I

Protenas G
Son molculas polifacticas que, alojadas en la.cara interna
de la membrana de la clula, coordinan las respuestas celulares

ante numerosas seales procedentes del exterior

Maurine E. Linder y Alfred G. Gilman
1. PBIMER

ara que una persona pueda pen-

sar, actuar o, simplemente,

existir, las clulas de su cuerpo deben comunicarse entre s, comunicacin que efectan poniendo
en marcha mensajeros qumicos,
como las hormonas circulantes y los
neurotransmisores. Puede resultar
sorprendente que sean contados los
mensajeros que necesitan penetrar en
el interior de la clula destinataria
para desencadenar los cambios funcionales; la mayora hace llegar la

informacin a su destino a travs de

intermediarios. En Ia superficie de Ia
clula diana hay protenas que les
sirven de receptores especficos; el
hecho de ligarse a ellas se convierte
en una orden. Despus, en un proceso denominado transduccin de seales, los receptores, que abarcan el

de la membrana. transmiten
a su vez la informacin a una serie
de emisarios intracelulares que, por
fin, la pasan a los ejecutores finales.
Se han descubierto docenas de
mensajeros extracelulares. Podra
concebirse que cada uno desencadenase una serie de interacciones moespesor

leculares propias

exclusivas, pero

ha resultado que buena parte de ellos

se apoyan en una sola clase de molculas, las denominadas protenas G,
para dirigir el flujo de seales desde

MAURINE E. LINDER Y ALFRED

G. GILMAN forman parte del departa-

el receptor al resto de la clula. Las

protenas G se llaman as porque ligan nucletidos de guanina, que, al
igual que los dems nucletidos, estn constituidos por una base orgnica (en este caso la guanina), un az-

y uno o ms fosfatos.
Uno de nosotros (Gilman)

car

sus

colaboradores caracterizamos las protenas G como intermediarios fundamentales de la transduccin de seales a finales del decenio de los
setenta en la Universidad de Virginia. Poco despus, ya en el Centro
Mdico del Suroeste de la Universidad de Texas, en Dallas, hemos con-

seguido descifrar mucho de 1o que

hoy se sabe acerca del funcionamien-

to de

estas notables protenas. Nos

siguen fascinando sus habilidades y
el papel central que desempean en
una gran variedad de funciones celulares, que cada da parece ampliarse:
desde la reproduccin sexual de las
levaduras o los movimientos, qumicamente inducidos, de los mohos del

limo, a la visin, el olfato, la secrecin de hormonas, la contraccin

muscular

las

o el reconocimiento entre

personas.

las protenas G transductoras de

se-

llegar a ser catedrtico y director del

cos selectivamente dirigidos a regu-

departamento de farmacologa del Centro Mdico del Suroeste en 1981 En

1987 ocup la ctedra de Neurofarma-

lar protenas G especficas llegase

convertirse en habitual.

Investigacin en Ciencias Mdicas B-

este ltimo ya fallecido, cuyos traba-

icas.

RECEPTOR
DE ADRENAL'-.

ales forman parte de una gran superfamilia de protenas: las reguladas

por nucletidos de guanina. Adems
ha quedado claro que las alteraciones
en el funcionamiento de las protenas
G, y de otras emparentadas con

2. BECEPTOR
ESPECIFICO

A lo largo de estos ltimos aos,

A r. h averiguado tambin que

mento de farmacologa del Centro Mdico del Suroeste de la Universidad de

Texas, Dallas. Linder se doctor en biologa molecular y celular por la misma
Universidad en 1987, donde ahora es
profesora ayudante. Gilman permaneci
un decenio en la de Virginia antes de

cologa Molecular y, en 1989, le fue

concedido el Premio Albert Lasker de

MENSAJERO
ADRENALINA

ellas, intervienen en el desarrollo de

enfermedades como el clera, la tos

ferina

y el cncer. No sera

i
l

extrao

.,

que, algn da, el empleo de frma-

E
.,1

Quienes las estudian tienen contrada una deuda importante con

W. Rall y Earl W. Sutherland, Jr.,

jos pioneros abrieron el captulo

de

it
l

1)
,I

20

7. CAMBIO FUNCIONAL
DE LA CELULA
LIBEBACION DE GLUCOSA

MEMBRANA CELULAR

4. EFECTOR
ADENILILCICLASA
OSA

6, CASCADA

ENZIMATICA

FOSFORILASA

l.
P_ROTEINA G (cmulo rojo) de una clula heptica trans,I.,A
mite seales (flechas) de la hormona adrenalina (esiera prpura
del extremo izquierdo) hasta una serie de molcuias liberadoras
de-gfucosa (cdpsulas amarillas del extremo derecho). La ruta se_
guida por estas seales es tpica de las reguladas por protenas
G; sus ras_gos bsicos aparecen numeradoly en negrit. En este
caso, la adrenalina, un primer mensajero, bre Ia-va al unirse

la sealizacin celular a

finales de
los aos cincuenta en la Universidad

Westem Reserve (hoy Ilamada Case

Western). Actualmente sabemos que
receptores celulares muy diversos se

hacen eco

de las

insirucciones

de

u otra protena

G.

hormonas y otros "primeros mensajeros" extracelulares mediante Ia ex-

citacin de una

a la superficie interna de
la membrana celular (la membrana
Adosadas

plasmtica), estas protenas actan,

su vez, sobre intermediarios unidos

igualmente a ella, que reciben el nombre de efectores. A menudo, el efector es una enzima que convierte Ia

molcula de un precursor inactivo en

un "segundo mensajero" activo; ste
se_difunde por el citoplasma y puede

la seal ms-all de
los lmites que marca la membrana.
as transportar

El

segundo mensajero desencadena

na cascada de reacciones molecu_

tares que termina

:uncional de
que empiece

en un cambio
la clula; por ejemplo,

a segregar una determirada hormona, o a liberar glucosa, al

redio.
En los aos cincuenta, los entresi-

os de la sealizacin intracelular

rvssncnclN y Crsrcre, septiembre, 1992

ACTIVADA

a su receplo.r (malva), que insta a Ia protena

G" para que active
a la
.adenilil ciclasa (verde). Esta nzimr. qu.' es un etector,

el {TP (citindro.naranla) en.t ,egrno mensajero,

:ql{.lt:.
AMP
cclico (bucle noranjal. El AMi ciclico fr'".e qu" se
dispare
una cascada de reacciones enzimticas que acti;a la enzima
fosforilasa (azul) para_que convierta .f glr.g.r (cinfa
ama_
rutn) en gtucosa. que la clula vierte finalmente al ertericr.

permanecan en la ms completa os_

curidad. Se sostena casi como verdad inapelable que los efectos de las
hormonas slo podan obsevarse en
clulas intactas. Pero Rall y Suther_
land, que estaban estudiand cmo la
hormona adrenalina (epinefrina) esti_

mulaba Ias clulas hepticas para

que liberasen glucosa, no pensba,
as, sosteniendo ms bien que, para

llegar a entender un sistemaj hay que

comprender sus componentes.
El anlisis de los fragmentos celu_
lares
_que llevaron a cabo revel que

la

adrenalina provocaba

,n

cambio

en una enzima de la membrana plas_

mtica y la capacitaba para convertir
el nucletido adenosina trifosfato

(ATP) en una sustancia hasta entonces desconocida, el AMp cclico

(adenosina-3',5'-monofosfato cclico). La enzima en cuestin era otra

molcula, tambin desconocida hasta

entonces, a la que se dio el nombre
de adenil ciclasa (y hoy se denomina

adenilil ciclasa).

Atenindonos a la terminologa ac_

tual, lo que descubrieron fue que un

primer mensajero (la adrenalina

epinefrina) acta en parte a travs

o
de

la estimulacin de un efector 0a

ade_

nilil ciclasa) y [e insta a que produzca un segundo mensajero (el AMp

cclico). Los pasos intrmedios entre

la seal desencadenada por la

adre_

nalina en el exterior de la clula y

la activacin de la adenilil ciclas

continuaban,

sin embargo,

sumidos

en la oscuridad.

Qutherland pens que la adenilil

tJ

ci_

y el receptor de la adrena_
Irna podran ser la misma molcula,
lo que hubiera significado que el receptor hara tambin las veces de
clasa

efector, sin necesidad de ningn otro

intermediario. As sucede en algunas

vas concretas: pero experimntos
realizados a comienzos de los aos
setenta dejaron bien claro que el re_
ceptor de la epinefrina y la adenilil

ciclasa eran, de hecho, dos entidades

distintas.

Siendo esto as, cmo se comuni_

ca el receptor con la adenilil ciclasa?
Dos pistas importantes sugean que

los nucletidos de guanin

andaban

de por medio, Io que permiti abrir

un nuevo frente de

investigacin,

que termin por conducir

al

descu_

2t

CONDICION EXPERIMENTAL
SUPUESTA
ADENILIL
CICLASA

1.

1.

RECEPTOR

+
ADENILIL
CICLASA

na plasmtica para despus aadirla.

sistemticamente a una membrana ar-

EXTBACTO
PROTEINA G (G")
INSOSPECHADA

CON LA

lina, GTP y adenilil ciclasa. Coinc.dan con Randall y Sutherland epensar que la mejor manera de lleg::
a comprender el funcionamiento c;
un sistema biolgico era desmernbrarlo y recomponerlo de nuevo. Le.
hubiera gustado aislar las distinta,
protenas vinculadas con la membr:-

CONTROL REAL

ADENIL
CICLASA
INACTIVADA

EXTRACTO
PROTEINICO

nexiones entre receptores de adren"-

CONDICION DE

CONDICION DE CONTROL
SUPUESTA

ADENILIL
CICLASA
CIC

v\
\-,^)

tificial, o desprenderlas de ella. A..

hubieran podido desenmascarar e

conjunto-mnimo de molculas necesario para la activacin de la adenil:.

r=r""o*o

ciclasa y hubieran podido identificr

el papel del GTP en la secuencia d.
reacciones que integran el proceso.

""a
FALTA DE

2.

INA

,[,

or aquellos aos, sin embargo, ni

2.

2.

se dispona de tcnicas que Per'

ADENILIL
CTCLASA

mitiesen purificar con facilidad los corr.ponentes de la membrana sin alterarlos, razn por la cual Gilman y Ros,
se dispusieron a ir probando divers,
tcnicas para tratar de incrustar prc-

G.

. [-)
\r wV

i,
purificacin del material insertadtLa suerte les acompa Y, en tale,
tentativas, encontraron la solucio--del problema de la sealizacin.
Ross haba diseado un exper,mento para ver si poda restaurar i.
adenilil ciclasa en una lnea de clulas mutantes que conservaban los r.ceptores de adrenalina pero que,
parecer, eran incapaces de produc,:
adenilil ciclasa (vase el recuadro
Gordon M. Tomkins, ya fallecidi
Henry R. Bourne y Philip Coffin,,
de la Universidad de California :San Francisco, haban descubier:
esas clulas deficientes, o cyc-. itenas en membranas sin una Prer

Descubrimiento de la Protena G'

Las condiciones del experimento de Elliott M' Ross, del laboratorio
e cllman, consistan e, aadi. un extracto de protenas_ de membrana

-membranas cyc- (izquierdn, 1), que se supona carecan de adenilil

ii"luru, l,a enzia que-sinretiza AMP cclico (D. l-a adrenalina^provoc
membranas deficitarias,
il;r*i, de Atytp cclico por pafie de las
(verde)
se haba..insertado
que
la
aenifit-ciclasa
io tru" pueca indicar
En la situacin oe control, se desrrua Ia adenilil ciclasa

"ttui.
",
presenteenelextracto(centro,1).Pero,.aunsinella'Iaadrenalina

iniieuiO que las membianas cyc produjeran AMP cclico (2)' Este
i.rrft?o sorprendente condujo ai desiubrimiento de que las membranas
pero
cyc siemp.e haban contenio adenilil ciclasa (derecha' 1)' protena
-careG
una
para
activarla,
can de un tercer componente necesario
haber
dedespus
aun
extracto
el
persista
en
que
rojas),
(esferas
itiminao aenitlt iclasa. Fue 1a incorporacin de protena G a las
membranas 1o que permiti a la adenilil ciclasa oculta producir AMP
cclico (2) en la situacin de contol.

la importancia de las
G en la transduccin de
seales. En primer lugar, Martin

brimiento de
protenas

Rodbell, Lutz Birnbaumer Y sus colaboradores, que trabajaban en los

Institutos Nacionales de Sanidad es-

tadounidenses (N.I.H.), demostraron

que la presencia de la hormona glu-

cagn (que tambin ejerce efectos a

travs de la adenilil ciclasa) y de su
receptor no era suficiente para activar la adenilil ciclasa; tena que estar
presente tambin el nucletido guanosina trifosfato (GTP) .
Luego, Danny Cassel Y Zvi Selinger, de la Universidad Hebrea, des-

cubrieron que, cuando se aada

adrenalina a fragmentos de membrana plasmtica, no slo se activaba la
adenilil ciclasa, sino que se provoca22

t91 5.

Ross confiaba insertar 1a aden:.

ciclasa en membranas cyc- al m;-'
clarlas con un extracto de proter..
derivadas de membranas que s la cc '
tenan. Si lo consegua, el segun:

ba tambin la conversin del GTP en

guanosina difosfato (GDP)' La conversin se produca porque una enzi-

ma llamada GTPasa hidrolizaba

al facilitar la

el

la

molcula,

interaccin

agua

GTP (es decir, romPa

del

con ella), con la consiguiente liberacin de uno de sus tres fosfatos. La

identidad de la GTPasa Y la funcin
especfica del GTP habran de tardar
en esclarecerse. Pero, al menos, am-

bos resultados indicaban que los

nucletidos de guanina participaban
en la transmisin de la seal de la
adrenalina.

A mediados de los aos setenta,

Gilman y Elliott M. Ross, que entonces trabajaba en su laboratorio, se

encontraban entre los investigadores

intrigados por el problema de las co-

mensajero, eI AMP cclico, se procira al exponer las membranas cr-'

tratadas a la adrenalina (as comti ATP y GTP, elementos que se hab'.-

demostrado imprescindibles para

produccin del segundo mensaje:
Y efectivamente, cuando hizt'
prueba, apareci

el AMP cclico

Naturalmente, se qued bas:.-

satisfecho con este logro tc:.

Pero los resultados de su exPer:-.-

to control resultaron ser an mi'

tisfactorios.

En las condiciones prefijadas

control, Ross inactivaba de n:--,inequvoca la adenilil ciclasa d .

tracto mediante un calentanl:. suave, o por adicin de comPu.'
qumicos. Supuso que la mezc-:
protenas no tendra entonces
INVESTIGACIN Y CIENCIA,

;l:

septiembr:. '

sobre la actividad de las membranas

cyc-. En. otras palabras, Aespues e
su exposicin al extracto, Iai mem_

branas continuaran sin adenilil

cicla_
sa y, por tanto, no debera producirse

Los y Gilman demosraron enseguida que la sustancia activadora

eia
una protena que, a su vez, se acti_
vaba gracias al GTp. Sn ,, "-."_

sa, Gilma

Ross prepararon mem_

branas celulares

artificiiles constitui_

das por las tres protenas ir.;;;;;;:

en tostolpidos, Ios componentes es_

ferirse a ella con el .ornpf i.uao

principales Ai las mem_
,.oTql" de ..protena ligadora'ae nu_ . tructurales
oranas plasmticas. Cuando se
cletidos
de
guanina,,I
"Jl
lu Ifurnu.Ln
branas sintetizaron de manera inespe_
la adrenalina, et afe yaa_
srmptemente protena G. No hizo
{igron
fal_ GTP, se produjo el AMp
rada AMP cclico, exactamente como
cclico'.
st nublesen adquirido adenilil ciclasa ta mucha_ imaginacin para deducir
As pues, a mediados de esa dca_
que la adrenalina llevaba a fa
.
activa del extracto.
fro_ da, este experimento constituy ia
duccin de AMp cchco transmitien_
prueba concluyente de que tods
La explicacin de este hallazgo do
los
informacin, mediant" .u ."""r_
sorprendente se alcanzo muy pronto:
erementos esenciales de Ia va que
tor.
a
una
protena
que,
G,
.uuno
las- c_lulas cyc- contienen en
va desde la adrenalina trasta ta p=ril
reali_
se-.une a GTp, estimular a la ade_
clad adenilil ciclasa, pero haba pasa_
duccin del segundo mensajero,
nilil
el
ciclasa para que convirtiera el AMP
do inadvertida porque estaba inactiva.
cclico, hian quedado inti_
ATP en AMP cclico.
Y estaba inactiva porque otro com_
ficados. Hacia las mi..na, f;;;;,
ponente celular _una adenilil ciclasa
otros
investigadore-shabun uu.riltru_
paul C. Sternweis y
necesaria para su activacin_ estaba TJU:i? 1980,
oo. ya que el AMp cclico aciiva
I I. John K. Northup, miembros e_
ausente de las clulas. por fortuna,
tonces del laboratorio de Gilman, ::ll^Tir de _ protena, .nri*a, qu.
ese componente permaneci en el
rosionlan (aaden grupos fosfatoj
consiguieron purificar la protena
a
d
extracfo despus de que fuera elimi_
otras protenas. y habn comptetao
que activa la adenilil ciciasa, cono_
nada Ia adenilil ciclasa, y su presen_
el resto de Ia va e la adrenalina
cida. ahora como G5. O"rprr, -rr"u
n
cia
ras celulas hepticas, demostrando
vez
."despert" la enzima que perma_
logrado
el
aislamiento
del
receo_
neca dormida en las cluias y;_.
tor de adrenalina y la adenilil cicll_ que el AMp cclico pone en marcha
una cascada enzimtica que, al
final,
reryIlsrl
a la adrenlina, ATp
-alguna
y GTP. No
sucedi asi, y tas mem_

Las protenas G activan y desactivan ros

efectores

nn
\."'-.,
)
\\GB
.^rr
\4)li-\

RECEPTOB

g-z

EFECTOR

"n

,.

PRTMER MENSAJERO

>\
-fu",,.,'^-]

PROTEINA G

GDP

-GDP

1. E" pg estado de reposo, Ias proenas

que estn constituidajpor subuidades G,
aliJ

:, fl

ger

,?ts*T
". en ?i,S**i;ld';i",t
(CDP)
y no estin
Sontacto
con los- receptores.

4..Tras unos pocos segundos, la subtrnidad

el CTp en GDR con lo que se

a.tta convierte

inactiva a s misma, qr"au.,ao- tirt"'"ri,

reasoclarse con el complejo beta_gamira.

=sTrcACrN y CrENcre,

2. Cuando una hormona u otro primer

al receptror, el reieotoi

mensarero se une

i i J.t::";H,k:::r *ul
itri
T "que
to (GTP),
acriva la "protena G.

l.
la subunidad
alfa, unida a Cip, ;"-,ia
la membrana y se une a un etector, pJ.
F.piot"nu G se dis66i

vndoro. se

h conectaa

entonces;

acti_

'iii"rii,]it"ii,-

septiembre, I 992
23

activa

la

fbsforilasa,

la

enzima que

el glucgeno (el almidn animal) convirtindolo en glucosa. En

otros tipos de clulas, el AMP cclirompe

co, aun actuando a travs de las mismas quinasas, ocasiona efectos diferentes, como puede ser la sntesis Y
liberacin de hormonas esteroideas
por las glndulas suprarrenales y las
gnadas.

No resulta inusual en la actividad

cientfica que, casi al mismo tiempo
que Gilman y sus colaboradores estrechaban el cerco sobre la G' como
activador de la adenilil ciclasa, otros
investigadores estuviesen a punto de
hacer un descubrimiento semejante
mientras estudiaban un problema de
apariencia muy diversa: el mecanismo de respuesta a la luz de los bastoncillos de la retina. Los experimen-

(fosfodiesterasa), que regula los niveles de un segundo mensajero (gua-

nosina-3'.5'-monofosfato,

o GMP c

clico). Cuando la rodopsina recibe el

impacto de los fotones, activa la Gt,
que instruye a la fosfodiesterasa para

que convierta el GMP cclico en

GMP. Como ei GMP cclico mantie-

ne abiertos'los canales de sodio, su

conversin en CMP los cierra' evi-

tando

la

entrada de iones sodio

(Na+). Aumenta entonces la carga

negativa del interior de la clula, haciendo que se hiperpolarice y genere
una seal elctrica. que se transmite

el cerebro. El extraordinario
paralelismo entre la estimulacin
hormonal de la adenilil ciclasa y la
activacin de la fosfodiesterasa por
la luz despertaron pronto el inters
de otros investigadores. que se unieron a la bsqueda de nuevas Protei
entonces
W.
BitenskY,
Marck
de
tos
en la Universidad de Yale, e, inde- nas G. La poca de la recoleccin
pendientemente, los de Lubert Stryer no lleg, empero, hasta 1984, fecha
y sus colaboradores, de la Universi- en que se clonaron los Primeros
dad de Stanford, revelaron una se- miembros de la familia. Melvin Sigunda protena G, conocida ahora mon y sus colaboradores del Instituto Tecnolgico de California han
como transducina, o Gt.
Esta protena hace el PaPel de in- sido especialmente prolficos en el
termediario entre el receptor de la aislamiento de genes de nuevas proluz (rodopsina) y una enzima efectora tenas G, hasta tal Punto que ahora
hasta

asignan nmeros en vez de nontb:.

a los recin llegados.

Hasta ahora se han descubre:
ms de cien receptores (o quiz :'
les. si se incluyen los del olfatol;-,
transmiten mensajes a travs de p: '
tenas G, de las que se han aisl;al menos veinte formas distintas. I
mismo sucede con los efectores ::'
pendientes de ellas; adems de
adenilil ciclasa y Ia fosfodiester;'del GMP cclico. existen otras en:
mas y canales de membrana que :;gulan el paso de iones inorgnico. travs de la clula. Una de e.:.
enzimas, la fosfolipasa C, tiene - inters especial, ya que rompe - fosfolpido de la membrana plasn-.-'
tica y lo convierte en dos segund '
mensajeros, uno de los cuales libe:los depsitos intemos de otro segL:'
do mensajero ms, el calcio.
-

A medida que

se tomaba concre:.

cia de la importancia de las prot. '

nas G en la casi totalidad de las '.
lulas. se hizo ms urgente la necesic,de comprender cmo regulan el t1:-

de informacin entre recePtores

efectores. Pocos aos despus del c.'

cubrimiento de G. y de la transdu-

na. ya se haba conseguido escl:.

cer su mecanismo de operacin.

f
l-

as protenas G que participan

la sealizacin a travs de

membrana plasmtica estn unida,

su superficie intema Y formadas :
tres cadenas de protenas, o subu:

dades, que

de mayor a

menor

denominan alfa (a), beta (B) y g"

ma (y). La subunidad alfa difiere

cada una de las protenas aislr:

hasta la fecha. El par constituido :
las subunidades beta y gamma n.
necesariamente distinto; cadena-s .
diferentes pueden estar unidas e
par beta-gamma idntico o difere
Hasta ahora se han encontrado c':
estructuras diferentes de la subun.:beta y posiblemente ms de diez
la -gamma. lo que sugiere que
dran darse hasta ms de mil co:

naciones de alfa, beta y gamma

Las protenas G llevan a cabtfunciones de una manera curio.'
estado de reposo, las cadenas ,

y gamma lorman un conl[

y el GDP est unido a la subu.- beta

alfa. Cuando una hormona u

2. PROTEINA P2l"' (estructura en forma de cinta) unida al
trifosfato (GTp) (r"lo), que la activa. se considera que la regin del ras que liga el
GTP se asemeja mucho a la de las protenas G transductoras de seales, pendiente
de descifrar tdava. Los rizos, flechas y lazos indican, respectivamente, que su esnucletido guanosina

pinazo es helicoidal, extendido o de naturaleza menos estereotipada. Las reas azules

convierten el GTP en GDP, lo que provoca un cambio de forma de las regiones verdes
y la inactivacin de la molcula. (Las reas verde-azuladas interactan con los nu-

.t.tido. y cambian de forma.) Alfred wittinghofer, del Instituto Max Planck de

Investigaciones Mdicas de Heidelberg, y Sung-Hou Kim, de la Universidad de California en Berkeley, determinaron esta estructura.
24

primer mensajero establece cor:con un receptor, ste sufre un -,

bio conformacional y se une protena G. A causa de ello. -'

bunidad alfa libera el GDP. t:que el GTP, ms abundante ;
clulas, se une al lugar de ligar--'
que queda abierto. alterando la :
de la subunidad alfa y acti\'r.-

En esta condicin. la
Irvrsrc.qcrrir

suL,*-

y CIENCIA. septiembr.

ADENILIL
CICLASA

,NTERCAMBIO
ACETILCOLINA

DE
NOBADBENALINA

\\\\
\\.r ri

GTP
HECEPTOR

^r
AMP
CICLICO

--

REPOSO
DE LA VIA
DE EXCITACION

AUMENTO
DE LA
DE

FUERZA
coNrnAccrN

v4

L,A

vlAs DE ExctTActoN
ExcITADoRA de las crrlec ror

:''ff*fi

:;'!:: :! i i;i iintercar

er proceso de

DISMINUCION

,.r|if.r^.?N
vlAs DE

-,^^_ r.

^"?tIi:l"I
coNTRAcctoN

DE

rNHrBrcroN

tlusfracin derechal.

:,1x,ilT,.:l: :

quterdo). La tuerza
disminuye

rlla
bera

;,,1lruffi

p5[pfii,.:i,,*,,,ufu$iffi

w,,ii.,',,^'i",,oro continui) ;i:

{;:{";ir?d?:Ti#,:ffi::iiXtJ;,;i,ilJi:*: #;,
,,r;

unida ar GTp se

.disocia de las 6rs G.. una subunidad

8amma. dif,undrendose
alf
por
,nu*;,JI1,,.::T.:119,,.[a.unida

ra

en

ros
i,r", I#e"'o' deensearizacin
#".LX';:]l'"1,:.t';:',iiili',0,.'ro;iffi!i,,j,'l','.',:' j' ',.. ,.;b*;;
nuesrro
engancha [.r,u. de AMp
.on un efecror, .or.'!
""' ii .i'i.rportrrdor ccrico ,n,llhlt c': ;;;;'.;;i"'adosque la unidad
;;;;;"?:ten
-rdenirir cicrasa. .lo^-f"ou
se n,.r.r'lt-9t
Eri;.on,i",tu-.';il:'Jf
i;-;;;;,;:*t'r",r.Hfl:i
C;i] *::tlfu: x*:fi:;'&.1'1'r!
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::srrcAcrN y CIENCIA.
septiembre, I992

de la Gi para inhibir la adenilil ci.-lasa en membranas plasmticas, se

encontraron con que la protena alfa
3ra un inhibidor mucho ms dbil
que el complejo beta-gamma.
Pero. curiosamente, la inhibicin
prrr la unidad beta-gamma slo tena
lugar en presencia de la G'. Este
rl))uzgo llev a Gilman a sugerir
que podra estar operando un pro;eso denominado intercambio de subunidades. Segn esta hiptesis, las
subunidades beta y gamma de molculas Gi activadas podran combinarse con subunidades alfa liberadas de

G.. lo que podra muy bien ocurrir

si los complejos beta-gamma de G'

de G fueran idnticos. Secuestran-

do a la subunidad alfa activadora, el

complejo beta-gamma inhibitorio
obstaculizara su unin con la adeni-

lil

ciclasa.

T as clulas del miocardio ofrecen

L ,n ejemplo de cmo tal intercambio de subunidades podra influir

sobre las funciones celulares (vase

l ilustracin J). El

neurotransmisor
noiadrenalina aumenta la fuerza y el

ritmo de la contraccin a travs de

la subunidad alfa de G., adenilil ci-

y AMP cclico. Cuando el neurotransmisor acetilcolina acta tamclasa

bin sobre las clulas, bloquea la

contraccin, al parecer mediante dos
mecanismos. Birnbaumer, Arthur M.
Brown y sus colaboradores de la Facultad de Medicina de Baylor han
demostrado que.

la acetilcolina

esti-

mula la subunidad alfa de Gi y le

insta a que abra los canales de la
membrana que permiten la salida de
iones potasio (K+) fuera de la clula,
lo que termina por impedir la contraccin. La acetilcolina inhibe tambin la adenilil ciclasa, obstruyendo
as la va de activacin puesta en
marcha por Gr.
La inhibicin de la adenilil ciclasa
en las clulas del corazn podra
muy bien ser obra de la subunidad
alfa de Gi, aunque algunos datos sugieren que el responsable es el complejo beta-gamma, que podra conseguir tal efecto por ligamiento a la
subunidad alfa de G', impidiendo as
su acceso a la adenilil ciclasa. Nosotros no defendemos a toda costa el
intercambio de subunidades en la clula. pero la hiptesis sigue viva por
su congruencia con muchos datos experimentales y porque, hasta ahora,

nadie ha demostrado que la sub-dad alfa de G pueda inhibir dir::mente

la adenilil

ciclasa.

Una comprensin ms detallad. ::

cmo se transmiten las seales d:.':

los receptores hasta los efectore.:,.medio de las protenas G est " ,

espera de que se esclarezca la =,'
tructura tridimensional de tales m:-:culas mediante cristalografa de -.yos X. El conocimiento de la fo:::.
puede revelar qu partes de una ::..lcula podraq encajar bien con or:.
molculas.

Mientras tanto, se avanza algo ::

el conocimiento estructural valoranclas pistas proporcionadas por las s:cuencias de
protenas

los aminocidos en

las

comparndolas con las dc

protenas relacionadas cuyas forma.

tridimensionales ya se conocen. Po:

ejemplo, el anlisis de los receptore.

que interaccionan con protenas C'

indica que la mayora de ellos incluye siete regiones separadas ricas e:.
aminocidos hidrofbicos. Estos seg-

mentos abarcan casi con segurida:

todo el espesor de la membrana pla.mtica, que es hidrofbico (huyend,
as del medio acuoso del citopla.ma), y crean una oquedad accesil,..

Ejemplos de efectos fisiolgicos mediados por protenas G

ESTIMULO

TIPO CELULAR
AFECTADO

PROTEINA G

EFECTO

EFECTOR

Adrenalina,
glucagn

Clulas heptcas

Adenilil ciclasa

Degradacin de glucgeno

Adrenalina,
glucagn

Adipocitos

Adenilil ciclasa

Lipolisis

Hormona

Folculo ovrico

Adenilil ciclasa

Aumento de la sntesis de estrgeno

y progesterona

Clulas renales

Adenilil ciclasa

Conservacin de agua por el rin

Acetilcolina

Clulas del miocardio

Canal de potaso

Descenso del ritmo cardiaco

y de la fuerza de contraccin

Encefalinas,

Neuronas cerebrales

Canales de calcio
y de potasio, adenilil
ciclasa

Cambio de actividad elctrica

de las neuronas

Fosfolipasa C

Contraccin muscular; elevacin

de la presin sangunea

Clulas neuroepiteliales
de la nariz

Adenilil ciclasa

Deteccin de olores

Conos y bastones
de la retina

Fosfodiesterasa
de GMP cclico

Deteccin de seales visuales

Levadura de panadero

Desconocido

Beproduccin celular sexual

luteinzante

Hormona
antidiurtica

endorfinas,
opioides

Angiotensina Clulasmusculareslisas
de los vasos sanguneos
Olores

Feromona

)6

INvesrlcecru v Crencra, septiemb:=

-ui'

7ftY

MEMBRANA CELULAR

aa"arro,

EEPToR
EFECTOB

romrl .

ffiA\

,w*

4,.

LA MEIIBRANA CELI

ffi##*#rffilHttrHHffi*fiffi
a los primeros n
..pe
eir.ace,,,;,'t?' ij'lx:,ffi:,11
gajosa..: ' un extremo
_,9"i
sea also^ms que
Il'l?,._
,u
,.r9,.r"'gil;;
una enzima y sirva
rl'f,i,.rr",
citoprsmicos
}l"lli'^
,n mlcurr-lijji., i''1 :''o,o a tambi"n
que
coneoan ,". ,Jj?,1"1'.1"P,Y.':11:. una
cara

ii' .,1*t"i.,it"{?,'^'.,^1fi1$ r,iCX=.};:j::;,

especficas. -n a protenas G al
sabe rodava qu sitios

^J:9:
protenas

1as

trar

de

**fi,ir+ :ffi. ;,

,;J#:ii!;*iiih,'{:i1,},,:

::T.;1,'

H;

IH''Jr;:'lirn" 'o i'""u1'inoi''-

jttti,l:tli:'";",'ffi

t$i;:i#
,i{,":::i'::}f:'#,i::-rix;fl ill'i;;ffi '-iT*i
ilt,li;hl.r":'::t"'J ffi;;:, ,..
;t;::
ffi:.T#
bastante
clara
r-"+i+y"','-t**ii.r1li,lld1
iill*i',,,r
sun
Lel tugar- ;; ;;i:;"t'"
1,".,:*. ll*:i #*i:'il,x*iri:iiil"tr
$q:;*t*d[qi;l?{;.,:T;
segundo rpido.'n.la:vid';
1,,i'i,",ffi,Tl"irj i:r*;,
:#fi..."*[::"{:*f".8'i,?j
"""t'j'.

,tlii,ffo.",
:nacrivo

l'r",H;:'"l""tr,o""t;.t" .lu .rt.u.t*i

jescirraron--,r.0.l?ji,1?r#;
red Wittinghofer. de

r+d"..r.,ffi ''":'ffi
.t_unlversidad
'

.r.v. r-,

de

Cal lrornla

pi.-"o.vcf

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a. p.ou.o

poco ro que se

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que con sl

ra misma respuesra (aun_

g-5
fr-*;j*s#5:ffi
Ber- *-r;[*}".1*a;,,,,,",5;
en

-re liga.er-nucretidoa,protena
r:

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il::,";[p:ur

%tl*:'iil",#{l#:

en

relacrn con la adenili

ernd^ono, en ra
secuen,,tl

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,titru' il;;;;,;

*' LJ #',i,
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ff:riffi1rt""rtt;r1f,',g:

Ji:'i'., fi 3'} [ t"' T,',:r

tr . :;f
T#? .::,1m.;r\iii i:Th:8.I *i],i::"gj'[r;*;;
i1",

,,.

:
.o,.nu,
Gr,;
---'s,.
;:#:
tuertemente hidrorobrcas,
. *o.uque n",, 9"
l^'.r'1"r ]f, '!u especie
:rvtrlan para explicar *,,
,rlo[Xt"ll,.".,:
se asemeja a los
,ll.rre
,un r- ll^"-tl'
de Ia clula sienicanal".
i'""
.lnterlor
"l
-^r^"I]
;;';r:'l'o'r''T#:ii;,.'1"'Tiil:'o?'
^i. ri""-l"rliii'erior
.,,on a ra membrna,,ilT.oo^.
"io,.

i[,:.f,;;.?iiii",,ilaj,,Tlttd:
i;:+i"ft:T'lJ^ff,,'f:,*.'*I
'L

i*T;:ixffti"*i,,'i#Hk:

A. Gromset , ]ubo'uto'io, 'u.io. p'u-i;";,;;;:iJtliill :::: eue. en "i;;. iJH;'T':''H"lli;

l.x:;;'"1;1 i; #i";:':',,3"::i'
: res, det. ,t""iirJ,.'::
ffi3f,"# ::,,1:i1iit"ii#
, r,un a.,.ifi.#ffi separado
ra
ua ;#;i,:'J,:rc#;ij:i*iili:i:j:: ,"i."lxi:x
::o:g,bl. ,que membra_
";ffio[j,
c crasa
;;,;
]lol lloJ"..li #,#," .1:
asrrcAcrN y
.,ohn

?tiya"'t
i

CrENcra, septiembre,
1992

27

MENTE
CEREBRO

es el tema monogrfico
al que estar dedcado nuestro
NUMERO EXTRAOHDINARIO
DE NOVIEMBRE

Poco a poco, aumenta nuestro conocimiento sobre el rgano ms

especfico del ser humano, Y se

van desvelando su constitucin, su

funcionamiento Y las facultades

psicolgicas con l asociadas.

Como ya es habitual, autores de
primera fila expondrn diversas

perspectivas recientes sobre asun-

to tan apasionante Y actual.

lntroduccin

El desarrollo del cerebro

Percepcin vsual
Semir Zeki, UniversitY College,
Londres

Palricia Goldman-Rakic,

Plasticidad

y aprendizaje

Eric Kandel, lnslitulo Howard

Hugues, Colegio de Mdicos

Cirujanos de Columbia

.
.

Lenguaie

Antonio y Anna Damasio,

Universidad de lowa

Sexo, cerebro

mente

Doreen Kimura, Universidad de

Western Ontario

Trastornos cerebrales,
mentales y del humor
Elliol Gershon, NIMH, Y Ronald
Fleider, Colegio de Mdicos Y
Cruianos de Columbia

Enveiecimiento del cerebro

y de la mente

Dennis Selkoe. Harvard

Medical School

Mente, cerebro y ordenador

Geoffrey Hinton, Universidad
de Toronto

Eplogo
Francis Crick. lnslilulo Salk

CIENCIA
28

productoras

de protenls contrctiles. reltccionen

ante el mismo estmulo. mediado
tambin por G.. contraYndose con
moyores l'uerza Y l'recuencia.

estas

tiente prctica. Estudios de vas de

sealizacin determinadas, dependientes de las protenas G, Ya han
enriquecido nuestros conocilnientos
sobre varias enl'ermedades, lo que
representa un primer Paso hacia su
tratamiento racional.
La bacteria responsable del clera
segrega unr toxina que Penetra en
las clulas intestinales, donde obsta-

Memoria
Universidad de Yale

de

exploraciones tienen tambin su ver-

Carla Schalz. Universidad de

California, BerkeleY

canales especializados

satisfaccin intelectual, pero

Medical School

que las del miocarclio. dotadas

E,l esclarecimiento de los mecanismos de sealizacin a travs de las

membranas produce una indudable

Gerald Fischbach, Harvard

versidad de seales, valora su luerza

relativa y las trlnsmite a segundos
mensajeros que asegurarn la reaccin adecuada de Ia clula ante un
entomo cantbiante. Sus respuestas especficas dependen tanto de la combinacin precisa de seales externas
que le ifecten como de su dotacin
interna de receptores, protenas G y
efectores, ms el repertorio de otras
protenas especiales que ella misma
produzca. De ah que una clula del
hgado, que contiene fbsforilasa y almacena mucho glucgeno, resPonda
a la adrenalina, a travs de G'. con
la liberacin de glLrcosu. lllienlrus

culiza la conversin del GTP en

GDP por parte de la subunidad alfh
de G.. La toxina irnPide as que la
G, se desrctive. El resultado es que
las clulas acumulan un exceso de
AMP cclico, lo que las hace segregar grandes cantidades de electrlitos
y agua a la luz intestinal. La grave
diarrea que se produce [[eva a una
deshidratacin que puede ser leta[.
La bacteria que Produce la tos 1'erina elabora una toxina affu. que inlpide que los receptores activen la G.
Sin un inhibidor, la vas pernanecen'
activas durante un tiempo igualmente
excesivo. Esta toxina af'ecta a muchos tipos de clulas. lo que puecle
que contribuya a la inmunodeficiencia que a veces acomPaa a esa tos

tan

caracterstic1.

En fin, lnutaciones de las protenas

G, entre ellas las G' Y G, Parecen
participar en el desarrollo de algunos
cnceres. Por ejemplo. Bourne y sus
colaboradores, en San Francisco, han
encontrado, en clulas de algunos tumores hipofisiarios, mutaciones en el
gen que especifica la srrbunidad alfa
de G,. Tales mutaciones la hacen actuar sobre los ef'ectores durante mi-

nutos, en vez de segundos,

lo

que

puede promover una replicacin ex-

cesiva de las clulrs liipoii..,-.

Algo parecido, pero nrs h: .- son los det'ectos que reducen . - .
pacidad de las protenas ra. . -

convertir GTP en GDP. cuo rt',

do es una prolil'eracin ineont:
de las clulas.

f, I hecho de que las Proterr:-'

D gobiernen funciones ton c.[:-

lizadas de la mayora de las ce - ha hecho que se empiece a cot:' -:

rar si alteraciones funcionales p":.
-

das ni poclran participar en .,. ,

ciones tan diversas como el :-

la diabetes o la dePr.'
psicolgica. Conforme &u[lerte r.-:
tro conocimiento sobre la eslru;: -y actividad de las protenas G. c. ',
ra llegar a ser posible el dise -,
frmacos que actuasen selectivac .te sobre tipos concretos de ella.. '

cardaco,

rrigiendo el funcionamiento de :.
tuoso de las clulas enf'ernras
afectar a las sanas. Con el tier.:'
acabar compilndose un maPa . pleto de la membrana plasllt:: - para cada uno de los miles de t.:
celulares del organismo hunlutto. :-

cada caso se sabr cmo se relrnan entre s las docenas de rece:'

res, protenas G y eI'ectores diver'
Y podr predecirse cmo relcci!':rn las clulas en respuesta a .--.
quier combinacin de seales. irl;en broma. alguien ha dicho que .'
representara para quienes se aia: en el desarrollo de nuevos frrllr-

lo que para un ladrn recibir el

quema completo del sistema de r.--

ma de un banco.

BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTAR
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Irvsrrc;,rclN y

CIENCIA. septiembre