiicin, pero otros aminocidos tambin lo forman, con!)
producto de sus vas catablicas respectivas -serina y cistena. La desearboxilaridn
oxidativa del cido pinvico provee una buena parte del acetil-COA.Este meiairolito
es precursor de diferentes lpidos y de cuerpos cetnicos. Por medio del pirivim sc
puede fornarglucosa a partir de compuestos no glucdicos, como los aminocida5y
cido Lctico. Por iltimo, el cido pirvico no slo puede suministrar acetil-62ii.A
ciclo de Krebs, sino que adems su carboxilacin constituye la principal va de
anaplerosis o relleno de este crucial ciclo mehblico.
En resumen,el cido pinvico se puede originar tanto a partir dc protenas con10
degKicids, y e>astentransfom,aciones de ste queconducen a la Formacin de gIl"cido5,
lpidos y aniino6cidos. En consecuencia e.. un compuesto sobresaliente desde el ~ ; u n t i J
de vista de la integracin del metabolismo.

Existen otros compuestos que establecen nexos entre diferentes reas del
metabolismo y constituyen tambin metaboliios de confluencia. E1 caso del acetil-Coi\
es notorio conlo elemento integrador de glcidos, aminoridos y cidos grasos en sil
acceso con:n al catabolismo. Entre los aniinocidos, son ejemplos la glicina y el
glutmico (cai)itulo 55).
Naturalmente qne el grado de interconexin es variable y no siempre resulta taii
&arcador como lo es en el caso del pirvico.

El otro p e l d a ~en el que se concreta de manera evidente Ia integracin del

metabolismo, es la va o secuencia iuetaSlica. La via integradora por excelencia es el
ciclo de Krebs.
En el ciclo de los cidos tricarboxlicos confluyen los procesos catablicos $c.
pidos, glcidos y aminocidos, pero al mismo tiempo existen intermediarios ( i ~ e
pueden derivar Iiacia reas variada? del nieabolisuio. La sntesis de novo de los cidos
grasos sera virtnalmente imposible sin el concurso de la reaccin de la ctrico sintasa,
puesel wdoctrico viabiliza lasalida del grupoacetilo del interior de la mitocondria.
Elsuccin COAes precursor del anillo porfirnico, y de intermediarios del ciclo pueden
formarselos aniinocidosglutmico y asphtico. La glucosa puede ser Eoniiada a partir
delcido oxaiactico del ciclo, que se transforma en cido miico, ste puede atravesar
lamembrana mikondnal y continuar en el citosol las reacciones de la gluconeognesis.
De modo que en el ciclo se estableccn nexos entre aminocidos, Ipidos, glcidos y
ann entre otras reas ms especializadasdel metabolisino, tal como las p ~ ~ r i n a s .
La condicin de va de conflnencia existe en otros casos, sin abarcar la florida
gama de interconexiones que encontramos en el ciclo de Krebs, por ejemplo, la va de
oxidacin directa de Ia glucosa se relaciona con los ~iucletidos,pues origina la
nh-S-fosfato,siUai.estruchiral deaqnllos. Adems, esa \.a es una fuenteimpoi~nte
en elsuministro deNADPH necesario en la sntesis de ia niayora de Los lpidos.

Vhinitad6n entre ambolimo y cataboliismo

Larelacin ms evidente entre las 2 ucrficnta opuestas del nretabolisinose sustciiia
en consideracionesenergticas.
El anabolismo se realiza por medio de reacciones qiie coiisunien energa, y las
fuentesdega ener@alibre precisamente lo son niiiclim de Iiireacciones del caabolisnio
enhscuales, ya sea de modo directo indirecto, parte de tsta qneda atrapada en ia
molcula de ATP, cuya Iiidrlisis ulterior, acopiad;i convenientemente, viabiliza
la fonsecucin de las reacciones anablicas.
Notodos los procesos catablicos son aprovechados desde el punto de vista de la
obtencin de energa qumica utilizable. As, por ejemplo, si bien la siitesis de las
P o m a s e s un proceso en el cual se invierte gran cantidad de energia (captulo SS),
"embargo su degradacin no representa una fuente de energia, ya que la ruptura de
lC'S&c~ noocurre acoplada a reacciones que conserven la energa liberada en forma
utizable.
Por otra parte, los compuestos ms coinplqjos resultantes de las rcacciunes de
sintesis emplean como sustancia de partida conipuestos stuiples. Estas molculas
senclas que suministran la fuente de carbono de los procesos anablicos, se originan
medida como productos de las vas catablius.
o h rasgoconh'adiciorio del par anabolisnio-cataboIismo,y que al naisno tiernpo
lesirve de nexo,es que los procesos degradativos implican, g-qwralruente, reacciones
d e o ~ e i n d lossustratos,con
e
lo cual % genera
cantidad de cofactoresreducidos.
Aunque una parte de ellos se relacionan con el suniinislro de energa aprovechable por

medio de su oxidacin en la cadena respiratoria mitocondrial, otra parte abastece

directamente los requerimientos de cofactores reducidos de los cuales dependen etapas
claves dela mayora delos procesos anablicos.

Integracin y regulacin metablicas en condiciones especificas

La integracin y regulacin del metabolismo responden a la necesidad ostensible
que tiene todoorganismo de adaptarse a los continuos cambios queson consustanciales
a la esencia misma de la vida. En el decursar de stasuceden moditicaaones importantes,
a veces reversibles y otras no, en funcin del desarrollo progresivo del organisnio o de
procesos particulares. La dotacin enzimtica del recin nacido no coincide con la del
adulto, as por ejemplo, la actividad de la enzima lactasa intestinal va declinando con
el transcurso delos meses. La pubertad,el embarazoson etapa5 de acentuados cambios
nietablicos sujetos a regulacin, especialmente endocrina.
Adems, constantemente se verifican adaptaciones de carcter ms agudo en
relacin con lai fluctuacionesdel suministro de nutrientes y de la actividad que despliega
elsujetoen cada momento. Deahqueel anlisis de estos procesos noestara completo
si no se abordaran algunas situaciones concretas que permitieran comprender de qu
modo operan los diferentes mecanismos estudiados ante un cambio cualitativo en las
condiciones del organismo.
A continuacin se examinan 3situaciones crticas que hemos seleccionado como
modelos apropiados para el estudio de la integracin y regnlacin metablica aplicado
a cambios especficos bien definidos, los cuales ocurren con cierta frecuencia en el scr
humano.

Ejercicio fsico
Uno de los modelos me,ior conocidos de adaptacin metablica a situaciones
especficases el del ejercicio fsico. Adems, esta actividad ha cobrado una importancia
extraordinaria en la medicina contempornea. La conveniencia de la prctica constante
de actividad fsica para preservar la salud ha pasado a ser, en los das actuales, une de
las medidas prioritarias en 10s programas de atencin priniaria de salud en el mundo
entero. Ello no ha sido el resultado de una seleccin caprichosa por los mdicos,sino
la lgica consecuencia de innumerables investigaciones cientficas de diversa ndole,
las cuales proporcionan evidenciasabrumadoras que sitan a la prctica sisteniticade
ejercicios fsicos como la accin teraputica ms efecti~za,de entre todo el arsenal
mdico disponible actualmente, para prevenir y combatir las enfermedades quc mayor
incidcncia tienen hoy en da en las causas de mortalidad en cualquier pas con un
sistema de atencin de salud desarrollado.
De todo lo anterior se comprende fcilmente la necesidad que tiene todo nidico
de conocer el sustrato bioqoimico que condiciona estos efectos originados por el
ejercicio fsico.
Como punto de partida revisemos las principales caractersticas nietahlicas del
msculo en reposo.

CaracteAtim meiab6Um del msculo en reposo

La energa quese consume en los msculos en este estado,provienc de laoxidacin

. y, en menor medida, de la propia glucosa. h a
de los cidos grasas hasta CO,.y H,O
pequea cantidad de esta ltima puedeser convertida en cido lctico. En verdad,sien
estas condiciones hay un suministro significativode glucosa que proviene de la sangre,

su destino ms importantecuantitativamente esla conversin en glucgeno. La cetlisis

es insignificante porque, en estas condiciones, en el hgado no se estn formando
cuerpos cetnicos en demasa (Fig. 62.2).

Fig. 62.2. hletaholicmo dcl iiisculo en reposo. Se presentan slgiitios rasgos

del iiietabalisnio muscular en rrposo tratados en el texto. XEli rcpresenta los cnfaetores redueirlm
~irove~iicntes
de la oxidacii,il de
los iciilos grasos y del prodiieto
final rlc sta, acrtil-Cor\. cii cl i i d o de Krebs.

En el msculo una buena parte del ATPformado en el metabolismoaembio cede su

fosfatoa la creatina. Asse generan las existenciasdefosfocreatinamuscular (captulo66).
El 30 % del oxgeno que se consume por el organismo en reposo corresponde al
msculo. La cifra parece grande si se considera que se trata de las necesidades basales,
es decir, para mantener el potencial de reposo, viabilizar otros procesos que requieren
transporte activo, y sostener el tono n~usculary las reacciones biosintticas, pero lo
que sucede es que la masa muscular constituye una porcin grande de nuestro cuerpo,
cerca de la mitad del peso corporal en un sujeto de peso normal. De manera que el gasto
no es tan grande si tomamos en cuenta que, por ejen~plo,el cerehro, que tiene una masa
mucho menor, consume el 20 % del total, tambin en reposo.
Para analizar el ejercicio como situacin metablica hay que considerar, en primer
trmino, la contraccin muscular. De hecho esto constituye el fenmeno fundamental
del ejercicio. El lector puede remitirse al captulo 66 para el estudio detallado de la
bioqumica del msculo.

Adaptaciones meiablicas en el msculo durante el ejercicio

El gasto de ATPes considerable en todo el proceso de acortamiento del msculo,
en virtud de la interaccin de las fibras de actina y miosina. Se hidroliza ATP adems
en la reintegracin del Ca" al retculo sarcoplsmico. En consecuencia, los niveles de
ADPaumentan notablemente y ello repercute de diversas maneras en el metabolismo
muWlar. La reaccin de la creatina quinasa ocurre ahoraen sentido inverso y constituye
unafuentesignificativapara suministrar ATPen los primeros segundos de la contraccin
muscular:
PwCREATINA + ADP

CREATINA

ATP + CREATINA
CREATININA + H,O

Lacreatinina es excretada en la orina (captulo 66). En realidad, se ha estimado

quelas Concentracionesde fosfocreatinaen el msculo de los mamferos son suficientes
Paran0 mas de 100 contracciones, de modo que los altos niveles de ADP ejercen sus
aeeiones reguladoras en vas metablicas cruciales.
Pordisponibidad de sustrato se estiniula la cadena respiratoria, y por modificacin
*ostnca, la isocitrico deshidrogenasa del ciclo de Krehs. As mismo se activa la
fwfofru~toquinasa,enzima reguladora de la gluclisis, que a la vez se re libre del

efectoinhihidor del ATP. La gluclisisacelerada trae consigo un consumo increnientado

de glucosa por el msculo, que hace bajarlos niveles del nionosacrido en sangre, y las
hormonas Iiiperglicemiantes glucagn -en el hgado- y adrenalina -en el hgado y
msculos- estimulan la glucogenlisis, y la liplisis en el tejido adiposo, lo que
snministra cidos grasos para la beta oxidacin.
Como consecuencia del predominio de todas estas vas,la afluencia de cofactores
reducidos hacia la cadena respiratoria aunienb grandemente y en la misma medida
sucede con la demanda de oxgeno.
En los primeros momentos del e,jercicio,una vez agotadas las disponibilidades de
fosfocreatina, los msculos se contraen gracias a la energa liberada por la
transformacin del glucgeno en el ster fosfrico de la glucosa y la degradacin de
sta predominantemente en la va anaerobia. Con posterioridad se efectan ajustes
respiratorios y cardioeirculatorios que tienden a reforzar el suministro de oxgeno y
adecuar10 a las demandas grandemente incrementadas.
El aumento en la tensin de CO, y la disminucin del pH sanguneo, a lo cual
t a m h i b contribuye la hiperlacticemia resultante de una gluclisis anaerobia
incrementada, estimulan al centro respiratorio bulbar, y se establece un aumento en ia
(ieciir::~cia y amplitud de los movimientos respiratorios. De una frecuencia de 12 a
20 se puede pasar a ms de 50 respiraciones por minuto, y de un volumen corriente
de 500 mL a otro de 3 L o ms.
En el sistema cardiocirculatorio se produce una vasodilatacin arteriolar local.
Este efecto regulatorio responde, en parte, a la accin del cido lctico y a otras
sustancias que se elevan durante la contraccin muscular, como la histamina y el cido
adeniico. Concomitantemente se establece un aumento en el volumen minuto del
corazn como consecuencia de complejos cambios hemodinmicos, entre ellos un
incremento de la frecuencia cardaca debido al estmulo de la adrenalina.
A pesar de estos carnhios adaptativos, el suministro de oxgeno puede no satisfacer
las alta9 demandas. Ello depende del grado de intensidad del ejercicio. La actividad
fsica moderada y efectuada peridicamente desarrolla una diferencia mayor de eslas
adaptaciones en el individuo, por lo cual el grueso de las necesidades energticas
pueden satisfacersecon ATPgenerado en el proceso de respiracin celular, en este caso
se dice que el ejercicio es aerobio, en contraposicin con los esfuerzos intensos y
espordicos en individuos no entrenados, en quienes el dficit de oxgeno determina
la necesidad de generar el ATPporla va de la fermentacin Ictica; en este ltimo caso
se habla de ejercicio anaerobio.
En estas ltimas condiciones, el producto de la degradacin parcial de la glucosa,
e\ cido lctico formado, no se metaboliza en el msculo. En consecuencia se elevan
sus niveles en la sangre circulante, g es el hgado el rgano capaz de convertirlo
nuevamente en glncosa, por medio de la gluconeognesis (captulo 44). De manera
que parte de esa glucosa producida en el hgado, a partir de! cido lctico generado en
el msculo, puede retornar aeste ltimo, se conforma mi el. denominado ciclo de Cori
Fig. 44.14).
En reaiidad el ejercicio muscular es un excelenteejemplo de cmo operan diversos
aiccanismos reguladores e integradores.
Lamisma operacin delamaquinaria contMctil acelerala velocidad de los procesos
swninitiradomdeeneiga. El ADPiiberadoen lacontraccinniwularse hacedkp+i?ibEc9
tanto para cI sistema mitocondrialde la fosforilacinoxidativa, como pare los 2 [iiws de
la g l u c ~qi u e , ~ t e h A T PPoroh;ipwte,laadenilato
.
q h p i o m u e v e la p&uccih
de.4MP.el mal acta como nioduladorpositivode la fosfofrudoquinas;i,lo que tstiniiri~i
la glucsis. E! fosfato inorgnico abunda para la mitocondria, para la glicerofusfi3i:!
deshidrogena~ay para la fosforilasa del glucgeno. Dado que en el msculo en reposa el
suministrode iiUPy ortofosfatoec un factor hitantedeimportancia, he aquiun ejempiu
bien ustralivo de autorregulacin en un sistemahiolgico.
De todo cuanto queda dicho se comprende que las proporciones relativas de!
aporte energtico proveniente de; iiieiabolismo aerobio de diferentes combustibles,
tales como cidos grasos, aminocidos, cuerpos cetnicos y glucosa, o del provenientc
de la degradacin anaerobia de c s t ltima, van a estar determinadas por la suficiencia
o no del aportc de oxgeno a los mhsculos.
1080

I%kq&nkaiMtdicrii

Eii lodo qjercicio van a estar operando amba? Fnenta, pero con preponderancia dc
una ri otral en dependencia del balanceque tenga lugar entrela demanda incrernentada
de oxgeno y la capacidad del organismo para establecer los procesos adaptativos que
hemos revisado.
El ejercicio repetido eleva la capacidad de trabajo del urganisrno niediante una
serie de efectos beneficiosos que enumeranios a continuacin:
1. Desarrolla el sistema muscular con aumento de la masa y de la capacidad de

contraccin que trae a p a ~ j a d un

o aumento de la fuerza.
2. Aumenta la capacidad respiratoria, con un mayor intercambio gaseoto con el niedio por unidad de tiempo, accomocontribuyr a conservar la elasticidad del tejido
pulmonar.
3. Mejora la capacidad cardaca y la fuerza contr&3il del corazn. con lo cual se
produce una mejor circulacin y con ella la i ? ~ i i i S de
n iodos los tejidos.
4.Iinpide o disminuye los depsitosexcesiwi de :,;~sas, por lo que es eficaz contra la
obesidad.
5. En circunstancias especiales consiitiijc :si. >.?cdiode rehabilitaciiin de capacidades
funcionales perdida%
6. Constituye un medio eficaz para ali:irr las tensiones originadas en el traiv&jo
intelectual intenso y m;inienido.
7. Beneficia la capacidad para el trabajo intelectual.
8. Provoca una sensacin suhjetiva de bienestar que favorece la disposicin para la
realizacin de actividades de carcterpoliticosocial.

Ayuno pmlongado
Esta situacin puede sobrevenir en diferentes circunstancias. Sobrevivientes de
naufragios pueden verse sometidos a semanas de ayuno antes de ser rescatados. Igual
puede suceder con mineros atrapados en accidenteso desplomes de galena? subterrneas.
No es raro que luchadores progresistas que persiguen causas populares, adopten la
denominada huelga de hambre como una forma de movilizar la opinin pblica en
defensa de sus derechos. En algunos paises muy pobres del continente africann,sobre
todo, la escasez de alimentos agudizada por pocas de sequas prolongadas llega a
ocasionar hambrunas en las cuales miles de personas sobreviven das sin ingerir
amentos.
En consecuencia, puede llegarle al mdico cualquiera de estos sujetos en estados
ms o menos avanzados de un ayuno prolongado. Es obvio que el galeno ha de poseer
un conocimiento aceptable de los cambios metabGlicos que sobrevienen con este
estado, para poder intervenir adecuada y oportunamente en su correccin.
Ser necesario de nuevo establecer un punto de partida, que en este caso puede
centrarse en la magnitud de las reservas energticas promedio de que dispone el
individuo. En la tabla apareceun estimado de estas cifras.
'hbh Reservas energiticas estimadas en un adulto niasculino de 70kgde peso corporal

rgano

San,
Hgado

cerrbro

Msculo
Tejidoadipw

Energa disponiblesegn la fuente (kcal)

Glucosa o
TI.i?cil;liceroles
Protenas
glucgeno
60
400
8
1 200
80

45
150
O
450

135 000

0
400
0
21 O00
10

Las reservas lipdicas sobrepasan al resto de las fuentes a la$que puede recurrir el
organismo en un perodo de ingesta supriniida. El gasto calrico diario mnimo
asciende a unas 1600 caloras, pero se puede elevar de manera variable de acuerdo,
sobre todo, con la actividad fsica del sujeto. El clculo del tiempo de supervivencia
con arreglo a ese total de reserva no responde exactamente a la realidad. De hecho, en
personas obesas, las reservas pueden ser mucho mayores y alcanzar, en teora, para
ms de 10 meses de ayuno, pero esto no se cumple estrictamente, por los desequilibrios metablicos que se desencadenan.
Aunque en la tabla se asigna un nmero de caloras a las protenas, no existen
macromolculas de esta naturaleza destinadas a esta funcin, como ocurre con el
glucgeno entre los glcidos, y los triacilgliceroles entre los lpidos. De manera que
las protenas corporales cuyo catabolismo se incrementa para servir como fuente
energtica, lo harn aexpensas de las funciones especificas que stas llevan a cabo,
ya sea estructurales, enzimticas, contrctiles o de otro tipo.
Los hechos se suceden a partir de que cesa la ingestin de alimentos de la forma
siguiente: corno es natural, los niveles de glucosa sangunea empiezan a descender, ya
que se mantiene el consumo por el cerebro, perose detiene el aporte exgeno. Ello trae
consigo un incremento en los niveles de secrecin de glucagn por el pncreas, cuyo
efecto provoca una pronta aceleracion de la glucogenlisis heptica, con lo cual se
detiene el descenso progresivo de la glicemia. Con el decursar del tiempo se van
agotando las reservas de glucgeno heptico, lo que acontece en 12 horas
aproximadamente. Como no existe aporte diettico, no hay disponibilidad de
quilomicrones ni VLDL que suministren cidos gayos. La lipognesis tambin cesa, y
los sustratos de que se pueda disponer -cidos Ictico, pirvico y aminocidos-, van
hacia la formacin de glucosa. El ciclo de Cori se vuelve importante, pero los eritrocitos
tambin son una fuente significativa de cido lctico para la gluconeognesisheptica.
En la sangre venosa proveniente de los msculos se observa un predominio del
aminocido alanina. Es que parte del pirvico proveniente de la gluclisis se
transamina con otros aminocidos y llega al hgado como alanina. Aqusirve como
sustrato de la glnconeognesis, previa reconversin en pirvico, y participa en el
mantenimiento de niveles aceptables de glicemia. A este proceso se le conoce como
ciclo de Cahill (Fig. 44.15).
A pesar del importante papel delos ciclos de Cori y Caliill durante el ayuno, nose
debe perder de vista que en verdad no constituyen un aporte neto de carbono para la
sntesisde glucosa, sino la restiiucin de la que fue consumida en tejidos perifricos. Sin
embargo, en el cerebro y, en parte,en otros tejidos la glucosa se oxida porcompleto haita
CO, y H,O, por tanto, en el ayuno, una vez agotadas las reservas de glucgeno,hace falta
alguna sntesisneta de glucosa. La protena del msculo provee la mayora de este flujo
neto de carhono. La movilizacin de protenas endgenas se incrementa en la medida en
que las reservas glucdicas se van agotando. Cuantitativamente,las protenas musculares
son lasquemayor aporte brindan,aunquelasprimeras protenas quese degradan con tina
energticos son las ennmas digestivas y las de origen heptico relacionadas con la
transformacin de losalimentos. En la tigura 623se mumen las relacionesinterorgnicas
ms relevante9durante el perodo inicial del ayuno prolongado.
Naturalmente, los aminocidos que resultan de la protelisis celular se incorporan
a la produccin de glucosa eii el hgado. Los 3 aminocidos que salen del msculo son
la alanina, la glutamina y la glicina. La alanina es el ms importante, ya que otros
aminocidos que salen lo hacen coino pirvico y cc -cetoglutrico,quecon posterioridad
darn alanina y glutamina. Mucha de la glutamina liberada del msculo es convertida
en alanina por el epitelio intestinal. La glutamina se oxida parciahnente en estas
clulas; se forma oxalactico por la va del ciclo de Krebs.
La glicina, por otra parte, es convertida en serina en el rin, la cual, ahmismo y
en el hgado, puede dar glucosa.
E1 msculo, adems, libera cetocidos de cadena ramificada hacia el hgado que
sintetiza gliicosa del cetocido de la valina, cuerpos cetnicos del de la leucina, y
ambos, glucosa y cuerpos cetnicos del cetocido de la isoleucina.

1082

lSinquinucn W i c e

Vig. 62.3. Relaciones inlerorgnicas de la

fase inicial del ayuno teniprnnu.
Se presenta el flujo de eonibiistibles celulares quc se cstahlere durantl. l a face inicial del ayuno pi-olungatlo mediante algunos de los
circuitos ms significatiios.

Como se sabe, en estas vas gluconeognicas no interviene el nitrgeno

aminoacdico, de modo que la excrecin de urca se incrementar&.La mayora de los
aminocidos pueden ceder el nitrgeno por transaminacin con alfa-cetoglutrico,
que rinde cido glutmico y un nuevo cetocido que puede utiliaarse para sntesis de
glucosa. En el intestino y los riones, la glutamina se Iiidroliza a glutmico y NH,. As
se canaliza el nitrgeno hacia los alimentadores del ciclo de la urea.
Todaesta primera etapa provoca una aguda prdida de peso.Tanto los glcidos
como las protenas proveen menos de la mitad de las calora$ que los Ipidos para una
masa igual, adems, por ser los primeros ms hidratados tambin conducen a una
mayor prdida de agua.
Como las protenas que se consumen tienen sus propias funciones, esta situacin
no puede prolongarse indefinidamente, al inenos con mucha intensidad.
El glucagn es una hormona que acta no slo en la glncogenlisis heptica,
tambin lo hace en la clula adiposa al estimular la liplisis. Esto provoca la
movilizacin de cidos grasos y glicerol. Este ltimo constituye una fuente adicional
para la gluconeognesis, al llegar al hgado. Los cidos grasos que se transportan
unidos a la albuniina son utilizados por el msculo, y se atena grandemente el
catabolismo de las protenas y disminuye el ciclo de Cahill. En el hgado, tambin los
cidos grasos que llegan son degradados en la beta oxidacin mitocondrial; as se
generan grandes cantidades de acetil-COAcuyo mayor destino debera ser el ciclo de
Krebs,pero ello no acontece as como consecuencia del estado de ayuno.
El primer requisito para que las molculas de acetil-COApuedan ser procesadas en
el ciclodeKrebs es la existencia desuficiente cido oxalactico, el otro sustrato de la
reaccin inicial. Durante el ayuno no hay provisin de glucosa, la que constituye una
fuenteimportante de cido pinvico. Comose sabe, la principal va anaplertica es la
carboxilacin del pirvico que produce osalactico. Por otra parte, los aminocidos,
cuyas cadenas carbonadas podran incorporarse al ciclo, tales como el asprtico y el
glutmico, estn siendo derivados hacia la gluconeognesis,al igual que la alanina y
su cetocido correspondiente: el propio cido pirvico.
De todo ello se comprende que existe un dficit real de cido oxalacticopara que
las elevadas concentracionesde acet-COA,provenientes del catabolismo de los cidos
&?rasos, puedan ser asimiladas en el ciclo de los cidos tricarboxflicos. Todo este
exfedentees convertido, en su mayor parte, en cuerpos cetnicos en el hgado. Estos
Cuerpos cetnicos son utilizados como combustible por varios tejidos, especialmente
el msculo cardaco y el rin.

Se ha pumtode manifieto queentre el tercer y sextodas de ayinose va produciendo

una adaptacibn nietablica en las clnlas cerebrales, queles permiteutilizar !scuerpii:
cetnicos adeniis de la glucosa. La niauera en que esto ocurre es motivo de controversia.
puealpnw~
autnm consideran cluesimp!emente.%manifi~tauna capacidad metabntica
latente, como consecuencia del aumento de nivel de los cuerpos cetnicos. la cual no se
ponede manifimtoen la diabetes debido al gran suministrodeglucosa al cerebro. Otm:
autora lian demostsado queen el ayunose produce induccin del sistema transportado;.
de cidos nioiiocarboxfiicos, que permite a los 2 cuerpos cetnicos sidos Ranquear 1;i
harrera hematwnceflica, trasiegonomalmentemuy limitado. Adems se ha reportado
IUI incrementode la actividad de las enzima5 cetoltica5enel ayuno, p r o alguiios afirniax
que esto Gltiiiioocurre slo en d cerebro embrionario y fetal.
De cualquier manera,este posibilidad del cerebro es una de las adaptaciones mas
siEu.yicalivas que ocurren en la situacin de ayuno prolongado, ya que disminuye ia
demaixla de glucosa sangunea y permite la estabilizacin de las pbrdidas de protenas
musculares en cifraimrderadas de alrededor de 10 g diarios.
Naturalmente, la prdida de peso se atena tambin en la medida en que los
cidos grasos contribuyen n ~ j como
s
ccmbustible, debido a su alto rendimierit.c
calrico de 9 kca1.g~'.Esta segunda etapa del ayuno, cuyo advenimientose producde forma grxiuol, puedeestabiiizane durante cierto tiempo, pero tarde o tempraiic Ir:;
cuerpos cet6nicos se eievan en sangre y son eliminados por la orina! por el aliento (la
acetona). El pH de os lquidos corporales desciende algo, pero por lo comn no sc
llega a establecer la acidosis metablica. La prdida de protenas n~usculares,aunque
moderada, es sostenida y conduce a adhamia y postracin. Como la sntesis heptica
de protenas est disminuida, la albmina srica desciende, y se afecta sensiblemente
la presin onctica, en consecuencia aparece edema, es decir, aumento del lquido
inlersticial, lo cual se percibe en la infiltracin del tejido celular subcutneo.
Las inmunoglobulinas tambin decaen. y el sujeto se hacems susceptible ti ias
enfermedades infecciosas. Generalmente, alguna de las complicaciones apuntadas
impiden que esta fase se prolongue durante todo el tiempo que duren las reserva de
triacilgliceroles. En los casos en que no sobreviene una infeccin o una seria acidosis
metablica, la extenuacin de las reservas lipdicas provoca una nueva alza cu la
utilizacin de las protenas iiiusculares. La muerte sobreviene cuando el desgaste
niuscular hace inoperante el complejo funcional cardiorrespiratono. En la Figura 62.4
se presenta un esquema temporal de las diferentes etapas.

Fig. 62.4. Aproximacin csqiieinAtira a la

evolucin tcniporal del estado de
nyiino. La Iharrn inferior dc diferentes colores ofrece una idea de
la sucesin teeilior;il de I;is diferentes etapas. 0lisi.rrese que los
colores se superponco, ya que los
liiiiites tienen un niargcn de variacin individiial. Las curras representan en cada caso ci curso cuantifafilo en el tiempo dc 1:s dircrsas fuentcs dc combustible
mctali6lieo utilizadas.

4!

01

6'

'30

Das de ayuno
Primera etapa

-Glucgeno

Segunda etapa
-

Protena muscular

cidos crasos

Etapa final
Cuerpos cetnicos

6d

Cetosis diabtica
La diabetes mellitus es un trastorno producido por mltiples causas, que siempre
presenta una actividad insulinica insuficiente en los pacientes que la padecen. En el
captulo 75 se trata ms ampliamente. Aqu se toma una de sus complicaciones agudas
para completar la trada de situaciones metablicas particulares, que sirven de modelos
para el estudio aplicadodela integracin y regulacin del metabolismo. Se tratade la
cetoacidosis diabtica.
Partimos de una accin de insulina deficitaria, luego la entrada de la glucosa a los
tejidos adiposo y muscular va a estar comprometida. Si se tiene en cuenta que ambos
tejidos representan ms de la mitad de la masa corporal, es fcil comprender que los
niveles sanguneos de glucosa van a estar considerablemente aumentados
(hiperglicemia).
Esos tejidos se ven privados de glucosa, ya sea con fines energticos o para su
conversin en glucgeno muscular o en triacilgliceroles en los adipocitos.
Aunque en el hgado la glucosa no p m k a de la insulina para entrar, la mayor parte
de las vas o destinos metablicos de la hexosa son, en diversa medida, dependientes
de la insulina. La glucoquinasa, enzima con una Km relativamente elevada y muy
necesaria en situaciones de hiperglicemia, depende de la indnccin por la insulina
para su sntesis significativa. De modo que el hgado diabtico no contribuye
efectivamente a disminuir los niveles de glicemia.
Pese a todo, los tejidos en los cuales la entrada de glucosa hacia ellos requiere de
la accin insulnica, necesitan la energa, y sus mecanismos reguladores al nivel
hioqumico tratarn de suministrar el combustible de que se disponga.
Los cidos grasos del te,jidoadiposo constituyen la fuente energtica ms expedita
en esas circunstancias. La insulina es una hormona que estimula la deposicin de los
Ipidos de reserva, su relativa insuficiente actividad permite que predominen las
hormonas lipolticas, como el glucagn, la adrenalina y otras sustancias
adipoqninticas. En consecuencia, se eleva la proporcin de energa proveniente de la
oxidacin de los cidos grasos. De hecho la produccin de acetil-COAa partir de
cidos grasos excede las posibilidadesdeser degradado en el ciclo de Krebs. El excedente
de acetil-COAse transforma en cuerpos cetnicos en cantidades supranormales, que
sobrepasan la capacidad cetoltica del msculo, corazn y rin. Por ello, la acetona y
loscidos acetilactico y beta hidroxibutrico se elevan en sangre. Esta hipercetonemia
conduce a la aparicin de los cuerpos cetnicos en la orina (cetonuria) y a que con la
respiracin se expulse el nico voltil de ellos 3: la acetona (aliento cetnico).
La excrecin urinaria de los cidos acetilactico y heta hidroxibutrico -cidos
orgnicos con pK inferiores a 4- se acompaa de mayor eliminaciri de sodio, potasio
y amonaco, los cuales,junto con la glucosuria, conducen a la ulterior deshidratacin.
La acidosis deprime la contraccin de la musculatura cardaca, y la hipovolemia, as
como la poca respuesta a las catecolaminas por las arteriolas, explican la hipotensin,
el pulso filiforme y la insuficiente perfusin de los rganos de la economa.
De todo cuanto oueda dicho se aorecia oue los mecanismos reeuladores
resultan
.
ineficacesen la situacin analizada. De hecho, la situacin se establece precisamente
por la carencia o insuficicnciade un eslabn clave,la accin ejercida por la hormona
insulina, en la regulacin metabblica.

Resumen
La integracin de diferentes sedores del metabolismo es lo comn, de manera
que se hace difcil hallar vas que no establezcan algn nexo con otras transformadones metablicas. No obstante, existen puntos en los que la integraan adquiere
mayor d e v e , por lo mlople y significa&o de las interacciones que se estabiecen.
Cuando el entreenizamiento notable de diversos sectores tiene su centro
en u n compuesto particular, se dice que existe a este nivel confluencia por

metabolito. El cido pirvico constituye el ejemplo ms conspicuo. El otro

peldao en el que se concreta de manera evidente la integraein del metabolismo es la va o secuencia metablica. El ciclo de Krebs es la manifestacin, por
excelencia, de esta categora de integracin: la confluencia en secuencia
metablica.
Existe tambin una vinculacin general entre las vertientes anablicas y
caiablicasdel metabolismo. El vnculo se da en las interdependencias energticas.
El par dialctico semanifiesta, adems, en que la fuente de los cofactores reducidas
necesarios al anabolismose generan en reacciones oxidativas del catabolismo, y en
ste tambin se originan sustancias simples, que eventualmente sern el punto de
partida de reacciones de sntesis.
La integracin y la regulacin del metaboikmo se concretan de forma parcular en situacionesespecficas. Se anazan los cambios de esta ndole que ocurren en
el ejercicio fsico, durante el ayuno prolongado y en la cetoaado6s diabtica.
En el ejercicio fsico se analizan las vas que predominan en el msculo en
reposo -oxidacin de cidos grasos- y en contraccin, cuando las mayores demandas exigen una rpida provisin de ATP a expensas del glucgeno muscular, en
primer trmino, y cuya intensidad puede hacer necesario que una parte de la glucosa sea degradada slo hasta cido lctico. Todos estos cambios tienen repercusiones en el resto del organismo, que se traducen en beneficios para el sistema
cardiorrespiratorio y muscular, para combatir la obesidad, para rehabitar capacidades funcionalesperdidas y, en general, proporcionar una mayor disposicin de
nimo para las actividades fsicas, intelectuales y de la vida de relacin.
Durante las adaptaciones al ayuno prolongado se distinguen 3 fases. En la
primera, una vez agotadas las reservas de glucgeno, el caiaboikmo de protenas
aporta una buena parte de la energa. El perodo se caracteriza por una prdida de
peso muy acentuada. En la segunda fase, los ipidos de reserva ocupan el primer
lugar como combustible, y en esta fase el cerebro experimenta cambios adaptativos
que le permiten utizarlos cuerpos cetnicos como fuente energtica La fase tercera es la etapa de descompensacin o perodo terminal del ayuno, en el cual, fmalmente, se hace insostenible la funcin del complejo ~ardio~piK&rio.
En la cetoacidosis diabtica la integracin metablica se manifiesta de modo
negativo, a partir de una deficiencia en un disposiivo clave para la regulacin del
metabolismo, como es la accin de la hormona insulina. La incapacidad de
metabolizar eficientemente los glcidos repercute en otras reas metablicas, en
un intento por supr los requerimientos energcos del organismo. La interdependencia de diferentes sectores metablicos se manifiesta entonces en un serio desorden: la cetoacidosis diabtica. Si el trastorno no se compensa con la intervencin
mdica, la estrecha integracin del metaboikmo se har patente en estas condiciones patolgicas con un desenlace fatal para el organismo.

Ejercicios
1.Exponga y analice al acetil-CoA coiuo nietabolito de encrucijada.
2. Exponga y analice una va, distinta al ciclo de Krebs, donde se d la coiiflucnria
metablica.
3. Exponga los vnculos que usted observa entre el anaholismo y el catabolisiiio.
4. Explique cmo se iiianifiests la integracin inetablica entre diferentes rganos
diirante el ejercicio niiiscular.
5. Haga un anlisis comparativo del ejercicio aerobio y el anaerobio.
h. Coniyare el grado de Iiipercetonemiaen el ayuno y en la diabetes descompensada, Y
ofrezca iiiia explicacin de la diferencia que pudiera existir entre amhas sitiiacioiies.
7. En cada una de las 3 situacionesestudiadas, seleccione un ejemplo de algiino de
los tipos de regulacin metablica analizados en el captulo anterior.

Resumen de la seccin

Slo puede establecerse una integracin y regulacin del metabolismo, al nivel

del organismo como un todo, si existen formas de comunicacin intercelular. Efectivamente, hay muchas maneras en las que se establece ese nexo entre clulas no niuy
separadas entre s, inclusive entre clulas contiguas, y tambin entre aqullas que se
hallan bien distantes unas de otras.
Las ventajas que para ciertos orgmismos unicelulares represent el fenmeno de
la agregacin, significel primer paio en la larga evolucin hacia los actuales organismos pluricelulares superiores, con su amplia gama de recursos de comunicacin
intercelular.
Salvando la enorme distancia entre el movimiento 1)iolgico y el social, ello
puede compararse con la necesidadd de los simios, que nos son ms cercanos
genealgicamente,de agruparse en manadas, y del hombre primitivo de constituirse
en hordas, hasta la aparicin del Humusapienscomo ser social, cuyo ulterior desarrollo ha trado las innumerables formas de comunicacin de que dispone la civilizacin
contempornea.
La forma esencial de la comunicacin intercelular, d a d e la ptica de la integracin
y la regulacin del metaholisrno, es por medio de las hormonas. La evolucin de este
concepto tiende a concebirlo cada vez msampliamente. En laseccin se presenta una
visinde este desarrollo, que en resumen viene inclinndose en algimos autores, aunque
no en todos, a considerar hormona oalgosemejantc a casi cualqiiier sustancia qumica
con unainformacin que desencadenecambios hioqumicos o fisiolgicosen un sitio del
organismo. Si bien en esta seccin presentamos un concepto que contempla los aspectos
que debenser comunes a todas las hormonas, el lector puede sacar sus propias conclusiones, no necesariamente coincidentes con stas, acerca del bien establecido concepto
hormonaen los tiempos de Baylissy Starlii~g,hoy tan controvertido.
Decualquier inanera,se hade considerar a las hormonas en su estrecha relacin
con el otro sistema principal de comunicacin en el organismo, y comprender los
hechos que acreditan de forma incontrovertible la concepcin del sistema
neuroendocrino. La participacin del hipotlamo y la nenrohipfisis en el ciclo de
accin de numerosas hormonas es el ms evidente de estos hechos, pero no el nico.
El estudio de los mecanismos de las acciones hormonales est bien precisado en la
mayora de los casos en 2 formas bsicas, la induccin y represin enzimtica, y la
mdificacin de actividadesde enzima?mediante la intervencinde receptores: especifi-Para lahormona, en estaltima forma lncalizadosen la membrana de la clula diana.

En otros casos, la situacin no se reduce simplemente a estas 2 alternativas y

existen otras formas, e incluso complejas comliinaciones, no del todo esclarecidas, de
las 2 mencionadas en este resumen.
Lar componentesdeun sistemacualquieranopueden funcionardemanera inegrad'a
sisuselementos y subsistemas nose hallan sujetos a mecanismos de control que permitan
la regulacin, en los diferentes niveles del sistema, de sus funciones respectivas.
La regulacin del metabolisnio se ejerce as, ya dentro de los lmites de la clula, o
mediante relaciones entre diferentes rganos,cn virtud de laespecialimin de stos.
Tratndose del metabolismo, la adaptacin a las condiciones cambiantes del medio y las demandas celulares de rganos o del organismo en su totalidad, se realizan
por medio de modificaciones en la velocidad de reacciones cnzimticas. Sin embargo,
estas modificaciones se llevan a cabo de muy diversas maneras, ya sea por la amplia
variedad de tipos especializados de controlde la actividad enzimtica que existen, o
mediante la adecuacin de la produccin y degradacin de las propias enzimas.
La intcgracin del metabolismo, en un organismo vivo, es la nica forma en que
aqul existe. El andlisis indispensable que se hace para poder estudiar ese complejo
conjunto de reacciones qumicas, abordndolo por sectores, obliga entonces a destacar ese carcter integrado queenla realidad tiene.
Aun en un organisn~oaislado,el decnrsar de unas reacciones, sus productos nuevosclue aparecen en elmedio o que incrementan sus concentraciones, los cambios en
las concentraciones desus sustratos y de las forn~asen quese encuentran cofactores y
nucletidos fundamentales, como el ADPy el ATP, e,jercen influencias en otras reacciones qumicas.
Ya al nivel celular se agregan los factores asociados con la compartimentacin, y
por ltimo, al nivel del organisnio, existe la comunicacin intercelular a distancia y
los n~ecanismosreguladores estudiados. Todo ello permite que el metabolismo se d t
en el ser vivo como un sistema esencialmente integrado, en ello va la supervivencia
del organismo.