Ensayos Clínicos

Ensayos Clnicos: Diseo y Mtodos
Compendio de Salud Pblica, 2 edicin
7. ENSAYOS CLNICOS: DISEO Y MTODOS.

Miguel ngel Martnez-Gonzlez, Miguel Ruiz-Canela, Jokin de Irala
INTRODUCCIN
Los estudios experimentales puros (ensayos, trials) con asignacin al azar
(aleatoria1) son la aproximacin ms perfecta al paradigma contrafctico. Esto les
convierte en el mejor diseo disponible para efectuar inferencias causa-efecto.
En estos estudios es el investigador quien asigna la exposicin en vez de dejar
que los participantes se autoseleccionen. Con muestras suficientemente grandes y
una asignacin al azar (aleatorizacin1), se obtienen resultados con una validez
interna difcil de igualar. La aleatorizacin consigue entonces que se repartan por igual
los posibles factores de confusin (tanto conocidos como desconocidos). Sin embargo,
la aleatorizacin consigue esta finalidad cuando se asignan al azar individuos en
nmero suficientemente alto, no colectividades. Por ejemplo, asignar al azar a dos
centros de salud, uno a intervencin y otro a control, no consigue que los dos centros
sean iguales.
Los ensayos pueden ser preventivos (1) o teraputicos (2,3). Los grandes
estudios experimentales preventivos se llaman tambin ensayos de campo y parten de
sujetos inicialmente sanos. Su variable de resultado (end-point) es la incidencia de
enfermedad clnica y requieren habitualmente gran tamao muestral y un prolongado
seguimiento. Los estudios experimentales teraputicos son de menor tamao, todos
los participantes estn enfermos al inicio y se llaman "ensayos clnicos" (2,3).
TIPOS Y FASES DE LOS ENSAYOS CLNICOS
Desde 1948, fecha en la que se publica el primer ensayo clnico aleatorizado, se
han realizado miles de ensayos. Muchos han sido decisivos para la implantacin o
retirada de tratamientos o pruebas diagnsticas en la prctica clnica.
Segn la fase de investigacin de un frmaco, los ensayos se clasifican como
indica la tabla 7.1.
Tabla 7.1. Tipos de Ensayos Clnicos segn la fase de investigacin.
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Primeros pasos en la
investigacin de un
frmaco en seres
humanos
Ensayo teraputico, pero
slo exploratorio
El ms frecuente en publicaciones mdicas, dirigido

a lograr la aprobacin o
comercializacin del
frmaco
Vigilancia postcomercializacin y a largo plazo
Objetivo: estimacin inicial de

tolerancia, seguridad,
farmacocintica y farmacodinmica
(pero no eficacia)
Objetivo: informacin preliminar
sobre eficacia, patrn dosisrespuesta, tolerancia y ampliacin de
los datos de seguridad obtenidos en
fase I
Objetivo principal: demostrar un
efecto terapetico (eficacia) y valorar
la seguridad del nuevo frmaco
frente a alternativas disponibles
(placebo, si no existe ninguna)
Objetivo: evaluar seguridad y
efectividad, nuevas indicaciones,
efectos secundarios, morbilidad y
mortalidad a largo plazo.
Tpicamente incluyen slo

pocos voluntarios sanos (n=2080). No suelen tener grupo
control ni enmascaramiento
ensayos pequeos (n=100200) en pacientes con la
enfermedad de inters.
Preferentemente con grupo
control
Muestra ms amplia de
pacientes con una nica
enfermedad concreta
Controlados y aleatorizados
Preferentemente, pero no
necesariamente, controlados y
aleatorizados
Randomization (USA) o randomisation (UK) son palabras inglesas. En castellano no existe el trmino "randomizado"
ni "randomizacin", se debe decir siempre aleatorio o aleatorizado para no cometer un barbarismo.
63
Algunos autores dividen la fase II en IIa y IIb. En general, durante la fase IIa se
realizan estudios piloto con pocos participantes y criterios de inclusin/exclusin muy
estrictos. En esta fase IIa se evala el efecto farmacolgico, y pueden participar tanto
enfermos como sanos. En la fase IIb se incluye un mayor nmero de participantes, el
objetivo es medir el patrn dosis-respuesta y lo que prima es la eficacia por lo que slo
se incluyen enfermos. Esta fase IIb permite optimizar los ensayos de fase III.
Segn el diseo, se habla de ensayos paralelos cuando dos o ms grupos son
asignados a diferentes intervenciones y seguidos a lo largo del tiempo. Es el diseo
ms frecuente. En cambio, en los ensayos cruzados o de secuencia cruzada
("crossover") cada paciente es asignado aleatoriamente de modo sucesivo a dos o
ms tratamientos (se asigna la secuencia). As cada paciente sirve como su propio
control (ver figura 7.1). El objetivo de este diseo es aumentar la eficiencia del estudio
y se aproxima todava ms al paradigma contrafctico.
Figura 7.1. Ensayo clnico de secuencia cruzada ("crossover")
Observacin
Observacin
Grupo 1
Grupo 1 (A)
Grupo 2
Grupo 2 (A)
Tratamiento A
Efecto?
Tratamiento A
Efecto?
Personas dan su
consentimiento Aleatorizacin
LAVADO
Observacin
Comienzo
del estudio
Grupo 2
Tratamiento B
Presente
Observacin
Grupo 2 (B)
Efecto?
Tiempo
Grupo 1
Tratamiento B
Grupo 1 (B)
Efecto?
Futuro
La principal ventaja del ensayo crossover es eliminar la variabilidad entreindividuos (between-subject) en la respuesta a la intervencin, pues estos ensayos
valoran el efecto intra-individuo (within-subject). Sus inconvenientes son:
Al observar el efecto de un tratamiento se asume la ausencia de efectos residuales
del tratamiento anterior (carryover en ingls). Debe existir un perodo de blanqueo
o lavado (washout) suficientemente largo como para asegurar que no permanecen
los efectos residuales del primer tratamiento asignado.
La secuencia con la que se administran los diferentes tratamientos puede
asociarse a respuestas psicolgicas diferentes (mayor entusiasmo al principio del
estudio, que disminuye con el tiempo).
Este diseo no es posible cuando la nueva terapia es quirrgica o el primer
tratamiento est dirigido a curar definitivamente la enfermedad.
Resulta difcil adjudicar los efectos secundarios tardos.
El anlisis estadstico es ms complejo que para grupos paralelos y requiere el uso
de mtodos emparejados o de medidas repetidas: McNemar, t emparejada,
Wilcoxon, modelos mixtos de anlisis de la varianza.
Los ensayos con n=1 (n-of-1-trials) consisten en que en un solo paciente, se usa
primero una terapia (p. ej., durante un mes o una semana) y luego otra. El paciente no
sabe qu terapia est recibiendo cada da (enmascaramiento, ver ms adelante).
Como todos los datos de la muestra consisten en una sola persona (valorada en
tiempos distintos) las conclusiones slo se pueden aplicar a esa persona (4).
Los ensayos factoriales (tabla 7.2 y figura 7.2) se usan cuando se quieren evaluar
dos terapias asumiendo que son diferentes y que su mecanismo de accin es
64
independiente. Se utiliza la misma poblacin para valorar las dos terapias frente al
grupo control, aumentando as la eficiencia.
Tabla 7.2. Ensayo factorial.
TRATAMIENTO B
+
- NINGUNO a b
SLO B
TRATAMIENTO A
+
SLO A
c d
AyB
a, b, c, y d corresponden a la designacin de cada celda de la tabla de
contingencia
Es posible evaluar los efectos del tratamiento A comparando los resultados de las
celdas c+d con los de las celdas a+b, y de manera similar para el tratamiento B (b+d
versus a+c). El Physicians Health Study (5,6) fue un ensayo factorial de prevencin
primaria de enfermedad cardiovascular con aspirina y de cncer con betacaroteno; los
participantes se aleatorizaron a cuatro posibles intervenciones (figura 7.2):
Aspirina + betacaroteno
Aspirina + placebo
Betacaroteno + placebo
Placebo + placebo.
Figura 7.2. Ensayos factoriales.
Asignacin de tratamientos en el Physicians Health Study (5,6).
A le a to r iz a d o s
AAS
( T ra ta m ie n to A )
B e ta - C a ro te n o s
( T ra ta m ie n to B )
( A y B : c e ld a d )
P la c e b o d e A
( N o tr a ta m ie n to )
P la c e b o d e B
( S o lo A : c e ld a c )
B e ta - C a ro te n o s
( T ra ta m ie n to B )
( S o lo B : c e ld a b )
P la c e b o d e B
( N i A n i B : c e ld a a )
En los ensayos factoriales, los placebos que se utilizan tienen que parecerse
externamente al tratamiento activo asignado en cada secuencia. Es la razn por la que
se habla de "placebo de A" y "placebo de B" para los dos tratamientos A y B
respectivamente. El diseo factorial tambin se utiliza cuando se quiere estudiar la
eficacia de terapias combinadas (por ejemplo en oncologa). En este caso, los
medicamentos usados pueden tener efectos diferentes cuando se combinan y al final
interesar comparar por separado los tres grupos con algn tratamiento activo frente al
que slo recibe placebos.
Se habla de ensayos explicativos si el efecto de la intervencin se valora en
condiciones lo ms experimentales posibles con criterios de inclusin muy estrictos.
Esto aleja el ensayo de la prctica clnica habitual y le resta validez externa. Los
ensayos explicativos se realizan para la aprobacin de nuevos frmacos, pues valoran
su eficacia en condiciones ideales.
En cambio, los ensayos pragmticos (7) valoran la efectividad, coste o aceptacin
de las intervenciones en un mbito ms real. Sus criterios de inclusin son amplios
(hay pocos criterios de exclusin) y los participantes son parecidos a los que se
atienden en la asistencia clnica rutinaria. Valoran ms la efectividad (y a veces hasta
la eficiencia) que la eficacia y ganan en validez externa.
65
Los ensayos de superioridad son los que se realizan habitualmente para

demostrar que la nueva intervencin es mejor que la ya existente (pretenden rechazar
la hiptesis nula de que ambas son iguales). En cambio, los ensayos de equivalencia
(no inferioridad) se emplean para demostrar que a menor coste (o menos efectos
adversos u otra ventaja), un nuevo tratamiento tiene al menos igual eficacia que el
tratamiento estndar.
Un principio de la estadstica es que una diferencia no significativa no implica que
se haya demostrado la igualdad (lo no significativo no significa nada) (8-10). En un test
de hiptesis, la hiptesis nula (H0) mantiene que no hay diferencias. Pero nunca se
podr decir que se ha demostrado que H0 sea cierta porque no existan diferencias
significativas (valor p de significacin estadstica no significativo). Lo concluyente es
que las diferencias s sean significativas (con p<0,05) y entonces se rechazar H 0. Es
imprescindible dejar claro que no se puede equiparar "no significativo" con
demostracin de igualdad. La significacin estadstica depende mucho del tamao
muestral. Los estudios con poco tamao muestral casi nunca dan valores p
significativos. Bastara, por tanto, buscar tendenciosamente grupos de poco tamao
para obtener valores p no significativos. Sera ingenuo pretender con esto haber
demostrado la igualdad. La no significacin estadstica no demuestra nada, slo que
no hay volumen de datos suficiente para hacer cualquier afirmacin o inferencia1.
La incapacidad de demostrar la verdad de H 0 a partir de resultados no
significativos crea un problema cuando lo que se persigue es precisamente demostrar
la igualdad. La solucin parte de pensar que los ensayos se hacen para demostrar que
hay diferencias importantes, y no simplemente cualquier diferencia (11). Se habla de la
diferencia mnima clnicamente importante (minimal clinically important difference o
MCID) que es la definida con unos criterios que son prcticos y no tienen nada que ver
con la estadstica, sino con el efecto que tendr esa diferencia en la salud de un
paciente. Por ejemplo, si se asume que clnicamente no tendr importancia ganar 0,5
cm de cintura, pero a partir de 1 cm el cambio ya empieza a ser importante, se podra
fijar como MCID=1 cm. Esto implica que diferencias inferiores a 1 cm no son
importantes.
Los ensayos de equivalencia valoran si dos terapias son iguales y se basan en
este margen de mnima diferencia clnicamente importante (MCID o "delta", ) que se
fija a priori. Se considera que ste es el lmite a partir del cual una diferencia tendr
importancia desde el punto de vista prctico o clnico. El objetivo es demostrar que la
diferencia entre la nueva terapia y la convencional estar completamente dentro de
ese margen. Se calcular un intervalo de confianza al 95% para la diferencia entre
ambos grupos y se demostrar la igualdad siempre y cuando ese intervalo de
confianza de la diferencia entre tratamientos est totalmente incluido dentro del
margen "delta", que suele ser muy pequeo (figura 7.3.).
Debido a este planteamiento, los ensayos de equivalencia requieren mayor
tamao muestral, pues a mayor tamao muestral ms estrecho ser el intervalo de
confianza. Los ensayos de equivalencia intentan probar que una nueva terapia obtiene
un resultado similar al tratamiento estndar.
En cambio, los ensayos de no inferioridad intentan probar que una nueva terapia
no es peor que el tratamiento habitual (4). Existe una diferencia entre los ensayos de
equivalencia y los de no inferioridad (12). Los ensayos de equivalencia intentan probar
que una nueva terapia obtiene un resultado similar al tratamiento estndar, es decir,
que el efecto del nuevo tratamiento est entre - y +. Los ensayos de no inferioridad
1
Por ejemplo, hace pocos aos se dio mucha publicidad a un estudio realizado en Sevilla que no encontraba
diferencias significativas al comparar hijos de familias con padre y madre frente a nios criados por una pareja de
homosexuales. El nmero total de nios criados por homosexuales era inferior a 30 (y se realizaban an ms
subdivisiones en funcin del tipo de pareja homosexual). Es un ejemplo tpico de error tipo 2. En esta situacin, concluir
que el estudio demuestra la igualdad sera totalmente equivocado. As lo sealaron entonces algunos catedrticos
como Amando de Miguel, conocido socilogo, y el Presidente de la Sociedad Espaola de Pediatra. Simplemente,
habra que admitir que el estudio no es informativo y faltan pruebas para poder poner de relieve alguna diferencia. Ver:
Martnez-Gonzlez MA, de Irala J. Sobre la adopcin por lesbianas. Diario de Navarra. 1 de marzo de 2004.
66
intentan probar que la nueva terapia es igual o si fuese peor que el tratamiento
habitual la diferencia entre ambos sera muy pequea e inferior a (4). De este modo,
la pregunta en los ensayos de no inferioridad no es simtrica. Un ensayo de no
inferioridad, se suele valorar con pruebas de significacin estadstica a una cola.
Algo distinto de los ensayos de equivalencia y los de no inferioridad vistos ms
arriba es un ensayo de bio-equivalencia, habitualmente destinado a valorar solamente
si el principio activo de un medicamente genrico tiene las mismas caractersticas
farmacodinmicas que el frmaco estndar de referencia.
Figura 7.3. Ensayos de equivalencia.
Nada: No es posible extraer ninguna conclusin
SELECCIN DE LOS PARTICIPANTES EN UN ENSAYO

Un ensayo aleatorizado no suele tener sesgos de seleccin que amenacen a su
validez interna, ya que la seleccin ser independiente de la asignacin a cada grupo.
Pero, en ensayos largos, se pueden perder con el tiempo selectivamente ciertos
participantes peculiares y esto s podra dar lugar a sesgos de seleccin, sobre todo si
hay ms prdidas en una rama del ensayo que en otra. Igual que en las cohortes, el
seguimiento exhaustivo de los participantes es crucial para la validez de los ensayos
prolongados.
El error tipo 1 consiste en concluir falsamente que un tratamiento es mejor que
otro. Su riesgo es alfa y coincide con el nivel que se fija para el valor p (0,05) para que
un resultado sea estadsticamente significativo. Se suele elegir un riesgo alfa a dos
colas (cada cola: 0,025) pues puede cometerse en ambos sentidos (la nueva terapia
falsamente mejor que el control o el control falsamente mejor que la terapia).
La mayor limitacin en el diseo de muchos ensayos es reclutar pocos
participantes. Tendrn poca potencia estadstica, pueden ser futiles y tendrn un alto
riesgo (beta) de cometer un error de tipo 2. Este riesgo beta de cometer un error de
tipo 2 se define como la probabilidad de que el investigador acepte la hiptesis nula
(H0) de igualdad entre los grupos comparados, cuando los grupos son en verdad
diferentes y H0 es falsa. La potencia estadstica es 1 menos esta probabilidad
(potencia=1-beta). Con frecuencia se fija la potencia de un estudio en un 80%
(beta=0,2). Esto significa que el investigador acepta perder la oportunidad de
identificar un efecto en el 20% de las veces en que ste exista. Una potencia del 80%
no siempre es adecuada. Si se trata de terapias que sern ampliamente utilizadas, el
investigador querr estar muy seguro de que la nueva terapia no quedar falsamente
como igual a la convencional y tender a elegir potencias del 90 o del 95%.
67
Pocos ensayos tienen potencia suficiente como para poder valorar el efecto dentro
de subgrupos ms pequeos o de valorar interacciones. Suele hacer falta multiplicar
aproximadamente por 4 el tamao muestral para poder valorar interacciones (13-14).
Elevar la potencia estadstica requiere incrementar mucho el nmero de
participantes y, por consiguiente, los costes y las dificultades. Todas estas
consideraciones hacen que se procure obtener resultados relevantes con el menor
nmero de participantes posibles. El nmero de participantes estar determinado por
el clculo del tamao de la muestra que a su vez est determinado por el riesgo alfa
que se quiera aceptar a priori de cometer un error de tipo 1, por la potencia estadstica
que se necesita para los objetivos del estudio (o su complementario, por el riesgo beta
de cometer un error tipo 2), y por la diferencia mnima que se detectar entre las
intervenciones evaluadas (tabla 7.3).
Tabla 7.3. Clculo del tamao muestral (n) en ensayos clnicos.
Elemento
Riesgo alfa
Riesgo beta
Magnitud
de
efecto
o
diferencia
que se espera
encontrar
Explicacin
Probabilidad de rechazar H0 cuando H0 es cierta (cometer un error tipo 1 o decir que hay
diferencias cuando en realidad no las hay). Habitualmente se fija alfa=0,05 (a dos colas) y
su correspondiente valor zalfa/2 = 1,96. Cuanto mayor sea alfa, menor ser z, y menos n se
necesitar.
Probabilidad de no rechazar H0 cuando debera rechazarse (cometer un error tipo 2 o decir
que no hay diferencias cuando en realidad las hay). Habitualmente se fija beta=0,20 (slo
puede ser a una cola) y su correspondiente valor zbeta = 0,84. Decir que beta=0,20 es
equivalente a decir que la potencia estadstica es del 80%. Cuanto mayor sea la potencia,
mayor ser z, y ms n se necesitar. Si la potencia es del 90%, z beta = 1,28. Si la potencia es
del 95%, zbeta = 1,645.
Diferencia "d" entre los dos tratamientos. Cuanto mayor sea la diferencia, menos n se
necesitar.
Es el factor que ms influye en el clculo del tamao muestral
Si la escala en que se mide el efecto es una variable cuantitativa, se requiere proporcionar
la diferencia que se espera que acabar existiendo entre las medias de los dos grupos y
adems la desviacin estndar (s) que se supone que va a tener esta variable.
Si la escala es dicotmica (aparicin o no de un efecto) se debe proporcionar informacin
sobre la proporcin (p) de participantes que sufrir el efecto. Se establece que q=1-p.
Frmulas y ejemplos sencillos

Escala de resultado cuantitativa: n = 2 s2(zalfa/2+zbeta)2/d2
Con alfa (2 colas)=0,05 y potencia=80%, cuntos sujetos debe tener cada grupo si se espera observar
una diferencia entre ellos de 1 kg de cambio peso (y la desviacin estndar del cambio de peso=12 kg)?
n= [2 x 122 x (1,96+0,84)2] / 12 = 2258 (al ser 2 grupos, en total se necesitarn 4156 sujetos)
Escala de resultado dictmica: n = 2 pq(zalfa/2+zbeta)2/d2
Con alfa (2 colas)=0,05 y potencia=80%, cuntos sujetos debe tener cada grupo comparado si se espera
observar una incidencia del 8% en un grupo y del 4% en el otro?
La incidencia media sera del 6%, por lo tanto p=0,06 y q=0,94
n= [2 x 0,06 x 0,94x(1,96+0,84)2] / (0,08-0,04)2 = 553 (al ser 2 grupos, sern 1106 sujetos)
Fuente: (15)
Los criterios de inclusin y de exclusin deben especificarse con gran precisin y

por escrito para evitar cualquier componente subjetivo que pueda influir en la eleccin
de quienes se acaban incluyendo en el estudio.
La participacin voluntaria en el estudio conlleva la obtencin del consentimiento
informado de los participantes de forma previa a la realizacin del ensayo
(preferiblemente antes de aleatorizar a los participantes y de asignar el tratamiento).
En la seleccin de las personas se debe tener en cuenta que:
No es prctico el muestreo probabilstico, ya que habitualmente no se disponen de
listas de candidatos que presenten la enfermedad de inters y se van incluyendo
progresivamente los casos nuevos que aparecen (no suelen ser muestras
"representativas" en el sentido estadstico del trmino).
68
Si se incluyen slo participantes de alto riesgo se disminuye la capacidad de

generalizar los resultados a la poblacin de referencia. Por tanto, si lo que se
busca es la aplicabilidad clnica, es recomendable la inclusin de pacientes que
representen un amplio espectro clnico.
Si es posible, los participantes deberan beneficiarse de los resultados del ensayo.
La asignacin de participantes no tiene porqu ser en razn 1:1; a veces puede ser
oportuno asignar ms participantes a un grupo que a otro. Por ejemplo, por
razones de coste de una de las intervenciones se puede decidir tener una razn de
asignacin 1:3, lo que significa que en un grupo donde el tratamiento es ms
barato habr 3 veces ms participantes que en el otro. Al margen de otras
consideraciones, lo ms eficiente (ms potencia con el mismo nmero de sujetos),
es la razn de asignacin 1:1.
En muchos ensayos se usa una etapa de prueba (run-in period) de semanas o
meses antes de la aleatorizacin para seleccionar y aleatorizar slo a quienes
cumplan bien el tratamiento (16). Esto mejorar el cumplimiento y adhesin al
protocolo, pero, al quedarse slo con los cumplidores, se sobreestimarn luego los
efectos de la intervencin y se minimizarn sus riesgos (11). Por tanto, los ensayos
con run-in period miden ms la eficacia (condiciones ideales) que la efectividad
(condiciones reales).
Las caractersticas anteriores hacen que no sea aventurado afirmar que ningn
ensayo clnico es "representativo".
En la figura 7.4. se muestran las diferentes etapas de un ensayo clnico desde el
momento de la seleccin hasta la evaluacin de los resultados.
Figura 7.4. Diagrama de flujo de los participantes de un ensayo clnico.
S E L E C C I N D E P A R T IC IP A N T E S
C r ite r io s d e in c lu s i n y e x c lu s i n
C o n s e n t im ie n t o in f o r m a d o
E x c lu id o s
n o c u m p l e n c r i t e r i o s , r e c h a z a n p a r t ic i p a r , o t r a s r a z o n e s
A L E A T O R IZ A C I N
c i e g o , d o b le c i e g o , t r ip l e c ie g o
In te rv e n c i n
S e g u id o s
C u m p le n
C o n tro l
P e rd id o s
N o c u m p le n
69
S e g u id o s
C u m p le n
P e rd id o s
N o c u m p le n
EL GRUPO CONTROL1 DE UN ENSAYO CLNICO

Normalmente, los ensayos clnicos incluyen varios grupos de pacientes que son
asignados a diferentes intervenciones. Los ms sencillos son los ensayos con dos
grupos, uno que recibe la intervencin nueva que se desea evaluar y otro denominado
grupo control. La presencia de un control que sirva de referencia al comprobar la
eficacia de una intervencin es un elemento esencial de los ensayos clnicos.
En muchas ocasiones lo que recibe el grupo control es un placebo. Debe
distinguirse el placebo del efecto placebo presente ante cualquier intervencin real o
no. Cualquier intervencin o tratamiento produce un efecto que no necesariamente
tiene que ver con el tratamiento o la intervencin propiamente dicha. A este efecto se
le llama el efecto placebo. El efecto placebo consiste en la suma de varios efectos: el
efecto especfico del mdico (relacin mdico-paciente), el efecto especfico del
medicamento (el hecho de darle un cpsula a alguien aunque no contenga nada) y la
regresin a la media (17,18). Por otra parte, el tratamiento produce su propio efecto, el
efecto farmacodinmico, que es el que interesa directamente y se necesita un grupo
de comparacin para distinguirlo del efecto placebo. Esto permite restar el efecto
placebo a la eficacia atribuible al tratamiento evaluado.
En trminos generales, no se puede considerar tico el uso del placebo cuando ya
existe un tratamiento convencional de eficacia probada (19-22). Adems, en ensayos
pragmticos el objetivo es comprobar la eficacia del nuevo tratamiento frente a los ya
existentes. El uso de placebo (o no tratamiento) para el grupo control slo se justifica
ticamente si no existe un tratamiento convencional de eficacia demostrada. Por otra
parte, saber simplemente que una terapia es mejor que nada puede no ser til desde
el mero punto de vista tcnico si ya hay un tratamiento que sea mejor que nada. Por
ejemplo, dos ensayos de hormona paratiroidea y alendronato sobre la densidad sea
hubiesen producido unos resultados mucho ms pragmticos, aplicables e
informativos si los sujetos de sus grupos control hubiesen sido asignados a un
programa de dieta y ejercicio en vez de no recibir nada (11,23,24). Existen
circunstancias en las que los participantes s pueden recibir placebo, por ejemplo en
los perodos de lavado (wash-out) previos a la administracin de un tratamiento en un
ensayo, para evitar los efectos de tratamientos anteriores o cuando se quiere
comprobar la eficacia de un tratamiento nuevo como complementario al ya existente
(add-on study), uno de los grupos recibe el tratamiento convencional ms el
experimental y el otro grupo recibe el tratamiento convencional ms placebo.
LA LTIMA PALABRA LA TIENE EL ENSAYO
Un ensayo aleatorizado no suele ser el diseo inicial para responder a una
pregunta de investigacin. No suele decir la primera palabra, sino la ltima. El ensayo
suele hacerse cuando la investigacin sobre un tema ya est madura (16). Por
ejemplo, un equipo de la Universidad de Navarra encontr que el aceite de oliva se
asociaba a una gran reduccin del riesgo de infarto de miocardio, usando un diseo de
casos y controles (25). Posteriormente, el proyecto SUN (Seguimiento Universidad de
Navarra) y el grupo espaol del EPIC (26,27), ambos con un diseo de cohortes
prospectivas sin muchos de los sesgos que suelen afectar a los diseos de casos y
controles, encontraron tambin gran proteccin cardiovascular asociada a la dieta
mediterrnea, rica en aceite de oliva. El ltimo paso fue el ensayo PREDIMED 2 con
7447 participantes aleatorizados a dieta mediterrnea (2 grupos) o dieta baja en
grasas y seguidos prospectivamente para valorar esta misma hiptesis. A los
participantes de uno de los 2 grupos de dieta mediterrnea se les regalaban 15 litros
de aceite de oliva virgen extra cada 3 meses durante 6 aos para conseguir crear un
1
Una de las ms desafortunadas equivocaciones que puede darse en epidemiologa es confundir un ensayo
aleatorizado con un estudio de casos y controles porque ambos tienen grupo "control". Tal error garrafal
desgraciadamente no es infrecuente.
2
www.predimed.es
70
contraste grande en el consumo de aceite de oliva. Los resultados finales de este

ensayo se publicarn en 2012, pero algunos resultados preliminares confirman el
efecto favorable del aceite de oliva sobre el riesgo cardiovascular (28,29). Es decir, los
ensayos se deben realizar cuando ya se han completado los diseos observacionales
necesarios, y al mismo tiempo el conocimiento alcanzado todava no es suficiente
como para emitir recomendaciones generales de salud pblica. Es un momento en el
que hay fundamentos para pensar que el ensayo proporcionar probablemente un
aumento importante del conocimiento y constituir la nica forma de avanzar en este
conocimiento (30). La decisin de emprender un ensayo se mueve por tanto en una
delicada frontera entre lo ticamente deseable y lo tcnicamente posible.
EQUIPOISE
En general, los ensayos clnicos deben basarse en el principio tico de
incertidumbre clnica (clinical equipoise1) (3). Esto significa que, antes de la realizacin
del ensayo no debe haber evidencias suficientes como para pensar que la comunidad
cientfica se hubiese decantado claramente a favor de alguna de las intervenciones
evaluadas. Debe existir una duda razonable sobre la eficacia de un tratamiento para
permitir que un grupo -el control- no lo reciba pero, al mismo tiempo, debe tenerse la
confianza suficiente sobre la existencia de un posible efecto beneficioso para permitir
que el otro grupo -el tratado- s lo reciba.
ASIGNACIN DE LA INTERVENCIN: LA ALEATORIZACIN
La asignacin al azar (aleatoria) de los participantes a los diferentes grupos en un
ensayo es esencial para hacer inferencias causales. La aleatorizacin (randomization
en ingls, y slo en ingls) consiste en asignar al azar a los participantes a los
diferentes grupos que recibirn cada uno intervenciones distintas. A medida que la
muestra es de mayor tamao, la aleatorizacin producir ms probablemente grupos
equiparados respecto a caractersticas conocidas, como edad o sexo, o desconocidas
(que quizs slo en el futuro se conozcan) que pudieran ser factores de confusin y
distorsionar la comparacin entre grupos. De esta forma, se obtendrn grupos iguales
en todo salvo en la intervencin por lo que sern directamente comparables. Cualquier
diferencia que ms tarde se encuentre entre ellos se deber causalmente a la
intervencin realizada. Esta es la fuerza de la aleatorizacin.
Para que el proceso de aleatorizacin sea eficaz son necesarios tres requisitos
importantes:
Que el tamao de muestra sea suficientemente grande (aleatorizar 15 pacientes a
cada grupo, muy probablemente no consiga equilibrar sus caractersticas, pero si
son 75 s se conseguir),
Que se utilice un mtodo de asignacin verdaderamente aleatorio y por tanto no
predecible (no son mtodos vlidos, por ejemplo, usar el orden de reclutamiento, la
hora de llegada, el signo del zodiaco, el que sea da par o impar o el da de la
semana).
Que el mtodo de asignacin aleatoria sea enmascarado (quien asigna al azar, no
sepa a donde va a asignar a cada paciente).
Como se ha dicho, la aleatorizacin es el mejor mtodo para controlar en el
diseo los factores de confusin conocidos y tambin los desconocidos, los medidos y
tambin los no medidos. La aleatorizacin facilita que la evaluacin posterior del
desenlace (variable de resultado) pueda ser ciega o enmascarada. La aleatorizacin
permite aplicar mtodos estadsticos que asumen que cualquier diferencia entre
intervencin y control se deba slo al azar (simple error de muestreo).
1
Para ampliar este concepto, puede consultarse: Freedman, B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J
Med 1987;317:141-5
71
Debe comprobarse que la aleatorizacin fue eficaz mediante una tabla. As la

tabla 1 de un ensayo habitualmente se usa para describir la distribucin inicial de
todos los posibles factores pronsticos de cada grupo mediante su media (y
desviacin estndar) o mediante porcentajes. No tiene sentido hacer tests formales de
contrastes de hipotesis en una columna adicional al final de esta tabla, ya que los
grupos se han elegido aleatoriamente de una misma poblacin (asignacin al azar) y
sta es la hiptesis nula que tendran tales tests de hiptesis (11,15,16). Si se sabe
que la hiptesis nula es cierta, no tiene sentido someterla a ningn test, lo que hay que
hacer es mirar la magnitud absoluta de las diferencias entre grupos (31).
El resto de tratamientos que se programan antes de la aleatorizacin (cotratamientos) deben ser iguales para todos los participantes de manera que los grupos
comparados solamente se diferencien en el tratamiento objeto de estudio.
Por otra parte, nunca se debe ajustar o estratificar por variables que se hayan
producido en los participantes de un ensayo clnico despus (y por lo tanto
posiblemente a consecuencia) de la aleatorizacin. Esas variables ocurridas
postaletorizacin pueden estar determinadas por la intervencin asignada. Ajustar por
ellas creara ms confusin en vez de reducirla y hara que se perdiese la ventaja de la
aleatorizacin.
ALEATORIZACIN SIMPLE VERSUS ALEATORIZACIN RESTRICTIVA
En la aleatorizacin simple la asignacin de los participantes a los grupos se
realiza al azar segn una probabilidad conocida (no tienen porqu ser el mismo n en
cada grupo). Se suele utilizar una tabla de nmeros aleatorios o una secuencia
generada por ordenador. Cuando el tamao muestral es pequeo no garantiza que los
grupos sean comparables: el azar puede hacer que la mayor parte (o los peculiares)
vayan a uno de los grupos.
La alternativa a este tipo de aleatorizacin es la aleatorizacin restrictiva que
busca mayor igualdad entre los grupos tanto en cuanto a que sean del mismo tamao
(por bloques) como en cuanto a la homogeneidad de los participantes en sus
caractersticas principales (estratificada).
La aleatorizacin por bloques busca conseguir grupos de igual tamao. Se hacen
bloques de 4 a 8 pacientes, en cada bloque el 50% de los pacientes irn al grupo de
control y el 50% al grupo de tratamiento activo.
Lo que vara aleatoriamente dentro de cada bloque es el orden de asignacin. Por
ejemplo, para un bloque de 4 pacientes, si A es el grupo activo y B el control, habra
seis posibles secuencias de aleatorizacin: AABB, BBAA, ABAB, BABA, ABBA, BAAB.
Se hacen tantos bloques de este tipo con 4 individuos cada uno hasta completar la
muestra. De este modo se consigue que el grupo activo y el control tengan el mismo
nmero de participantes.
La aleatorizacin estratificada busca controlar mejor ciertos factores de confusin
importantes. Primero se estratifica por cada variable que se considere importante
(sexo, edad) como potencial factor de confusin, y despus se aleatoriza a
intervencin o control dentro de cada estrato. De esta forma, se evitan desequilibrios
en la distribucin de estos factores.
Por ejemplo, el sexo y la edad son en la mayora de las ocasiones fuertes factores
pronsticos y posibles factores de confusin. Se puede estratificar por estas dos
variables y luego realizar una aleatorizacin dentro de cada grupo resultante (ver
figura 7.5). Habiendo estratificado inicialmente, aumentamos la probabilidad de que los
dos grupos sean comparables respecto a la edad y el sexo.
72
Figura 7.5. Aleatorizacin estratificada

Estratificacin por sexo
1 0 0 0 p a c ie n te s
Estratificacin por edad
6 0 0 v a ro n e s
4 2 0 j v e n e s
2 1 0 tto . e x p .
1 8 0 m a y o re s
2 1 0 tto . c o n tr o l
9 0 tto . e x p .
4 0 0 m u je r e s
1 6 0 j v e n e s
9 0 tt o . c o n t r o l
8 0 tto . e x p .
TRATAMIENTO EXPERIMENTAL
n=500
Varones y jvenes:
210 (42%)
Varones y mayores:
90 (18%)
Mujeres y jvenes:
80 (16%)
Mujeres y mayores:
120 (24%)
2 4 0 m a y o re s
8 0 tto . c o n tr o l
1 2 0 tto . e x p
1 2 0 tto . c o n tr o l
TRATAMIENTO CONVENCIONAL
n=500
Varones y jvenes:
210 (42%)
Varones y mayores:
90 (18%)
Mujeres y jvenes:
80 (16%)
Mujeres y mayores:
120 (24%)
POBLACIN TOTAL
N=1000
Varones y jvenes:
Varones y mayores:
Mujeres y jvenes:
Mujeres y mayores:
420 (42%)
180 (18%)
160 (16%)
240 (24%)
MINIMIZACIN
Se trata de un procedimiento no aleatorizado. Consiste en buscar para cada
paciente asignado al grupo activo, un control con el que tenga mnimas diferencias en
cuanto a sus factores pronsticos (caractersticas basales). Se van asignando
pacientes al grupo de tratamiento o al grupo control de modo que se consiga ir
minimizando las diferencias entre los dos grupos. Para cada paciente que se incorpora
se busca intencionadamente qu tratamiento conducira a un mejor equilibrio entre los
dos grupos en cuanto a igualdad de factores pronsticos. Por ejemplo, si el grupo
tratamiento experimental tiene ms mujeres que el grupo tratamiento convencional, se
asignara a la siguiente mujer que entra en el estudio al grupo tratamiento
convencional para ir igualando los grupos en cuanto a distribucin de la variable sexo.
El uso de procedimientos no aleatorios como ste reduce la credibilidad de un
ensayo. De todos modos la minimizacin es considerada la nica alternativa vlida a la
aleatorizacin. En algunas circunstancias puede tener ventajas, especialmente cuando
la muestra no es grande, pues permite obtener grupos muy semejantes con un
nmero reducido de participantes.
ENSAYOS COMUNITARIOS POR CONGLOMERADOS (CLUSTERS)
La unidad de asignacin al azar no es el individuo sino el grupo. Se les llama
ensayos comunitarios de intervencin. No se asignan al azar individuos, sino
comunidades (aulas, pueblos, centros de salud, hospitales, consultorios). Esto no
garantiza necesariamente que los grupos sean homogneos y comparables,
especialmente si las unidades asignadas son pocas. Es preferible que se aleatoricen
muchos grupos, aunque en cada uno haya pocos individuos. Muchas veces se les
puede considerar estudios cuasi-experimentales, en vez de experimentales puros (17).
Puede surgir un efecto conglomerado (cluster) no siempre previsto por los
investigadores, por ejemplo si cada cirujano ha operado a unos cuantos pacientes y se
aleatoriza por cirujanos, no por pacientes. El diseo y anlisis de estos ensayos con
conglomerados es complicado y requiere acudir antes a un experto. Una regla general
es que consultar al epidemilogo cuando ya se han recogido los datos es como llamar
al mdico cuando el paciente ya ha muerto. En ese punto, muchas veces, el
epidemilogo simplemente podr firmar el certificado de defuncin del ensayo. Este
regla general es ms acuciante cuando se sospecha un efecto cluster.
Se han publicado directrices especficas para ensayos comunitarios de
intervencin con aleatorizacin por clusters (32,33).
73
OCULTACIN DE LA SECUENCIA DE ALEATORIZACIN (OSA)

Slo si la secuencia de asignacin de los tratamientos se realiza de forma
enmascarada (que el mdico no sepa de antemano a qu grupo va a asignar al
paciente) se puede asegurar la eficacia de la aleatorizacin. La ocultacin de la
secuencia de aleatorizacin (OSA) consiste en que quien asigna a los participantes
desconozca la secuencia de aleatorizacin hasta que vaya a aplicarse a cada enfermo
reclutado para el estudio. El investigador no sabe si la siguiente asignacin ser de
una rama del estudio o de la otra (en cualquier caso, si el tratamiento tambin est
enmascarado, tampoco sabe qu rama corresponde a qu tratamiento). De esta
forma, se evita mejor cualquier tipo de preferencia para que un enfermo determinado
sea expuesto o no al medicamento que se va a evaluar, es decir, se impide que los
participantes se asignen caprichosamente.
Existen diversos mtodos para la OSA. En primer lugar es deseable que dicho
proceso sea llevado a cabo por alguien externo al ensayo como el servicio de farmacia
o un sistema de aleatorizacin central por telfono o por internet, de modo que al
meter el nombre de un nuevo participante, automticamente y de manera no
manipulable ya aparezca el tratamiento que recibir. Si no es posible utilizar un
sistema externo de este tipo, pueden usarse sobres numerados, opacos y lacrados, de
forma que primero se apunta el nombre fuera del sobre y luego al abrirlo se sabe qu
tratamiento recibir el paciente. Los sobres se abrirn secuencialmente (empezando
por ejemplo por el primer sobre y no por el quinto sobre).
VALORACIN DEL RESULTADO (EVENTOS): ENMASCARAMIENTO
El enmascaramiento o valoracin ciega de un ensayo clnico (blinding o masking,
en ingls) consiste en ocultar la informacin sobre qu terapia recibi cada participante
(34). Se deben tomar medidas para que el paciente, o el mdico que le atiende, y
sobre todo el evaluador de la ocurrencia de eventos (end-points) desconozcan el
tratamiento al que cada paciente se asign. En los grandes ensayos suele consistuirse
un comit de adjudicacin de eventos que, una vez trascurrido el seguimiento, revisa
toda la documentacin clnica de los participantes y adjudica si cada uno de ellos
desarroll o no cada uno de los posibles eventos (infartos, ictus, cncer, diabetes, etc).
Ningn miembro de este comit debe saber nunca a qu rama del ensayo perteneca
cada participante. Que un evaluador sepa que un paciente recibi ste o el otro
tratamiento, puede influirle, consciente o inconscientemente, en su forma de recoger o
valorar los datos o de adjudicar un determinado evento. Esto es as porque todos
tenemos nuestras creencias y expectativas personales acerca de qu tratamiento
funcionar mejor. Esto inevitablemente nos sesga. Evidentemente, un paciente no
dejar de morir porque el evaluador sepa a qu tratamiento se le haba asignado, pero
el enmascaramiento es esencial cuando los eventos son ms "blandos" o se recogen
en funcin de sntomas referidos por el paciente (11,16,30,34). Aunque enmascarar la
exposicin es recomendable en cualquier ensayo, cuanto ms blando (menos objetivo)
sea el desenlace (end-point), ms importante ser medirlo ciegamente. El
enmascaramiento es indispensable si parece probable que conocer el grupo asignado
condicionar las respuestas del paciente o la valoracin de los desenlaces (endpoints) por parte de los adjudicadores.
El enmascaramiento tambin puede contribuir a mejorar la adherencia al
tratamiento y la retencin en el ensayo, as como evitar que muchos participantes
busquen otros tratamientos (cotratamientos) por su cuenta (34).
Enmascarar al paciente ser posible cuando se puedan administrar de manera
idntica las diferentes intervenciones a los distintos grupos. Una forma efectiva de
ocultar la intervencin es que el grupo control reciba una intervencin que
externamente sea idntica al tratamiento activo. Esto es fcil para tratamientos
farmacolgicos, pero se puede hacer tambin con otras terapias. Por ejemplo, un
ensayo de ciruga artroscpica para artrosis de rodilla (35), us una intervencin
74
simulada (sham surgery) como grupo control. Los sujetos del grupo control fueron
preparados para la artroscopia, se les hicieron 3 pequeas incisiones en la piel de la
rodilla, se simularon los ruidos de la intervencin y los sujetos pasaron la noche en el
hospital. Para lograr un adecuado enmascaramiento, a veces es preciso producir
efectos colaterales similares en ambos grupos. Por ejemplo, si un tratamiento
determinado tiese la orina de los pacientes, se podra aadir un tinte incuo en
aquellos pacientes que toman el placebo. De todos modos, a veces no es factible o
tico utilizar este tipo de tcnicas. Tambin debe evitarse que los participantes de un
ensayo coincidan en una sala de espera. Al hablar mientras esperan, se podran dar
cuenta (por ejemplo al comentar efectos secundarios) de qu tratamiento han recibido.
En los ensayos clnicos abiertos no existe enmascaramiento. En este caso, se
deben explicar al escribir el artculo los motivos que justifiquen esta opcin.
Segn el enmascaramiento, los ensayos pueden ser simple ciego, doble ciego y
triple ciego. En el simple ciego el paciente desconoce qu intervencin recibe. En el
doble ciego, tanto pacientes como evaluadores del desenlace (end-point) desconocen
la intervencin.
No siempre son unvocas estas expresiones. Pueden ser confusas y debe dejarse
claro al redactar el artculo qu se ocult a quin (34). Entre los investigadores, puede
enmascararse tanto a los que administran la intervencin como a los que evalan los
resultados. Enmascarar a ambos (tanto a los responsables de la intervencin como a
quienes valorarn los eventos) se puede denominar triple ciego.
La evaluacin ciega por terceros se da cuando otro investigador, que no ha
intervenido en el seguimiento de los pacientes, realiza el anlisis estadstico para
evaluar el resultado y cuando analiza los datos no sabe qu cdigo corresponde al
tratamiento y cul al control. Es especialmente til cuando la intervencin no se puede
ocultar a los que administran la intervencin.
El enmascaramiento puede ser tan importante como la aleatorizacin, ya que
previene el sesgo del observador o del paciente al referir sus sntomas (que son
sesgos de informacin). De hecho, cuando algunos autores se refieren al ensayo
clnico como el mejor mtodo (gold standard) para demostrar causalidad y lo sitan en
la cima de la pirmide de la medicina basada en evidencias, slo consideran vlido el
ensayo clnico aleatorizado, doble ciego y controlado, aunque no necesariamente ha
de ser controlado frente a placebo (19-22).
Sin embargo no se puede descartar automticamente un ensayo porque no sea
doble ciego. Hay circunstancias donde el mejor diseo posible no es el doble ciego.
Se puede evaluar si el enmascaramiento ha sido efectivo preguntando a los
participantes o a los profesionales sanitarios que les atienden qu tratamiento piensan
que ha recibido cada uno de los participantes y tabulando los resultados.
En ocasiones existe cierta confusin entre la OSA y el enmascaramiento de la
intervencin, por eso es importante recalcar las diferencias entre ambas:
La OSA es previa a la aleatorizacin y el enmascaramiento es posterior.
La OSA pretende garantizar el control de factores de confusin al inicio del estudio
y el enmascaramiento pretende evitar sesgos de informacin en la medida de la
variable resultado y posibles cointervenciones a lo largo del ensayo.
La OSA es factible en todo ensayo, a diferencia del enmascaramiento que puede
resultar muy difcil de aplicar o no tico en algunas intervenciones (ciruga,
educacin sanitaria, intervenciones nutricionales...).
La OSA es una caracterstica que afecta a todo el ensayo, mientras que el
enmascaramiento es especfico para cada desenlace (end-point) e incluso, en
algunos casos, para ciertos desenlaces. Por ejemplo, si un antibitico produjera un
cambio del color de la orina o una colitis, se perdera el enmascaramiento cuando
el paciente se diera cuenta de ello, pero, tambin en este caso, gracias a la OSA,
el investigador sigue sin saber qu tratamiento le corresponde asignar al siguiente
paciente y la OSA sigue siendo til a lo largo del ensayo.
75
Si no existe OSA, puede resultar imposible el enmascaramiento.

EL ANLISIS DE LOS RESULTADOS DE UN ENSAYO
ANLISIS POR INTENCIN DE TRATAR O POR PROTOCOLO
El ensayo clnico rompe la lgica habitual de la prctica mdica porque debe
seguir un protocolo que est pensado para ayudar a la investigacin y no para ayudar
al paciente. El reto del ensayo es conseguir que todos hagan lo que est previsto en el
protocolo. Sin embargo, en la prctica esto nunca sucede; no todos los asignados al
tratamiento activo acabarn cumplindolo. Adems, algunos de los asignados al grupo
control (placebo o tratamiento estndar) decidirn autoadministrarse por su cuenta el
tratamiento activo que se est ensayando porque quizs han odo que es eficaz, con lo
que trasgreden tambin el protocolo y, contrariamente a lo previsto, acaban en el
grupo que no les corresponde. Otros pacientes pueden recibir una intervencin
diferente o retirarse del estudio antes de tiempo (figura 7.6). Los esfuerzos de los
investigadores se dirigen a minimizar tales desviaciones para conseguir un buen
cumplimiento de los protocolos. Se pueden recoger muestras de orina o de sangre
para monitorizar de manera objetiva si realmente se cumple el tratamiento asignado.
El anlisis del cabello u otros biomarcadores permite monitorizar si se consumi un
frmaco. En el cabello se almacena bien la informacin del consumo de algunas
drogas o frmacos durante las semanas anteriores al anlisis. El almacenamiento de
esta informacin se realiza adems de manera cronolgica conforme va creciendo el
pelo.
A pesar de todas estas medidas siempre se dar cierto grado de incumplimiento y
desviacin del protocolo. Se plantea entonces la cuestin sobre quines deben ser
incluidos en el anlisis de los resultados y de qu manera.
Hay dos modos de analizar un ensayo aleatorizado: por intencin de tratar o por
protocolo. Es preferible el anlisis por intencin de tratar (intention to treat analysis).
El anlisis por intencin de tratar consiste en incluir a todos los participantes
aleatorizados segn su grupo original de asignacin, independientemente de que
hayan hecho o no lo que les mandaba el protocolo. La ventaja de esta tcnica es
preservar las ventajas de la aleatorizacin y garantizar as que los grupos
permanezcan comparables en todas sus caractersticas (estarn equilibrados en
cuanto a posibles factores de confusin conocidos o no, medidos o no). Si slo se
analizasen de acuerdo con el tratamiento que el paciente realmente ha recibido, se
rompera la aleatorizacin y por tanto se pierde un elemento esencial que es el que da
la mxima fuerza a la validez del ensayo clnico. Una investigacin de la Universidad
de Navarra encontr que una mayor calidad metodolgica de los ensayos se asociaba
a la aplicacin del principio de intencin de tratar (36).
Adems, el anlisis por intencin de tratar es un mtodo pragmtico que se
aproxima ms a la realidad de la prctica clnica en la que es frecuente el
incumplimiento del tratamiento o la auto-prescripcin de frmacos por parte del
paciente. El efecto que tiene el no cumplimiento de un protocolo suele sesgar la
medida de asociacin haca el valor nulo (H0=igualdad) cuando se aplica el anlisis por
intencin de tratar. Los pacientes asignados al tratamiento experimental que no toman
el tratamiento presentarn una frecuencia de desenlace propia del grupo control
mientras que los asignados al grupo placebo que han tomado por su cuenta el
tratamiento presentarn una frecuencia parecida a la del grupo asignado al tratamiento
en estudio. El resultado es una disminucin de las diferencias entre los grupos
comparados y una aproximacin a la hiptesis nula. En estas circunstancias, si a
pesar de realizar un anlisis conservador por intencin de tratar, se objetivan
diferencias, habr an ms seguridad de la superioridad del tratamiento.
76
Figura 7.6. Anlisis por intencin de tratar

A L E A T O R IZ A C I N
IN T E R V E N C I N
C u m p le n
T o m a n e l t r a t a m ie n to
P LACEBO
N o c u m p le n
N o t o m a n e l tr a t a m ie n to
Asignados
a intervencin
N o c u m p le n
T o m a n u n tra ta m ie n to
Anlisis por
intencin de tratar
(segn asignacin inicial)
Grupos comparados
C u m p le n
T o m a n P la c e b o
Asignados
a placebo
Anlisis por protocolo

(Solamente se comparan los
grupos que cumplen)
La alternativa al anlisis por intencin de tratar se suele llamar anlisis por

protocolo. Primero se evala quines cumplieron bien el protocolo (hicieron lo que
deban) y slo ellos se incluyen en el anlisis estadstico. Esto hace que se pierda la
comparabilidad de los grupos.
Los resultados del Coronary Drug Project (tabla 7.7) compararon la mortalidad en
pacientes aleatorizados a clofibrato o a placebo. Se presentan tambin los resultados
teniendo en cuenta el cumplimiento dentro del grupo que recibi clofibrato.
Tabla 7.7. Mortalidad a 5 aos en el Coronary Drug Project.

Clofibrato
Mal cumplidor (<80%)
Buen cumplidor (80%)
Placebo
N pacientes
1065
357
708
2695
Mortalidad (%)
18,2
24,6
15,0
19,4
Fuente: (37)
Si slo se tuviesen en cuenta a los buenos cumplidores en el anlisis (por

protocolo), la mortalidad con clofibrato sera inferior al placebo (15,0% frente a 19,4%).
Pero para los malos cumplidores su mortalidad es superior al placebo. Incluir slo a los
buenos cumplidores hara desaparecer la validez del ensayo, ya que los cumplidores
son sistemticamente diferentes de la poblacin de origen donde existen tanto buenos
cumplidores como malos cumplidores. Los buenos cumplidores suelen ser personas
ms cuidadosas y responsables en todo lo relacionado con su salud y sern diferentes
o peculiares en muchas caractersticas (demogrficas, sociales, psicolgicas,
culturales...) que desempean un papel importante en los resultados. Los pacientes
que son malos cumplidores o los que no participan en los estudios suelen diferir de los
que s cumplen o participan, por lo que no se pueden comparar los efectos de una
intervencin restringindola slo a lo que sucede en los buenos cumplidores. Se
entender as que el anlisis por protocolo degrada a un ensayo reducindolo al nivel
de mera cohorte observacional, susceptible de padecer sesgos de confusin. El efecto
que tuvo en el ensayo la aleatorizacin inicial, eliminando diferencias entre grupos y
hacindolos homogneos, debe preservarse siempre.
La solucin es realizar siempre los anlisis por intencin de tratar y evitar as que
el estilo de vida o la preocupacin por la salud de los buenos cumplidores expliquen
parte de las diferencias entre tratamiento y control. En el ejemplo del clofibrato, no
77
parece que las diferencias entre los grupos sean muy relevantes si se realiza la
comparacin por intencin de tratar (18,2% frente a 19,4%).
La situacin podra ser an ms complicada si en el grupo control hubiese
personas que -contrariamente a lo asignado- se sometieron (se auto-asignaron) por su
cuenta y riesgo al tratamiento porque se lo auto-prescribieron (pacientes asignados a
placebo que decidieron por libre comprarse clofibrato). Esto diluira todava ms las
diferencias respecto al tratamiento recibido y, si realmente existiesen diferencias, stas
se infra-estimaran.
ANLISIS INTERMEDIOS
Los anlisis intermedios (interim analyses) son aquellos anlisis estadsticos de la
ocurrencia de los end-points en cada rama de tratamiento que se realizan previamente
al anlisis formal y planificado que se considerar definitivo (38,39).
En muchos ensayos, no en todos, se deben realizar anlisis intermedios por
razones ticas y cientficas, para conocer pronto un posible efecto beneficioso de un
tratamiento nuevo o para detenerlo a tiempo si aparecen efectos adversos o se
dispone ya de evidencias para esperar que no sea informativo en absoluto.
Tambin se pueden hacer por razones econmicas, para valorar la posibilidad de
acortar la duracin del ensayo o por razones prcticas o administrativas para valorar si
el protocolo se va siguiendo bien, si existen efectos secundarios o para valorar
cualquier aspecto relacionado con el buen funcionamiento del proyecto.
En ensayos prolongados de gran tamao se suelen programar formalmente una
serie de anlisis intermedios para decidir si se detendr en cada uno de esos
momentos el ensayo (40). Este tipo de anlisis preestablecido se llama anlisis
secuencial y precisa de ciertas condiciones para utilizarse:
Que los pacientes puedan evaluarse rpidamente
Que el diseo del ensayo sea sencillo
Que el desenlace sea claro
Que el nmero de hiptesis a valorar sea pequeo.
En estos casos, hay que definir los criterios para detener el ensayo cuando
aparezcan diferencias entre ambos grupos con el fin de evitar un dao o la privacin
de un beneficio o cuando ya hay evidencia estadstica suficiente a favor de la ausencia
real de diferencias entre los grupos comparados. Pero esto no es ni mucho menos
sencillo.
En un ensayo que dure muchos aos, si se hace un anlisis intermedio cada 6
meses, es fcil que, por simple azar, alguna vez se halle una p<0,05 a pesar de que a
largo plazo no haya diferencias (Figura 7.7). Si el test se repite cada mes, esto todava
ser ms fcil.
Al hacer muchas comparaciones, alguna ser significativa slo por casualidad.
Alguien ha llamado a este problema de comparaciones mltiples el "experimento de la
metralleta": siempre se le acaba dando el tiro a la diana. Para compensar esta alta
probabilidad de resultados estadsticamente significativos sin fundamento cientfico, se
usan valores p penalizados, que tengan que ser mucho menores que 0,05 para
conducir a la detencin del ensayo.
La idea es que globalmente, considerando todos los tests que se planifiquen, se
pueda asumir un error alfa global del 5% (38,39).
78
Figura 7.7. Anlisis intermedios de in ensayo (interim analyses).
valor
p
meses de observacin
Fuente: adaptado de (38).
Para evitar los resultados "significativos" simplemente por repeticin de tests, hay
varios esquemas de "penalizacin" de valores p para comparaciones mltiples hechas
en anlisis intermedios de ensayos clnicos. Se presentan en la tabla 7.5. Hoy da se
usa ms la regla de O`Brien-Flemming (41).
Tabla 7.5. Valores p penalizados para detener un ensayo.
Nmero de anlisis
interim planificados
2
3
4
Anlisis n
Pocock
Peto
O'Brien Flemming
1
2 (final)
1
2
3 (final)
1
2
3
4 (final)
1
2
3
4
5 (final)
0,029
0,029
0,022
0,022
0,022
0,018
0,018
0,018
0,018
0,016
0,016
0,016
0,016
0,016
0,001
0,05
0,001
0,001
0,05
0,001
0,001
0,001
0,05
0,001
0,001
0,001
0,001
0,05
0,005
0,048
0,0005
0,014
0,045
0,0001
0,004
0,019
0,043
0,00001
0,0013
0,008
0,023
0,041
Uno de los ensayos de prevencin ms importantes realizados en las ltimas

dcadas fue el Women's Health Initiative (WHI) que valor la terapia con hormonas
sexuales femeninas (estrgenos y progestgenos) en mujeres postmenopusicas (ver
captulo 20). Se detuvo el 31 de Mayo de 2002, despus de una media de 5,2 aos de
seguimiento (42) por evidencia suficiente de que tales hormonas incrementaban ms
el riesgo de cncer de mama que el placebo. La detencin de un ensayo no depende
slo de aplicar mecnicamente las reglas de la tabla 7.5. En los grandes ensayos se
suele establecer un comit asesor (43) independiente y externo a los investigadores
(Data and Safety Monitoring Board, DSMB) que debe estar compuesto por entre 3 y 8
expertos (39). El DSMB puede tener en cuenta diferentes consideraciones incluyendo
la potencia estadstica, los efectos sobre la calidad de vida, los posibles efectos
79
adversos y la magnitud y relevancia clnica o prctica de las diferencias encontradas,

adems del valor p penalizado, para llegar a la recomendacin final de detener o no el
ensayo en cada valoracin intermedia secuencial.
En el caso del WHI, el DSMB recomend detener el ensayo con estrgenos y
progestgenos versus placebo porque el test para el cncer de mama invasivo
exceda los lmites de las reglas fijadas de antemano para detener el ensayo y adems
porque el ndice global apoyaba que los riesgos de estas hormonas superaban los
posibles beneficios (42). En este gran ensayo, las reglas de detencin se establecieron
segn los lmites propuestos por OBrien-Fleming, pero usando umbrales asimtricos:
un error alfa global (sumando todos los anlisis intermedios) a 1 cola de 0,025 para los
beneficios y un alfa global de 0,05 (tambin a una cola) para efectos adversos. El
umbral de los efectos adversos se penaliz adicionalmente con una correccin de
Bonferroni para hacer 7 comparaciones relativas a otros tantos 7 posibles efectos
diferentes del cncer de mama que tambin se monitorizaban especficamente
(cardiopata isqumica, ictus, embolismo pulmonar, cncer colorectal, cncer de
endometrio, fracturas de cadera, y muertes por otras causas). Adems de observar
significativamente mayor incidencia de cncer, el DSMB detuvo el ensayo por el
incremento de cardiopata isqumica, ictus y embolismos pulmonares que
sobrepasaban la evidencia de un beneficio sobre la incidencia de fracturas y un
posible beneficio sobre el cncer de colon.
Recientemente se ha recomendado cautela antes de detener precozmente un
ensayo. La detencin precoz de un ensayo, especialmente cuando los resultados
favorecen la hiptesis inicial, puede conducir a unas conclusiones exageradamente
optimistas. En una revisin sistemtica de 91 ensayos detenidos precozmente
comparados con 424 ensayos emparejados que no se haban detenido, se encontr
evidencia de que los ensayos detenidos precozmente tienden a estar sesgados y, en
general, son muy optimistas y sobreestiman la magnitud del efecto (40). Todos los
ensayos detenidos precozmente en ese metanlisis se haban detenido porque el
beneficio del nuevo tratamiento era significativo. Es decir, ninguno se haba detenido
por evidencia de efectos adversos o resultados inesperadamente pesimistas.
Estos resultados deben sumarse a la tendencia a que se publiquen ms los
resultados de ensayos positivos (optimistas) que los resultados nulos o negativos
(sesgo de publicacin).
Tambin se ha demostrado que los ensayos financiados por la industria
farmacutica tienden a publicarse si sus resultados favorecen a los intereses
comerciales de esta industria, pero a silenciarse si no los favorecen o los pueden
perjudicar (44). Por este motivo pueden haberse hecho muchos ensayos que nunca se
han publicado1.
La conclusin prctica es que, al leer cualquier ensayo, hay que fijarse bien en
quin lo financi y en los conflictos de inters que declaran los investigadores.Tambin
hay que tomar con reservas y matizar a la baja los resultados de un ensayo que se
haya detenido precozmente por evidencia de un gran beneficio. La realidad
probablemente sea que el beneficio no es tan grande.
Una interesante medida que se ha implementado sistemticamente desde 2008
(antes exista sin tanta formalidad) es que cuando comienza cualquier ensayo clnico
es necesario inscribirlo enseguida en un registro. Esto impide que luego, si los
resultados son contrarios a lo esperado, deje de publicarse. Esta iniciativa puede
ayudar a reducir el sesgo de publicacin, aunque no puede evitarlo totalmente.
Actualmente las revistas mdicas serias no aceptan la publicacin de un ensayo que
no se haya registrado antes. Pueden consultarse los registros de ensayos clnicos en:
www.controlled-trials.com
http://clinicaltrials.gov
Ver: www.nytimes.com/2010/07/13/health/policy/13avandia.html y captulo 59.
80
ANLISIS POR SUBGRUPOS ("EFECTOS ESPECIALES")

Al margen del objetivo principal que se plantee en un ensayo clnico, tambin se
pueden realizar anlisis por subgrupos buscando que haya efectos especiales dentro
de un subgrupo particular. Los anlisis de subgrupos consisten en medir la eficacia del
tratamiento slo en un subgrupo de pacientes (por ejemplo, slo en hombres, slo en
los ms jvenes, slo en diabticos). Esto puede crear problemas por comparaciones
mltiples (el anterioremente mencionado experimento de la "metralleta"). Alguno de los
muchos tests dentro de subgrupos podr ser significativo slo por casualidad. Se
puede paliar el problema usando valores p "penalizados" como en los anlisis
intermedios para mantener un error alfa global del 5%. Pero no hay una opinin
unnime al respecto.
Una gua de sensatez en estos anlisis de efectos especiales dentro de
subgrupos parte de los siguientes principios (13-17,38):
Cualquier subgrupo que se defina debe ser relevante porque la divisin en esos
subgupos est fundamentada en razones crebles de plausibilidad biolgica de un
efecto diferente en cada subgrupo. Por ejemplo, en un ensayo para dejar de fumar
el efecto puede ser especial en los fumadores intensos (y no en los fumadores
ligeros).
Cuando el nuevo tratamiento es eficaz globalmente y, adems, esto tambin queda
patente en los subgrupos relevantes, el anlisis en subgrupos est bien, porque es
un modo de defender que los hallazgos son robustos.
Lo mismo sucede cuando no hay efecto significativo ni globalmente, ni en
subgrupos particulares.
En cambio, el problema aparece cuando el resultado global no es significativo en el
conjunto del ensayo, pero los autores pretenden convencer al lector de que en un
subgrupo s que hay efectos especiales del nuevo tratamiento. Es decir, intentan
defender que slo en ese subgrupo el nuevo tratamiento es significativamente
mejor que el control. Esto es muy manipulable. Se podran haber hecho
muchsimos subgrupos y presentar slo aqullos en los que se hall un valor p
<0,05.
Si el efecto difiere en un grupo (ej. es especialmente eficaz en obesos, pero no en
delgados), se debe hacer un test formal de interaccin (modificacin del efecto) y
presentar su valor p.
Por ejemplo, alguien podra encontrar que una dieta baja en grasa (low-fat diet) no
sirve en absoluto para prevenir la enfermedad coronaria. Pero si el investigador est
tan convencido en su fuero interno de que tal dieta es ideal, puede buscar si dentro de
algn subgrupo peculiar esa dieta tendra un efecto especial y s les protegera. Otras
veces le puede mover su afn publicador, porque piensa que si obtiene algo
significativo, le ser ms fcil publicarlo en una buena revista. A base de hacer ms y
ms sugrupitos (hombres/mujeres; jvenes/mayores; fumadores/exfumadores/nunca
fumadores; delgados/obesos; altos/bajos; hipertensos/normotensos; diabticos/no
diabticos; solteros/casados; deportistas/sedentarios; nativos/inmigrantes; mutados/no
mutados y esto para una larga serie de mutaciones...) podra acabar defendiendo que
tal dieta s que es til, pero slo en los inmigrantes que han venido a Espaa
procedentes de la Polinesia (siempre que adems sean pelirrojos y estn viudos). En
ellos esa dieta tendra efectos especiales. Esto no slo va en contra de todo rigor
cientfico, sino que atenta contra la inteligencia del lector. Para evitar esto se han
propuesto una serie de reglas para presentar anlisis de subgrupos (tabla 7.6).
81
Tabla 7.6. Normas para presentar correctamente anlisis de subgrupos.

Seccin
Abstract
Mtodos
Resultados
Discusin
Explicacin
Presentar slo resultados de subgrupos en el abstract si se basan en el resultado
principal (primary end-point), si estaban previstos a priori y si se interpretan en el
contexto total del ensayo.
Indicar el nmero de anlisis de subgrupos que se hicieron y cuntos de ellos se
presentan. Distinguir anlisis de subgrupos que estaban planificados y son
relevantes o de especial inters (biolgicamente plausibles) de los realizados por
otros motivos (decididos post hoc).
Indicar el efecto que tienen las comparaciones mltiples sobre la inflacin del
error tipo 1 (puede haber sido significativa alguna comparacin simplemente
porque se han hecho muchas?). Plantearse hacer formal o informalmente
penalizacin de los valores p (p.ej. tipo Bonferroni o Benjamini-Hochberg) por
comparaciones mltiples
Presentar tests de interaccin para demostrar la heterogeneidad de efectos
Presentar los intervalos de confianza de las medidas del efecto dentro de
subgrupos
Un grfico de bosque (forest plot, semejante al del metanlisis) puede ser til
Aadir notas de cautela, evitar la sobreestimacin, valorar la credibilidad de que
existan efectos especiales en subgrupos particulares, reconocer las limitaciones,
decir si otros estudios han hallado tambin ese efecto especial en el mismo
subgrupo
VALORACIN DE LA CALIDAD METODOLGICA DE UN ENSAYO

El ensayo clnico representa el patrn de oro (gold standard) para evaluar las
intervenciones sanitarias. El ensayo bien diseado y conducido tiene alta validez
interna, pero suele estar limitado en su validez externa (aplicabilidad o
generalizabilidad), ya que se selecciona mucho a sus participantes (para que sean
buenos cumplidores).
No tiene porqu ser convincente disponer de un ensayo clnico para que cambie la
prctica mdica. Hay que ver si el ensayo es realmente vlido. Los ensayos mal
diseados o mal ejecutados pueden producir conclusiones sesgadas. Para
interpretarlos deben tenerse en cuenta 13 preguntas (16, 30):
Fue realmente aleatoria, individual y eficaz la asignacin?
Son iguales los grupos en todo salvo la intervencin?
Fueron iguales otras terapias en los grupos comparados?
Hubo muchos participantes prdidos (>20%) en el seguimiento?
Se perdieron ms personas en un grupo que en otro(s)?
Se aplic realmente el anlisis por intencin de tratar?
Estaban bien enmascarados los evaluadores de los eventos?
Cul es la magnitud absoluta del efecto? es clnicamente importante?
Son muy anchos los intervalos de confianza del efecto?
Son similares los participantes a los pacientes que yo atiendo?
Se evaluaron todos los posibles efectos adversos y hay un balance positivo de
beneficios versus riesgos?
Se evalu la calidad de vida?
Quin financi el ensayo?
El incumplimiento de alguno de estos requisitos metodolgicos puede
comprometer la validez de un ensayo. Muchas veces, despus de leer un ensayo
82
publicado es posible que no se pueda ser capaz de responder con certeza a alguna de
estas 13 preguntas. En tal caso, no se debe aplicar el principio jurdico de presuncin
de inocencia (in dubio pro reo), sino todo lo contrario. Publicarlo mal suele ser
sinnimo de que se ha hecho mal. Est demostrado que cuanto peor es la
presentacin de los resultados de un ensayo en su publicacin, menos vlido es ese
ensayo. Presentar de manera inadecuada el diseo y desarrollo del ensayo, su
anlisis o su interpretacin es seal de que no se fue cuidadoso en su ejecucin.
Por eso, los investigadores que proyecten hacer un ensayo, deben comenzarlo
pensando ya de antemano en cmo harn al final la publicacin de sus resultados.
Esto se ha falicitado porque actualmente, en muchas revistas biomdicas es requisito
para la publicacin de un ensayo clnico el cumplimiento de las Normas Consolidadas
para la Publicacin de Ensayos Clnicos Aleatorizados (CONSORT: CONsolidated
Standards of Reporting Trials1). Estas normas se elaboraron en 1996, se han
actualizado despus en 2001 y 2010 (45). Establecen los aspectos metodolgicos que
deben reflejar las publicaciones de ensayos para poderlos valorar adecuadamente.
Los autores del CONSORT advierten explcitamente para que no se use como listagua para evaluar la calidad de los ensayos clnicos publicados ni para construir con
ellas escalas de calidad2. No obstante, las normas CONSORT han logrado de manera
efectiva que mejore la calidad de los ensayos que se publican. La adopcin de estas
normas por las revistas mdicas ha hecho que se premie a los buenos ensayos y se
castigue a los malos. El castigo consiste en que no les aceptarn la publicacin. En la
tabla 7.7 se muestran los aspectos recogidos por las normas CONSORT que se deben
tener en cuenta al publicar un ensayo clnico.
Despus de las normas CONSORT, que son especficas slo para ensayos
aleatorizados, han surgido iniciativas semejantes para otros diseos. Cada iniciativa
ha buscado un acrnimo para facilitar su memorizacin:
Estudios observacionales: STROBE (The STrengthening the Reporting of
OBservational Studies in Epidemiology. Ann Intern Med. 2007;147:573-7
Estudios de pruebas diagnsticas: STARD (STAndards for Reporting of
Diagnostic accuracy). Ann Intern Med. 2003;138:40-4.
Meta-anlisis: PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and
Meta-Analyses). Ann Intern Med. 2009;151:264-9,
Todas ellas estn en una red llamada EQUATOR3.
Los aspectos ticos del ensayo clnico deben estar siempre presentes en la
publicacin (46). El consentimiento informado previo a la aleatorizacin y la aprobacin
del comit tico son dos aspectos esenciales que no pueden faltar, sin embargo se ha
constatado su frecuente omisin en los ensayos publicados (47). Sin embargo, existe
otra variedad de temas relevantes como los criterios de seleccin de los pacientes o el
uso del placebo que del mismo modo deben ser conocidos por el lector para la
valoracin del ensayo clnico4.
Otro aspecto importante recomendado en las Normas Consolidadas para la
Publicacin de Ensayos Clnicos Aleatorizados (CONSORT) es que se presenten
diagramas de flujo que muestren el curso que siguieron los participantes en el estudio.
En la figura 7.8 se presenta un ejemplo de diagrama de flujo utilizado en el estudio
experimental de cesacin tabquica realizada en pacientes diabticos de Navarra (48).
1
www.consort-statement.org
Existe un programa CASP (Critical Appraisal Skills Programme) para ayudar a adquirir habilidades para hacer una
lectura crtica y obtener as la evidencia cientfica necesaria para tomar las decisiones. En este programa colabora el
Centre for Evidence-Based Medicine de la Universidad de Oxford. En Espaa existe un grupo CASP (CASPe) que
utiliza la aproximacin CASP a la lectura crtica y que forma parte de una organizacin internacional (CASPi). Se puede
consultar en la siguiente direccin: www.redcaspe.org/.
3
www.equator-network.org
4
La Declaracin de Helsinki es el documento de referencia a nivel internacional sobre los principios ticos que deben
respetarse en la investigacin con seres humanos.
2
83
Tabla 7.7. Lista-gua ("check-list") de las normas CONSORT (versin 2010).

N
tem
1a
1b
Seccin
Ttulo y resumen
Introduccin
Antece-dentes
objetivos
Mtodos
2a
2b
3a
Diseo
3a
Participantes
Intervenciones
4a
4b
5
Variable de resultado
6a
6b
Tamao de muestra
7a
7b
Aleatorizacin:mtodo
8a
8b
Aleatorizacin: Oculta
Aleatorizacin:
Desarrollo
Enmascaramiento
10
Mtodos estadsticos
11a
11b
12a
12b
Resultados
Flujo de participantes
(diagrama de flujo
muy recomiendable)
13a
13b
Reclutamiento
Datos basales
14a
14b
15
Nmeros analizados
16a
Descriptor
Identificar el ensayo como aleatorizado en el ttulo
resumen estructurado del diseo, mtodos, resultados y
conclusiones
Antecedentes cientficos y justificacin
Objetivos especficos e hiptesis
Describir diseo del ensayo (paralelo, factorial), incluyendo
razn de asignacin.
Cambios (razonados) en mtodo tras comenzar el ensayo
(p.ej. criterios de elegibilidad).
Criterios de seleccin.
Lugar e instalaciones dnde se recogieron los datos.
Detallar las intervenciones en cada grupo para que sean
reproducibles; cmo y cundo se administraron.
Definir claramente las variables dependientes, primarias y
secundarias, incluyendo cmo y cundo se valoraron.
Cambios (razonados) en las variables de resultado tras
comenzar el ensayo.
Cmo se calcul el tamao muestral.
Cuando sea aplicable, explicar los anlisis intermedios y las
reglas de detencin.
Mtodos utilizados para generar la secuencia de asignacin
aleatoria.
Tipo de aleatorizacin: detalles de restriccin si la hubo (por
bloques, estratificada...).
Mecanismos utilizados para ocultar la secuencia de
aleatorizacin (como contenedores secuenciales numerados),
describir las medidas tomadas para ocultar la secuencia hasta
que se implement la intervencin.
Quin gener la secuencia aleatoria, quin reclut a los
participantes, y quin los asign a sus grupos.
Si se hizo, quien estaba cegado despus de asignar las
intervenciones (p.ej. los participantes, los profesionales
sanitarios, los evaluadores de resultados).
Si es relevante, describir la similitud de las intervenciones.
Mtodos estadsticos utilizados para comparar los grupos en el
resultado principal y resultados secundarios.
Mtodos para anlisis adicionales como anlisis de subgrupos
o anlisis ajustados
Para cada grupo: nmero de personas aleatorizadas, nmero
que recibi la intervencin prevista, y nmero analizado para el
resultado principal. Describir y justificar las variaciones sobre el
protocolo previsto inicialmente
Para cada grupo: prdidas y exclusiones postaleatorizacin
(razonadas)
Fechas que definan reclutamiento y seguimiento
Porqu termin o se detuvo el ensayo
Una tabla mostrando las caractersticas demogrficas y
clnicas basales de cada grupo
Para cada grupo, nmero de participantes (denominador)
incluido en cada anlisis y si el anlisis se hizo segn los
84
Resultados
estimacin
grupos originalmente asignados.

Para cada resultado (principal y secundarios), dar resultados
para cada grupo con la magnitud del efecto y su precisin (p.ej.
intervalo de confianza al 95%)
En resultados binarios se recomienda presentar efectos
absolutos y relativos
Resultados de cualquier otro anlisis realizado, incluyendo los
anlisis de subgrupos, anlisis ajustados; diferenciar anlisis
especificados previamente de los exploratorios
Todos los efectos adversos importantes en cada grupo
17a
17b
Anlisis auxiliares
18
Efectos adversos
Discusin
Limitaciones
19
Generalizabilidad
21
Interpretacin
22
Otra informacin
Registro
Protocolo
23
24
Financiacin
25
20
Limitaciones
del
ensayo;
potenciales
fuentes
de
sesgos;imprecisin; y, si fuese relevante, multiplicidad de
anlisis
Generalizabilidad (validez externa, aplicabilidad) de los
hallazgos del ensayo
Interpretacin consistente con los resultados, haciendo un
balance de riesgos y beneficios, y considerando otra evidencia
relevante
Nmero de registro y nombre del registro de ensayos
Dnde se puede encontrar el protocolo del ensayo, si est
disponible
Fuentes de financiacin y otros apoyos (tales como suministrar
frmacos), papel que desempe la agencia financiadora
Fuente: (45).
Figura 7.8. Diagrama de flujo. Estudio de intervencin para la cesacin tabquica

en pacientes diabticos.
2 1 8 4 r e c o r d s o f d ia b e t ic p a t i e n t s r e v ie w e d
1 2 p r i m a r y c a r e h e a l t h c e n t e r s a n d 2 h o s p i t a ls
4 8 2 d i a b e t i c p a t ie n ts r e g i s t e r e d a s s m o k e r s
a ll c o n t a c te d b y p h o n e
3 8 p a ti e n ts r e f u s e d t o p a r t ic ip a te ( 8 % )
3 8 p a tie n ts u n a b le to b e c o n ta c t e d ( 8 % )
4 0 6 p a tie n ts a g r e e d to p a r tic ip a te
f a c e - t o - f a c e in t e r v ie w p e r fo r m e d
1 2 6 in e lig ib le p a t ie n ts
2 8 0 e lig i b le p a ti e n ts
2 8 0 p a tie n ts r a n d o m iz e d
240 m en and 40 w om en
C o n tro l g ro u p
1 3 3 p a t ie n ts
6 month follow-up
1 p a t ie n t
d ie d
1 3 2 p a t ie n ts
c o m p le t e d
3 q u it s m o k in g
c o n fir m e d b y
u r in e c o t i n i n e
Fuente: (48).
85
E x p e rim e n ta l g ro u p
1 4 7 p a tie n ts
1 p a t ie n t
l o s t t o f o ll o w - u p
1 4 6 p a t ie n ts
c o m p le t e d
2 5 q u it s m o k in g
c o n fir m e d b y
u r in e c o t i n i n e
VALIDEZ EXTERNA
El objetivo final de muchos ensayos es trasladar sus resultados a la prctica
clnica. Sin embargo, incluso los resultados de ensayos clnicos de gran calidad
metodolgica pueden tener escasa relevancia clnica. Para valorar las consecuencias
que los resultados de un ensayo pueden tener para la clnica se deben tener en cuenta
los siguientes aspectos:
Para valorar la importancia clnica lo que cuenta es la magnitud absoluta del
efecto. Esta magnitud corresponde a la importancia clnica o prctica, no a la
significacin estadstica. Ensayos clnicos con gran tamao muestral pueden
encontrar diferencias estadsticamente significativas pero sin relevancia clnica.
Se deben valorar preferiblemente, estimadores de efectos absolutos y no slo
relativos. Por ejemplo: RAR, NNT, RAE, RAP1. En concreto, la relevancia clnica se
mide por la reduccin absoluta del riesgo y por el nmero necesario que hay que
tratar (NNT) para lograr evitar un evento. El NNT va tomando cada vez mayor
auge.
Hay que dar ms importancia a los intervalos de confianza para medidas de
asociacin e impacto y valorar as la precisin. Los intervalos de confianza muy
anchos (poco precisos) resultan poco informativos al ser compatibles con una
amplia variedad de interpretaciones (49).
En algunos ensayos clnicos se pueden utilizar variables intermedias, como los
marcadores bioqumicos, en lugar de eventos clnicos (cambio en colesterol LDL
en vez de nmero de infartos; infecciones por el virus del papiloma humano, en
vez de cnceres de crvix). Usar LDL o las infecciones por VPH puede disminuir la
duracin del ensayo pero limita su aplicacin en la prctica clnica. La medicina
basada en evidencias exige contar los casos de eventos clnicos duros (se
entiende por duros aquellos que corresponden a un diagnstico clnico indudable).
Se deben tener siempre muy en cuenta la plausibilidad biolgica de la asociacin
encontrada y el resto de criterios generales de causalidad (Bradford Hill) vistos en
el captulo anterior (17).
RAR=reduccin absoluta del riesgo, NNT=nmero necesario para tratar, NNH= nmero necesario para daar,
IAR=incremento absoluto del riesgo, RAE=riesgo atribuible en expuestos, RAP=riesgo atribuible poblacional (ver
captulo 5).
86
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Ensayos Clínicos

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Ensayos Clnicos: Diseo y Mtodos

Compendio de Salud Pblica, 2 edicin

7. ENSAYOS CLNICOS: DISEO Y MTODOS.

El ms frecuente en publicaciones mdicas, dirigido

Objetivo: estimacin inicial de

Tpicamente incluyen slo

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Los ensayos de superioridad son los que se realizan habitualmente para

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Nada: No es posible extraer ninguna conclusin

SELECCIN DE LOS PARTICIPANTES EN UN ENSAYO

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Frmulas y ejemplos sencillos

Los criterios de inclusin y de exclusin deben especificarse con gran precisin y

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Si se incluyen slo participantes de alto riesgo se disminuye la capacidad de

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EL GRUPO CONTROL1 DE UN ENSAYO CLNICO

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contraste grande en el consumo de aceite de oliva. Los resultados finales de este

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Debe comprobarse que la aleatorizacin fue eficaz mediante una tabla. As la

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Figura 7.5. Aleatorizacin estratificada

Estratificacin por edad

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OCULTACIN DE LA SECUENCIA DE ALEATORIZACIN (OSA)

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Si no existe OSA, puede resultar imposible el enmascaramiento.

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Figura 7.6. Anlisis por intencin de tratar

Anlisis por protocolo

La alternativa al anlisis por intencin de tratar se suele llamar anlisis por

Tabla 7.7. Mortalidad a 5 aos en el Coronary Drug Project.

Si slo se tuviesen en cuenta a los buenos cumplidores en el anlisis (por

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Figura 7.7. Anlisis intermedios de in ensayo (interim analyses).