Universidad San Carlos de Guatemala

Facultad de Ciencias Mdicas, CUM

Porfirinas
Metabolismo de las porfirinas
Las porfirinas son compuestos cclicos formadas por la unin de 4 anillos pirrol a travs de puentes de
metileno que unen fcilmente iones metlicos (Fe2+ o Fe3+)
La metaloporfirina ms frecuente es el hemo, constituido por un Fe2+ coordinado en el centro de un anillo
tetrapirrol de la protoporfirina IX.
El hemo es el grupo prosttico de la hemoglobina, mioglobina, citocromos, catalasa, xido ntrico sintasa y
peroxidasa.
Se sintetizan 6-7gr/da de hemoglobina para reemplazar al hemo perdido a travs del recambio de
eritrocitos.

A. Estructura de las porfirinas

Cadenas laterales: las porfirinas varan en la naturaleza de sus cadenas laterales unidas a los 4
anillos de pirrol.
o Uroporfirinas: Cadenas laterales de acetato y propionato.
o Coproporfirinas: Cadenas laterales de metilo y propionato.
o Protoporfirina IX y hemo: Cadenas latearles de vinilo, metilo y propionato.
El grupo metilo se produce por descarboxilacin de las cadenas laterales de acetato.
El grupo vinilo se produce por descarboxilacin de las cadenas laterales de propionato.
Distribucin de las cadenas laterales : puede ordenarse alrededor del ncleo tetrapirrol de 4
maneras diferentes, designadas por medio de los nmeros romanos I, II, III y IV
o Solo las porfirinas de tipo III, que contienen una sustitucin asimtrica en el anillo D, son
fisiolgicamente importantes (la protoporfirina IX es del tipo III).

Porfiringenos: precursores de las porfirinas, forma incolora, reducida, productos intermedios entre
el porfobilingeno y las protoporfirinas oxidadas (coloreadas) en la biosntesis del hemo.

B. Biosntesis del hemo

Hgado: Sintetiza hemoprotenas (sobre todo del citocromo P450); la velocidad de sntesis es variable,
responde a alteraciones en las reservas de hemo celular por demanda para hemoprotenas.
Mdula sea: productoras de eritrocitos, activas en la biosntesis de hemoglobina; la velocidad es
constante segn la sntesis de globina.
Ms del 85% de la sntesis ocurre en tejido hematopoytico.
La reaccin inicial y las tres ltimas en la formacin de las porfirinas tienen lugar en las
mitocondrias.
Las etapas intermedias de la ruta biosinttica de las porfirinas tienen lugar en el citosol.
Los eritrocitos maduros carecen de mitocondrias y son incapaces de sintetizar hemo.
1. Formacin del cido -aminolevulnico (ALA)
o Los C y N de la porfirina son donados por la glicina (aa no esencial) y succinil-CoA (Krebs)
sintetizados por la ALA sintasa para formar ALA. Requiere fosfato de piridoxal.
o Es la etapa determinante y que controla la velocidad de biosntesis de porfirinas
o Existen dos isoformas de ALAS (1 y 2).
o El tejido hematopoytico solo produce ALAS 2, y su gen se localiza en el cromosoma X.
o Mutaciones en ALAS2 dan anemia sideroblstica ligada a X.

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a. Inhibicin por producto final de la ALAS1 por la hemina:
Cuando la produccin de porfirinas se excede se acumula hemo y se convierte en hemina por
oxidacin de Fe2+ a Fe3+.
La hemina disminuye la actividad de ALAS1 heptica inhibiendo la sntesis y uso del ARNm y la
inhibicin del transporte mitocondrial de la enzima.
En las clulas eritroides, ALAS2 est bajo el control de la disponibilidad de hierro intracelular.
b. Efecto de los frmacos en ALA sintasa:
Frmacos metabolizados por el sistema monooxigenasa del citocromo P450 en hgado
aumenta sntesis de las protenas del citocromo P450 aumenta el consumo del hemo
disminuye concentracin intracelular del hemo aumenta sntesis de ALAS1 aumenta el ALA.

2. Formacin de porfobilingeno
o
o

Condensacin de 2 ALA por ALA deshidratasa (Zn) Porfobilingeno (porfobilingeno sintasa)

Sensible a inhibicin por plomo (sustituye Zn) y responsable de la elevacin del ALA y de la anemia
por envenenamiento con plomo.

3. Formacin del uroporfiringeno

o
o

Condensacin de 4 porfobilingenos tetrapirrol lineal hidroximetilbilano, se isomeriza y cicla por

medio de la uroporfiringeno III sintasa uroporfiringeno III asimtrico.
El uroporfiringeno III se descarboxila en sus grupos acetato y genera coproporfiringeno III.

4. Formacin del hemo

o

Coproporfiringeno III MITOCONDRIA descarboxilacin de 2 cadenas laterales del propionato

a grupos vinilo para formar protoporfiringeno IX oxidacin a protoporfirina IX introduccin de
hierro (Fe2+ espontneo) ferroquetalasa aumenta la velocidad y es inhibida por plomo.

C. Porfirias
Defectos hereditarios autosmicos dominantes (o adquiridos) de la sntesis del hemo, provocan
aumento de la acumulacin y excrecin de porfirinas o sus precursores.
Las mutaciones que causan las porfirias son heterogneas y cada familia tienen su propia mutacin.
Porfiria se refiere al color prpura por las porfirinas pigmentoides en la orina de px con defectos de
sntesis de hemo.

1. Manifestaciones Clnicas
o
o
o

Eritropoyticas o hepticas (agudas o crnicas) dependiendo de la carencia enzimtica

La carencia enzimtica previa a la sntesis de los tetrapirroles presenta signos abdominales y
neuropsiquiatricos.
Defectos enzimticos que inducen a acumulacin de productos intermedios de tetrapirrol presentan
fotosensibilidad y prurito a la luz.
a. Porfiria cutnea tarda (ms comn)
enfermedad crnica del hgado o eritropoytica.
Asociada con deficiencia de la uroporfiringeno descarboxilasa influida por factores como
sobrecarga heptica de hierro, exposicin a la luz solar, ingestin de alcohol y presencia de
hepatitis B o C o VIH.
El inicio clnico se produce durante la 4 o 5 dcada de la vida.
Pacientes Fotosensibles

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Sntomas cutneos, orina color rojo a marrn a la luz blanca y rosa bajo luz fluorescente.
b.

Porfiria eritropoytica congnita

Causada por carencia de uroporfiringeno III sntasa
Se acumula uroporfiringeno I y coproporfiringeno I en la orina
Pacientes fotosensibles,
Exantemas y ampollas cutneas en la primera infancia, se pueden complicar por cirrosis colesttica
heptica e insuficiencia heptica progresiva

c.

Coproporfiria hereditaria
Enfermedad heptica
Enfermedad aguda por carencia de coproporfiringeno oxidasa
Acumula en la orina el coproporfiringeno III y productos intermedios previos al bloqueo
Pacientes fotosensibles
Ataques agudos de sntomas gastrointestinales, neuropsiquiatricos y motores

d.

Porfiria variegata
Enfermedad heptica
Enfermedad aguda causada por carencia de protoporfiringeno oxidasa
Se acumula en la orina protoporfiringeno IX y productos intermedios previos al bloqueo
Pacientes fotosensibles.
Ataques agudos de sntomas gastrointestinales, neuropsiquiatricos y motores

e.

Protoporfiria eritropoytica
Enfermedad por carencia de ferroquelatasa
Se acumula protoporfirina en eritrocitos, mdula sea y plasma
Pacientes fotosensibles.
Exantemas y ampollas cutneas en la primera infancia, se pueden complicar por cirrosis colesttica
heptica e insuficiencia heptica progresiva

f.

Porfiria aguda intermitente

Enfermedad Aguda causada por carencia de hidroximetilbilano sintasa
Se acumulan porfobilingeno y cido -aminolevulnico en la orina
La orina se oscurece tras la exposicin a la luz y aire
Pacientes NO fotosensibles
Ataques agudos de sntomas gastrointestinales, neuropsiquiatricos y motores

g.

Envenenamiento con plomo

Ferroquelatasa y ALA deshidratasa son inhibidas
Se acumulan protoporfirinas y ALA en la orina.
Ataques agudos de sntomas gastrointestinales, neuropsiquiatricos y motores

D. Degradacin del hemo

Tras 120 das en la circulacin los eritrocitos son captados y degradados en el hgado y bazo.
El 85% del hemo destinado a la degradacin proviene de eritrocitos senescentes y 15% del recambio
de eritrocitos inmaduros y citocromos de tejidos no eritroides.

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1. Formacin de bilirrubina
o
o
o
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o
o

Primera etapa de la degradacin del hemo catalizada por el sistema microsmico de la hemo
oxigenasa de las clulas reticuloendoteliales.
En presencia de NADPH y O2, la enzima aade un grupo hidroxilo al puente metenilo entre 2 anillos
pirrol, con la oxidacin concomitante del hierro ferroso a Fe3+.
Una 2da oxidacin por el mismo sistema provoca la escisin del anillo porfirina.
El pigmento verde biliverdina se produce a medida que se libera el hierro frrico y CO.
El CO tiene una funcin biolgica como molcula de sealizacin y vasodilatador.
La biliverdina se reduce para formar bilirrubina de color rojo.
La bilirrubina y sus derivados se denominan pigmentos biliares.
La bilirrubina parece funcionar como antioxidante, oxidndose a biliverdina, que se reduce por
accin de la biliverdina reductasa y regenera la bilirrubina.

2. Captacin de la bilirrubina por hgado

o
o
o

La bilirrubina es ligeramente soluble en el plasma y necesita transportarse al hgado unida de

manera NO covalente a albmina.
Frmacos aninicos como salicilatos y sulfamidas pueden desplazar la bilirrubina de la albmina
daando el SNC en lactantes.
La bilirrubina entra en el hepatocito por difusin facilitada y se une a la protena ligandina.

3. Formacin de diglucurnido de bilirrubina

o
o

En el hepatocito aumenta la solubilidad de la bilirrubina por la conjugacin de 2 molculas de cido

glucornico catalizada por la bilirrubina glucuroniltransferasa microsmica, utiliza UDP
Grados variables de deficiencia de esta enzima provocan sndromes de Crigles-Najjar I (ms grave),
Crigles-Najjar II y sndrome de Gilbert.

4. Secrecin de bilirrubina en la bilis

o
o
o

El diglucurnido de bilirrubina (bilirrubina conjugada) es transportada contra gradiente de

concentracin al interior de los canalculos biliares y luego a la bilis.
Etapa limitante de la velocidad.
Una carencia de la protena para transportar la bilirrubina conjugada fuera del hgado provoca el
sndrome de Dubin-Johnson.

E. Ictericia
Color amarillo de la piel, lecho ungueal y esclertica, causado por el depsito de bilirrubina, secundario al
aumento de los niveles de bilirrubina en sangre, no es una enfermedad sino un sntoma.
Se puede clasificar en tres formar principales:

1. Ictericia hemoltica
o
o
o

El hgado tiene capacidad para conjugar y excretar 3,000mg/da de bilirrubina, mientras que la
produccin normal es de 300mg/da.
La lisis masiva de glbulos rojos (drepanocitosis, carencia de piruvato cinasa o glucosa-6-P
deshidrogenasa) puede producir bilirrubina ms rpido de lo que puede conjugarse.
Si se excreta ms bilirrubina en la bilis, aumenta la cantidad de urobilingeno en la circulacin
enteroheptica y aumenta el urobilingeno urinario

2. Ictericia hepatocelular
o

Dao a las clulas hepticas (cirrosis o hepatitis) puede inducir un aumento de bilirrubina no
conjugada en sangre.

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o
o
o
o

El urobilingeno aumenta en la orina, porque se reduce la circulacin enteroheptica.

La orina se oscurece y las heces muestran color arcilla claro.
Los niveles plasmticos de AST y ALT se elevan.
Si la bilirrubina conjugada no se excreta de manera eficiente del hgado a la bilis (colestasis
intraheptica) puede difundirse a la sangre y causar hiperbilirrubinemia conjugada.

3. Ictericia Obstructiva
o
o

Consecuencia de la obstruccin de conductos biliares (tumor heptico o clculos biliares)

Pacientes con dolor gastrointestinal, nuseas, heces color arcilla y orina oscura en reposo

Ictericia en Neonatos
Prematuros tienden a acumular bilirrubina, porque la actividad de la bilirrubina glucuroniltransferasa
heptica es baja al nacer.
La bilirrubina elevada que excede la capacidad de unin a albmina puede difundir a los ganglios
basales y causar encefalopata txica (kerncterus).
Neonatos con niveles de bilirrubina elevados son tratados con luz fluorescente azul que convierte
bilirrubina en ismeros polares e hidrosolubles. Estos fotoismeros se excretan en la bilis sin
conjugacin con el cido glucornico.

Determinacin de la concentracin de albmina

La bilirrubina se determina por medio de la reaccin de Van der Bergh, en la que cido fulganlico
dinitrogenado reacciona con la bilirrubina para formar azodipirroles rojos medidos colorimtricamente.
La bilirrubina conjugada en disolucin acuosa reacciona rpidamente y es de reaccin directa.
La bilirrubina no conjugada es menos soluble y no reacciona rpido (reaccin indirecta).
Cuando la reaccin se lleva a cabo en metanol, la bilirrubina conjugada y la no conjugada son solubles y
reaccionan con el reactivo.
La bilirrubina de reaccin indirecta (no conjugada) se obtiene restando la bilirrubina de reaccin
directa de la bilirrubina total.
En el plasma normal, slo un 4% de la bilirrubina total est conjugada o es de reaccin directa, porque
la mayora se segrega en la bilis.

Yury Jos Mazariegos Vargas

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