EFECTOS DE LOS POLIFENOLES EN LA SALUD HUMANA

Lic. Wilmer Fuentes Neira

CONTENIDO
I. CARACTERSTICAS DE LOS FLAVONOIDES DE LA DIETA

II. CONTENIDO DE POLIFENOLES EN LOS ALIMENTOS Y LA INGESTA DIETETICA

III. BIODISPONIBILDAD DE POLIFENOLES

IV. FACTORES BIOQUMICOS Y QUMICO QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DE POLIFENOLES

4.1 Flavonoides Glicsidos
4.2 Flavonoides de Acilados.
4.3 cidos fenlicos esterificados
4.4 Elagitaninos
4.5 Proantocianidinas.

V. REACCIONES METABLICAS DE DECONJUGACIN Y RECONJUGACIN.

VI. ENZIMAS INVOLUCRADAS EN METABOLISMO DE LOS POLIFENOLES.

CBG (CEE 3.2.1.1)
LPH (CEE 3.2.1.108)
Catecol-O-metiltransferasa (COMT; EC 2.1.1.6)
UDP glucuronosil transferasa (UDPGT, UGT,; CEE 2.4.1.17)
Fenol sulfotransferasas (P-PST, SULT,; CEE 2.8.2.1)

VI. METABOLISMO POR LA MICROFLORA INTESTINAL.

VII. BIODISPONIBILIDAD Y CAPACIDAD DE ANTIOXIDANTE DE PLASMA.

VIII. EVIDENCIAS DEL EFECTO DE LOS POLIFENOLES EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

IX. EVIDENCIAS DE LA ACCIN ANTIOXIDANTE DEL LOS POLIFENOLES

X. EVIDENCIAS DE ACTIVIDAD ANTIMUTAGNICA

INTRODUCCIN

Los polifenoles, en especial los flavonoides, desde la dcada pasada han llamado
mucho la atencin entre los investigadores, y constituyen una lnea de investigacin muy
en boga, desde que se dieron los primeros visos de la relacin inversa entre el consumo
de polifenoles y la incidencia de enfermedades cardiovasculares.
Desde los 90 se viene debelando el impacto de los alimentos fuentes de polifenoles en la
salud humana, as como los mecanismos fisiolgicos involucrados. Nuevas hiptesis y
siempre ms por saber de lo poco que se sabe.
Esta monografa constituye un modesto esfuerzo por mostrar, los ltimos avances en
materia de polifenoles y salud, sin descuidar de mencionar los estudios pioneros en esta
vasta lnea de investigacin.
Espero que este esfuerzo no sea en vano, y pueda servir tanto a curiosos
intelectuales del rea de salud como ha eruditos investigadores, la nico que al lector
pido es que me comunique los posibles errores, para hacer las enmiendas ad hoc.

I. CARACTERSTICAS DE LOS FLAVONOIDES DE LA DIETA

Las molculas

fenlicas son a menudo caracterstica de cada especie de planta, o incluso de un

rgano o tejido en particular de la planta. Por consiguiente, es casi imposible conocer la naturaleza de
todos los polifenoles que ingerimos. Por otra parte sera necesario conocer las principales clases de
polifenoles consumidos, los alimentos que los contienen, as como su contenido en los alimentos. Las
principales clases de polifenoles se definen segn la naturaleza de su esqueleto de carbono en: cidos
fenlicos, flavonoides y los estilbenes menos comunes y lignans (Fig. 1).
Los cidos fenlicos abundan en los alimentos. El ms frecuentemente es el cido cafeico y, en
menor grado el cido ferlico. El ac. ferlico est unido a la fibra dietaria y se une a travs de enlaces
ster a la hemicelulosa. Una de las principales fuentes dietarias de ac. ferlico es el salvado de
trigo(5mg/g). El ac. cafeico tambin se encuentra en forma de steres.
frecuentemente encontrado es el cido clorognico. Otros cidos fenlicos

El ster de cafeloil

derivados son los taninos

hidrolizables. Los cidos fenlicos se esterifican a un poliol usualmente la glucosa

Los cidos fenlicos como el cido glico,

galotaninos (fruta del mango) u otros cidos fenlicos

derivados de la oxidacin de residuos de galoil o elagitaninos (zarza de frambuesa, fresa, vino y coac
envejecido en barriles de roble) (Fig. 1) (48). se presentan de manera ms limitada que los taninos
condensados.
Los flavonoides son los polifenoles ms abundantes en nuestras dietas. Ellos pueden ser divididos en
varias clases segn el grado de oxidacin de los heterociclos del oxigeno en: flavonas flavonoles,
isoflavonas, antocianinas, flavanoles, proantocianinas, flavanonas
La presencia de algunos flavonoides se restringe a unos alimentos. La fuente principal de isoflavonas
es la soja que contiene aproximadamente 1 mg de genistein y daidzein/g en el frijol seco (Reinli y
Bloquea 1996). Estos dos isoflavonas han recibido atencin considerable debido a sus propiedades
estrognicas. Las frutas ctricos son la principal fuente de flavanonas. La hesperidina de las naranjas
proporciona (125-250 mg/L de jugo) (49).
Otros tipos de flavonoides son comunes a varias fuentes alimentarias. La quercetin(flavonol) en
nuestra dieta, lo proporciona principalmente muchas frutas y verduras as como las bebidas. Es
particularmente abundante en cebollas 0.3 mg/g el peso fresco
mg/L

(Hertog et al. 1992)(50) y t 10-25

(Hertog et al. 1993)(51), que representa las fuentes principales de flavonoles en la dieta

holandesa (Hertog et al. 1993b). Flavonas son menos comnes y se han identificado en pimienta roja
(luteolina) y apio (apigenina) (50). los flavanoles principales son catequinas. Ellos son muy abundantes
en el t. Los retoos verde de t contienen 200-340 mg/g del catequina, galocatequina y su derivados
galoilados de hojas secas (52). De una infusin de t verde contiene 1 g/L de catequinas (53). Aunque
dicho contenido se reduce a la mitad en el t negro debido a la compleja oxidacin de polifenoles
durante fermentacin (55). otras fuentes son vino tinto(270 mg/L) (56) y chocolate (54).

Figura 1 Estructura qumica de las principales clases de polifenoles

Las proantocianidinas son polimros de flavanoles. Ellos estn presentes en plantas, como
mezclas complejas de polmeros con un grado de polimerizacin promedio entre 4 y 11. Ellos son
responsables de favorecer la astringencia de los alimentos y estn normalmente presente en
asociacin con la catequinas de los flavanoles. Las fuentes comnes son frutas como la manzana,
pera y uva, bebidas como vino tinto y t, as como el chocolate (Santos-Buelga y Scalbert 2000).
La Antocianinas son pigmentos de frutas rojas como cerezas, ciruelas, fresas, frambuesas,
zarzas, uvas, pasas de Corinto rojas y pasas de Corinto negras. Sus cantidades varan entre 0.15
(fresas) a 4.5 mg/g (cerezas) en frutas frescas (58). La cantidad promedio en vinos tinto es 26
mg/L (56).
Los Estilbenes no estn muy difundidos en los alimentos. No obstante, uno de ellos,
resveratrol ha recibido gran atencin recientemente por sus propiedades anticarcinognicas
(39,57) y esta presente en el vino. Sin embargo, su concentracin es muy baja en el vino (0.3-2
mg/h en vinos tinto) (56)
Adlercreutz y Mazur (59) han identificado lignans en plasma humano y orina Su origen diettico se
establece, pero su precursor en los alimentos an es desconocido. Los nicos alimentos que
contienen cantidades considerables de lignans son el grano de lino y el aceite de linaza (60).
Cuando aliment a humanos o animales, los lignans son metabolizados por la microflora intestinal.
Se reconocen a los lignans como fitoestrgenos debido a sus propiedades agonista y antagonista
con el estrgeno.

Otros polifenoles dietticos no se definen bien en entidades qumicas y son el resultado de la

polimerizacin oxidativa de flavonoides y cidos fenlicos. Esto puede ocurrir durante maduracin
o procesado de alimentos(molienda, fermentacin, almacenamiento, coccin y otros procesos).
Estos compuestos fenlicos mal definidos son los principales polifenoles del t negro y vino,
particularmente el aejado (61).

II CONTENIDO DE POLIFENOLES EN LOS ALIMENTOS Y LA INGESTA DIETETICA

La diversidad estructural de polifenoles no se limita a las diferencias en la estructura del esqueleto de los
carbonos y el estado de oxidacin de los heterociclos de los flavonoides. Esto es ms complicado por la
variacin patrones de hidroxilacin alrededor de los compuestos fenlicos , por la glicosilacin de la mayora de
los flavonoides, por acilacin con cidos fenlicos y por la existencia de estereoismeros, entre otros.
La diversidad estructural de los polifenoles hace que la estimacin de su cantidad en los alimentos sea
difcil. La cantidad media en algunos alimentos se muestra en la Tabla 1. los Valores son slo indicativos porque
ellos varan ampliamente segn variedades: por un factor de 1:4 para los flavonoides y cidos fenlicos en
manzana (62,24) y en las mismas proporciones para la quercetina en cebollas amarillas y rojas (Tsushida y
Svzuki 1996). Las variedades blancas de cebollas estn desprovistas de flavonoles.

Los polifenoles no se distribuyen uniformemente en tejidos de plantas, y el fraccionamiento de la comida

durante el proceso pueden producir una prdida o enriquecimiento de algunos compuestos fenlicos. En la
manzana, la quercetina se encuentra en la cscara (1 mg/g el peso fresco); la fruta pelada no contiene ningn
otro flavonol (63). Semejantemente, en el grano del trigo los polifenoles estn principalmente en las capas
exteriores (clulas aleuronas, cscara de la semilla) y se pierde durante el refinamiento de la harina (Shahidi y
Naczk 1995). Recprocamente, la prensin pueden producir la solubilizacin de compuestos fenlicos, por otra
parte en los jugos se presentan en la parte no consumida de la fruta. ste es el caso de floridzina de manzanas
que se confinan a su piel y sobre todo a las pepitas (Spanos y Wrolstad 1992).

Por varias razones, que incluye la diversidad estructural y falta de mtodos analticos estandarizados y
variacin de la cantidad en un alimento en particular, hace que sea difcil estimar la ingesta media diaria de
polifenoles. La mayora de los autores se refiere a los datos publicados de hace ms de 25 aos(Kuhnau 1976)
(64). La ingesta diaria de 1 g de fenoles total fue informada, pero los mtodos por los que obtenan este
resultados no se detallaron. En Tabla 1, nosotros presentamos normalmente el cantidad de varias clases de
polifenoles en algunas comidas y bebidas consumidas en dietas Occidentales.

Se usaron dos mtodos diferentes para estimar polifenoles: i) los compuestos especficos como cido
clorognico en patata o caf, la quercetina en cebollas o catequinas en t fueron estimados individualmente por
tcnicas del cromatogrfica o ii) los fenoles totales fueron estimados por reduccin del reactivo de FolinCiocalteu (Scalbert 1992). Valores obtenidos por el primer mtodo son normalmente bajos que aqullos
estimados por el ensayo de Folin (Tabla 1). Una razn es que algunos polifenoles de los alimentos pueden
escapar a la determinacin por cromatografa. stos pueden ser compuestos desconocidos, presente como
compuestos traza, que no fueron considerados en la caracterizacin de ciertos alimentos o compuestos que no
se disocian por cromatografa, como polmeros de proantocianidina y polifenoles oxidados (61) como en
manzana, vino, t o cerveza.
La segunda razn es que otros agentes reductores pueden estar presentes en alimentos. El cido
ascrbico tambin reduce el reactivo de Folin (1 mg es a menudo equivalente a 0.70 catequina del mg usados
como una norma en este ensayo) (Semifallo y Rossi 1965). por ejemplo, el cantidad cido ascrbico de patata,
tomate, cebolla, manzana y jugo de naranja (17, 24, 8, 12 y 54 mg/100 g el peso fresco, respectivamente) (Souci

et al. 1986) considerara para 40 y 46% del total de fenoles estimado en la papa y tomate pero para slo el 6 y
4% ricos polifenoles en cebolla y manzana.

Se ha observado en base al ensayo de Folin que las verduras (incluyendo legumbres secas) proporciona
218 mg de fenoles/d total en una dieta americana promedio (Vinson et al. 1998). Debido a la contribucin de
cido ascrbico a la valoracin Folin, el valor real debe ser ms bajo. Ningn estudio similar acerca de la
cantidad total de fenoles en frutas se ha publicado. Las frutas son normalmente ms ricas en polifenoles que las
verduras, con cantidades de fenoles totales tan alto como 1-2 g/100 g peso fresco para ciertas frutas, como
ciruela y nspero(Macheix et al. 1990). Ellos contienen a menudo cantidades altas de proantocianidinas
(manzana, ciruela, uva y nspero) y antocianidinas (cereza y otras frutas rojas)

pero no se encuentran

normalmente en verduras (con la excepcin de berenjena y las legumbres secas) (Clifford 1996, Santos-Buelga
y Scalbert 2000). El consumo de productos cereales contribuye slo a la ingesta cidos fenlicos cuando se
usan granos enteros para su fabricacin. El chocolate tambin es muy rico en polifenoles, y un consumo menor
de chocolate puede contribuir para sumar ingesta de polifenoles significativamente, particularmente de
catequina (Arts et al. 1999) y de proantocianidinas.

Una fuente mayor de polifenoles son las bebidas (vino tinto, caf, t y jugos de fruta). Para aqullos que
consumen vino, caf o t regularmente, estas bebidas sern probablemente la mayor fuente de polifenoles. El
jugo de naranja no es rico en polifenoles. De la Vitamina C (50 mg/100 ml) (Souci et al. 1986) se considera que
~40% total estimado de fenoles, el fragmento restante corresponde a los flavanonas. La cerveza y bebidas
chocolatadas tambin proporcionan proantocianidinas. La cantidad de fenoles total calculada en cerveza es de
500-1000 mg/L (Leupold y Drawert 1981), pero la parte de estos puede ser derivados de los productos de
Maillard (Maillard y Berset 1995).

La ingesta total de polifenoles puede calcularse de la cantidad de polifenoles en los alimentos de las tablas
de consumo de alimentos. Kuhnau (1976)(64) determina que la ingesta de flavonoides en los Estados Unidos es
de ~1 g/d, pero no dio ningn detalle sobre los mtodos para determinar esta cifra. Una persona que consumira
en un da diferentes comidas y bebidas mostrada en Tabla 1 ingerira eficazmente> 1 g de flavonoides y cidos
fenlicos, sin tener en cuenta el mtodo de estimacin de polifenoles usado (cromatografa o ensayo
colorimtrico de Folin).

Pueden deducirse algunas de las tendencias generales respecto a las fuentes principales de polifenoles y
los principales polifenoles consumidos de los datos presentados en Tabla l: la contribucin a la ingesta de
polifenoles es ms o menos igualmente compartido por comida y bebidas. Los cidos fenlicos se estiman en
aproximadamente un tercio de los fenoles totales, y los flavonoides se estiman en dos tercios. De esta
proporcin depende grandemente el consumo de caf (58). los bebedores de caf pesados consumirn ms
cidos fenlicos que flavonoides probablemente. La proporcin de flavonoides es diferente y tambin variar
grandemente segn los alimentos consumidos. Para personas que consumen frutas o bebidas como vino tinto,
t, chocolate o cerveza, los flavonoides

ms abundantes sern flavanoles (catequinas ms que

proantocianidinas), antocianidinas y los productos de su oxidacin (Clifford 1996) , (61). se anticipa que tomados
juntos, ellos se estimarn en ms de dos tercero de polifenoles totales la ingesta diettica.

TABLA 1
Contenido de compuestos Fenlicos
Clases y subclases
FLAVONOIDES
Flavonoles
(quercetina,kaempferol, mirtecina)

Flaconas
(apigenina, luteolin)
Flavanoles
(catequina, epicatequina)

Isoflavonas
(genisteina, daidzeina)

Alimento o Bebida

Cantidad

Aceituna
Cebolla
Hojas de Lechugas
Cereza
Brcoli
Manzana
Habas verdes y
amarillas
Jugo de Manzana
Te negro
Te teido ligero

270-830
347
308
249
102
21-72
49

Apio
Aceituna
Pera
Vino tinto
Te, green leaves
Vino Blanco
Manzana
Soya madura seca
Galleta de soya
Tofu
Leche de soya
Queso de soya

6-52
20
30-45 g/kg DW

130
6-29
70-420
274
128-226 g/kg DW
35
23-30
888-2407
1437-2363
280-499
105-251
7-74

DW: Peso seco

Parece que la ingesta de polifenoles depende en gran magnitud de los preferencias y hbitos dietticos.
Esto no slo involucra en conjunto el consumo de polifenoles o de las clases diferentes de polifenoles sino
tambin el de cada compuesto fenlico individual. Se ha mostrado claramente en la quercetina, se han
informado diferencias en su consumo de 3 y 34 mg/d para los 10 y 90 percentiles en una cohorte holandesa
(Hertog et al. 1993b).

Falta an evaluar con precisin la ingesta diettica de polifenoles. La mayora de los datos sobre la
cantidad de polifenoles en los alimentos se origina de diversas fuentes. Debe emprenderse un estudio ms
comprensivo y completo de la ocurrencia de varios tipos de polifenoles en los alimentos, y que se use mtodos
estandarizados. Hasta ahora, se ha hecho para flavonoles, flavonas (Hertog et al. 1992 y 1993b) e isoflavonas
(Reinli y Bloquea 1996). La ingesta de flavonoles (especialmente quercetina) y las flavonas en la poblacin
holandesa, y se ha establecido entre 21 y 2 mg/d, respectivamente (5,6). para las isoflavonas, el promedio de
ingesta diettica de 30-40 mg/d fue determinada para japoneses (Kimira et al. 1998, Wakai et al. 1999). El
consumo en pases Occidentales es significativamente ms baja debido al consumo limitado de productos de
soja (Iglesia. et al 1999).

Parece as que la ingesta de flavonoles, flavonas e isoflavonas es relativamente bajo comparado con los
cidos fenlicos y otros flavonoides, como las proantocianidinas, antocianidinas y polifenoles oxidados. El
consumo de compuestos como la quercetina y la genistena no excede al 2-4% de los polifenoles totales de
ingesta diettica en dietas Occidentales. Estos compuestos fenlicos se estn estudiando ampliamente en

nutricin humana debido a sus particulares actividades biolgicas. Sin embargo, tambin debe prestarse
atencin a otros compuestos fenlicos que tambin contribuyen a la prevencin de estrs oxidativo y que
pueden tener algunas(an ignoradas), actividades biolgicas ms especficas.

El polifenol esta unido a un

Su absorcin est
determinada por su
coeficiente de particin

n
o

azcar o cido orgnico

si

si

Esta unido a un
glicosido

n
o

Esta unido por enlaces ester

n
o
No es predecible por este
modelo

si

n
o
Los azcares son slo
glucosa, galactosa o
xilosa

si

Su absorcin est
determinada por la
especificidad de los
transportadores de azucar,
CBG o LPH

si

Toda la molcula es hidroflica

n
o
No es absorbido en el intestino
delgado. Es metabolizado por
esterasas de la microflora del
colon

Est unido a una la ramnosa

n
o

si

No se absorbe a nivel intestinal

pero es metabolizado por las
ramnosidasas de la flora
intestinal

Figura 2.
Hiptesis para la prediccin de la absorcin intestinal de los polifenoles en humanos, basados de estudios
in vivo e in vitro.

III BIODISPONIBILDAD DE POLIFENOLES

Hay evidencias que los flavonoides unidos a glcidos como la glucosa, galactosa o xilosas son
absorbidos con mayor facilidad y su absorcin est determinada por la especificidad de los
transportadores de glcidos, por la lactasa florizina hidrolasa (LPH) una -glucosidasa o citoslica
-glucosidasa (CBG).
Los datos disponibles sobre la biodisponibilidad de los polifenoles, es an limitada, en
comparacin

con otros componentes de la dieta o drogas. No obstante, hay ahora suficiente

informacin para sustentar la hiptesis que propone Scalbert 16 sobre la prediccin de la absorcin
de polifenoles de la dieta. Esta hiptesis se muestra en la Figura 2. El modelo est basado en
datos de estudios en humanos in vivo junto al conocimiento sobre la especificidad de las enzimas
estudiadas y estos datos se complementan con datos de modelos animales.
Las propiedades biolgicas de los polifenoles dependen de su biodisponibilidad. Hay evidencia
indirecta que su absorcin a travs de la barrera intestinal aumenta

la capacidad antioxidante

plasmtica despus del consumo de alimentos ricos en polifenoles. Esto se ha observado en una
serie amplia de alimentos como el t (Serafini et al. 1996, het Her Hof et al. 1997), el vino tinto
(Duthie et al. 1998, Fuhrman et al. 1995, Maxwell et al. 1994, Serafini et al. 1998, Whitehead et
al. 1995) o pasas de Corinto negra y jugo de manzana (Young et al. 1999). la evidencia ms
directa de la biodisponibilidad de los compuestos fenlicos ha sido obtenida midiendo sus
concentraciones en plasma y orina despus de la ingesta de compuestos puros o de alimentos con
cantidades conocidas del compuesto de inters.
La estructura qumica de polifenoles determina en gran magnitud la proporcin de su
absorcin intestinal y la naturaleza de los

metabolitos que circulantes en plasma. Hay pocos

estudios sobre su biodisponibilidad en humanos y la cantidad de polifenoles encontrados intactos

en orina vara de un compuesto fenlico a otro (Tabla 2). Ellos son particularmente bajos para la
quercetina y rutina,(glucsido de quercetina) (0.3-1.4%), pero alcanza los valores ms altos para
las catequinas del t verde, isoflavonas de soja, en las flavanonas de frutas ctrico o antocianidinas
del vino tinto (3-26%). tambin se han observado variaciones interindividual: entre el 5-57% de la
naringina consumida con jugo de toronja en orina segn el individuo (Fuhr y Kummert 1995).
La mayor parte de los polifenoles ingeridos (75-99%) no se encuentran en orina. Esto
implica que ellos no se estn absorbiendo a travs de la barrera del intestino, o se absorbe y
excreta en la bilis o es metabolizado por la microflora colnica o en nuestros propios tejidos. Slo
muy raras mediciones de absorcin intestinal de polifenoles en humanos estn disponibles. La
mitad de los glucsidos de quercetina contenido en cebollas se absorbi en el intestino delgado de
voluntarios alimentados por ileostomia (27). El nivel de absorcin de rutina, un ramnoglucosido de
quercetina, era de un medio a un tercio del glucsido de quercetina y requiere ser deglicosilado
por la microflora intestinal antes de su absorcin a travs de la barrera del colon (27).

10

La mismos estudios de biodisponibilidad (Tabla 2) han mostrado tambin que las concentraciones
de flavonoides intactos en plasma humano raramente exceden a 1 uM cuando las cantidades de
polifenoles ingeridos normalmente no excede aqullos ingeridos con nuestras dietas, stos se
localizan a menudo concentraciones mximas 1-2 h despus de la ingestin (27-30), excepto
de los polifenoles que slo se absorben despus de la degradacin parcial por la microflora del
colon. Con respecto a la Rutina, la concentracin mxima de quercetina en el plasma se localiza 9
h despus de la ingestin (Hollman et al. 1997). Para la mayora de flavonoides que son
absorbidos en el intestino delgado, la concentracin plasmtica entonces disminuye rpidamente
(periodo de vida media de eliminacin de 1-2 h). Esta excrecin rpida es facilitada por la unin
del aglicon al sulfato y la agrupacin al glucurnido (vea despus). El periodo de vida media de
eliminacin para la quercetina es muy ms alto (24 h) (Hollman et al. 1997). esta eliminacin
lenta de la quercetina posiblemente es explicada por su afinidad particularmente alta por la
albmina del plasma (Dangles et al. 2000, Manach et al. 1995).
La mantencin de altas concentraciones plasmticas requiere de una ingestin de polifenoles
en tiempos repetidos, como se ha observado con voluntarios que consumen t cada 2 h (Hoffman
et al. 1999). Sin embargo, la vida media de los metabolitos formada en el microflora colnico es
de mayor tiempo debida al largo tiempo de residencia de los polifenoles en el colon. Ms de 2 d se
necesitan para que los metabolitos de

equol (fitoestrgeno) (Lu et al. 1995), enterodiol y

enterolactona (Nesbitt et al. 1999) alcancen concentraciones basales en plasma y orina despus
del consumo de leche de la soja y linaza, respectivamente.

11

IV. FACTORES BIOQUMICOS Y QUMICO QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD

DE POLIFENOLES
Los polifenoles existen en comidas y bebidas en varias formas qumicas que determinan su
absorcin intestinal. Las estructuras qumicas tambin influirn en las reacciones de unin con
metilo, sulfato o grupos glucurnidos y la naturaleza y cantidades de metabolitos formados por la
microflora del intestino absorbido al nivel del colon. Entender los factores estructurales que
influyen en la absorcin y metabolismo es esencial para determinar que polifenoles se absorben
mejor y la formacin de los principales metabolitos activos conocidos.
ABSORCIN INTESTINAL.
4.1 Flavonoides Glicsidos.
Ciertas clases de polifenoles, como flavonoles, isoflavonas, flavonas y antocianidinas,
normalmente estn glicosilados. El azcar unido es a menudo glucosa o ramnosa pero tambin
puede ser galactosa, arabinosa, xilosa, cido glucurnico u otros azcares (Harborne 1994). El
nmero de azcares normalmente es uno pero puede ser dos o tres o ms, y hay varias
posibles posiciones de substitucin en los polifenoles. Los azcares pueden sustituirse ms all,
por ejemplo, un grupo con cido malnico. La glicosilacin influye en las propiedades fsicas,
qumico y biolgicas de los polifenoles. Por ejemplo, los coeficientes de la particin miden la
afinidad relativa de un compuesto por las fases acuosas y orgnicas, y es importante si un
determinado compuesto difundir pasivamente por una membrana biolgica, y cmo ellos
podran particionarse en una clula. El flavonol quercetina tiene un coeficiente de la particin
(log octanol/agua) de 1.2 + - 0.1, valorado en un glucsido, quercetina-3-O-ramnoglucoside, el
valor es ms bajo (0.37 + - 0.06), mostrando mayor carcter hidrfilo (Castao. 1998).
Para polifenoles glicosilados, predecir el efecto de unin media en la difusin pasiva por las
membranas biolgicas sugiere que ser necesario quitar la mitad hidrfila normalmente para
que la difusin pasiva por el borde cepillo intestinal pueda ocurrir. Por consiguiente, el primer
paso del metabolismo debe ser la remocin del azcar por enzimas (glucosidasas). las
actividades de glucosidasas pueden ocurrir en el propio alimentos(endgeno o agregada
durante el proceso) o en las clulas del mucosa gastrointestinal o puede ser secretado por la
microflora del colon.
La deglicosilacin no enzimtica en el cuerpo humano, no ocurre en condiciones cidas como
el estmago (Gee et al. 1998). La absorcin de polifenoles debe ser controlada por
consiguiente, por la especificidad de la enzima y su distribucin. Las clulas humanas expresan
algunas beta-glucosidasas, pero los patrones de expresin son especficos para cada tejido y a
menudo regulado durante desarrollo. Los polifenoles unidos a glucosa (o posiblemente
arabinosa o xilosa) son substratos potenciales para enzimas humanas endgenas. Unidos a
ramnosa no son un substrato para las beta - glucosidasas humanas y slo son divididas por las
alfa-ramnosidasas de la microflora del colon.

12

TABLA 3
Comparacin de la especificidad del substratos en extracto de tejidos libres de clulas
Radio inicial de deglicosilacin
Substrato

Intestino Delgado

Hgado Humano1

Humano1

Quercetina-4-O-glucsido
Quercetina-3-O-glucsido
Quercetina-3-O-ramnoglucsido
Quercetina- 3,4 -O-diglucsido
Genisteina-7 -O-glucsido
Daidzeina 7-O-glucosido

2.1 0.2
0.14 0.03
ND
ND
3.15 0.22
2.4 0.15

Duodeno de

Jejuno de Rata3

Ileon de Rata3

0.98 0.25
0.48 0.1
0.17 0.03
NM
NM
NM

0.33 0.03
0.18 0.02
0.10 0.03
NM
NM
NM

Rata3
0.74 0.02
ND
ND
ND
1.06 0.22
0.54 0.06

0.17 0.03
0.083 0.02
0.047 0.002
NM
NM
NM

1 Day et al 1998 (65)

2 Ioku et al. 1998 (66)
ND: no detectado NM: no medido.

La Tabla 3 muestras la actividad de extractos libres de clulas de intestino humano y de rata y

tambin del hgado humano en varios polifenoles glucsidos. En humanos, no hay hidrlisis de
ramnsidos

sugirindose que no se metabolizan o se absorben

ramnsidos en estos tejidos. En

marcado contraste, hay hidrlisis de ramnsidos en los tejidos de rata, aunque a una magnitud
pequea. Es importante para notar esta diferencia cuando se capten e interpreten datos del
metabolismo. Adems de clulas del intestino delgado humano libre de extracto hidrolizados
quercetina-3-O-glucosido, el hgado no es considerando. Esto se atribuye a la presencia de lactasa
florizina hidrolasa (LPH),3 una beta-glucosidasa, por fuera del borde en cepillo de la membrana (Day
et al. 2000).Es importante, la actividad de esta enzima que no requiere absorcin anterior del
polifenoles glucsido en las clulas epiteliales del intestino delgado. La actividad de los extractos
hepticos y algunos de intestino delgado es debido a la citoslico beta-glucosidasa (CBG), una
enzima soluble encontrada en muchos tejidos. La CBG purificada de hgado de cerdo muestra la
misma especificidad predicha como en estos estudios en tejido humano (Lambert et al. 1999) (es
decir, ninguna actividad en quercetina-3-O-glucsido).
Los datos enzimticos estn en excelente acuerdo con aqullos estudios en voluntarios humanos
en los que se administraron derivados puros de quercetina. La quercetina 3-O-ramnoglucsido fue
absorbida ms lentamente que la quercetina-4'-O-glucoside (concentracin mximo a las 6 y <0.5 h,
respectivamente) como se espera si el glucsido fuera absorbido en el intestino delgado despus de
la hidrlisis por CBG o LPH y el ramnoglucosido fue absorbido por el colon, slo despus de la
hidrlisis por la microflora. Adems, la cantidad de metabolitos encontrados refleja una absorcin
muy pequea de ramnoglucosido comparada con el glucsido. La concentracin mximo en plasma
fue 3.5 y 0.2mM, respectivamente, en el rea bajo la curva muestra tambin grandes diferencias (19
uM/h comparado con 3.7, respectivamente) (Hollman et al. 1999). Sin embargo, la vida media de
cada compuesto fue similar (20-30 h) mucho ms que la vida media de drogas normalmente
administradas. Una media vida ms larga generalmente predice ser la razn por la que algunas
drogas exhiben una mayor eficacia que otros con un tiempo de clearance ms corto.

13

4.2 Flavonoides de Acilados.

Flavanoles como la (-) -epicatequina normalmente estn acilados, sobre todo por cido glico. Las
substituciones con Galloyl producen slo pequeos cambios en los coeficientes de particin de
flavanoles y no influyen en la biodisponibilidad de polifenoles drsticamente como la glicosilacin.
Flavanoles parecen atravesar las membranas biolgicas y ser absorbido sin deconjugation o
hidrlisis. Hay alguna evidencia para el degalloylation de flavanol (-) el gallate de -epigallocatequina
en saliva en humanos (Yang et al. 1999). Sin embargo, dados en humanos el t verde, los niveles
plasmticos de epigallocatequina y gallate epigallocatequina fueron de 0.2-2% de la cantidad
ingerida (2-3 tazas de t) dependiendo de los sujetos pero no mostraron ninguna diferencia entre el
galloylated y polifenoles de nongalloylated (Nakagawa et al. 1997).

4.3 cidos fenlicos esterificados.

Hidroxicinamatos como el cido ferlico y el cido cafeico

comnmente estn esterificados a

azcares, cidos orgnicos y lpidos. Por ejemplo, el cido clorognico es el ster del cido cafeico
unido al cido qunico, y estos compuestos se encuentran en muy altos niveles en el caf (Clifford
1999). Estas substituciones enlaces-ester tienen un marcado efecto en las propiedades fsicas,
qumico y biolgicas de los polifenoles. No existen esterasas en tejidos humanos capaz liberar el
cido cafeico del cido clorognico (Lead. 1999). En concordancia con esto, la captacin de cido
clorognico en el intestino delgado de ratas es solo en cantidades muy pequeas y no se metaboliza
(Spencer et al. 1999). Por consiguiente, el nico sitio de significancia para el metabolismo el
clorognico cido es la microflora colnica. De manera similar, cido ferlico o otros cidos
hidroxicinamico sujetados a las paredes celulares tambin no son liberados por enzimas endgenas
mamferas sino requieren ser liberados por enzimas como las xilanasas y esterasas de la microflora
colnica (Kroon et al. 1996).

4.4 Elagitaninos. Son tambin hidrolizados. El cido de Elagico se ha encontrado en orina y pulmones
de ratones alimentados con frambuesa y ellagitannins de granada (Boukharta et al. 1992). Sin
embargo, no hay certeza si esto es resultado de la hidrlisis cida en el estmago o de la accin del
microflora intestinal (Daniel et al. 1991).

4.5 Proantocianidinas. La absorcin de polifenoles tambin depende de su peso molecular. Debido a

su gran peso molecular, los polmeros de proantocianidina probablemente no son absorbidos
fcilmente

en

el

intestino

delgado

Hay

escasas

evidencia

acerca

de

la

absorcin

de

proantocianidinas a travs de la barrera del intestinal (Santos-Buelga y Scalbert 2000). Los

experimentos en el en absorcin in vitro a travs de una capa de clulas derivados de la clula
intestinal

humana

de

la lnea

Caco-2 muestra que

dmeros

trmeros de

procianidinas

(radiomarcada) fueron absorbidos en comparacin con polmeros de procianidina que tienen un

medio grado de polimerizacin de 7 (Deprez 1999). Se absorbieron dmeros y trmeros de magnitud
similar como la (+)-catequina. Esto debe confirmarse con en estudios del vivo.

14

V. REACCIONES METABLICAS DE DECONJUGACIN Y RECONJUGACIN.

Despus de la hidrlisis a un derivado polifenol aglicon libre, los polifenoles son conjugados
por metilacin, sulfatacin, glucuronidacin o combinacin. Los pasos son controlados por la
especificidad y distribucin de enzimas que catalizan las reacciones. La ruta seguida es comn al
metabolismo de frmacos, y mucha de la informacin disponible para el metabolismo de
polifenoles deriva de las comparaciones con metabolismo de frmacos. La formacin de
conjugados puede alterar drsticamente las propiedades biolgicas de los metabolitos circulante.
Hay diferencias significantes sin embargo, entre la administracin de drogas (normalmente en
centenares de miligramos en una dosis de concentracin) y el consumo diettico de polifenoles
(normalmente <100 mg en una dosis diluida). Estas diferencias implican que las drogas puede
saturar las rutas metablicas que contar prontamente con el suministro de cofactores como cido
de UDP-glucurnico. Por consiguiente, se encuentran a menudo drogas no-conjugados en sangre.
Por otro lado, no se espera que los polifenoles de los alimentos saturen las rutas metablicas, y
se esperara que las especies circulantes sean conjugadas. Cuando se administran polifenoles de
alimentos en dosis farmacolgicas, se encuentran en forma libre en sangre (Hackett et al. 1983).
Despus de la ingesta de una dosis grande (2 g) de (+)-catequina, se descubri (+) -catequina
libre en plasma despus de 30 min. Despus de 2 h, se descubri trazas de metil-catequina, y 8
h el 40% de la catequina urinario estuvo metilada, sulfatada y glucuronizado. Sin embargo,
despus del consumo de unos miligramos de (+)-catequina, normalmente presente en
(reconstituido) vino tinto, toda la catequina circulante estuvo conjugada y ningn polifenoles
libre fue detectado (Bell et al. 2000). La dosis tambin determinar el sitio primario de
metabolismo. Dosis grandes se metabolizan principalmente en hgado. Las dosis pequeas
pueden ser metabolizadas por la mucosa intestinal, y el hgado juega un papel secundario en la
modificacin de polifenoles conjugados en el intestino delgado. Por ejemplo, en ratas, despus de
una administracin oral de 10 mg (-) -epicatequina, el polifenol era primero glucuronizado
durante la absorcin intestinal, seguida por sulfatacin heptico y metilacin, con posible
posterior metilacin en los riones antes de la excrecin (Piskula y Terao 1998). Esto implica que
el intestino es un sitio importante para el metabolismo de polifenoles derivado de alimentos.
La mayora de los estudios de biodisponibilidad de polifenoles ha medido polifenoles total en
sangre despus del tratamiento con enzimas deconjugadoras. Aunque, se han hecho estudios en
ratas o intestino aislado de rata como modelo, intentando medir algunos conjugados. En estos
estudios, la mayora de glicsidos polifenoles son primero deglicosilados y luego convertidos a
glucuronidos o sulfatos con o sin metilacin como se ha mostrado para la floridzina (Mizuma y
Awazu 1998), luteolin-7-O-glucoside (Shimoi et al. 1998), glucsidos de quercetina (Crespy et al.
1999), kaempferol-3-O-glucosido (Spencer et al. 1999), genistina y daidzina (Piskula et al.
1999). Un nmero muy limitado de estudios en humanos se ha efectuado en los que se halla
establecida la naturaleza de los conjugados, pero estudios en quercetina y kaempferol (Erlund et
al. 1999, Watson y Oliveira 1999) y naringina (naringenin-7-ramnoglucosido) (Furuta y Kasuya
1997) estuvo apoyada en datos animales.

15

Sin embargo hay algunas excepciones, en la secuencia de deconjugacin reconjugacin. Despus

del consumo de antocianinas de frutas rojas, se detectaron cianidina-3-glucosido y cianidina-3,5diglucosido,

en

plasma

humano

(Miyazawa

et

al.

1999).

Se

detect

Quercetina-3-O-

ramnoglucosido en plasma de voluntarios que consumieron tomates (Mauri et al. 1999). Existe
evidencias que los flavonoides de perejil son absorbidos sin deglicosilacin por el estmago de
rata (Pforte et al. 1999). Glicsidos de flavonoles en cebollas, como quercetina-4'-O-glucoside y
quercetina-3'-O-methyl-4'-O-glucoside, pueden encontrarse en plasma de voluntarios con una
pico de absorcin de 0.5-4 h (Aziz et al. 1998). En un estudio en rata se aislada flavonoides en
intestino y varios flavonoides glucsidos, slo quercetina-3-O-glucoside no estuvo totalmente
deglicosilados y glucuronizados, porque algunos glucsidos sin cambio algunos pasaron por el
intestino delgado de ratas (Spencer et al. 1999). La interpretacin de estos datos es complicado
por las dificultades analticas en la medicin de metabolitos de polifenoles en plasma. La
existencia de glucsidos en plasma necesita ser esclarecida, porque su destino dentro de nuestro
cuerpo debe diferir substancialmente de los aglicones. Glucsidos seran deconjugados
lentamente por las beta-glucosidases del hgado, con tal de que los glucosidos pudieran entrar en
los hepatocites. Los rutinosides seran difciles de metabolizar, porque no existe alfaramnosidasas humanas y esta actividad slo ocurre en el colon como un producto de microflora.
Esto significara que quercetina-3-O-ramnoglucosido, una vez absorbido, podra tener una vida
media larga.
Los datos disponibles sobre la biodisponibilidad de los polifenoles todava es limitada en
comparacin

con otros componentes de la dieta o drogas. No obstante, hay ahora bastante

informacin para desarrollar una hiptesis del funcionamiento que permitan la prediccin de la
absorcin de polifenoles de la dieta. Esta hiptesis se muestra en Figura 2 y facilita el plan de
futuros experimentos para probar absorcin de polifenoles. El modelo esta basado en datos de
intervenciones humanas in vivo junto con los avances del conocimiento sobre la especificidad de
enzimas estudiadas pero, cuando no hay datos humanos corresponden a modelos animales .

16

VI.

ENZIMAS INVOLUCRADAS EN METABOLISMO DE LOS POLIFENOLES.

En la Fig. 3 se muestran las rutas metablicos en el metabolismo de polifenoles. Las reacciones
individuales son catalizados por enzimas, algunos de los cuales muestran polimorfismos gentico y
tambin son inducidas a travs de dieta. Los niveles y sitios de expresin en tejidos humanos determinan
el destino metablico y la farmacocinetica de los polifenoles ingeridos. Las enzimas conjugadas han venido
siendo estudiadas intensamente acerca de su papel en el metabolismo de frmacos. La distribucin,
inducibilidad y polimorfismos se resumir para cada enzima. Es importante tener en cuenta estos factores
en la interpretacin de futuros estudios de intervencin en humanos.

POLIFENOL

AZCAR

CBG / LPH

POLIFENOL

COMT

POLIFENOL

METIL

UDPGT

AC. GLUCURONICO
POLIFENOL
METIL
SULT

SULFATO

AC. GLUCURONICO

POLIFENOL

METIL

FIGURA 3. Esquema simplicado que muestra el metabolismo de los polifenoles

CBG (CEE 3.2.1.1)

Se encuentra en una amplia variedad de tejidos pero sobre todo en el hgado. Se piensa que cataliza la
hidrlisis de una gran variedad de glucsidos xenobiticos (Gopalan et al. 1992, Lamarco y Glew 1986). Por
ejemplo, ha mostrado una alta especificidad hacia los residuos de beta-glucosa en esteroides como estradiol en
beta-glucosidasa del conejo (Mellor y Layne 1971, 1974).

17

LPH (CEE 3.2.1.108)

Slo se encuentra en el intestino delgado. El substrato fisiolgico de esta funcin es mixta beta-glucosidasa, y
glucosilceramidas y lactosilceramidas (en glbulos de grasa de leche) (Leese y Semenza 1973). La lactosa es
tambin es substrato, para la hidrlisis por LPH y se requerida antes de su absorcin. Cinco por ciento de
europeos y 90% de africanos y asiticos tienen la deficiencia de LPH en la adultez. (Annimo 1991). Se ha
sugerido recientemente que LPH juega un rol importante en el metabolismo de polifenoles glucsidos, porque
cataliza el hidrlisis de una gama amplia de glucsidos polifenoles, incluso la quercetina-3-O-glucoside que no
es un substrato para CBG (Day et al. 2000).

Despus de la deconjugacin, los polifenoles se conjugan

(Fig. 3).
CATECOL -O- METILTRANSFERASA (COMT; EC 2.1.1.6)
Juega un papel crucial en el metabolismo de dopamina. Hay un polimorfismo gentico funcional comn en el
gen de COMT que produce de un triple a cudruple de diferencia en la actividad enzimtica de COMT en
humanos (Tiihonen et al. 1999). Este enzima que metila polifenoles se encuentra en una gama amplia de tejidos.
La especificidad para polifenoles determinar que grupos hidroxil en el anillo del polifenol son metilados. Sin
embargo, el citocromo P450 demetila flavonoles en la posicin 4' y no en la posicin 3'; por consiguiente, la
especificidad de metilacin de la quercetina podra definirse por la especificidad de demetilacin por la citocromo
P450, y no por la metilacin COMT (Nielsen et al. 1998).
UDP Glucuronosil Transferasa (UDPGT, UGT,; CEE 2.4.1.17)
Catalizan la conjugacin de polifenoles al cido glucurnico. Este se sita en el retculo del endoplsmico y
existe como una gran familia de enzimas relacionadas. La glucuronidacin de polifenoles est dada
predominantemente por la familia de UGT1A que se encuentra en intestino, hgado y rin. Se encuentran
UGT1A1, -1A3, -1A4, -lA6 y -lA9 en hgado humano; y se expresan UGT1A1, -1A3, -1A4, -1A6, -1A8, -lA9 y
-1A10 en el colon humano; y el rin es alto en UGT1A9. El epitelio gstrico humano expresa UGT1A7 y -1A10,
pero UGT1A1 muestra polimorfismo, y slo se expresa en 29% de muestras. De todos los tejidos, el hgado
tiene ms capacidad para la glucuronidacin (Mojarrabi y MacKenzie 1998, el Strassburg et al. 1998, 1999). El
efecto de glucuronidation en situaciones exactas no es conocida en la mayora de polifenoles. Las actividades
biolgicas de los metabolitos son una rea importante para posteriores investigaciones.
FENOL SULFOTRANSFERASAS (P-PST, SULT,; CEE 2.8.2.1)
Es un grupo pequeo de enzimas citoslicas que estn ampliamente distribuidas. Los substratos endgenos son
los iodotironinas, aunque otros substratos incluyen el 4-nitrofenol, fenoles y hidroxiarilaminas (el Coughtrie et al.
1998). Se han descrito varias formas. Por ejemplo, SULT1A1 es alto en hgado, considerada SULT1A3, con alta
actividad en grupos catecol encontrados en muchos polifenoles, es alto en el colon. Generalmente, las
sulfotransferasas no son inducidas por la dieta, xenobiticos o ambiente (el Burchell et al. 1995). Algunos
sulfotransferasas se inhiben por polifenoles. La quercetina inhibi SULT1A1 humano de manera no competitiva
con Ki de valor 0.10 uM que era de tres a cuatro en magnitud ms potente que su inhibicin de otras
sulfotransferasas humanas (Menge et al. 1995). El vino tinto dealcoholizado (2000-veces diluido) o caf fuerte
diluido a 10,000-veces inhibi 50% SULT1A1 (Burchell y Coughtrie 1997). Algunas glutationa transferasas ,
citocromos P450s y epoxido hidrolasas muestran polimorfismos gentico pero generalmente se piensa que
juegan un papel menor en el metabolismo de polifenoles (Wormhoudt et al. 1999).

18

VI. METABOLISMO POR LA MICROFLORA INTESTINAL.

Los polifenoles que no se absorben en el estmago o intestino delgado se transportan al colon (Fig.
4).Los que son absorbidos, se metabolizan en el hgado y se excretan en la bilis o directamente del
enterocito al intestino delgado y tambin alcanza el colon pero en una forma qumica diferente, como un
glucornido (Fig. 4). El colon contiene ~10 12

microorganismos/cm3 y tiene gran potencial cataltico e

hidrlitico. Las reacciones de deconjugacin ocurren prontamente. Por ejemplo, la quercetina-3-Oramnoglucosido y quercetina-3-O-ramnosido no son los hidrolizados por las enzimas humanas endgenas
pero son hidrolizados a quercetina por la microflora intestinal, por organismos como Bacteroides
distasonis (ramnosidasa y beta-glucosidasa), B.uniformis. (beta-glucosidasa) y B. ovatus (betaglucosidasa) (Bokkenheuser et al. 1987). El casseliflnvus enterococcus utiliza la mitad de azcar de
quercetina-3-O-glucoside para formar, acetato y lactato pero no metaboliza el aglicn ms all. La
quercetina-3-O-glucosido se transforma a cido 3,4-dihidroxifenilacetico, acetato y butirato por el
Eubacterium ramulus del colon humano. El nmero de bacterias capaz usar el quercetina-3-O-glucoside fue
estimado de 107 a 109 /g de masa seca (Schneider et al. 1999).

Las diferentes enzimas en tejidos humanos, la microflora colnica catalizan ruptura de polifenoles a
compuestos ms simples, como cidos fenlicos. Por ejemplo, cuando la quercetina-3-O-ramnosido se
incub anaerbicamente con bacterias intestinales humanas, se encontraron como metabolitos la
quercetina, cido 3,4-dihidroxifenilacetico y cido 4-hidroxibenzoico. En humanos in vivo, no se ha
encontrado quercetina-3-O-ramnoglucosido inalterado o quercetina en la orina humana despus de la
administracin de compuestos parecidos, pero los metabolitos de la ruptura por la microflora colnica eran
cido

3-hidroxifenilacetico,

cido

3-metoxi-4-hidroxifenilacetico,

cido

3,4-dihidroxifenilacetico,

3,4-

dihidroxitolueno y el cido beta-m-hidroxifenilhidracrilico (Baba et al. 1983). En las ratas, se excret entre
33-44% de la dosis de catequina marcada, en bilis como glucuronido conjugado, pero otros metabolitos
[cido

m-

p-hidroxifenilpropionico,

delta-(3-hidroxifenil)-gamma-valerolactona

delta-(3,4-

dihidroxifenil)-gamma-valerolactona] fueron metabolizado por la microflora intestinal (Das y Griffiths

1969). Se mostr que un polmero de procianidina tambin es degradado por la microflora colnica
humana in vitro en cultivos anaerobios a cidos fenlicos de bajo peso molecular que podran absorberse
bien in vivo a travs del colon (Deprez et al. 2000).

VII BIODISPONIBILIDAD Y CAPACIDAD DE ANTIOXIDANTE DE PLASMA.

Las concentraciones plasmtica de los principales polifenoles intactos en plasma son a menudo bajas
(Tabla 2) y no se considera que aumenten la capacidad antioxidante del plasma. Los metabolitos tambin
contribuyen al aumento de esta capacidad antioxidante. Los polifenoles pueden ser parcialmente Ometilados en el hgado: aproximadamente el 20% de la catequina del plasma despus de 1 h del consumo
de vino tinto era O-metilada (Donovan et al. 1999), y la quercetina era parcialmente metilada en humanos
que consumen alimentos ricos en quercetina (Manach et al. 1998). Los metablitos microbianos formados
en el colon son tambin importantes. El equol puede ser tres a cuatro veces ms abundante en el plasma
que las principales isoflavonas (Cassidy et al. 1994). Muchos de los cidos aromticos formados en el colon
libres de grupos fenlicos retienen parte de la capacidad reductora del molcula del padre.

19

La medida de la capacidad antioxidante total del plasma despus del consumo de alimentos ricos
polifenoles permite una comparacin de su contribucin en la capacidad antioxidante total en plasma con el
caso del cido ascrbico, otros antioxidante dietticos solubles en agua se encuentran en nuestras dietas.
Se a informado que el consumo de 300 ml de vino tinto (conteniendo ~500 mg de polifenoles; Tabla 1)
induce un aumento de la capacidad de antioxidante de plasma similar a ingerir 1 g de cido ascrbico
(Whitehead et al. 1995). La concentracin plasmtica de cido ascrbico despus del consumo de 1 g de
vitamina C es 75 uM(Levine et al. 1996). teniendo en cuenta el poder reductor relativo de cido ascrbico y
del cido glico (polifenol usado como standard) (Semifallo y Rossi 1965), la concentracin de polifenoles
total en plasma despus de la ingestin de 500 mg de polifenoles supuesto sera 50. Conclusiones similares
fueron sacadas por el Duthie et al. (1998), quin observ, usando el ensayo Folin, un aumento en la
concentracin de polifenol plasmticos de 15 uM despus del consumo de un tercio de esta cantidad de
vino tinto (100 ml). Esta concentracin de 50 uM despus de la ingestin de ~500 mg de polifenoles de
vino tinto fue 10 veces superior al promedio que la concentracin mxima de parecidos flavonoides
(recalculados de los datos de Tabla 2 para una ingesta de 500 mg). Esto sugiere que los metabolitos
formados en nuestros tejidos o por la microflora del colon contribuyen significativamente a la capacidad del
antioxidante.
POLIFENOLES
DIETARIOS

TEJIDOS

INTESTINO
DELGADO

HIGADO

RION

COLON

ORINA
HECES
FIGURE 4

Posibles rutas de los polifenoles consumidos en humanos.

La concentracin de polifenoles en intestino debe ser mucho ms alta que en plasma. Por ejemplo, la
dilucin de 500 mg de polifenoles con el bolo digestivo en el colon dara una concentracin local alta,
semejante a una concentracin local de 3 mM;

que

en el colon podra contribuir a efectos

anticarcinognicos.

20

VIII. EVIDENCIAS DEL EFECTO DE LOS POLIFENOLES EN LAS ENFERMEDADES

CARDIOVASCULARES

Diversos estudios epidemiolgicos muestran que la ingesta dietaria de polifenoles

disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares(5,6,9). Aunque no se conoce el
mecanismo especifico por

el que ejerce su

efecto, este puede atribuirse a su capacidad

antioxidante(31-37), a la inhibicin de la agregacin plaquetaria o disminuyendo la

proliferacin de clulas musculares lisas en el endotelio vascular(11). Las plaquetas

estn

implicadas en la aterosclerosis y en la probabilidad de formacin de trombos; recordemos que

a partir de 1980 se estableci que cualquier trombo sanguneo es susceptible de ocasionar un
infarto de miocardio, este hecho dio lugar al desarrollo de la terapia antiagregante. En
modelos animales se ha demostrado in vivo que el vino y jugo de uva disminuye la actividad
plaquetaria y trombosis en arterias coronaria(45-47).El cido flavone-8-actico disminuye la
trombosis dependiente de plaquetas y vasoconstriccin en porcinos(19). Los componente de
la dieta, as como el estilo de vida puede modificar la respuesta fisiolgica de la hemostasia.
(1-4) Rein et al encuentra

que el consumo de cocoa y polifenoles de vino disminuye la

agregacin plaquetaria inducida por epinefrina(20,21).

El mecanismo por el cual disminuye la agregacin plaquetaria probablemente se deba a la
inhibicin de la actividad de ciclooxigenasa, observndose que las flavonas tienen mayor
capacidad que los flavonoles en la inhibicin de la ciclooxigenasa(16),

y los flavonoides

unidos a glcidos tienen menor efecto inhibidor que sus aglicones. Esto es importante pues
los flavonoides que se encuentran en los alimentos generalmente estn como glucsidos.
(25,26)
Los flavonoides afectan tambin la actividad o concentracin plasmtica de factores de
coagulacin o fibrinlisis como fibringeno, factor VII, y plasmingeno. Diversos estudios
-seala Janssen- han mostrado que la concentracin plasmtica de fibringeno es un factor
independiente de riesgo en la cardiopata isqumica; La actividad del Factor VII y el inhibidor
del activador plasmingeno 1(PAI 1) est asociado al incremento del riesgo de infarto al
miocardio.(16)
Recientemente se ha comprobado que los polifenoles del vino tinto disminuyen la
expresin del gen Cyclin A inhibiendo as la proliferacin de clulas musculares lisas a nivel
vascular.(11)
Se ha demostrado tambin que el consumo de vino, polifenoles de vino, jugo de uva
disminuye la susceptibilidad de la oxidacin de la lipoprotenas de baja densidad(LDL)(32-35)
la implicancia de stas; tiene que ver con su capacidad de inducir transformacin de
macrfagos en clulas espumosas y de inducir expresin de molculas de adhesin, cambios
que contribuyen con la gnesis y progresin de la placa ateromatosa.(30-32) Segn
evidencias, las plaquetas poseen receptores para las LDL, y la unin de las LDL oxidadas a

21

estos receptores potenciara la respuesta agregante de las plaquetas. Los productos liberados
por las plaquetas activadas modifican a su vez las LDL, de forma que stas, pueden ser
captadas por los macrfagos(45)Pedreo et al comprueba que las LDL oxidadas modifican la
morfologa plaquetaria en el plano estructural observndose desorganizacin microtubular,
fenmenos de vacuolizacin, perdida del contenido granular, con dilatacin del sistema
canicular abierto y aumento de conexiones entre este sistema y el tubular denso.(10)
Chen et al ha sugerido que el efecto proagregante de las LDL oxidada puede deberse a la
disminucin de la expresin de la actividad del oxido ntrico sintasa en las plaquetas(46)
Middlenton menciona que ciertos flavonoides

poseen potente efecto sobre diversos

sistemas enzimticos asociados a proceso de activacin celular como la protein kinasa C,

protein tirosina kinasa, fosfolipasa A2 entre otras.(38)

IX. EVIDENCIAS DE LA ACCIN ANTIOXIDANTE DEL LOS POLIFENOLES

Los polifenoles inhiben la oxidacin de b-carotenos catalizada por la mioglobina. Inhiben la
oxidacin de b-carotenos producida por el sistema Fe-cido ascrbico. Son donantes de
hidrgenos con actividad scavenger(recogedora de radicales libres) , tambin actan como
agentes quelantes.
Recientemente Yang seala que los polifenoles del t se acumularan en las partculas de LDL
disminuyendo su susceptibilidad a la oxidacin.(42)
Balentine seala que en pruebas para medir la capacidad antioxidante de las antocianinas
de cereza, usando Fe++ para inducir peroxidacin lipdica, la actividad antioxidante de
antocianinas y cianidina son comparables a antioxidantes como butilato de hidroxianisol (BHA)
y butilato de hidroxitolueno (BHT) comercial, y es superior a la vitamina E (para 2 uM de
concentracin). El nmero molculas de azcar promedio en la posicin C3 es un factor
importante en la variacin de actividad de antioxidante observada para antocianinas.(3)

22

X . EVIDENCIAS DE ACTIVIDAD ANTIMUTAGNICA

La quercetina y sus glucsidos muestran un efecto supresor del dao al ADN inducido por
H2O2. La inhibicin es dependiente de la dosis, y tambin se revela en la correspondencia entre
los resultados y los estudios de citotoxicidad.(4) La isoquercetina, hiperina, quercetina y la
rutina tambin protegieron al ADN en el sistema de ensayo en clulas CHL a dosis mayores que
la quercetina. La mircetina inhibe significativamente la rotura de cadenas simples en el ADN del
plsmido pbr 322 producida por el oxgeno atmico generado por la disociacin trmica de un
endoperxido. El cido tnico, (+) catequina, rutina, luteolina y apigenina protegen al ADN
plasmidial de los daos producidos por oxgeno atmico(4).
El efecto protector de la mircetina sobre el ADN plasmidial es superior, a concentraciones
equimolares, al conferido por el lipoato y b-caroteno. El efecto anticarcinognico puede
adscribirse a su capacidad de inhibir el dao oxidativo al ADN lo que podra evitar eventos de
iniciacin. Tambin su accin anticarcinognica puede estar relacionada con el bloqueo de la
actividad promotora, que en muchos casos est vinculada a la capacidad oxidativa del
promotor.
Se ha demostrado que la catequinas del t disminuye la tumorognesis de piel y pulmn
en ratones. Tambin se ha reportado que las catequinas y teaflavinas inhiben la transformacin
celular y crecimiento celular. Esta actividad se le atribuye por la inhibicin actividad de la
protena activadora 1(AP-1), debido posiblemente a la inhibicin de actividad mitognica de la
protein kinasa.(42)
La soja por su contenido de isoflavonas -fitoestrogeno- compite con los receptores de
estrgenos. Por este mecanismo puede inhibir el cancer de mama. Los fitoestrogenos tienen
estructuras similar al tamoxifeno, frmaco que actualmente se usa en el tratamientos de
algunos tipod de cancer de mama y actualmente se est investigando en la prevencin de
cancer de mama en mujeres de alto riesgo. La genisteina, isoflavona, disminuye la actividad
de la tirosina quinasa, una enzima envuelta en la transmisin de seales de crecimiento celular,
factores que se expresan en altos niveles en las clulas transformadas.

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