CITOCINAS.

ELABORACIN: MPSS Antonioni de Jess Ortega Luis.

INTRODUCCIN.
Las citocinas son protenas secretadas por las clulas del sistema inmune y promueven distintas funciones. Las
citocinas se sintetizan en respuesta a varios microorganismos y antgenos, as varias citocinas estimulan distintas
respuestas de clulas que participan en la inmunidad innata y adaptativa.
La secrecin de citocinas es muy breve y se autolimita, es decir, no son protenas almacenadas, se sintetizan en el
instante en el que se recibe un estmulo proveniente de microorganismos o antgenos.
Las citocinas una vez sintetizadas, actan cerca de donde se producen, bien en la clula que la sintetiza y secreta
(accin autocrina) o bien en una clula vecina (accin paracrina). Cuando se sintetiza en grandes cantidades, las
citocinas pueden ingresar en la circulacin y actuar a distancia del lugar de sntesis (accin endocrina).
Las propiedades de las citocinas dependen de su modo de accin. El pleiotropismo se refiere a la capacidad de las
citocinas para actuar sobre diferentes tipos celulares, como IL-4 que acta sobre linfocitos T, linfocitos B o
macrfagos. La redundancia es la propiedad de mltiples citocinas de ejercer los mismos efectos funcionales, como
IL-1 o TNF- que inducen sntesis de protenas de fase aguda en el hgado. La sinergia de una citocina ocurre
cuando el efecto combinado de dos citocinas sobre la actividad celular es mayor que los efectos aditivos de las
citocinas individuales.
RECEPTORES DE CITOCINAS.
Todos los receptores de citocinas constan de una o ms protenas transmembrana cuyas porciones extracelulares
son responsables de la unin a la citocina, mientras que las citoplasmticas son las encargadas de enviar seales
intracelulares. La clasificacin de los receptores de citocinas se basa en las homologas estructurales existentes
entre los dominios extracelulares que se unen a la citocina.
-Receptores de citocinas tipo I, denominados tambin receptores de hemopoyetina, contienen residuos de cistena
y una secuencia proximal a la membrana de triptfano-serina-X- triptfano-serina (WSXWS) donde X es cualquier
aminocido. Estos receptores se unen a citocinas que se pliegan en cuatro hlices alfa. Estos receptores se
componen de distintas subunidades que son comunes para recibir varias citocinas, como la cadena gamma comn
(c o CD132), la cadena beta comn (c o CD131) o la subunidad gp130. Este tipo de receptores reciben a varias
citocinas, entre las que se incluyen: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-13, IL-15, GM-CSF, G-CSF, hormona
del crecimiento, prolactina.
-Receptores de citocinas tipo II, denominados tambin receptores del interfern, son similares a los receptores de
citocinas tipo I, poseen dominios extracelulares ricos en cistenas pero no poseen la secuencia WSXWS. Este tipo de
receptores puede ligar a varias citocinas, entre las que se encuentran IFN tipo I, IFN tipo II, IL-10, IL-24, IL-26.
-Receptores del TNF, pertenecen a una familia de receptores que poseen residuos de cistenas conservados, cada
dominio rico en cistena contiene seis residuos de cistenas que forman tres asas con enlace disulfuro. Esta familia
de receptores liga a varias citocinas, entre la que se encuentra TNF-.
-Familia del receptor de IL-1, incluye a los receptores para IL-1, IL-18 e IL-33. Los receptores de la familia de IL-1
poseen en su porcin extracelular dominios tipo inmunoglobulina, por lo cual, se clasifican como miembros de la
superfamilia de las inmunoglobulinas.
-Receptores con siete hlices alfa transmembrana son denominados tambin receptores serpentina, ya que sus
dominios transmembrana atraviesan la membrana, y son receptores acoplados a protenas G, porque en sus vas de
transduccin de seales participan protenas que se unen a GTP. En el sistema inmune estos receptores median
respuestas rpidas y transitorias frente a una familia de citocinas denominada quimiocinas.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA.

Tras el reconocimiento de patrones moleculares asociados al patgeno (PAMP) por algunos receptores de la
inmunidad innata presentes en clulas residentes en el tejido infectado, se activan seales que culminan en sntesis
de citocinas y molculas mediadoras pequeas que median el proceso inflamatorio. Una de las primeras respuestas
del sistema inmunitario innato frente a la infeccin y el dao tisular es la secrecin de citocinas proinflamatorias,
entre las que se encuentran el factor de necrosis tumoral (TNF-), la interleucina 1 (IL-1) y la interleucina 6 (IL-6).

El factor de necrosis tumoral (TNF) es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a microorganismos

infecciosos. Su nombre deriva de haber sido identificada como una sustancia srica que causaba la necrosis de los
tumores. Existen dos tipos de TNF: el TNF- o caquexina, y el TNF- o linfotoxina. Al reconocer algn receptor de la
inmunidad innata (Toll, NOD o RIG) un PAMP o un DAMP, se inicia una cascada de sealizacin que culmina en
activar el factor de transcripcin NF-B, y al ser activado, se induce el gen del TNF-. El TNF- sintetizado se une a
sus receptores trimricos que se encuentran en varios tipos celulares, induciendo nuevamente una cascada de
sealizacin que culmina en activar el factor de transcripcin NF-B, y con ello, provoca distintos efectos biolgicos:
a) activacin del endotelio, b) inducir sntesis de protenas de fase aguda por el hgado, c) caquexia, d) activar el
centro termorregulador del hipotlamo (pirgeno endgeno), e) inducir apoptosis de varios tipos celulares.

La interleucina 1 (IL-1) es tambin un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a microorganismos infecciosos.

La IL-1 es producida por macrfagos, neutrfilos, clulas epiteliales y endoteliales. Existen dos tipos de IL-1: la IL-1
y la IL-1. La principal forma sintetizada con actividad biolgica es la IL-1. La produccin de IL-1 precisa dos
seales: una que activa la transcripcin gnica de un precursor pro IL-1, y una segunda seal que activa al
inflamasoma para que escinda mediante protelisis a este precursor, generando IL-1. Entonces, la transcripcin del
gen de la IL-1 es resultado de la activacin de NF-B gracias a las seales inducidas por los receptores Toll y NOD
tras reconocer un PAMP, mientras que la escisin de pro IL-1 est mediada por una caspasa activada por el
inflamasoma NLRP3. La IL-1 sintetizada se une a su receptor que se encuentra en varios tipos celulares, este
receptor tiene un dominio extracelular que se une a la IL-1, y un dominio intracelular transductor de seales
denominado TIR. Las seales transmitidas por el receptor de IL-1 da lugar a la activacin de los factores de
transcripcin NF-B y AP-1, y con ello, provoca distintos efectos biolgicos: a) activacin del endotelio, b) inducir
sntesis de protenas de fase aguda por el hgado, c) activar el centro termorregulador del hipotlamo (pirgeno
endgeno), d) promueve diferenciacin a linfocitos Th17, e) promueve sntesis de IL-6.

La interleucina 6 (IL-6) es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a microorganismos infecciosos. La IL-6 es

producida por macrfagos, clulas endoteliales y otros tipos celulares. La produccin de IL-6 precisa de la
transcripcin del gen de la IL-6, resultado de la activacin de NF-B gracias a las seales inducidas por los
receptores Toll y NOD tras reconocer un PAMP y en respuesta a IL-1 y TNF. La IL-6 sintetizada se une a su receptor
que se encuentra en varios tipos celulares. Las seales transmitidas por el receptor de IL-6 provoca distintos efectos
biolgicos: a) inducir sntesis de protenas de fase aguda por el hgado, b) activar el centro termorregulador del
hipotlamo (pirgeno endgeno), c) estimulacin de la produccin de neutrfilos en mdula sea, d) proliferacin
de clulas productoras de anticuerpos, e) promueve diferenciacin a linfocitos Th17.

La interleucina 12 (IL-12) es un mediador fundamental en la respuesta inmune innata inicial a microorganismos

intracelulares y es inductor clave de la inmunidad celular. Las principales fuentes de IL-12 son los fagocitos
mononucleares y las clulas dendrticas, la cual es sintetizada en respuesta a muchos estmulos microbianos como
el LPS o la infeccin por bacterias intracelulares como Listeria y micobacterias, as como infecciones virales. Cuando
la IL-12 se une a su receptor perteneciente a la familia de receptores de citocinas tipo I, provoca distintos efectos
biolgicos: a) estimula la sntesis de IFN por los linfocitos NK y T, b) estimula la diferenciacin de los linfocitos T
CD4+ en Th1 productores de IFN, c) potencia las funciones citolticas de los linfocitos NK y los linfocitos T CD8+
activados.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA
CITOCINA

FUENTE CELULAR

EFECTOS BIOLGICOS

Factor de necrosis tumoral (TNF)

Macrfagos, clulas dendrticas,

linfocitos T

Activacin del endotelio

Activacin de neutrfilos
Hipotlamo: fiebre
Hgado: sntesis de protenas de fase aguda
Msculo, grasa: catabolismo
Apoptosis de muchos tipos celulares

Interfern tipo I (IFN-/ IFN-)

Macrfagos, clulas dendrticas

plasmocitoides, fibroblastos

Todas las clulas: estado antiviral, aumento de la

expresin de molculas MHC clase I.

Interleucina 1 (IL-1)

Macrfagos, clulas endoteliales,

clulas epiteliales

Interleucina 6 (IL-6)

Macrfagos, clulas endoteliales,

linfocitos T

Activacin del endotelio

Hipotlamo: fiebre
Hgado: sntesis de protenas de fase aguda
Hipotlamo: fiebre
Hgado: sntesis de protenas de fase aguda
Linfocitos B: proliferacin de clulas productoras
de anticuerpos
Linfocitos T: diferenciacin Th1
NK y T: sntesis de IFN
Linfocitos NK: proliferacin
Linfocitos T: supervivencia CD8+ de memoria
Promueve reclutamiento de neutrfilos
Induce sntesis de sustancias antimicrobianas
Linfocitos T: diferenciacin Th1
NK y T: sntesis de IFN

Interleucina 12 (IL-12)

Macrfagos, clulas dendrticas

Interleucina 15 (IL-15)

Macrfagos, clulas dendrticas

Interleucina 17 (IL-17)

Linfocitos Th17

Interleucina 18 (IL-18)

Macrfagos, clulas dendrticas

La interleucina 15 (IL-15) es una citocina producida por fagocitos mononucleares como macrfagos en respuesta a
infecciones virales, o componentes bacterianos como el LPS. La IL-15 tiene una estructura similar a IL-2. El receptor
de IL-15 posee tres cadenas: y una cadena c. Cuando la IL-15 se une a su receptor perteneciente a la familia de
receptores de citocinas tipo I, provoca distintos efectos biolgicos: a) promueve la proliferacin de los linfocitos NK,
b) estimula la supervivencia de los linfocitos T CD8+ de memoria, c) estimula la activacin de linfocitos T, NK y NKT.
La interleucina 17 (IL-17) es una citocina inusual, ya que ni la citocina ni su receptor son homlogos a ninguna otra
pareja citocina-receptor. La familia de la IL-17 comprende seis protenas que se enumeran de la IL-17A a la IL-17F.
La IL-17 es producida principalmente por los linfocitos TCD4+ Th17. Los receptores de la IL-17 son multimricos y se
expresan en distintos tipos celulares. Cuando la IL-17 se une a su receptor, provoca distintos efectos biolgicos:
a) induce reacciones inflamatorias ricas en neutrfilos, b) estimula la produccin de sustancias antimicrobianas
como defensinas, c) promueve sntesis de distintas citocinas como TNF- y quimiocinas como IL-8.
La interleucina 18 (IL-18) tiene una estructura homloga a IL-1 y su receptor pertenece a la familia de la
interleucina-1. La IL-18 es producida por fagocitos mononucleares en respuesta a LPS y otros productos
microbianos, y esta produccin es similar a la IL-1. Cuando la IL-18 se une a su receptor, provoca distintos efectos
biolgicos: a) estimula la sntesis de IFN por los linfocitos NK y T, b) estimula la diferenciacin de los linfocitos T
CD4+ en Th1 productores de IFN, c) aumenta la actividad de los linfocitos NK.
Interferones de tipo I o IFN- e IFN-, son citocinas pertenecientes a la inmunidad innata y son eficaces en la
respuesta antiviral. Las clulas dendrticas plasmocitoides son la fuente principal de IFN-, pero tambin los
fagocitos mononucleares. El IFN- lo producen los fibroblastos y otros tipos celulares.
Los receptores tipo RIG y los receptores de tipo Toll citoslicos anclados en endosomas, reconocen cidos nucleicos
virales e inician vas de transmisin de seales que activan el factor de transcripcin IRF (Factor Regulador del
Interfern), lo que induce la expresin de los genes del IFN- e IFN-.
Cuando los interferones tipo I son sintetizados, se unen a sus receptores presentes en otras clulas, y envan
seales que inducen la expresin de genes que tienen diferentes efectos en la respuesta antiviral:
a) el IFN tipo I inhibe la replicacin viral, b) aumenta la expresin de molculas MHC clase I, c) aumenta la
actividad de los linfocitos NK.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA.

Las citocinas median la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos tras el reconocimiento del antgeno en la fase
de activacin de la respuesta adaptativa y adems, promueven la activacin de distintas clulas que participan en la
fase efectora de la inmunidad adaptativa.
La interleucina 2 (IL-2) es producida durante la activacin del linfocito T, y promueve su proliferacin. El receptor
para esta citocina consta de 3 cadenas polipeptdicas: (CD25), (CD122) y la cadena c (CD132). Las cadenas alfa
y beta se unen a la citocina, y las cadenas beta y gamma son las que envan las seales intracelulares. Tras la
activacin de un linfocito T, se secreta IL-2 y adems, se expresa la cadena (CD25) de alta afinidad para la
citocina. La secrecin de IL-2 es transitoria, con un mximo de 8-12 horas. La unin de esta citocina autocrina con
su receptor, promueve la proliferacin de un linfocito T, todo esto mediado por seales intracelulares
dependientes de la va JAK-STAT. Entre los principales efectos biolgicos de esta citocina, se encuentran: a) es
responsable de la proliferacin de clulas especficas para el antgeno, b) favorece proliferacin y diferenciacin de
otras clulas del sistema inmune, como clulas NK, c) es necesaria para la supervivencia y funcin de los linfocitos T
reguladores.
La interleucina 4 (IL-4) es producida por linfocitos T CD4+, as como mastocitos y basfilos activados. Cuando la IL-4
se une a su receptor en clulas efectoras, enva seales a travs de la va JAK-STAT y promueve distintos efectos
biolgicos: a) es la principal citocina que estimula el cambio de clase de cadena pesada de inmunoglobulina en el
linfocito B al isotipo IgE y al isotipo IgG4, b) estimula la aparicin de los linfocitos Th2 a partir de linfocitos CD4+
vrgenes y acta como factor de crecimiento autocrino para los linfocitos Th2 diferenciados, c) antagoniza los
efectos del IFN e inhibe las reacciones inmunitarias celulares, d) estimula el peristaltismo en el aparato digestivo,
e) contribuye a la activacin alternativa del macrfago (M2), contribuyendo a la reparacin de tejido debido al
dao producido por infecciones parasitarias crnicas.
La interleucina 5 (IL-5) es producida por linfocitos T CD4+ subpoblacin Th2, as como mastocitos activados.
Cuando la IL-5 se une a su receptor perteneciente a la familia de receptores de citocinas tipo I en clulas efectoras,
enva seales a travs de la va JAK-STAT y promueve distintos efectos biolgicos: a) es la principal citocina que
estimula la activacin de eosinfilos maduros y estimula su crecimiento y diferenciacin, b) estimula la produccin
de anticuerpos IgA.
La interleucina 10 (IL-10) es un potente inhibidor de macrfagos y clulas dendrticas activados. Es producida por
varias clulas del sistema inmune, como linfocitos T reguladores, linfocitos Th1 y Th2, as como macrfagos y
clulas dendrticas. Cuando la IL-10 se une a su receptor perteneciente a la familia de receptores de citocinas tipo II
en clulas efectoras, enva seales a travs de la va JAK-STAT y promueve distintos efectos biolgicos: a) inhibe la
produccin de IL-12 por las clulas dendrticas y macrfagos activados, b) inhibe la expresin de molculas
coestimuladoras como CD80 y CD86, as mismo, disminuye la expresin de molculas del MHC clase II.
La interleucina 13 (IL-13) tiene una estructura similar a la IL-4 y es importante en la defensa ante parsitos
helmintos. La IL-13 es producida por linfocitos CD4+ Th2, basfilos, eosinfilos y linfocitos NKT. Cuando la IL-13 se
une a su receptor en clulas efectoras, enva seales a travs de la va JAK-STAT y promueve distintos efectos
biolgicos: a) estimula el cambio de clase de cadena pesada de inmunoglobulina en el linfocito B al isotipo IgE,
b) estimula el peristaltismo en el aparato digestivo, c) contribuye a la activacin alternativa del macrfago (M2),
contribuyendo a la reparacin de tejido debido al dao producido por infecciones parasitarias crnicas, d) aumenta
la secrecin de moco en las clulas epiteliales de la va respiratoria y del intestino.

El Factor de crecimiento transformador (TGF-) se sintetiza como precursor inactivo que se escinde en Golgi, es
producido por linfocitos T reguladores, macrfagos activados y otros tipos celulares. El receptor para TGF-
consiste en dos protenas diferentes que fosforilan factores de transcripcin llamados SMAD. El TGF- ejerce varios
efectos biolgicos, como: a) inhibe la proliferacin y las funciones efectoras de los linfocitos T y la activacin de
macrfagos, b) regula la diferenciacin de subgrupos de linfocitos T reguladores, c) estimula la produccin de IgA
por los linfocitos B, d) promueve la reparacin de tejido tras el cese de la respuesta inmune.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
CITOCINA
Factor de crecimiento
transformante beta (TGF-)

FUENTE CELULAR
Linfocitos T, macrfagos

Interleucina 2 (IL-2)

Linfocitos T

Interleucina 4 (IL-4)

Linfocitos T

Interleucina 5 (IL-5)

Linfocitos T

Interleucina 10 (IL-10)

Macrfagos, clulas dendrticas

Interleucina 13 (IL-13)

Linfocitos T

Interfern gamma (IFN-)

Linfocitos T, clulas NK

EFECTOS BIOLGICOS
Linfocitos T: inhibicin de proliferacin
Linfocitos B: inhibicin de proliferacin,
produccin de IgA
Macrfagos M1: inhibe activacin clsica
Macrfagos M2: sintetizan TGF-
Linfocitos T: proliferacin
Linfocitos NK: proliferacin
Linfocitos T reg: supervivencia
Linfocitos B: produccin IgG4 e IgE
Linfocitos T: diferenciacin a Th2
Antagoniza respuesta Th1
Macrfagos: promueve activacin alternativa
Aparato digestivo: aumenta peristalsis
Linfocitos B: sntesis de IgA
Eosinfilos: activacin
Inhibe produccin de IL-12 por dendrticas
Inhibe expresin de CD80 y CD86
Inhibe expresin de molculas MHC-II
Linfocitos B: produccin de IgE
Macrfagos: promueve activacin alternativa
Aparato digestivo: aumenta peristalsis
Clulas epiteliales: produccin de moco
Macrfagos: activacin clsica
Linfocitos T: diferenciacin Th1
Aumenta expresin de MHC-I y MHC-II

El Interfern gamma (IFN-) o Interfern tipo II, es una citocina producida por linfocitos T CD4+ Th1, clulas NK y
linfocitos T CD8+. El receptor para Interfern tipo II pertenece a la familia de receptores de citocinas tipo II, cuando
IFN- se une a su receptor en clulas efectoras, enva seales a travs de la va JAK-STAT y promueve distintos
efectos biolgicos: a) activa macrfagos de forma clsica (M1) al promover la sntesis de factores de transcripcin
necesarios para la expresin de enzimas como la oxidasa y la iNOS, b) en linfocitos B promueve el cambio de isotipo
a IgG, c) estimula la diferenciacin de los linfocitos CD4+ en el subgrupo Th1 e inhibe la diferenciacin hacia Th2 y
Th17, d) estimula la expresin de protenas citoslicas, como el proteasoma inmune, necesarias para el
procesamiento de antgenos exgenos, y de esta manera, aumenta la expresin de molculas MHC clase II.
Las quimiocinas son una gran familia de citocinas con estructura homloga que estimulan el movimiento del
leucocito y regulan la migracin de los leucocitos desde la sangre a los tejidos. Las quimiocinas son polipptidos de
8 a 12 kDa ricos en cistenas con enlaces disulfuro intracadena. Las quimiocinas se clasifican en cuatro familias en
funcin del nmero y localizacin de los residuos de cistena N terminal: quimiocinas con estructura CXC
(cistenas separadas por un aminocido), quimiocinas (las cistenas estn adyacentes -CC-), quimiocinas con una
sola cistena (familia C o quimiocinas ) o dos cistenas separadas por tres aminocidos (CX3C). Las quimiocinas y
son producidas por los leucocitos y varios tipos celulares como clulas epiteliales, clulas endoteliales y
fibroblastos. Una quimiocina importante en la respuesta inflamatoria es la IL-8 (CXCL8) que media el reclutamiento
de neutrfilos. Los receptores de las quimiocinas pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a protena G
ligadora de GTP de siete dominios transmembrana. Ciertos receptores para quimiocinas, sobre todo CCR5 y CXCR4
actan como correceptores para el VIH. Las quimiocinas son esenciales para reclutar leucocitos sanguneos
circulantes en las zonas extravasculares al unirse a proteoglicanos de heparn sulfato situados en clulas
endoteliales, mostrndose a los leucocitos circulantes que se han unido al endotelio y orquestando su migracin.

Bibliografa.
Abbas A, Lichtman A, Pillai S. Inmunologa celular y molecular. Sptima edicin, Barcelona: Elsevier 2012.
Kindt, Thomas J., Goldsby, Richard A., Osborne, Barbara A., Inmunologa de Kuby. Sexta edicin: McGraw-Hill. 2007.