Aft - Temas de Diabetes PDF

Actualidad en
Farmacologa
y Teraputica
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AFT Vol.6 N3
Septiembre 2008
revista
trimestral
a r m a c o l o g a
Nuevos medicamentos
Cultura y Frmacos
Farmacovigilancia
El frmaco y la palabra
Casos farmacoterpicos

Fronteras en teraputica
EECC comentados
La SEF informa
Tratamiento hipoglucemiante y control

de la glucemia en los pacientes con diabetes
tipo 2 y cardiopata isqumica
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Torres (Santiago), Jos M Calleja Surez (Santiago), Ana Crdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Raimundo Carlos Garca (Granada), Juan Ramn Castillo Ferrando (Sevilla), Valentn Cea Callejo (Albacete),
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Isidoro del Ro Lozano (Las Palmas), Joaqun del Ro Zambrana (Pamplona), Jos Antonio Durn Quintana
(Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Enrique Esquerro
Gmez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodrguez (La Laguna), Jess Flrez Beledo
(Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martnez (Cdiz), Manuel Garca Morillas (Granada), Juan Gibert Rahola (Cdiz), Carmen Gonzlez Garca (Albacete), Jos A. Gonzlez Correa (Mlaga)
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Joaqun Jordn Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Crdoba), Jordi Mallol
Mirn (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martnez Sierra (Crdoba), Juan Antonio Mic Segura (Cdiz), Francisco Javier Miano Snchez (Sevilla), Carmen Montiel Lpez (Madrid), Julio Moratinos
Areces (Salamanca), Esteban Morcillo Snchez (Valencia), Alfonso Moreno Gonzlez (Madrid), Concepcin Navarro Moll (Granada), ngel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), Antonio
Rodrguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchn (Alicante), Mercedes Salaces Snchez (Madrid), M
Adela Snchez Garca (Crdoba), Luis Sanromn del Barrio (Salamanca), Jos Serrano Molina (Sevilla), M
Isabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menndez (Madrid), Andrs Torres Castillo (Crdoba), Alfonso Velasco Martn (Valladolid), ngel M Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Snchez (Madrid),
Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernndez (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).
Comit
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(Madrid). Digestivo: Agustn Albillos Martnez (Madrid); Jos M Pajares Garca (Madrid). Endocrinologa
y Metabolismo: Rafael Carmena Rodrguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatra y Gerontologa:
Jos Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodrguez Maas (Madrid); Antonio Ruz Torres (Madrid).
Hematologa: Jos Mara Fernndez (Madrid), Manuel Fernndez (Madrid). Hepatologa: Raul Andrade
(Mlaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: Jos Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan Martnez
Lpez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodrguez (Murcia), Jos
Mara Segovia de Arana (Madrid). Microbiologa, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dmaso Lpez (Madrid); Joaqun Gmez (Murcia). Nefrologa: Luis Hernando Avendao (Madrid); Joaqun
Ortuo (Madrid). Neumologa: Julio Ancochea Bermdez (Madrid), Jos Villamor Len (Madrid). Neurologa: Juan Jos Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martnez Lage (Pamplona), Justo Garca de Ybenes
(Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecologa: Juan Troyano Luque (Tenerife); Jos Antonio
Usandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmologa: Jorge Ali (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncologa:
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Gracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urologa: Eloy Snchez Blasco (Mrida); Remigio
Vela Navarrete (Madrid).
Septiembre 2008 |
volumen
3 |
- 171 -
VOL 6 N3
ndice
175
177
179
181
Editorial del Presidente

El congreso de Bilbao: una cita irrepetible
Editorial del Director
FARMADRID 17
175
Editorial Invitado
Las virtudes de la innovacin farmacutica
Farmacoterapia
Tratamiento hipoglucemiante y control de la glucemia en
los pacientes con diabetes tipo 2 y cardiopata isqumica
189
Cultura y Frmacos
Pasado y futuro de los canales de calcio y los calcio-antagonistas: prximos retos y perspectivas
196 Los inicios de los antihistamnicos
177
179
- 172 -
volumen
3 | Septiembre 2008
199
204
Nuevos Medicamentos
Nuevos medicamentos en Espaa
Farmacovigilancia
Se recogen en esta seccin notas informativas del Comit
de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de
la AEMPS
213
Casos Farmacoterpicos
Fiebre, dolor abdominal y soplo cardaco...
Y ahora qu?
septiembre 2008
215
Ensayos clnicos comentados

Estudio CORTICUS: falta de eficacia de la hidrocortisona en el shock sptico
181
3217
217
Historia de la farmacologa espaola

Semblanza del Profesor Jess Marn Lpez.
242 In Memoriam. Profesor Paul Montastruc.
223
225
El frmaco y la palabra
Anglicismos de verano
Fronteras en Teraputica
En esta seccin se recogen noticias recientes sobre
nuevas ideas farmacoterpicas, que estn en desarrollo ms o menos avanzado y que, en aos venideros,
estarn al alcance del mdico y sus pacientes
229
232
El rincn del Lector
Noticias
Aparecen aqu las noticias de inters sobre la industria farmacutica y otros temas relacionados.
238
238
La SEF informa
Programa definitivo del XXX Congreso de la SEF
242 Congresos
243
Normas para los autores de colaboraciones
Septiembre 2008 |
volumen
3 |
- 173 -
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- 174 -
volumen
3 | Septiembre 2008
editorial DEL PRESIDENTE DE LA SEF
El congreso de Bilbao:
una cita irrepetible
Francisco Zaragoz
Garca
Catedrtico y Director
del Departamento
de Farmacologa de la
Universidad de Alcal de
Henares. Presidente de
la Sociedad Espaola de
Farmacologa (SEF).
Cuando estas lneas vean la luz, se estar celebrando el XXX Congreso de nuestra Sociedad en Bilbao pero, a la hora de redactarlas, estamos en nuestros respectivos lugares de trabajo intentando culminar todos los hitos que nos habamos
marcado antes de que llegase el descanso estival.
Es ocioso afirmar algo tan evidente como que las vacaciones son necesarias, pero en estos momentos en los
que el mes de julio parece que nunca
va a terminar, se convierte la necesidad
en un anhelo. Y a los farmaclogos nos
conviene descansar para tomar fuerzas
y asistir al Congreso.
El lector se preguntar el porqu de
estas reflexiones. Realmente son motivadas por la preparacin de nuestra
reunin anual que venimos celebrando
los meses de septiembre y cuya organizacin requiere un gran esfuerzo.
Son muchos los quebraderos de cabeza que acarrea su diseo, los problemas logsticos, los contactos, los factores imprevistos, etc., y tambin cmo no decirlo , la financiacin. En los
tiempos que corren hay que contener
el coste de las inscripciones para facilitar la asistencia, pero est claro que un
evento as no se puede autofinanciar
con este tipo de ingreso, siendo necesario el apoyo de las instituciones y de
la industria farmacutica para su realizacin.
Sin embargo, los tiempos que corren
son duros y, ante los recortes que se imponen para controlar el gasto pblico,
las empresas farmacuticas disponen
de menos capacidad para contribuir a
la financiacin de las reuniones don-
de se han de exponer las novedades teraputicas. En efecto, los laboratorios

que fabrican medicamentos innovadores han de dar a conocer las investigaciones que realizan y dnde mejor se
puede llevar a cabo esta misin que en
el Congreso Nacional de Farmacologa?
El Profesor Antonio Quintana, presidente del evento que estamos celebrando, conoce bien este tema, y por ello ha
configurado un programa muy interesante para esta edicin tan emblemtica en la que hemos llegado al nmero
treinta.
Somos conscientes de que la oferta
actual de encuentros y reuniones es
abundante y que supone un gran esfuerzo en todos los sentidos la participacin. No obstante estimo que ha merecido la pena venir a Bilbao.
El programa es atractivo, la oferta
cultural promete y los das de convivencia entre los farmaclogos espaoles es deseable y muy conveniente.
En otro orden de cosas y aprovechando la oportunidad de la celebracin del congreso, deseo destacar un hecho de viva actualidad
que nos relaciona con la farmacologa de hace cuatro o cinco dcadas y tambin con costumbres que
se estn introduciendo en estos momentos.
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editorial del presidente de la sef
Se trata de las peticiones de medicamentos

por parte de algunos inmigrantes, sobre todo marroques y ecuatorianos. All, muchos
de los medicamentos que se manejan habitualmente estn ya retirados en Espaa y el
problema surge cuando la familia que est en
el extranjero y tiene reducidas posibilidades
econmicas, solicita al pariente que reside en
Espaa el medicamento que le han prescrito
en su pas. Caben tres soluciones: la ms fcil
es negar el medicamento y no contribuir a su
exportacin. Cabe tambin sustituir la medicacin por otra ms moderna y eficaz, pero sto es arriesgado porque se desconoce la
situacin del paciente. Por ltimo, con buena
voluntad, se le podra buscar un medicamento similar, pero, similar a qu? A una medicacin que actualmente consideramos disparatada? El problema es importante y cada vez
ms frecuente.
Me viene a la cabeza una prescripcin reciente de origen norteafricano que solicitaba
Natisedina como ansioltico cardiosedativo. Quiero recordar que este producto lo fabricaba en Espaa Berenguer Beneyto y contena 100 mg de feniletilbarbiturato de quinidina por comprimido. Creo que no hacen
falta ms comentarios.
Como este ejemplo puedo citar bastantes
ms, pero el mensaje es que considero que debemos estar preparados para atender este problema en el que se mezclan asuntos farmacolgicos, econmicos y, sobre todo, sociales.
Y en lo que respecta a los hbitos que se

estn introduciendo, destacar la costumbre
poco recomendable de los tatuajes. En el mejor de los casos, se llevan a cabo con extractos
de una planta denominada alhea en espaol, si bien se ha popularizado con su nombre vulgar de origen, henna. Sea como fuere, se trata de la Lawsonia inermis, planta que
contiene naftoquinonas (principalmente lawsona), pigmentos que le confieren propiedades tintreas. Los dibujos que se realizan en
la piel duran poco tiempo, borrndose al cabo de unos das.
Recientemente, la Agencia Espaola del
Medicamento ha elaborado una nota en la
que avisa de los peligros del uso de la mal
llamada henna negra diferencindola de
la anterior. Pues bien, hemos de decir que
este producto no proviene de ninguna planta medicinal ni est relacionado en cuanto a
su composicin qumica con la henna. Quede claro que esta falsa henna no tiene nada
que ver con la verdadera. Contiene p-fenilendiamina, siendo este compuesto la materia
prima de algunos champs que se han empleado por sus propiedades colorantes y que
los farmaclogos veteranos ponamos como
ejemplo de sensibilizacin cruzada con sulfamidas (antes de que se prohibiera su uso).
No deja de ser curioso cmo la historia se
repite y cmo el conocimiento de los orgenes
de los frmacos genera excelentes criterios a
la hora de enjuiciarlos
Slo la cultura da libertad... No proclamis la

libertad de volar, sino dad alas; no la de pensar,
sino dad pensamiento. La libertad que hay que dar
al pueblo es la cultura.
Miguel de UNAMUNO
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volumen
3 | Septiembre 2008
editorial del DIRECTOR
FARMADRID - 17
Antonio Garca
Garca
es Catedrtico
del Departamento
de Farmacologa (UAM).
Jefe del Servicio
de Farmacologa
Clnica del Hospital
Universitario de la
Princesa. Director
del Instituto Tefilo
Hernando de I+D del
Medicamento, UAM.
La protena
de adhesin
que aglutina a
los miembros
de Farmadrid
se denomina
curiosidad
cientfica
A Farmadrid-17 hemos acudido 150 farmaclogos de Madrid. Respondimos

as todos a una, a la llamada del profesor Jos Lus Marco Contelles
(Instituto de Qumica Orgnica, CSIC). Estas ya veteranas jornadas, de
un da de duracin, se celebran cada ao antes de irnos de vacaciones
veraniegas, en distintos centros de Madrid, universidades, CSIC, hospitales o laboratorios farmacuticos.
Las reuniones son informales, amigables, flexibles, sin burocracia, sin cuota
de inscripcin, sin estructura de sociedad cientfica ni de redes o CIBER, sin
conferencias magistrales, sin financiacin. Los gastos consisten en una comida de trabajo y dos cafs. El libro de resmenes es casero. La Fundacin Tefilo Hernando colabora cada ao en la financiacin de algunos de estos gastos.
Con sus comunicaciones orales de 10
minutos y 5 de discusin, y con sus carteles, los jvenes doctorandos y postdoctorandos son los protagonistas absolutos de Farmadrid, una red espontnea de farmaclogos que surgi hace 17 aos y que cada ao va a ms. La
protena de adhesin que aglutina a
los miembros de Farmadrid se denomina curiosidad cientfica, El gen que
la expresa recibe el nombre de respeto
por el trabajo ajeno y ganas de colaborar
con otros grupos.
Farmadrid-17 incluy 40 comunicaciones orales y 29 carteles. No es fcil digerir 69 historias cientficas en una sola
jornada, aunque fuera tan intensa como
la del pasado 11 de julio. La acogedora
sede (el saln de actos del CSIC en Serrano, y el del Instituto Rocasolano de
Qumica Fsica), los estupendos cafs de
media maana y media tarde, y la amigable comida mitigaron los efectos adversos de las 69 inyecciones de ciencia
farmacolgica, administradas a intervalos cortos. Ese ambiente facilit 1) co-
nocer el trabajo cientfico de los distintos grupos participantes; 2) dar oportunidades y estmulo a los jvenes que
ahora inician su camino investigador,
presentando su propio trabajo y escuchando el de los dems; 3) desarrollar
el espritu crtico de estos jvenes, que
participaron muy activamente formulando preguntas y respondindolas; 4)
conocer tcnicas y lneas de investigacin que siguen los distintos grupos; 5)
establecer colaboraciones; 6) crear un
ambiente grato que permita el triunfo
de ese sentimiento tan hermoso llamado amistad.
Cada ao el nmero de comunicaciones que acoge Farmadrid es mayor. Por
ello, este ao hubo la necesidad de agruparlas en dos sesiones orales paralelas y
en carteles. Hubo una larga sesin de 8
comunicaciones sobre neurotoxicidad y
neuroproteccin farmacolgica. Incluy
estudios de modelos in vivo de neurotoxicidad (isquemia cerebral en jerbos,
hipoxia hipobrica en rata, isquemia cerebral focal en rata, isquemia neonatal
en rata, modelos animales de Parkinson
y Huntington) e in vitro (cultivo de clulas cromafines o de clulas de neuroblastoma humano). Los frmacos neuroprotectores analizados pasaron por
los cannabinoides, donadores de xido
ntrico, bloqueantes del intercambiador
sodio/calcio mitocondrial o nuevos derivados del cido S-glutmico. En la sesin vascular hubo otras 8 comunicaciones. El xido ntrico (cmo no), el estrs
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volumen
3 |
- 177 -
EDITORIAL DEL DIRECTOR

oxidativo, el tromboxano A2, las COX, la angiognesis y el receptor PPAR (cmo no) estuvieron presentes en todo momento. Otras sesiones
versaron sobre canales inicos cardacos y neuronales, la exocitosis y la liberacin de neurotransmisores, la adiccin a drogas y los receptores. Hubo tambin varias comunicaciones de
qumica mdica (modelado molecular, sntesis
de profrmacos antiinfecciosos) y de farmacocintica (modelos in vitro, polimorfismos de receptores de serotonina o del sistema citocromo
p450) y diversos modelos de enfermedad en ratones transgnicos.
No es fcil seleccionar una idea destacable de
Farmadrid-17. Estuvieron muy representadas
las reas del sistema nervioso (neurotransmisin, neuroproteccin) y cardiovascular (disfuncin endotelial, diabetes). Despertaron mi
curiosidad ciertos modelos de enfermedad por
ejemplo, un modelo murino de malaria, otro
de colitis ulcerosa inducido por sulfato de dextrano y un ratn transgnico con la ablacin de
un gen que expresa el receptor de angiotensina

(1-7) denominado Mas, que produce una disfuncin endotelial.
El profesor Jos Luis Marco cont con la
inapreciable colaboracin del profesor Luis
Ganda (Instituto Tefilo Hernando, Universidad Autnoma de Madrid) en los aspectos
ms cientficos de Farmadrid-17 (recepcin de
las comunicaciones, confeccin del programa,
agrupacin por temas afines). Los dos hicieron
un buen trabajo, que los miembros de Farmadrid supimos apreciar y agradecer. En julio de
2009, la profesora Carmen Valenzuela organizar Farmadrid-18 (la mayora de edad) en el
Instituto de Investigaciones Biomdicas Alberto Sols, CSIC y Facultad de Medicina, Universidad Autnoma de Madrid. En julio de 2010,
la sede de Farmadrid-19 ser la Universidad de
Educacin a Distancia (UNED), ubicada en el
campus de la Complutense; el profesor Emilio
Ambrosio Flores (Departamento de Psicobiologa) ser el encargado de acogernos.
El tiempo es el nico capital de aquellos que

slo poseen la fortuna de su inteligencia.
Honor de BALZAC
- 178 - | |volumen
volumen46nn1
Septiembre
2006
3| |marzo
2008
editorial INVITADO
Las virtudes de la innovacin

farmacutica
Dr. Humberto Arns
Director General
FARMAINDUSTRIA
Detrs de cada
medicamento
hay, de media,
una inversin
de ms de 800
millones de euros
en I+D
La actividad esencial y caracterstica

de la industria farmacutica es la investigacin y el desarrollo de medicamentos, lo que convierte al sector en un elemento singular en nuestro entramado
social y empresarial, con riesgos y oportunidades. Por un lado, la investigacin
y el desarrollo requieren elevados costes
de inversin, lo que acarrea importantes
riesgos financieros, que se incrementan,
adems, al tratarse de un sector altamente intervenido y con largos perodos
para obtener retornos de las inversiones.
Todo ello en un contexto de creciente
competitividad y complejidad.
Pero, por otro lado, los efectos de la
innovacin farmacutica son positivos
desde numerosos puntos de vista. Para
los pacientes y sus familias, la esperanza de curacin de aquellas patologas
que todava no disponen de un tratamiento eficaz se basa en la investigacin
que pueda concluir en un medicamento
en el mercado que aumente la calidad
de vida o pueda curar la enfermedad.
De acuerdo con un informe norteamericano publicado en 2003, en los ltimos
quince aos del siglo XX el aumento total de la esperanza de vida media en el
mundo fue de 1,96 aos, de los que el
40% se debi exclusivamente a los nuevos medicamentos que aparecieron en
ese perodo de tiempo. Por lo tanto, el
primer activo de la innovacin farmacutica, el ms evidente y el ms satisfactorio, es que salva vidas.
Desde el punto de vista del sistema
sanitario pblico, que en general asume la gran parte de la factura farmacutica, la innovacin farmacutica ge-
nera ahorros netos de diversas formas:

la dilacin y la menor duracin de los
ingresos hospitalarios o la disminucin
general de los costes mdicos no farmacuticos (atencin en los servicios de urgencias, intervenciones quirrgicas, etctera) compensan con creces las inversiones adicionales que puede suponer la
adquisicin de nuevos medicamentos.
Desde la perspectiva industrial, empresarial y del conjunto de la sociedad,
la innovacin farmacutica aumenta la
productividad (se producen menos bajas laborales) y genera mayor crecimiento (creacin de puestos de trabajo, generacin de valor aadido) y competitividad (incremento del esfuerzo por parte
de las compaas farmacuticas para
lanzar antes ms y mejores frmacos).
En cualquier caso, todas las ventajas
que genera la innovacin farmacutica
se desvaneceran sin el esfuerzo continuado de los laboratorios farmacuticos
en el mbito de la investigacin y el desarrollo de nuevos frmacos. Detrs de
cada medicamento hay, de media, una
inversin de ms de 800 millones de
euros en I+D (un 152% ms que lo necesario en los aos 80), entre 12 y 14 aos
de investigacin antes de comercializar
el medicamento, ms de 10.000 molculas investigadas para que una sola llegue a convertirse en un frmaco en el
mercado y con unas probabilidades de
rentabilidad de tan slo el 30%.
Pese a todo, a finales de 2007 se encontraban en fase de desarrollo ms de
2.300 medicamentos, especialmente para el tratamiento del cncer de mama,
Septiembre 2008 |
volumen
3 |
- 179 -
editorial invitado
diabetes, alzheimer, cncer de colon, depresin,

arterioesclerosis, hipertensin o parkinson. La
carrera por la innovacin de nuevos frmacos
estimula la competencia. Se han acortado enormemente los tiempos entre la salida al mercado
del primer medicamento innovador de una determinada clase y los dems entre otras cosas
porque es el mercado (la prctica clnica) quien
decide qu medicamentos son los mejores y obtienen un mayor xito. No necesariamente el
que sale primero es el que obtiene mejores resultados teraputicos ni econmicos.
Todo esto hace que la industria farmacutica sea, desde hace muchos aos, el primer
inversor privado en I+D en el mundo y tam-
bin en Espaa, con un 18,6% del total de inversiones en investigacin y desarrollo que
realizan los sectores industriales en nuestro
pas por encima de la industria aeroespacial
(14,2%) y automovilstica (10,9%). En 2007, las
compaas farmacuticas innovadoras invirtieron 922 millones de euros en actividades
de investigacin y desarrollo, un 15 por ciento ms que en el ao anterior. Estas inversiones generan, en definitiva: esperanza en los
pacientes y una expectativa de mejora de la
calidad de vida y de la esperanza de vida;
posibilidad de ahorros en el sistema pblico de salud; incrementos de la competitividad; y valor aadido en nuestro tejido social
y empresarial.
La verdadera inteligencia no es una

herramienta, sino una mano capaz de esgrimir
con provecho cualquier herramienta de la que
se trate.
Thomas CARLYLE
- 180 -
volumen
3 | Septiembre 2008
FARMACOTERAPIA
Tratamiento hipoglucemiante y control

de la glucemia en los pacientes con
diabetes tipo 2 y cardiopata isqumica
B. Garrido, A. Corbatn y J.A. Snchez Ramos
El principal problema que presentan los enfermos con diabetes de tipo 2 es
el desarrollo de complicaciones macrovasculares, en particular el infarto
de miocardio. El 15% de estos pacientes presentan esta complicacin
dentro de los 15 aos siguientes a su diagnstico. La normalizacin de
los niveles de glucemia es de trascendental importancia para limitar
el desarrollo y la incidencia de las complicaciones macrovasculares y
mejorar as la supervivencia.
Diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina
y trastorno de tolerancia a la glucosa
lla solo si se vuelve insuficiente la secrecin de

insulina.
La Diabetes Mellitus (DM) es una alteracin

metablica de etiologa diversa, caracterizada
por un estado de hiperglucemia crnica con
alteracin del metabolismo de los hidratos de
carbono, de las grasas y del metabolismo proteico resultante de un defecto de la secrecin
de insulina, de sus acciones o una combinacin
de ambos (1).
La obesidad, en especial la visceral o central

(ndice cintura- cadera), es muy frecuente en
la DMT2. La resistencia de insulina que acompaa a la obesidad, aumenta la resistencia de
la insulina determinada genticamente en este tipo de diabetes. La DMT2 posee un fuerte componente gentico, aunque todava no se
han identificado los genes principales que predisponen a este trastorno; esta claro que se trata de una enfermedad polignica y multifactorial. Los adipocitos secretan diversos productos
biolgicos (leptina, adiponectina y factor de necrosis tumoral, entre otros) que modulan la secrecin de insulina, su accin y el peso corporal
pueden contribuir a la resistencia de insulina.
En las primeras fases del trastorno, la tolerancia a la glucosa permanece normal, a pesar de
la resistencia a la insulina, por lo que la clula
beta del pncreas aumenta la produccin de insulina. A medida que avanza la resistencia a la
insulina y la hiperinsulinemia compensadora,
los islotes pancreticos se vuelven ms insuficientes para mantener este estado de hiperinsulinemia. Se desarrolla entonces el Trastorno
de Tolerancia a la Glucosa (IGT, acrnimo del
ingls), caracterizado por grandes elevaciones
de la glucemia postprandial.(2).
Mientras la Diabetes Mellitus tipo 1 (DMT1),

que afecta fundamentalmente a sujetos jvenes, es debida a una deficiencia de insulina endgena por destruccin de las clulas beta del
pncreas, la Diabetes Mellitus tipo 2 (DMT2)
se caracteriza, no solo por un descenso de la
produccin de insulina por el pncreas, sino
tambin por una disminucin de la sensibilidad a la insulina por parte de las clulas.
B. Garrido, A. Corbatn y
J.A. Snchez Ramos
Unidad de Medicina
Interna. Instituto Madrileo
de Cardiologa. Plaza de
Ramn y Cajal, s/n. Ciudad
Universitaria. Facultad de
Medicina.Pabelln 1- 28040
Madrid.
Coordinado por
Manuela Garca Lpez
(ITH), Universidad Autnoma
de Madrid (UAM)
En estadios tempranos de la DMT2 , aparece

lo que se conoce como estado de resistencia a
la insulina, que no es mas que la aparicin de
niveles elevados de glucosa en plasma por encima del rango considerado como normal en el
periodo postprandial.
La resistencia a la insulina y la secrecin
anormal de sta, son aspectos centrales del desarrollo de la DMT2. Aunque persiste la controversia en cuanto al defecto primario, la mayor parte de los estudios, se inclinan a favor
de que la resistencia a la insulina precede a
los defectos de secrecin, y la DM se desarro-
Cuando se agota la secrecin de insulina y

aumenta la produccin heptica de glucosa
aparece la DM completa, con hiperglucemia
en ayuno y que marca el fallo de la clula beta
pancretica.
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3 |
- 181 -
farmacoterapia
CARDIOPATA ISQUMICA (CI)
DIABETES MELLITUS (DM)
DIAGNSTICO PRINCIPAL
CI+DM
DIAGNSTICO PRINCIPAL
DM+CI
La reduccin
de la
hiperglucemia
crnica
previene o
reduce las
complicaciones
microangiopticas en los dos
tipos de
diabetes
CI desconocida
EKG,
Ecocardiograma
Test de ejercicio
Normal
Seguimiento
CI conocida
EKG, Ecocardiograma
Test de ejercicio
Si positivo Consulta
Cardiologa
Anormal
Consulta Cardiologa
Tratimiento no invasivo
de la isquemia
Como la DMT2 puede tener un periodo prolongado de hiperglucemia asintomtica, muchos individuos con DMT2 presentan complicaciones en el momento del diagnstico. El riesgo
de complicaciones crnicas aumenta con la duracin de la hiperglucemia. Las complicaciones crnicas de la DM pueden considerarse no
vasculares (gastroparesia, disfuncin sexual y
afecciones de la piel) y vasculares, que a su vez
pueden ser, microvasculares (retinopata, neuropata y neuropata) y macrovasculares (cardiopatia isqumica, arteriopatia perifrica y enfermedad cerebrovascular) (2).
Los
pacientes con
DMT2 sin
antecedentes
de IAM en su
historia
clnica,
presentan un
riesgo de
enfermedad
cardiovascular equivalente a sujetos no
diabticos que
ha presentado
IAM
previamente
volumen
Normal
Seguimiento
DM conocida
Nefropata?
HbA1c>7%
Mal control
Consulta Diabetes
Nuevo Diagnstico
DM o Tolerancia alterada
a la glucosa, sndrome
metablico.
Consulta Diabetes
Figura 1. Algoritmo para el estudio del los pacientes con Cardiopata Isquemca y Diabetes Mellitus. (Tomado de Rydn L, et al. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the Euopean Society
of Cardiology and the European Study of Diabetes. En Eur Heart J 2007, 28, pp. 88-136).
Complicaciones crnicas de la DMT2: La DM

como factor de riesgo rardiovascular y la
importancia del control glucmico
- 182 -
DM desconocida
Test tolerancia oral glucosa
Lipidos y glucosa sangre
HbA1c
Si IM, objetivo normalizar la glucemia
Diferentes ensayos clnicos, aleatorizados,

con inclusin de un nmero elevado de pacientes con ambos tipos de diabetes, han demostrado de manera concluyente, que la reduccin de
la hiperglucemia crnica previene o reduce las
complicaciones microangiopticas en los dos tipos de diabetes (3,4,5). Hasta ahora, han sido
menos concluyentes las pruebas considerando a
la hiperglucemia crnica como factor casual en
el desarrollo de complicaciones macrovasculares. A pesar de ello, la arteriopata coronara y
la mortalidad son de 2 a 4 veces mas frecuentes
en los pacientes con DMT2 (6,7). Estos hechos
estn correlacionados con las concentraciones
de glucosa plasmtica en ayunas, postprandial
y los valores alcanzados de hemoglobina glicosilada (HbA1c) (8).
3 | Septiembre 2008
El estudio Framingham demostr un aumento de la arteriopatia coronara, infarto agudo de

miocardio ( IAM ) y muerte sbita, adems de
un incremento notable de la insuficiencia cardiaca congestiva ( ICC ) en la DM (9). La Sociedad Americana de Cardiologa ( AHA ) defini
recientemente la DM, como factor de alto riesgo de enfermedad cardiovascular, a la altura de
la hipertensin arterial, la dislipemia y el tabaquismo (2). Los pacientes con DMT2 sin antecedentes de IAM en su historia clnica, presentan un riesgo de enfermedad cardiovascular
equivalente a sujetos no diabticos que ha presentado IAM previamente (2).
Dada la alta prevalencia de enfermedad cardiovascular en individuos diabticos, en particular con DMT2, deben buscarse manifestaciones de enfermedad aterosclertica en el
diabtico con sntomas sugerentes de isquemia cardiaca, arteriopata perifrica o carotidea,
en pacientes con electrocardiograma en reposo con signos de IAM antiguo, o pacientes que
presentan otros factores de riesgo cardiaco. DM
y enfermedad cardiovascular pueden aparecer
como las dos caras de una misma moneda: la
DM ha sido considerada como un equivalente
de enfermedad coronaria, y a la inversa, muchos pacientes con enfermedad coronaria conocida son diabticos o presentan estados previos
(10) ( fig.1).
El pronstico de los diabticos con datos de
coronariopata o IAM es peor que en los no diabticos, y tambin es ms probable que la en-
farmacoterapia
El pronstico de
los diabticos
con datos de
coronariopata
o IAM es peor
que en los no
diabticos, y
tambin ms
probable, que
la enfermedad
coronaria
abarque ms
vasos.
La mejora
de los niveles
de glucosa en
sangre es crucial
para la
prevencin
de las
complicaciones
cardiovasculares
en la DM,
independientemente de
la terapia
hipoglucemiante
fermedad coronaria abarque ms vasos. Este

incremento de morbi-mortalidad cardiovascular parece relacionado con la sinergia de la hiperglucemia y otros factores de riesgo cardiovascular, que en el caso de los diabticos son:
la dislipemia, la hipertensin arterial, la obesidad, una escasa actividad fsica y el tabaquismo
(9,11). Otros factores de riesgo especfico son:
oligoalbuminuria, macroproteinuria, aumento
de creatinina srica y alteracin de la funcin
plaquetaria (12). Los individuos con resistencia
a insulina y DMT2, tienen niveles altos de inhibidor del activador del plasmingeno ( PAI-1)
y de fibringeno, favoreciendo el desarrollo de
trombosis.(2).
Ha persistido la preocupacin respecto al
efecto anablico y atergeno de la insulina, dado que los no diabticos con valores ms altos
de insulina, que indica resistencia a la insulina,
se asocia a un mayor riesgo de morbilmortalidad cardiovascular. Sin embargo, en el estudio
DDCT (Diabetes Control and Complications
Trial) , la mejora del perfil lipdico, colesterol
total, LDL-colesterol y triglicridos ms bajos de los pacientes con tratamiento intensivo, indic que dicho tratamiento puede reducir la mortalidad cardiovascular asociada a DM
(11,13). En el estudio UKPD (UK Prospective
Diabetes) el tratamiento con insulina y sulfonilureas no pareci aumentar el riesgo cardiovascular en pacientes con DMT2, lo que refuta las
afirmaciones anteriores sobre el efecto atergeno de estas sustancias (3). El UKPDS-33 analiz la evolucin de ms de 5000 pacientes con
DMT2, durante ms de 10 aos. De forma aleatoria un grupo de pacientes recibi tratamiento
intensivo con insulina, una sulfonilurea o metformina, mientras que el control recibi tratamiento ordinario con dieta y farmacoterapia
con el fin de reducir los sntomas. Los sujetos
incluidos en la rama con tratamiento intensivo
presentaron un valor de HbA1C de 7.0%, frente al 7.9% de los sometidos a tratamiento ordinario. Cada punto porcentual de reduccin de
HbA1C disminuy el 35% de las complicaciones microangiopticas, pero no redujo de manera concluyente la mortalidad cardiovascular,
pero tampoco la empeor.
Prevencin primaria de las complicaciones
cardiovasculares: Papel de los frmacos
hipoglucemiantes
El objetivo de la prevencin primaria de las
complicaciones cardiovasculares es disminuir
la progresin de la ateroesclerosis, y esto incluye una intervencin multifactorial. En este sentido, la pregunta de si una normalizacin eficaz
de la glucemia podra estar asociada con una

reduccin del riesgo cardiovascular, continua
siendo motivo de debate en la actualidad.
Se discute si determinados tratamientos con
hipoglucemiantes, por ejemplo hipoglucemiantes orales frente a tratamiento con insulina, poseen efectos adicionales, adems de la normalizacin de los niveles de glucosa en sangre para
la prevencin del riesgo cardiovascular. El estudio UKPD S-33 revel que el tratamiento, tanto con sulfonilureas (glibenclamida o clropropamida) como con insulina, no modific la incidencia de infarto agudo de miocardio en pacientes que haban sido diagnosticados de DM,
pero si que mejor el perfil lipdico, con reduccin de los triglicridos y aumento de las lipoprotenas de alta densidad (HDL-c). Uno de
los principales hallazgos en el UKPDS fue que,
el estricto control de la tensin arterial reduce
tanto las complicaciones microvasculares como
la macrovasculares. Solo se asoci una disminucin de la incidencia de infarto de miocardio
(IM) con una normalizacin del estado metablico, confirmando la teora que, la mejora de
los niveles de glucosa en sangre es crucial para
la prevencin de las complicaciones cardiovasculares en la DM, independientemente de la terapia hipoglucemiante.
Uno de los subestudios, UKPDS-34, pudo demostrar que un subgrupo de pacientes obesos, en
los que se consiguieron niveles estables de normoglucemia, tratados con metformina y no con
sulfonilureas, presentaron una incidencia significativamente menor de IM. Sin embargo, aquellos
pacientes obesos en los que fue necesario aadir
sulfonilureas (glibenclamida o clorpropamida)
para conseguir mantener un estado de normoglucemia, presentaron mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares (14). Una de las posibles
explicaciones para este efecto txico del tratamiento combinado, es que este tipo de pacientes
presentaban ms alteraciones metablicas y de
mayor severidad, que aquellos otros pacientes
que no precisaban de la sulfonilurea para conseguir un estado de normoglucemia.
En el estudio UKPDS, el IM fue la complicacin principal de los pacientes con DMT2, afectando a 1 de cada 7 pacientes en los 15 aos
siguientes al diagnstico de su DM. Esta cifra podra ser mayor todava, dado que uno de
los criterios de exclusin fue, haber presentado
historia de IM dentro de los 6 meses previos a
su inclusin en el estudio. Por otro lado, un nmero elevado de pacientes con historia previa
de sndrome coronario agudo y no diagnosticados de DM, presentaron estados diferentes de
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- 183 -
farmacoterapia
intolerancia a la glucosa (15).
La
hiperglucemia
es un
predictor de
la mortalidad
en el periodo
que sigue
al IAM
El paciente diabtico tras un infarto

de miocardio: Consideraciones
sobre el tratamiento con frmacos
hipoglucemiantes
La normalizacin de los niveles de glucosa
es un objetivo y un elemento clave en el tratamiento multifactorial de los pacientes diabticos que han presentado IM (16). Existen diferentes razones para considerar que un control
metablico intensivo, perfusin con insulina y
glucosa, puede resultar beneficioso durante la
fase aguda de un IM. El tratamiento intensivo
con insulina posee adems la capacidad de mejorar la funcin plaquetaria, el perfil lipdico y
disminuir la actividad del PAI-1, favoreciendo
la fibrinolisis espontnea (10)
La
administracin
de insulina
per se no
previene las
complicaciones
posteriores al
infarto, pero
estara indicado
su empleo
cuando otros
tipos de hipoglucemiantes no
fueran capaces
de conseguir un
adecuado control
metablico
El concepto de control agudo y/o crnico fue

analizado en dos estudios. El estudio DIGAMI-1 (the Diabetes mellitus Insulin Glucosa infusin in Acute Myocardial Infarction) reclut
620 pacientes con DM e IAM, aleatorizados en
dos grupos, uno control y otro en tratamiento
intensivo con insulina en perfusin durante las
primeras veinticuatro horas del IAM (17). Este
estudio demostr que el grupo que haba recibido tratamiento intensivo con insulina durante la
fase aguda del IM present una reduccin de la
mortalidad del 11% frente a ms del 40% en el
subgrupo no tratado con insulina antes del IM.
Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiologa y la Asociacin Europea para el Estudio de las Diabetes han recomendado, dentro
de sus directrices, la perfusin de insulina tan
pronto como sea posible, para restablecer los
valores de glucosa en sangre en todos los pacientes diabticos que ingresan en las unidades
coronarias. Posteriormente, el control estricto
de la glucemia deber conseguirse a travs de
modificaciones en los hbitos de vida, con la
dieta , lo antidiabticos orales e insulina.
En este sentido, en el estudio DIGAMI-1 no se
lleg a determinar si el IAM es una indicacin
para el tratamiento con insulina a largo plazo
independientemente de los valores de glucemia
alcanzados. Este punto fue objeto de estudio en
el estudio DIGAMI-2, cuyos resultados fueron
publicados en el ao 2005 (18). En este caso se
incluyeron 1253 pacientes con DMT2 o sin historia de DM, pero con unas glucemias superiores a 200mg/dl e IAM a su ingreso, que se distribuyeron en tres grupos de estudio: 1) Tratamiento con perfusin de insulina dentro de las
primeras veinticuatro horas, seguido de inyec-
- 184 -
volumen
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ciones de insulina s.c. 2) Tratamiento con perfusin de insulina dentro de las primeras veinticuatro horas, seguido de tratamiento convencional con hipoglucemiante oral y 3) Control
rutinario de acuerdo con la pauta local. Los tres
grupos fueron equiparables en edad, sexo, ndice de masa corporal, tiempo de evolucin de la
DM, tratamiento de la isquemia coronaria y tratamiento con insulina antes de la hospitalizacin. El periodo de seguimiento fue de 2.1 ao,
frente a los 3.4 aos en el DIGAMI-1.
El estudio DIGAMI-2 no lleg a confirmar los
resultados del estudio DIGAMI-1, en el sentido
de que la insulina llegara a tener algn efecto
sobre el pronstico de estos pacientes. No aparecieron diferencias estadsticamente significativas en trminos de mortalidad o complicaciones despus del IAM. Sin embargo, epidemiolgicamente, los datos del estudio DIGAMI-2 indican que la hiperglucemia es un predictor de la
mortalidad en el periodo que sigue al IAM. Los
resultados no logran responder la pregunta de
s el empleo de insulina en el IAM debera ser
una indicacin, tal y como indic el DIGAMI-1.
No obstante, deberamos tener en cuenta, que
en el estudio DIGAMI-2, los valores de HbA1c
que presentaron los pacientes fue de 7.3% vs al
8% de los pacientes en el DIGAMI-1. Por otro
lado, la perfusin de insulina, de pauta obligada durante la fase aguda en los dos primeros grupos del estudio, solo estuvo indicada en
la fase siguiente, en el tercer grupo de estudio.
Otro punto es que el 78 % de los pacientes presentaban revascularizacin coronaria en comparacin con, el casi, 50% de los pacientes en
el DIGAMI-1. Se podra deducir, que la administracin de insulina per se no previene las
complicaciones posteriores al infarto, pero estara indicado su empleo cuando otros tipos de
hipoglucemiantes no fueran capaces de conseguir un adecuado control metablico.
Distintos estudios apuntan a que los niveles
elevados de glucosa, podran alterar la funcin
endotelial y aumentar la reaccin inflamatoria
y la actividad procoagulante. La reaccin hormonal que tiene lugar en relacin con el stress
producido por el IM, comprende varias y diferentes reacciones metablicas: aumento de la
resistencia a la insulina, aumento de la liplisis (los cidos grasos podran ejercer un efecto
pro-arritmognico y ampliar as el rea infartada), disminucin de la utilizacin de la glucosa y liberacin de insulina endgena (solo la
exgena disminuye los niveles de cidos grasos
libres y su recaptacin por los miocitos). Por lo
tanto, podramos asumir que el tratamiento con
insulina en pacientes con IAM, permite mejorar
farmacoterapia
Las
recomendaciones
de la Asociacin
Americana de
Cardiologa
estn en lnea
con las recientes
recomendaciones
europeas,
considerando
necesario la
perfusin de
insulina en
pacientes con
IM complicado
o no, para
conseguir unos
buenos niveles de
glucemia
la regeneracin miocardica y favorecer as las

condiciones hemodinmicas. La perfusin de
insulina debera ser empleada inmediatamente en pacientes con IM una vez ingresados. Las
recomendaciones de la Asociacin Americana
de Cardiologa estn en lnea con las recientes
recomendaciones europeas, considerando necesario la perfusin de insulina en pacientes con
IM complicado o no, para conseguir unos buenos niveles de glucemia (10,19).
Los resultados de los estudios DIGAMI-1 y
DIGAMI-2 confirman el importante papel del
control metablico en el tratamiento de los pacientes diabticos tras sufrir un IM
Las tiazolidindionas son un grupo relativamente nuevo de antiabticos orales cuyo mecanismo de accin consiste en un aumento de
la captacin perifrica de glucosa mediada por
insulina, en msculo esqueltico y tejido adiposo, actuando sobre receptores intracelulares especficos denominados receptores activadores
por proliferacin de peroxisomas subtipo gamma (PPAR-gamma)(20). Tambin favorecen la
diferenciacin y maduracin de los adipositos e
inhiben la liplisis. Hay datos que sugieren que
los efectos metablicos y vasculares adicionales
pueden reducir el riesgo aterosclertico y cardiovascular, por ejemplo, disminuyendo la expresin de PAI-1(21). Independientemente de
sus efectos sobre la glucosa, se presentan como
una opcin prometedora para la prevencin secundaria en pacientes con enfermedad cardiovascular. Este aspecto ha sido estudiado en el
ensayo PROspective pioglitAzone Clinical Trial
In macroVascular Events ( PROACTIVE ) (22 ).
En l, 5238 pacientes con DMT2, de los cuales
2445 haban presentado previamente IM, se reclutaron de forma aleatorizada para recibir tratamiento aadido con pioglitazona o placebo a su
tratamiento hipoglucemiante habitual. Los pacientes fueron seguidos durante un periodo de
34.5 meses de media y se tuvieron en cuenta los
valores de HbA1c en ambos grupos. Sus resultados demostraron una reduccin significativa
de los eventos cardiovasculares (p=0.095) en el
grupo tratado con pioglitazona, pero con mayor
prevalencia de efectos secundarios y entre ellos,
la retencin de lquidos y el fallo cardiaco. Por lo
tanto, este hipoglucemiante podra ser rentable
para aquellos pacientes que no presenten antecedentes de fallo cardiaco en su historia clnica.
Finalmente, varias observaciones epidemiolgicas apuntan al importante papel de la hiperglucemia posprandial en el desarrollo de las
complicaciones macrovasculares. Esta observacin, originalmente hecha dentro del estudio
DECODE, Diabetes Epidemiology Collaborative Anlisis of Diagnostic Criteria in Europe

(23), y confirmada posteriormente por otros estudios, no ha podido ser ratificada con la realizacin de ensayos clnicos. Es decir, una intervencin sobre los valores de la glucemia posprandial, podra suponer un beneficio adicional
para aquellos pacientes con DM y cardiopata
isqumica..
El HEART2D Study (24), que incluy a 1355
pacientes con DMT2 distribuidos aleatoriamente para recibir tratamiento con insulina protamina (NPH) o insulina glargina, de acuerdo con
los niveles de glucosa en ayunas ( estrategia preprandial ), o insulina lispro antes de las comidas
(para control de los niveles de glucosa posprandial), responder la pregunta sobre cual ser el
impacto de las diferentes estrategias en este tipo
de pacientes diabticos y con con IM previo.
Tratamiento actual para el control de la
glucemia en los pacientes con DMT2 y
riesgo cardiovascular elevado
El tratamiento de estos pacientes debera centrarse en la normalizacin de sus niveles de glucosa en sangre, la tensin arterial y cifras de lpidos,
y debera tambin incluir orientacin en cuanto
a modificacin de hbitos de vida. Realmente, el
mantenimiento de niveles de glucosa en sangre
adecuados es una de los elementos clave para la
atencin integral del paciente diabtico.
No existe un consenso amplio para el tratamiento de este tipo de pacientes, pero varias
asociaciones defienden como objetivo, valores
de HbA1c inferiores al 7% o 6.5% (tabla 1).
Tabla 1. Objetivos recomendados por diferentes
organizaciones para pacientes diabticos
Organizacion
HbA1c (%)
FPG(mg/dl)
P o s p r a n d ial
PG(mg/dl)
ADA
<7
<120
Ninguno
IDF-Europe
< 6.5 igual
< 108 igual < 135 igual
AACE
< 6.5 igual
< 108 igual <140 igual
ADA= American Diabetes Association; AACE= American Association of

Clinical Endocrinology; IDF= Internacional Diabetes Federation. (Adaptado de Rydn L, et al. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the Euopean Society of Cardiology and the European Study of
Diabetes. En Eur Heart J 2007, 28, pp. 88-136 ) HbA1c= Hemoglobina
glicosilada FPG= Glucemia en ayunas. Posprandial PG= Glucemia 2 horas despus de la ingesta de alimentos
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volumen
3 |
- 185 -
farmacoterapia
Tabla 2. Modalidades de tratamiento

farmacolgico y problemas relacionados en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Tabla 3. Estrategia para la seleccin de

terapia hipoglucemiante en funcin de la
situacin metablica del paciente
Problema potencial
Evitar o reconsiderar
Evitar o reconsiderar
Ganancia de peso
Sulfonilureas, glinidas
Glitazonas e insulina
Hiperglucemia
posprandial
Hiperglucemia en el ayuno
Sulfonilureas, glinidas
Glitazonas e insulina
Sntomas gastrointestinales
Biguanidas e inhibidores de
la alfa-glucosidasa
Resistencia a la insulina
Sulfonilureas, glinidas e insulina
Deficiencia de insulina
Biguanidas y sulfonilureas
Sntomas gastrointestinales
Hipoglucemia
Biguanidas e inhibidores de
la alfa-glucosidasa
Sulfonilureas, glinidas e insulina
Alteracin de la funcin
Biguanidas y sulfonilureas
renal
Glinidas, glitazonas, biguaniAlteracin de la funcin hedas, inhibidores de alfa-gluptica
cosidasa
Alteracin de la funcin carBiguanidas y glitazonas
dio-pulmonar
Tomado de Standl E, Fchtenbusch M. En Diabetologa 2003;
46(Suppl.1)M30-M36.
El empleo de
metformina es
una importante
opcin, tanto
en monoterapia
como combinada
con otras
opciones
teraputicas
El mayor avance, durante los ltimos aos,

para el tratamiento de los pacientes con DMT2
ha sido la llegada de un rico arsenal teraputico. Un concepto siempre presente es intentar
maximizar la eficacia teraputica y minimizar
los efectos secundarios. Esto se basa en el hecho de que, una dosis del 80% del efecto hipoglucemiante, minimiza los efectos secundarios y entre ellos el riesgo de hipoglucemia
(tabla 2). Adems, se debe tener presente a la
hora de individualizar el tratamiento, la etapa de la enfermedad y el fenotipo metablico
predominante (26). Una estrategia para seleccionar las diferentes opciones se encuentra
resumida en la tabla 3.
El empleo de metformina es una importante
opcin, tanto en monoterapia como combinada
con otras opciones teraputicas. Monnier y col.
han demostrado que el conseguir un buen control glucmico, HbA1c menor de 8%., requiere
medidas que controlen la glucemia posprandial, el tratamiento que solo mejora la glucemia
en ayunas no es suficiente (25). Hay evidencias
suficientes para pensar que los niveles de glucemia normales son convenientes para reducir los riesgos cardiovasculares en los pacientes
con DMT2. Los valores recomendados para la
mayor parte de pacientes con DMT1 y DMT2 se
encuentran reflejados en la tabla 1.
- 186 -
volumen
3 | Septiembre 2008
Tomado de Standl E, Fchtenbusch M. En Diabetologa 2003;

46(Suppl.1)M30-M36
Resumen
La DM y la enfermedad cardiovascular pueden aparecer como las dos caras de una misma
moneda: la DM ha sido considerada como un
equivalente de enfermedad coronaria y muchos
pacientes con enfermedad coronaria conocida
son diabticos o presentan estados previos.
La arteriopata coronara y la mortalidad son
de 2 a 4 veces ms frecuentes en los pacientes
con DMT2. Estos hechos estn correlacionados
con las concentraciones de glucosa plasmtica
en ayunas, posprandial y el valor de hemoglobina glicosilada (HbA1c). Hay evidencias suficientes para pensar que la normoglucemia es
una condicin necesaria para reducir los riesgos
cardiovasculares en los pacientes con DMT2.
Conseguir un buen control glucmico, HbA1c
menor de 8%., requiere medidas que controlen
la glucemia posprandial; no es suficiente con
normalizar la glucemia en ayunas.
El tratamiento de estos pacientes debera centrarse en la normalizacin de sus niveles de
glucosa en sangre, de tensin arterial, cifras de
lpidos, y modificacin de hbitos de vida. Aunque parece claro que la administracin de insulina en perfusin, durante la fase aguda, reporta
beneficios en trminos de mortalidad, an est
en debate la cuestin sobre, qu frmaco hipoglucemiante tiene mayor impacto sobre la supervivencia de los pacientes diabticos que hayan sufrido IM.
farmacoterapia
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LA SEF INFORMA
- 236 - \6/,5-%..\$)#)%-"2%
| VOLUMEN
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- 188- 54
- |- volumen
1S|eptiembre
6 n5 3N|
2008
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EN F
ARMACOLOGA
YT
ACTUALIDAD
Actualidad
en
Farmacologa
y ERAPUTICA
Teraputica
CULTURA Y FRMACOS
Pasado y futuro de los canales de calcio

y los calcio-anatagonistas: prximos retos
y perspectivas
Jos Carlos Gonzlez San Frutos y Mercedes Villarroya Snchez.
En los ltimos 200 aos se ha avanzado a pasos agigantados en el conocimiento
del papel del calcio y de los canales de calcio. A ello han contribuido los avances
metodolgicos y farmacolgicos desarrollados por numerosos grupos de investigacin
repartidos por el mundo. La caracterizacin y clonacin de los diferentes subtipos de
canales de calcio dependientes de voltaje ha facilitado el descubrimiento de una gran
variedad de frmacos capaces de bloquear selectivamente el trasiego inico hacia el
interior celular y, por ende, permitirnos manipular rutas de sealizacin intracelular
que pueden estar modificadas en numerosas patologas.
Humphry Davy
Jos Carlos Gonzlez

San Frutos y Mercedes
Villarroya Snchez.
Mercedes Villarroya Snchez.
Instituto Tefilo Hernando.
Dpto. de Farmacologa y
Teraputica. Facultad de
Medicina. Universidad
Autnoma de Madrid.
Av. Arzobispo Morcillo 4.
28029 Madrid. mercedes.
villarroya@uam.es
Coordinado por
Jess Miguel Hernndez
Guijo
Instituto Tefilo Hernando.
Dpto. de Farmacologa y
Teraputica. Facultad de
Medicina. Universidad
Autnoma de Madrid.
All por el ao 1808, el qumico britnico Humphry Davy, padre de la electroqumica junto a Faraday y Volta, mediante el uso de la tcnica de
electrolisis, aisl diferentes compuestos qumicos
entre los que se encontraba el calcio (Ca2+). Davy mezcl cal humedecida con xido de mercurio
que coloc sobre una lmina de platino, el nodo,
y sumergi una parte de mercurio en el interior
de la pasta que hiciera de ctodo; por electrlisis obtuvo una amalgama que, destilada, dej un
residuo slido muy oxidable, aunque ni siquiera
el mismo Davy estaba seguro de haber obtenido
calcio puro; con posterioridad, Bunsen en 1854 y
Matthiessen en 1856 obtuvieron el metal por electrlisis del cloruro de calcio y Henri Moissan obtuvo calcio con una pureza del 99% por electrlisis del yoduro.
Un humano adulto puede tener 1 Kg de calcio, estando localizado el 99% en los huesos y los
dientes en forma de sales de fosfato de calcio. El
1% restante es el Ca2+ ionizado y es el que participa en la mayor parte de las funciones biolgicas.
Estos datos indican que el calcio es el mineral ms
abundante en el cuerpo humano.
En el sector mdico es bien conocido que niveles bajos de calcio (hipocalcemia) disparan la produccin de hormona paratiroidea, mientras que
la hipercalcemia (elevacin del calcio plasmtico)
suele estar ocasionada por trastornos hormonales, insuficiencia renal o por crecimiento tumoral.
Si preguntsemos a la gente de a pie por el calcio,
la gran mayora contestara que es bueno para los
huesos, que se debe ingerir en la dieta en grandes
cantidades y que est presente en los productos

lcteos. No estaran equivocados. Pero un menor
grupo resaltara que este catin divalente es indispensable en la comunicacin celular y que se le
conoce como el segundo mensajero universal.
En el mundo celular, el Ca2+ es el lenguaje. Un
aumento en la concentracin intracelular de Ca2+
lleva consigo la activacin de las principales rutas
metablicas y puede finalizar en la toma de decisiones crticas como pueden ser la trascripcin de
genes o, an ms importante, en la decisin de si
una clula debe seguir viviendo o si debe morir.
Pero todo lenguaje tiene sus reglas. La concentracin extracelular de Ca2+ es aproximadamente de 2 mM, 1000 veces ms concentrado que en
el interior celular. Esto se debe a la existencia de
dos estructuras proteicas especializadas, la Ca2+ATPasa y el intercambiador Na+/Ca2+. Ambas estructuras extruyen el calcio libre del citosol hacia
el lquido extracelular generando un gradiente
qumico potente que favorece la entrada de Ca2+
cuando es necesario. Pero esta situacin no implica que la concentracin de Ca2+ libre intracelular sea de 2 M. En realidad la concentracin
de Ca2+ libre es de aproximadamente 0.1 M, en
parte debido a la existencia de protenas quelantes de Ca2+ en el citosol como son la calmodulina,
calbindina o la troponina C, entre otras muchas
protenas pertenecientes a la superfamilia de protenas con la estructura mano-EF (sitio de unin
del calcio). Por otro lado, la gran mayora de Ca2+
est recluido en el interior de organelas como son
las mitocondrias, de forma transitoria, y el retcu-
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cultura y frmacos
lo endoplsmico donde la concentracin de Ca2+

llega a ser 20000 veces superior a la del resto del
citosol.
Por tanto, cualquier variacin discreta de la
concentracin intracelular de Ca2+ va a ser detectada por multitud de sensores de calcio que van
a activar una plyade de eventos que finalizaran
en seales de supervivencia o muerte, la activacin de rutas intracelulares con la consecuente
activacin de protenas por fosforilacin o defosforilacin, la trascripcin de genes o la neurotransmisin.
Sydney Ringer
Descubrimiento del papel fisiolgico

del calcio
Sydney Ringer en 1883 trabaj en el campo de
la contraccin cardiaca. Cuando extraa el corazn de los animales de experimentacin y los sumerga en una solucin rica en sales, ste continuaba latiendo durante unos minutos hasta que
finalmente cesaba en su latido. Segn cuenta la
historia, un da realiz el mismo experimento
pero, sorprendentemente, el corazn lati durante horas sin desfallecimiento. La explicacin
a este suceso la encontr al preguntar a Fielder,
el tcnico del laboratorio, como haba preparado las soluciones. La respuesta de ste fue que
no le gustaba esperar a tener agua destilada y
que haba usado el agua del grifo. Este agua, entre otros minerales, tenia una alta concentracin
de calcio.
Bernard Katz
En 1961, el escocs William Wilton Douglas

y Robert P. Rubin concluyeron que, para la secrecin de adrenalina en la glndula adrenal de
gato, el Ca2+ era imprescindible, dando lugar al
concepto de acoplamiento estmulo-secrecin.
Algo similar realiz, en 1969, el biofsico alemn
Bernard Katz. Junto con Paul Fatt continuaron
los trabajos de Henry Dale en el campo de la
comunicacin qumica entre nervio y msculo.
Ambos establecieron que, tras la despolarizacin, en la superficie del msculo se abran unas
puertas en la membrana que permitan el paso
de Ca2+ lo que ocasionaba la contraccin muscular. Katz estableci que la comunicacin entre
neuronas por medio de neurotransmisores era
dependiente de Ca2+. Los trabajos realizados en
el ocaso de su carrera abrieron el camino al estudio de los canales inicos y su funcionamiento.
Fue uno de sus colaboradores postdoctorales, el
mdico alemn Bert Sakmann, quien al regresar
a su pas natal y junto a la inestimable ayuda de
su amigo y compaero, el fsico alemn Erwin
Neher, quien finaliz el trabajo, gracias al descubrimiento de la tcnica de patch clamp en
Erwin Neher
Bert Sakmann
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1981 y sus descubrimientos concernientes a la

funcin de los canales inicos en las clulas; ambos fueron galardonados con el premio Nobel en
Medicina y Fisiologa en 1991 por este descubrimiento.
Las puertas de Katz y Fatt

resultaron ser los canales de calcio
dependientes de voltaje
La va ms importante para la entrada de calcio
en las clulas excitables son los canales de calcio
dependientes de voltaje (CCDV). Estos juegan
un importante papel tanto en el normal funcionamiento como en varios procesos patolgicos
que ocurren en las clulas excitables. Forman
una estructura proteica anclada en la membrana
con una disposicin tal, que al abrirse permiten
el flujo selectivo de iones de calcio a travs del
poro del canal. Este trasiego de cargas inicia una
gran variedad de procesos intracelulares entre
los que destacan la contraccin muscular, la expresin gnica, la secrecin de neurotransmisores, etc. De esta forma las respuestas bioqumicas intracelulares estn ntimamente conectadas
con las seales elctricas llegadas a la superficie
de la membrana.
Los primeros en identificar estas estructuras
fueron Paul Fatt y Bernard Katz en 1953. Lo hicieron en msculo de crustceo al observar que
tras retirar los iones sodio del medio el msculo
continuaba generando potenciales de accin. Este trabajo fue continuado por el japons Susumu
Hagiwara quien profundiz en la caracterizacin
de conductancias de calcio en distintos tejidos y
especies postulando la existencia de al menos
dos subtipos de canales de Ca2+. Curiosamente,
en 1981 titul una revisin sobre el tema Calcium Channel en singular, posiblemente queriendo destacar el punto de vista de la sociedad
cientfica de la poca sobre la similitud existente
entre los distintos tipos de canales de calcio.
Estructura de los canales de calcio

El estudio de la estructura de los canales de
Ca2+ fue posible gracias al desarrollo de las tcnicas de biologa molecular. Para comprender las
bases moleculares de estos canales, primero se
tuvo que identificar a los canales inicos como
protenas heteromricas. El descubrimiento de
la estructura peptdica de las subunidades componentes de los canales fue una interesante carrera de velocidad entre varios laboratorios destacando los grupos de investigacin dirigidos
cultura y frmacos
Susumu Hagiwara
William Catterall
Richard Winyu Tsien
por Franz Hofmann y William Catterall. El primer gran descubrimiento fue la purificacin del
complejo proteico formador del canal de Ca2+ en
msculo esqueltico, en 1987, que en un principio fue denominado como receptor para dihidropiridinas. Este complejo fue definido como un
heterorreceptor formado por 5 subunidades proteicas en un porcentaje estequiomtrico a las que
se denomin 1 (170 kDa), 2 (150 kDa), (52
kDa), (17-25 kDa) y (32 kDa). La subunidad
1 fue identificada como la subunidad formadora del poro. Finalmente fue Catterall en 1991 el
primero en publicar la cadena aminoacdica que
formaba la subunidad 1. Posteriormente se fueron caracterizando el resto de las subunidades
componentes de la estructura proteica formadora del canal inico.
a)
La subunidad 1 de los CCDV tiene la
misma estructura general que la del canal de sodio dependiente de voltaje descubierta por Richard Tsien en 1991 y fue clonada en el laboratorio dirigido por Shosaku Numan que tambin
haba sido el primero en clonar el gen del canal
de sodio dependiente de voltaje. Tiene un tamao de unos 2000 aminocidos conteniendo cuatro dominios idnticos y cada uno consta de seis
segmentos que atraviesan la membrana. El elemento sensor de voltaje se sita en el segmento
4 y el canal inico sera la zona situada entre el
segmento 5 y 6, incluida el asa que une a estos
con cada uno de los 4 dominios. En total se han
clonado 10 subunidades 1 diferentes y todas
ellas tienen una distribucin y funcionalidad especifica, llegando a dar una clasificacin de los
distintos subtipos de CCDV.
b)
Se ha descrito la existencia de 4 tipos
de subunidades . La subunidad 1A (msculo esqueltico), la 1B (neuronal y cardiaca), la 2
(msculo cardiaco), la 3 (tejido neuronal y en
msculo liso y cardiaco) y la subunidad 4 (cerebro). Aunque la importancia de estas subunidades todava se est discutiendo parece ser que
hay consenso en que una de las ms importantes
funciones de este tipo de subunidades es regular
el trfico de las subunidades 1 hacia membrana.
Tambin se ha observado que las subunidades
alteran la cintica y modifican las propiedades
voltaje-dependientes de las subunidades 1.
Hans-Dieter Lux
c)
La topologa de las subunidades 2 y y
su relacin estuvo durante un tiempo por determinar, pero finalmente se postul que estaban
codificadas por un nico gen, del cual se produce
un tratamiento postransduccional dando lugar a
ambas subunidades. Funcionalmente parece ser
que este complejo es fundamental para la distribucin de canales de calcio, aunque slo hay
Estructura peptdica de los CCDV
evidencias bioqumicas de la existencia de este

complejo en los canales denominados N y L de
msculo esqueltico.
d)
La subunidad parece estar distribuida
casi exclusivamente en msculo esqueltico. En
los ltimos aos se han clonado diferentes subunidades (2-8) y parece ser que es fundamental
para el acoplamiento excitacin-contraccin aunque ste es un campo an controvertido.
Clasificacin de los canales de calcio

La primera evidencia de que debera haber
ms de un subtipo de canal de Ca2+ surgi de los
trabajos del profesor Hagiwara. Estos trabajos los
public en 1975 utilizando como modelo huevos
de estrella de mar y observ dos mecanismos diferentes para la entrada de Ca2+ en los mismos:
uno dependiente de Na+ donde la entrada de
Ca2+ se producira a potenciales de -6 mV y otro
independiente de Na+ con una corriente de Ca2+
activada a potenciales de -55 mV. A partir de estos trabajos se realizaron multitud de estudios
para contravenir la corriente cientfica inmovilista que no terminaba de creer en los datos aportados. Finalmente Hans-Dieter Lux y Emilio Carbone en 1984 determinaron dos componentes
en la corriente de entrada de calcio en neuronas
sensoriales de mamferos acuando los trminos
low- and high-voltage-activated por los que se
conoce a los canales de Ca2+ de bajo y alto umbral de activacin.
Se han descrito seis tipos de canales de Ca2+
hasta la actualidad, que se denominan T, L, N, P,
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cultura y frmacos
Q y el controvertido R. Estos canales se pueden

clasificar siguiendo criterios biofsicos y farmacolgicos. Sin embargo, una clasificacin inicial se
basa en el rango de voltaje aplicado para lograr
su apertura. Siguiendo este criterio, se pueden
clasificar los CCDV en dos categoras: de bajo
umbral y de alto umbral, tal y como catalogaron
Carbone y Lux en neuronas sensoriales de mamferos. Hasta el momento el nico canal que se
ha englobado en la categora de bajo umbral es el
canal T, mientras que el resto de canales se agrupan en la categora de alto umbral.
Canales de calcio de tipo T

Como anteriormente hemos mencionado, los
canales del tipo T necesitan poca despolarizacin para permitir el paso de iones Ca2+ y fueron descritos por el italiano Emilio Carbone y el
alemn Hans-Dieter Lux en neuronas sensoriales de mamferos. Tambin han sido encontrados
en una gran variedad de clulas excitables y no
excitables (neuronas, msculo cardiaco, msculo
liso, fibroblastos osteoblastos, astrocitos). Tal
y como postul Kurt Beam, su funcin est relacionada principalmente con la actividad marcapasos y la entrada de Ca2+ a potenciales negativos.
Estos canales se abren a potenciales muy negativos, entre -60 y -70 mV en la mayora de los
tejidos, por lo que se abren incluso antes que los
canales de sodio dependientes de voltaje, y tienen un pico mximo de corriente alrededor de
-30 mV. Se inactivan de forma voltaje dependiente y se desactivan ms lentamente que el resto de
los canales de Ca2+.
En neuronas se conocen al menos tres protenas que daran lugar a la formacin de canales
de Ca2+ de tipo T. Estas tres protenas serian las
subunidades 1G, 1H y 1I. Estos canales se distinguen por tener una sensibilidad especial por
los cationes inorgnicos quedando inhibidos por
ellos. Esta inhibicin podra contribuir a la toxicidad de algunos metales pesados. Algunos neurolpticos inhiben los tres subtipos de canales T
a concentraciones clnicamente relevantes. Tambin estn inhibidos por el cannabinoide endgeno anandamida. Otras molculas que inhiben
una u otra subunidad son amilorida, tetrametrina, difenilhidantoina y octanol.
Canales de calcio de tipo L

Los canales de Ca 2+ de tipo L son quizs
los mejor caracterizados. La primera funcin
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que se les reconoci fue la participacin esencial en el acoplamiento excitacin-contraccin

en clulas musculares cardiacas, esquelticas
y lisas. Los canales de tipo L estn expresados tambin en neuronas y clulas endocrinas donde regulan multitud de procesos entre
los que se incluyen la secrecin de hormonas
y neurotransmisores, la expresin de genes, la
estabilidad del ARN mensajero, la supervivencia celular, el dao axonal inducido por isquemia, la eficacia sinptica y la actividad de otros
canales inicos.
El potencial de membrana al que se activan
es -30 mV y se alcanza una amplitud mxima
de corriente en torno a +5 mV. La inactivacin es mucho ms lenta que la de los canales
de bajo umbral y una constante de tiempo del
orden de segundo, de ah su denominacin L
(long lasting). La concentracin de Ca 2+ intracelular desempea un papel fundamental
en el proceso de inactivacin de canales de calcio de tipo L y en general de todos los canales
de alto umbral.
El laboratorio de William Catterall fue clave
para la purificacin e identificacin de la estructura de los canales de Ca 2+ de tipo L. Las
subunidades formadoras de los canales de tipo L son la 1S, 1C , 1D y 1F y se caracterizan
por unir tanto agonistas como antagonistas de
la familia de las 1,4-dihidropiridinas. Las dihidropiridinas han sido utilizadas como ligandos
para la localizacin, aislamiento y purificacin
de los canales de tipo L ya que los canales de
tipo L son insensibles a las -toxinas, por lo
que pueden ser fcilmente aislados metodolgicamente.
Canales de calcio de tipo N

Los canales de Ca2+ de tipo N fueron el tercer
componente descubierto de los CCDV. Sus descubridores fueron Richard Tsien, Aaron Fox y
Martha Nowycky en 1985 en neuronas del ganglio dorsal de pollo.
La denominacin de tipo N de estos canales
de calcio se debe a que hasta el momento slo se
han caracterizado en clulas del tejido nervioso.
No es fcil diferenciar por mtodos electrofisiolgicos los canales de tipo N de otros canales
de alto umbral debido a que tienen una gran variabilidad en sus propiedades biofsicas. La subunidad formadora del poro es la subunidad 1B.
La mejor forma de caracterizar este tipo de canal
de Ca2+ es utilizando criterios farmacolgicos,
cultura y frmacos
Baldomero Olivera
debido a que son insensibles a las dihidropiridinas y a que se bloquean selectivamente por
-conotoxina GVIA. sta y otras toxinas se obtienen del veneno extrado a caracoles marinos del
genero Conus, que paralizan a sus presas inyectando altas concentraciones de neurotoxinas en
una maniobra asombrosamente rpida. Concretamente la -conotoxina GVIA se extrae de los
caracoles marinos de la especie C. geographus
mientras que de C. magus se extrae la
-conotoxina MVIIC. Las -conotoxinas son cadenas peptdicas de 24 a 29 aminocidos, cuya
utilizacin debemos al encomiable trabajo de
Baldomero Olivera entre otros, y de las que se estn obteniendo anlogos sintticos que se encuentran en fase de caracterizacin de sus propiedades farmacolgicas para su posible uso en
patologas en las que estn involucrados los canales de calcio de tipo N.
Caracoles marinos del gnero Conus
Canales de calcio de tipo P
Rodolfo Llins
Las corrientes de Ca2+ de tipo P se describieron por primera vez en las clulas de Purkinje cerebelosas de cobayo, aunque su caracterizacin se realiz tanto en esta estirpe celular
como en la sinapsis gigante de calamar. El colombiano Rodolfo Llins y sus colaboradores
observaron una corriente de calcio a travs de
un canal inico resistente tanto a dihidropiridinas como a -conotoxina GVIA y muy sensible a un pptido de 28 aminocidos obtenido del veneno de la araa Agelenopsis aperta, la
-agatoxina IVA. Estos canales tienen una conductancia de 10-15 pS.
Tanto los canales de tipo P como los canales de
tipo Q comparten la misma subunidad , la 1A,
por lo que normalmente suele referirse a ambos
como CCDVs de tipo P/Q.
Los canales de tipo P parecen ser los CCDVs ms ampliamente distribuidos en el sistema
nervioso central de mamferos, relacionndose
su funcin con la modulacin de la actividad sinptica, la generacin de actividad intrnseca y la
liberacin de neurotransmisores. Tambin se ha
descrito su existencia en retina, hipfisis, clulas
cromafines
Canales de calcio de tipo Q

Se identificaron en clulas granulares de cerebelo de ratn. La semejanza de estas corrientes con las de tipo P, como anteriormente hemos
mencionado, se debe a que ambos estn formados por la subunidad 1A.
Agelenopsis aperta
La forma ms utilizada para la separacin de

las corrientes de tipo P y de tipo Q es emplear
rangos de concentracin de toxinas especficos.
Se diferencian de los canales de tipo P por presentar una menor sensibilidad a la -agatoxina
IVA (se bloquean a concentraciones del rango
nM) y presentan una cintica de inactivacin
ms rpida. En cuanto a su funcin, se les relaciona con la liberacin de neurotransmisores en
el sistema nervioso central.
Canales de calcio de tipo R

Se describieron por primera vez en 1993 en clulas granulares de cerebelo en el laboratorio del
Dr. Tsien.
La demostracin de su presencia tiene el
gran inconveniente de la carencia de una herramienta farmacolgica refutada. La piedra
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cultura y frmacos
Papaverina
angular de los defensores de este tipo de canal

es la existencia de la subunidad 1E que formara un canal de alto umbral de activacin que
carecera de huella farmacolgica. Por regla
general, se suele clasificar como corriente R toda aquella corriente de Ca 2+ insensible al bloqueo por dihidropiridinas, a toxinas orgnicas
en el rango de actuacin en los canales de Ca 2+
caracterizados farmacolgicamente y que slo
puede ser bloqueada por cadmio.
volumen
Un importante paso en el conocimiento de los

CCDV, y por consiguiente de su papel en la clnica, fue el descubrimiento de molculas que bloqueaban selectivamente algunos subtipos de canales de Ca2+. Son los calcio-antagonistas.
El uso de los CCDV como dianas teraputicas surge de los trabajos originales de Albrecht
Fleckenstein y el descubrimiento de los calcioantagonistas, pero an hoy en da sigue vigente como un campo propicio para el descubrimiento de nuevos frmacos o para el uso de
viejos frmacos en circunstancias diferentes.
Por ejemplo, los antiepilpticos gabapentina y
pregabalina se estn usando ahora para combatir el dolor neuroptico ya que se ha demostrado que se unen eficientemente a las subunidades 2- de los CCDV y se estn sintetizando pptidos anlogos a las -toxinas para luchar contra el dolor neuroptico intratable.
Otros tipos de patologas son dianas de estudio mediante el tratamiento especfico de
los CCDV implicados en ellas. Ejemplos de
estas enfermedades son la parlisis peridica por hipopotasemia, la miastenia gravis, la
esclerosis lateral amiotrfica, la miopata de
ncleo central o la hipertermia maligna.
Albrecht Fleckenstein, que public sus resultados en 1964, lo consider inicialmente como el
beta-bloqueante ms potente conocido hasta entonces, pero posteriormente, al aparecer en 1965
nuevos beta-bloqueantes puros como el propranolol y compararlo con ellos, lleg a la conclusin
de que ms bien pareca un agente mixto que
Algunas enfermedades cursan con cambios patolgicos en los niveles de expresin de

CCDV. Son las denominadas canalopatas. Entre ellas estn incluidos el dolor neuroptico,
formas idiopticas de migraas, ataxias, epilepsias y el fallo congestivo cardiaco.
- 194 -
El desarrollo de los calcioantagonistas
La historia de los antagonistas del Ca2+ se remonta al ao 1960, cuando el laboratorio alemn
Knoll estaba intentando introducirse en el campo cardiovascular, buscando nuevos frmacos
vasodilatadores coronarios. Sus investigadores
se basaron en la estructura de la papaverina, alcaloide que posee notables efectos relajantes de
la fibra muscular lisa y de las arterias coronarias,
y obtuvieron el compuesto de siglas D365. Este frmaco, que se llam posteriormente verapamilo, demostr ser 100 veces ms potente que la
papaverina como dilatador coronario y se comercializ en Alemania en 1963 como antianginoso. Su uso se fue extendiendo a lo largo de los
aos, despertando gran inters, especialmente
entre los investigadores alemanes. El debate que
se abri sobre este frmaco se centraba no tanto
en su eficacia, que era indiscutible, como en su
mecanismo de accin: se dudaba por algunos de
su capacidad para incrementar el flujo sanguneo
coronario en pacientes con angor, por lo que para
ellos, su mecanismo de accin deba ser otro. Se
trataba de averiguar cual deba ser ese mecanismo. En los primeros aos 60 se lleg a conocer
que posea efectos inotrpico-negativos y que se
pareca en cierto modo a un beta-bloqueante conocido en aquella poca, el pronetalol.
Papel de los canales de calcio en

procesos patolgicos
Albrecht Fleckenstein
Verapamilo
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cultura y frmacos
presentaba propiedades vasodilatadoras coronarias y beta-bloqueantes o simpaticolticas.

Los detractores del verapamilo, fundamentalmente anglo-americanos, lo consideraron un
cardio-depresor inespecfico que deprima directamente la contractilidad miocrdica.
Por aquella poca, finales de los 60, se conoca bien el papel de los iones Na+ y K+ en la excitabilidad del corazn, pero no era bien aceptado todava el papel que desempeaba el Ca2+,
aunque comenzaba a considerarse la hiptesis
de que el Ca2+ ejerca un papel mediador entre
la seal elctrica generada en el sarcolema y el
proceso de activacin de la maquinaria contrctil. En este contexto, Fleckenstein propuso tres
posibles mecanismos de accin para el verapamilo a nivel molecular: 1) bloqueo de los movimientos de Ca2+ desde la membrana al aparato
contrctil; 2) competicin con las enzimas que
transforman la energa qumica en mecnica; y
3) bloqueo de las aminas simpaticomimticas,
que favorecen el efecto del Ca2+ en el sistema
contrctil. As, en estos aos, Fleckenstein deca que el verapamilo se comporta en primer lugar como calcio-antagonista a nivel del sistema
ATP-asa miofibrilar, y secundariamente como
un agente que desplaza las catecolaminas de
los receptores beta.
Al verapamilo se sumaron en los siguientes
aos nuevos compuestos con interesantes propiedades. As por ejemplo, se desarroll en los
laboratorios Knoll un derivado del verapamilo, el galopamil, que result ser ms potente. En
1969 aparecieron dos nuevos compuestos de los
laboratorios Bayer, Bay a 1040 y Bay a 7168, que
eran potentes vasodilatadores coronarios con
efectos cardio depresores. Nacan as el nifedipino y otros miembros del grupo de las dihidropiridinas cuyo nmero crecera en los aos
siguientes.
En los aos 70, el desarrollo de las nuevas
tcnicas de electrofisiologa permiti determinar el lugar y el mecanismo de accin de estos
compuestos, los canales de Ca2+ dependientes
de voltaje hoy denominados del subtipo-L. Naca de este modo el nuevo concepto de calcioantagonistas, tambin denominados bloqueantes de canales de Ca2+. Este gran grupo de frmacos se subdivide actualmente en: dihidropiridinas (nifedipino, nimodipino, amlodipino), bencilalquilaminas (verapamilo) y benzotiacepinas
(diltiazem).
Posteriormente, la utilizacin de los diferentes

calcio-antagonistas permiti identificar nuevos
subtipos de canales de Ca2+ y profundizar en el
estudio del papel desempeado por el calcio en
los mecanismos de acoplamiento entre un estmulo y una determinada respuesta celular. Fueron pues, adems de su utilidad en clnica, herramientas fundamentales para avanzar en el conocimiento de procesos celulares bsicos.
Aunque en la dcada de los 90 surgieron dudas
sobre la seguridad en el uso de los calcio-antagonistas, los estudios que llevaron a estas conclusiones han sido cuestionados posteriormente.
Hoy da desempean un papel significativo en
el tratamiento de la hipertensin, especialmente
en aqulla asociada a diabetes y coronariopatas,
o en aqullos casos en que otros frmacos estn
contraindicados.
Los calcio-antagonistas existentes hoy en da
actan fundamentalmente a nivel cardiovascular, debido principalmente a su accin preferente sobre canales del subtipo L. No obstante, existen algunas excepciones como la ziconotida, una
neurotoxina que acta sobre canales del subtipo
N; o la pregabalina y la gabapentina que actan sobre canales N y P/Q, todos ellos utilizados para
el tratamiento del dolor neuroptico.
Con vistas al futuro, no cabe duda de que ser
de gran inters el desarrollo de frmacos calcioantagonistas que acten a nivel de canales no-L,
lo que ofrecera oportunidades para tratar enfermedades como la epilepsia, el vrtigo o la acalasia, adems del tratamiento del dolor del que ya
hemos hecho mencin.
Conclusiones
Todos estos CCDV tienen un gran nmero de
posibles variantes por procesamiento y uno de
los retos del futuro ser identificar qu isoformas
estn expresadas en los diferentes tejidos, cmo
est regulada su expresin y cmo la expresin
de las diferentes isoformas contribuye a la especificidad fisiolgica o se implica en procesos patolgicos. A su vez, el conocimiento de la fisiopatogenia explicar en un futuro las manifestaciones clnicas de numerosas enfermedades neurolgicas, musculares e inmunolgicas. Un largo
camino queda an por recorrer.
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CULTURA Y FRMACOS
Los inicios de los antihistamnicos

Soledad Calvo.
Hace casi cien aos que Sir Henry Dale y sus colaboradores en los laboratorios
Wellcome aislaron la histamina a partir del cornezuelo del centeno. Inmediatamente
despus, se embarcaron en un sinfn de experimentos encaminados a explorar sus
acciones biolgicas.
En 1911 descubrieron que la histamina estimulaba el msculo liso uterino y respiratorio y tena una intensa accin vasodilatadora.
En un trabajo clsico, Sir Henry Dale demostr que una reaccin alrgica local era consecuencia de una reaccin antgeno-anticuerpo
en un tejido sensibilizado y comprob que la
histamina remedaba este efecto tanto in vivo
como in vitro. En 1920 Popielski demostr que
la histamina tena, adems, un gran efecto
estimulante de la secrecin gstrica. En 1924
Sir Thomas Lewis describi la clsica triple
respuesta a la histamina, consistente en eritema local por dilatacin capilar, ppula por aumento de la permeabilidad y enrojecimiento
ms amplio por la activacin del reflejo axnico y vasodilatacin arteriolar. Sin embargo,
hasta 1927, en que Best y Dale aislaron la histamina de muestras frescas de hgado y pulmn, no se supo que esta amina era un constituyente natural del cuerpo y se encontraba
preformada en los tejidos. A continuacin, la
liberacin de histamina en el contexto de la reaccin anafilctica se demostr comparando
el contenido de histamina en el pulmn antes
y despus del shock. Henry Dale recibi en
1936 el premio Nobel de Medicina y Fisiologa
por su gran contribucin al entendimiento de
la transmisin nerviosa y por sus trabajos sobre la histamina.
nombres1a
nombres1b
nombre2a
nombres1b
Sir Henry Dale
Ernest Fourneau
Dra. Soledad Calvo

Centro Regional de
Investigaciones Biomdicas,
Universidad de Castilla La
Mancha. Avda. de Almansa,
14, 02006 Albacete.
soledad.calvo@uclm.es
- 196 -
volumen
La demostracin del papel preponderante

de la histamina en las reacciones alrgicas y
la anafilaxia sirvi de estmulo para la bsqueda de compuestos capaces de contrarrestar los efectos patolgicos de la histamina. Esta bsqueda comenz en el instituto Pasteur
de Pars en los aos 30 y fue tremendamente fructfera gracias a la combinacin de dos
cientficos excelentes, el qumico Ernest Fourneau (1872-1949), que contaba con un gran nmero de frmacos sintetizados por l mismo y
el mdico Daniel Bovet (1907-1992). Aos despus ste relatara as los momentos que precedieron al descubrimiento del primer anti3 | Septiembre 2008
histamnico:
considerando las grandes similitudes entre
la histamina, la acetilcolina y la epinefrina, intentamos encontrar un antagonista de la histamina partiendo de los compuestos simptico y
parasimpaticolticos.
y su relacin con Fourneau:
ser su alumno y su colaborador durante casi 20 aos fue la mayor suerte de mi vida .
Bovet, emprendi la bsqueda del antagonista de la histamina utilizando la gran batera de frmacos que posea Fourneau en su
laboratorio y analizando su capacidad de inhibir la respuesta a la histamina en leon de
cobaya. No tard en descubrir el primer compuesto capaz de inhibir esa respuesta, el frmaco simpaticoltico F933 o piperoxan. Poco
despus, en 1937, Staub y Bovet demostraron
que el compuesto F929, la 2-isopropil-5-metilfenoxietildietil-amina, protega al cobaya contra dosis letales de histamina y antagonizaba los espasmos de msculo liso y disminua
los sntomas del shock anafilctico. Este compuesto, aunque demasiado txico para uso
clnico, sent las bases moleculares que lle-
Laboratorio de Fourneau en el Instituto Pasteur, donde

l y Daniel Bovet sintetizaron el primer antihistamnico en 1937.
cultura y frmacos
varan ms tarde al descubrimiento de todos

los antihistamnicos del grupo etilendiamina.
Antes y despus de marcar este hito en la historia de los antihistamnicos, Bovet contribuy de tal manera al desarrollo de la farmacologa que merece la pena hacer un inciso para
repasar brevemente sus contribuciones y su
ejemplar biografa.
Nacido en Suiza en 1907, se gradu en Medicina en Ginebra. Tras doctorarse lleg a Pars
en 1929, donde comenz a trabajar en el Laboratorio de Qumica Teraputica de Ernest
Fourneau.
Daniel Bovet
Durante la primera etapa de su estancia en

Francia, Bovet trabaj con la molcula del prontosil (cuya eficacia en las infecciones estreptoccicas acababa de descubrir Gerhard Domagk) con el fin de establecer en qu parte de
esta compleja molcula resida la accin teraputica. Su objetivo era lograr molculas igual
de eficaces pero ms sencillas, lo que abaratara sensiblemente su sntesis. Tras muchos experimentos y meses de trabajo descubri que
el agente teraputico era la sulfanilamida y, su
coste, muy inferior al prontosil, permiti enseguida fabricarla en grandes cantidades. En los
aos siguientes Bovet y sus colaboradores sintetizaron muchos otros derivados que salvaron
millones de vidas durante la segunda guerra
mundial. Gerhard Domagk obtuvo el premio
Nobel por el descubrimiento del prontosil pero
fue Daniel Bovet el que hizo que el tratamiento
con sulfamidas se convirtiera en una realidad.
El inters de Bovet por la histamina surgi
poco despus. El hecho de que no existiera
ninguna sustancia natural capaz de contrarrestar los efectos negativos de la histamina
le impuls a buscar una sustancia artificial
que lo hiciera. Tras encontrar en 1937 el F929,
su investigacin hasta 1944 se centr en encontrar sustancias ms eficaces y menos txicas, que pudieran emplearse en la clnica. Ese
mismo ao, Bernard Halperin (1904-1978) y
sus colaboradores presentaron la benzofenamina o antergan, el primer antihistamnico
utilizado con xito en la clnica y demostraron
que, adems de actividad antihistamnica, posea accin anticolinrgica y broncodilatadora. Sin embargo, el antergan resultaba todava
un compuesto demasiado txico. Tras miles
de experimentos Bovet sintetiz, en 1944, el
maleato de piyrilamina, comercializado posteriormente por Merk con el nombre de neoantergn. Este frmaco es todava uno de los
ms especficos y eficaces antagonistas de la
histamina dentro de su categora.
Los informes cientficos indican que el antergan que ms del 70% de

los pacientes con fiebre
del heno, eccema y reaccionees alrgicas a los
frmacos obtienen alivio
total o parcial con antergan. Su intensa promocin entre los mdicos resultar en una gran
demanda de este efectivo
frmaco durante la poca
de fiebre del heno.
Cartel publicitario de
MERK anunciando
NEO-ANTERGAN.
1948.
En 1947 Bovet se traslada a Roma, donde

dirigir el laboratorio de qumica teraputica del Instituto Superior de Salud y cambiar de nuevo su campo de investigacin para
centrarse en el estudio de las propiedades del
curare que se utilizaba ya como relajante de
la musculatura durante la ciruga. Sus objetivos fueron nuevamente encontrar molculas ms baratas y seguras, sintetizando, tras
varios aos de trabajo, ms de 400 molculas
entre las que figuraban la galamina y la succinilcolina.
En 1969 es nombrado director del Consejo
Nacional de Investigacin de Italia y en 1971
toma cargo de su puesto como profesor de
Psicobiologa en la Universidad de Roma. Su
foco de inters a partir de entonces ser el tratamiento farmacolgico de las enfermedades
mentales, consecuente con su teora de que stas se deben a alteraciones qumicas del cerebro. Aunque sus trabajos en este campo no se
materializaron en frmacos tiles para el tratamiento de las enfermedades mentales, s que
sentaron slidas bases para el futuro desarrollo de algunos psicofrmacos. Bovet se retir en 1982 y continu como profesor emrito
manteniendo su actividad investigadora.
Adems de un cientfico brillante, Bovet
estuvo siempre preocupado por el impacto
social, poltico y econmico de los descubrimientos cientficos, manifestando as su pensamiento en su publicacin El papel del cientfico en la sociedad moderna:
Dos tercios de la poblacin mundial son
analfabetos y caminan descalzos, entre el diez
y el quince por ciento padecen hambre, cuarenta por ciento tienen una alimentacin inadecuada, setenta por ciento carecen de aporte
suficiente de agua y ochenta por ciento de las
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3 |
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cultura y frmacos
adecuadas condiciones de higiene. Incluso los

mejores frmacos resultan ineficaces para la
gente que vive en condiciones de pobreza extrema. La ciencia, concluye, no podr resolver
todos los problemas del mundo.
Consecuente con su compromiso social Bovet jams obtuvo dinero de sus descubrimientos cientficos ni puso ninguna patente bajo su
nombre. A lo largo de su carrera fue galardonado con el premio Nobel en Medicina y Fisiologa (1957) por sus trabajos sobre la histamina y sobre el curare y con multitud de premios internacionales. Muri en Roma el 8 de
abril de 1992.
En los inicios de la dcada de los 40 la carrera por lograr el primer antihistamnico de
uso clnico se llevaba en paralelo en Francia
y en Estados Unidos. Dos aos despus de
que Bovet describiera el neo-antergan, George Rieveschl (Ohio, 19162007), trabajando en
el Departamento de Ingeniera Qumica de la
Universidad de Cincinnati, descubri el clorhidrato de difenhidramina (comercializada
con el nombre BENADRIL). El BenadrIl, en
1946, fue el primer frmaco antihistamnico
aprobado por la FDA. La compaa Parke and
Davis disfrut de la patente original del benadril, recibiendo Rieveschl el 5% de los beneficios. La patente expir en 1964, y otras compaas farmacuticas comenzaron a fabricar el
frmaco, convirtindose durante muchos aos
en el antihistamnico ms utilizado y que todava se mantiene en la teraputica antialrgica actual.
Benadril. Anuncio
de extractos Mdicos Mundiales V5N5.
Exc. Medica 1966.
En los comienzos de la dcada de los 50 ha-
ba ya un gran nmero de frmacos antihistamnicos comercializados y se utilizaban ampliamente para el control de los sntomas alrgicos conjuntivales y nasales, como el prurito,
la rinorrea, los estornudos y la congestin, as
como en la urticaria. Sin embargo, todos estos
frmacos, en mayor o menor medida provocaban efectos indeseables anticolinrgicos y
moderada o intensa somnolencia. Se conocen
ahora, con el nombre de antihistamnicos de
primera generacin. A partir de 1980 se desarrollaron los antagonistas no sedantes o de
segunda generacin para el tratamiento de las
enfermedades alrgicas, nuevas molculas,
que no atravesaban la barrera hematoenceflica y carecan del efecto depresor del SNC (Astemizol, Mequitazina, Terfenadina, Cetirizina, Ebastina, Loratadina, Fexofenadina, Azelastina, Desloratadina, Levocetirizina y Rupatadina). De estas molculas, la rupatadina
aade un nuevo mecanismo al antagonismo
antihistamnico, que es la inhibicin de otros
mediadores especficos de la inflamacin, en
este caso el PAF.
Nos hallamos pues, ante un progreso evidente de los frmacos antihistamnicos, que
son ampliamente utilizados en el control de
determinados tipos de alergias: rinitis, conjuntivitis y urticarias. Su efectividad de accin
junto con la ausencia de efectos secundarios
indeseables los convierten en los frmacos de
eleccin en el control de los sntomas que se
presentan en las enfermedades alrgicas. Su
amplio uso en la medicina del siglo veintiuno
es el mayor testigo de la importancia del descubrimiento que hizo Bovet hace ahora setenta y un aos.
Rup atadina
Levo cetiricina
Neo -Antergan
Bov et
F29 9
Bov et
Antergan
Halperin
1937
1942
Terfenadina
Difenhid ramina
Riev eschl
Clorfeni ramina
1946
1949
Fexo fenadina
Cetirizina
Loratidina
1979
1988
1996
2000
EFECTO ANTIH ISTA MNICO

EFECTO ANTICOLINRGICO
ACCIN SE DANTE
Historia de los antihistamnicos
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volumen
3 | Septiembre 2008
NUEVOS MEDICAMENTOS
Nuevos medicamentos en Espaa

Santiago Cullar
DIABETES MELLITUS DE TIPO 2

La vildagliptina
ha sido autorizada
en el tratamiento
de la diabetes
mellitus de tipo
2, para mejorar el
control glucmico
en combinacin
con metformina,
sulfonilureas o
agonistas PPAR
Las incretinas son una familia de hormonas que son liberadas en el intestino de forma continua a lo largo del da, siendo incrementados sus niveles en respuesta a la presencia de comida.
Entre las incretinas, cabe citar al GLP-1 (pptido similar al glucagn, 1) o el GIP (pptido insulinotrpico dependiente de la insulina). Forman parte de un sistema endgeno implicado en la
regulacin fisiolgica de la homeosta-sis de la glucosa. Cuando la glucemia es normal o est por
encima de los valores fisiolgicos, GLP-1 y GIP provocan un incremento de la sntesis y liberacin de insulina por parte de las clula beta de los islotes de Langerhans, del pncreas. En este
sentido, se las considera responsables del 50-70% de la insulina liberada tras las comidas.
Adicionalmente, el GLP-1 reduce la secrecin de glucagn la principal hormona hiperglucemiante en las clulas alfa pancreticas. La combinacin del incremento de los niveles de insulina con una reduccin de los correspondientes al glucagn, conduce a una reduccin de la
produccin heptica de glucosa, lo cual se traduce en una reduccin efectiva de la glucemia. Por
el contrario, cuando el estado existente es de hipoglucemia, no se produce ninguna estimulacin
de la liberacin de insulina ni supresin de la de glucagn, por lo que no se bloquea la respuesta
de este ltimo para contrarrestar fisiolgicamente la hipoglucemia. Sin embargo, la actividad de
estas incretinas est limitada fisiolgicamente por el enzima DPP-4, que las hidroliza de forma
muy rpida tras su liberacin (1-2 minutos).
Por este motivo, el bloqueo selectivo de la DPP-4 por medicamentos selectivos se traduce en un
incremento de los niveles y de la duracin de la actividad de las incretinas, aumentando la liberacin de insulina y reduciendo los niveles de glucagn en la sangre, de una forma dependiente
de la glucemia. Todo ello se asocia con una menor glucemia en ayunas y una menor respuesta
hiperglucemiante tras las comidas. Hace algo ms de un ao apareci en Espaa la sitagliptina
(Januvia, MerckSharp-Dohme) y ahora lo hace la vildagliptina (Galvus, Novartis).
La vildagliptina ha sido autorizada en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, para
mejorar el control glucmico en combinacin con metformina, sulfonilureas o agonistas PPAR
(por ejemplo, una tiazolidinodiona), en los casos en los que la dieta y el ejercicio, junto con este
tratamiento, no logren un control glucmico adecuado. La vilda
La eficacia antidiabtica de la vildagliptina, asociada a sulfonilureas, metformina o glitazonas
y medida a travs de la reduccin de la tasa de hemoglobina glucosilada (HbA1C), ha sido demostrada de forma clara, tanto en relacin al placebo como en relacin a comparadores activos, como
la pioglitazona. En trminos general, la vildagliptina produjo una reduccin de 0,8-1,0 puntos
porcentuales, algo menos en asociacin a sulfonilureas (0,6).
Coordinado por
Santiago Cullar
Director del Departamento
Tcnico del Consejo General de
Farmacuticos.
C/Villanueva, 11 . Madrid
c.e.: scuellar@redfarma.org
Asimismo, se han realizado estudios tambin en asociacin a insulina, observndose un efecto favorable con vildagliptina, aunque la magnitud de ste es clnicamente poco relevante, motivo por el
cual no est autorizada el uso combinado de vildagliptina e insulina en diabticos de tipo 2.
En comparacin con pioglitazona como terapia suplementaria a pacientes inadecuadamente
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nuevos medicamentos
controlados con metformina, la vildagliptina produjo efectos clnicos comparables, aunque ms

favorable en trminos de seguridad, especialmente por el menor incremento de peso, en relacin
a la pioglitazona.
Habida cuenta de la limitada experiencia clnica, inevitable en todo medicamento nuevo, no
se dispone de datos clnicos a largo plazo, muy convenientes para establecer el autntico valor
teraputico de cualquier medicamento antidiabtico, especialmente en lo que se refiere a mortalidad y complicaciones diabticas macro y microvasculares.
La exenatida
tambin ha sido
autorizada para
el tratamiento
de diabetes mellitus tipo 2 en
combinacin con
metformina y/o
sulfonilureas
en pacientes
que no hayan
al-canzado un
control glucmico
adecuado con las
dosis mximas
toleradas de estos
tratamientos
orales
La exenatida
acta
mimetizando las
acciones fisiolgicas del GLP-1.
Tampoco se dispone actualmente de estudios directamente comparativos con sitagliptina, su

anlogo antecesor, aunque la comparacin en paralelo parece indicar (Richter, 2008) unos efectos
comparables sobre las tasas de hemoglobina glucosilada de los pacientes, ligeramente mayores
con sitagliptina. Por otro lado, es interesante constatar que el rgimen posolgico propuesto requiere dos administraciones diarias (50 mg/12 h)1, frente a una nica diaria con sitagliptina.
La exenatida (Byetta,Lilly) tambin ha sido autorizada para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinacin con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucmico adecuado con las dosis mximas toleradas de estos tratamientos
orales.
La exenatida es un pptido de origen animal (est presente en la saliva del Monstruo de Gila,
un lagarto venenoso del sur de Estados Unidos y Norte de Mxico), que presenta una importante
homogeneidad estructural con el GLP-1, aunque con la peculiaridad de que la semivida de eliminacin en condiciones fisiolgicas pase de apenas 1-2 minutos para el GLP-1 a cerca de 3 horas
para la exenatida, al hacerse mucho ms resistente a la hidrlisis por las peptidasas fisiolgicas
(incluyendo a las dipeptidilpeptidasas).
A diferencia de vildagliptina y sitagliptina, exenatida acta mimetizando las acciones fisiolgicas del GLP-1. Su eficacia en las indicaciones autorizadas ha sido claramente demostrada frente
a placebo, incluso durante periodos de hasta tres aos. En trminos generales, la exenatida reduce en estos pacientes 1 punto porcentual de la tasa de hemoglobina glucosilda (HbA1C), mantenindola por debajo del 7% en el 46% de los pacientes y del 6,5% en el 20%. Asimismo, reduce la
glucemia en ayunas en una media de 0,6 mmol/l. Estos resultados son similares a los encontrados en estudios comparativos con analogos insulnicos (insulina aspart o glargina), salvo en la
glucemia en ayunas, ms sensible a los efectos de las insulinas.
Sin embargo, la exenatida se asocia con una reduccin significativa de peso en los pacientes
tratados, en torno a 2,2 kg a uno y 5 kg a tres aos, algo relevante teniendo en cuenta que la mayora de los pacientes con diabetes de tipo 2 tienen sobrepeso o entran francamente dentro de la
obesidad. Esta reduccin de peso se asocia tambin con una disminucin modesta pero significativa de biomarcadores hepticos y de riesgo cardiovascular (transaminasas, colesterol, triglicridos, etc.). Todo ello contrasta con el aumento de peso provocado por los derivados insulnicos
en estos pacientes, de 2-3 kg a uno ao y por encima de 4 kg a tres aos (un 75% de ellos aumentaron el peso en tres o ms kilos).
Esta interesante ventaja queda parcialmente amortiguada por un perfil de seguridad no excesivamente satisfactorio, caracterizado por frecuentes efectos digestivos que, aunque tienden a
moderarse o incluso desaparecer con la continuidad del tratamiento, no dejan de ser un moti-vo
de abandono real del tratamiento. Hasta un 9% de los pacientes tratados con exenatida suspendieron el tratamiento por este motivo, frente a solo un 1% con los anlogos insulnicos. La elevada incidencia de nuseas (50%), vmitos (20%) y diarrea (13%) tambin ha sido relacionada con el
descenso de peso de los pacientes, aunque no parece que ste una simple consecuencia del perfil
toxicolgico de la exenatida.
La exenatida es la cabeza de serie de una nueva lnea de antidiabticos, los incretina-mimticos,
aunque farmacolgicamente relacionados con los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4), que
actan retardando la degradacin del GLP-1 y otras incretinas relacionadas.
1 Salvo en combinacin con sulfonilureas, donde se recomienda una posologa de vildagliptina de 50 mg/24 h.
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3 | Septiembre 2008
nuevos medicamentos
Precisamente por ello se echa en falta la necesaria comparacin directa con estos ltimos, dado
que los mecanismos biolgicos convergen parcialmente. Los inhibidores de la DPP-4 se administran por va oral, incluso en una nica dosis diaria, y tienen un perfil toxicolgico ms benigno que
el de exenatida y, en principio, comparten un mismo espectro de indicaciones teraputicas: diabetes mellitus de tipo 2 en pacientes inadecuadamente controlados con terapias orales estndar.
No obstante, el positivo efecto de la exenatida sobre el peso de los pacientes, teniendo en cuenta
que estos frecuentemente presentan sobrepeso o incluso obesidad, puede ser un elemento a considerar especialmente en aquellos paciente con especiales problemas para cuidar su peso, pacientes
en los que incorporacin de una terapia insulnica podra agravar an ms la situacin.
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Septiembre 2008 |
volumen
3 |
- 201 -
nuevos medicamentos
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Nilotinib es
un agente
antitumoral
autorizado, como
medicamento
hurfano, para
el tratamiento
de la leucemia
mieloide crnica
cromosoma
Filadelfia
positivo en fase
crnica y en
fase acelerada,
con resistencia
o intolerancia a
un tratamiento
previo, incluido
imatinib.
Nilotinib (Tasigna, Novartis) es un agente antitumoral autorizado, como medicamento hurfano, para
el tratamiento de la leucemia mieloide crnica cromosoma Filadelfia positivo en fase crnica y en fase
acelerada, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido imatinib. Por el momento no
se dispone de datos sobre su potencial papel teraputico durante las crisis blsticas.
Forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa, actuando en concentraciones alcanzadas
con las dosis teraputicas sobre dichos enzimas, que estn acoplados a multitud de receptores celulares
y entre ellos, especficamente los receptores de tipo tirosina cinasa (RTK) los de la protena oncognica
BCR/ABL. sta es el resultado de la fusin de los genes BCR del cromosoma 22 y el ABL del cromosoma
9, dando lugar al cromosoma Filadelfia (Ph+). La expresin del gen BCR/ABL es una protena tirosn
cinasa anormal que desempea un papel fundamental en el desarrollo de la alteracin funcional de las
clulas hemopoyticas normales, al inhibir la apoptosis y, por lo tanto, facilitar la expansin del clon
leucmico.
El nilotinib es un potente inhibidor de BCR-ABL, entre 10 y 30 veces ms que el imatinib, y ha mostrado
actividad in vitro frente a numerosos los mutantes de BCR-ABL resistentes a imatinib conocidos, pero no
frente al T315I. Esta ltima mutacin est presente en el 15-20% de los pacientes resistentes al tratamiento
con imatinib. Nilotinib inhibe la actividad de BCR-ABL bloqueando el proceso de fosforilacin.
En trminos clnicos, el nilotinib produjo una respuesta citogentica mayor en el 49% de los pacientes
en fase crnica, a lo largo de un ao, mientras que en aquellos en fase acelerada se obtuvo una respuesta
hematolgica completa en el 42%, durante una media de 7 meses. Los efectos obtenidos son similares
entre los pacientes que haban mostrado intolerancia o resistencia tumoral al imatinib.
El nilotinib es un
potente inhibidor
de BCR-ABL,
entre 10 y 30
veces ms que el
imatinib
No se dispone de estudios directamente comparativos con otros inhibidores de tirosina cinasa utilizados
en la misma indicacin, aunque un pequeo estudio (Quintas-Cardama, 2007) ha puesto de manifiesto
que una importante fraccin de pacientes en fase acelerada con resistencia al nilotinib responde al
tratamiento con dasatinib. Por otro lado, los datos clnicos procedentes de dasatinib (Talpaz, 2006)
sugieren una tasa de respuestas superior2 a la obtenida con nilotinib en este tipo de pacientes, aunque
asumiendo que este tipo de comparaciones en paralelo solo tienen un valor meramente orientativo,
nunca demostrativo.
Por lo que respecta a los efectos adversos de nilotinib, estos son frecuentes e importantes; un 65-70%
de pacientes experimentan efectos graves, siendo los ms comunes trombocitopenia y neutropenia. El
perfil toxicolgico es superponible al del imatinib y de otros inhibidores de tirosina cinasa.
2. Respuesta hematolgica sustancial por encima del 90% en fase crnica, tanto en pacientes resistentes (97%) como en
intolerantes a imatinib (87%), as como del 25-33% en fases acelerada, 17-35 en fase blstica mieloide y 26% en blstica
linfoide (26%). Ms de la mitad de los pacientes en fase crnica obtienen una respuesta citogentica mayor.
BIBLIOGRAFA
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- 202 -
volumen
Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Tasigna.
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3 | Septiembre 2008
leukemia in chronic phase following

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Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med. 2006;
354(24): 2531-41.
nuevos medicamentos
DIAGNSTICO POR IMAGEN DE RESONANCIA NUCLEAR MAGNTICA (RNM)
La
Gadoversetamida
(Optimark,
Tyco Healthcare)
es un agente
potenciador de
la imagen obtenida mediante
tcnicas de
resonancia
nuclear
magntica
(RNM)
La Gadoversetamida (Optimark, Tyco Healthcare) es un agente potenciador de la imagen obtenida

mediante tcnicas de resonancia nuclear magntica (RNM), empleado en diagnstico por imagen
mediante resonancia magntica del sistema nervioso central e hgado. El gadolinio presente en la
molcula de gadoversetamida es de naturaleza paramagntica, por lo que alcanza un momento
magntico relativamente grande al ser sometidos a un campo magntico. Esto afecta a la respuesta de
los ncleos de hidrgeno de los tomos de agua prximos e incrementa la seal, mejorando aun ms la
calidad de la informacin proporcionada por la RMN (resonancia magntica nuclear).
Cuando se utiliza gadoversetamida en la deteccin de tumores hepticos, la diferencia de seal entre
el tejido tumoral y el del resto del hgado alcanza su mximo durante los primeros 90 segundos tras
la administracin IV. Por lo que se refiere a la imagen RMN del sistema nervioso central, su realce
depende de la integridad de la barrera hematoenceflica. Cuando su continuidad est interrumpida,
la presencia de gadoversetamida en el compartimento intersticial cerebral facilita la potenciacin de la
imagen enceflica por RMN.
Los ensayos clnicos controlados con un comparador activo estndar gadopentetato de meglumina
han puesto de manifiesto que la gadoversetamida no es inferior a ste en trminos de variacin
de la puntuacin de contraste entre las imgenes RMN previas y posteriores a la administracin del
agente potenciador. Asimismo, la comparacin de otros diversos parmetros, como la sensibilidad, la
especificidad o la precisin arroja una valoracin eauiparable a la del comparador, el gadopentetato de
meglumina. Esta similitud puede generalizarse al campo de la seguridad, donde la gadoversetamida ha
mostrado un perfil superponible al de los derivados de gadolinio actualmente comercializados, con un
comportamiento benigno en este sentido.
En definitiva, un nuevo agente potenciador del contraste para RMN sin ninguna ventaja aparente sobre
otros productos similares disponibles en nuestro pas.
BIBLIOGRAFA
-
Committee for Human Medicinal

Products. European Public Assessment Report (EPAR). Optimark. EMEA/
H/C/745. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada
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liver pathology: results of a Phase III
clinical trial. J Magn Reson Imaging.
1999; 9(2): 240-50.
Septiembre 2008 |
volumen
3 |
- 203 -
FARMACOVIGILANCIA
Nueva informacin de seguridad sobre

exubera (Insulina inhalada)
(Nota informativa de la AEMPS 2008/09, de 17 de junio de 2008)
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea informar
sobre nuevos datos de seguridad del medicamento Exubera, relativos a casos de cncer de
pulmn de nuevo diagnstico.
El Comit de
Medicamentos
de uso Humano
de la Agencia
Europea de
Medicamentos
ha informado
sobre siete
casos de cncer
de pulmn en
pacientes que
haban recibido
tratamiento con
Exubera
Coordinado por
Luis Ganda Juan
Instituto Tefilo
Hernando (ITH),
Universidad Autnoma
de Madrid (UAM)
- 204 -
volumen
Exubera, cuyo principio activo es insulina

humana de accin rpida para inhalacin, es un
medicamento indicado para el tratamiento de
pacientes adultos con diabetes tipo 1 en combinacin con insulina subcutnea de accin prolongada o intermedia, o con diabetes tipo 2 no
controlada adecuadamente con antidiabticos
orales y que requieran terapia con insulina.
Exubera fue autorizado mediante un procedimiento centralizado en la Unin Europea, estando disponible en nuestro pas desde junio de
2007. En enero de 2008 el titular interrumpi su
distribucin por razones comerciales, estando
previsto que el medicamento no se encuentre
disponible en nuestro pas a partir de septiembre de este ao.
El Comit de Medicamentos de uso Humano
(CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha informado sobre siete casos de
cncer de pulmn en pacientes que haban recibido tratamiento con Exubera. Cinco de los casos corresponden a pacientes tratados con Exubera dentro de ensayos clnicos controlados
con otros antidiabticos para una exposicin de
3.800 aos-persona (tasa de incidencia: 0,13 por
100 aos-persona). Entre los pacientes que recibieron los antidiabticos controles se detect un
caso de cncer de pulmn con una exposicin
total de 3.900 aos-persona (tasa incidencia de
0,02 por 100 aos-persona). Adicionalmente, se
han notificado dos casos expuestos a Exuberas,
uno de ellos procedente de un estudio no controlado y el otro notificado por un profesional
sanitario de forma espontnea. La edad de los
pacientes afectados y tratados con Exubera estaba comprendida entre los 60 y 74 aos, y todos
ellos eran ex fumadores (con periodos muy variables desde que dejaron de fumar).
A juicio del CHMP, el bajo nmero de casos,
la informacin limitada al respecto y el hecho
de que tan slo se den estos casos en pacientes
exfumadores, no permite establecer una rela-
3|
septiembre
2008
cin causal entre el tratamiento con Exubera y

el diagnstico de cncer de pulmn. No obstante, se va a proceder a la actualizacin de la informacin contenida en la Ficha Tcnica y Prospecto del medicamento, as como a requerir al
laboratorio titular de la autorizacin de comercializacin del medicamento (Pfizer) la realizacin de un estudio de seguimiento de pacientes
expuestos en ensayos controlados previos para
evaluar este posible riesgo.
En Espaa la exposicin a Exubera ha sido
relativamente pequea (en torno a dos mil pacientes) y no se ha notificado al Sistema Espaol
de Farmacovigilancia ningn caso de cncer de
pulmn asociado al tratamiento.
Teniendo en cuenta los aspectos anteriores,
y mientras no se disponga de nueva informacin, la AEMPS considera necesario emitir las
siguientes recomendaciones:
Debido a que el medicamento no estar disponible a partir de septiembre de 2008, los
profesionales sanitarios que atienden a los pacientes que se encuentren actualmente en tratamiento con Exubera deben contactar con
ellos, al objeto de sustituirlo por otras alternativas teraputicas.
Los pacientes no deben interrumpir ni modificar el tratamiento sin consultar previamente
con su mdico.
A pesar de que no hay confirmacin del riesgo y de que el tiempo de exposicin en Espaa ha sido relativamente breve, se recomienda
a los profesionales sanitarios, como medida de
precaucin, que realicen una revisin mdica a
aquellos pacientes que hayan recibido en algn
momento tratamiento con Exubera, en especial si han sido fumadores. El seguimiento se
realizar a criterio del mdico en funcin de las
caractersticas del paciente as como de los factores de riesgo que ste pudiera presentar.
farmacovigilancia
Se puede consultar la nota pblica y documento de preguntas y respuestas de la EMEA

con estas consideraciones en su pgina web
(www.emea.europa.eu), as como el informe
pblico de evaluacin (EPAR) de este medicamento.
Para una informacin ms detallada, pueden
consultar la ficha tcnica y el prospecto de Exubera en la pgina web de la AEMPS (www.

agemed.es).
Finalmente se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Centro Autonmico de Farmacovigilancia correspondiente.
Progresin tumoral, reduccin de la

supervivencia y riesgos cardiovasculares
asociados a las epoetinas: nuevas
recomendaciones de uso
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios considera necesario informar a
los profesionales sanitarios de los cambios en las condiciones de uso de las epoetinas, como
consecuencia de la evaluacin realizada en Europa de las actuales evidencias cientficas
sobre los riesgos asociados al uso de estos medicamentos.
El uso de
epoetina
mantiene
un balance
beneficio/riesgo
favorable,
recomendndose
su uso para el
tratamiento
de la anemia
nicamente si
es sintomtica
y fijando como
objetivo que
los niveles de
hemoglobina no
superen los 12
g/dl
Las epoetinas (anlogos de la eritropoyetina

humana) disponibles en Espaa son: epoetina
alfa (Epopen, Eprex), darbepoetina alfa
(Aranesp), epoetina beta (Neorecormon),
metoxi-polietilenglicol epoetina beta (Mircera)
y epoetina delta (Dynepo). An no estn
comercializadas en Espaa Binocrit (epoetina
alfa) y Retacrit (epoetina zeta). Todas ellas
estn indicadas para el tratamiento de la anemia
sintomtica en pacientes con insuficiencia renal
crnica; adems algunas estn indicadas para
el tratamiento de la anemia en pacientes con
neoplasias tratados con quimioterapia (Aranesp,
Epopen, Eprex, Neorecormon).
Los riesgos analizados se relacionan, por un
lado, con los niveles elevados de hemoglobina,
que pueden aparecer en todos los pacientes;
y por otro lado, con el impacto de los propios
medicamentos sobre la progresin del cncer y la
supervivencia en pacientes oncolgicos.
En relacin con los pacientes con
insuficiencia renal crnica, varios estudios 5,6 ,
y un metaanlisis 7 de ensayos clnicos en
los que se administr epoetina para obtener
niveles elevados de hemoglobina (superiores
a 12 g/dl), muestran que este uso puede
asociarse con un incremento de la morbilidad
cardiovascular y mortalidad global.

En relacin con los pacientes oncolgicos, se
han analizado los siguientes resultados:
Un meta-anlisis publicado en la revista JAMA,
cuyos resultados muestran un incremento de
riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) y de
la mortalidad, asociados a la administracin de
epoetina en el tratamiento de la anemia asociada
a cncer1.
Un estudio en mujeres con cncer de cuello
de tero, publicado tambin en 20082, que fue
interrumpido prematuramente debido a los
casos de tromboembolismo venoso observados
en los pacientes que recibieron epoetinas.
Los resultados provisionales de un estudio, an
no publicado, que muestran un incremento de
la tasa de mortalidad en pacientes con cncer
de mama tratadas con darbepoetina alfa.
Estos resultados se incorporan a la evidencia
procedente de estudios anteriores que muestran
un incremento de riesgo de la morbi-mortalidad
asociada al uso de epoetinas en pacientes con
tumores slidos para obtener niveles elevados
de hemoglobina3,4. En concreto, un riesgo de
septiembre
2008 |
volumen
3 |
- 205 -
farmacovigilancia
progresin del tumor, de tromboembolismo venoso

y de menor tiempo de supervivencia. En algunos de
estos estudios se utiliz epoetina en pacientes que no
reciban quimioterapia (indicacin no autorizada).
La administracin de epoetinas debe restringirse

nicamente a las indicaciones autorizadas para
cada una de ellas, en las cuales el balance beneficio/
riesgo se mantiene favorable.
Con motivo de estos datos, el Comit de

Medicamentos de Uso Humano de la EMEA (CHMP)
y su grupo de trabajo de Farmacovigilancia (PhVWP)
ha realizado una revisin de toda la informacin
disponible sobre la seguridad de la administracin de
epoetinas en pacientes con insuficiencia renal crnica
y con neoplasias no mieloides. Las conclusiones de
esta revisin indican que el uso de epoetina en
estos pacientes mantiene un balance beneficio/riesgo
favorable, recomendndose su uso para el tratamiento
de la anemia nicamente si es sintomtica y fijando
como objetivo que los niveles de hemoglobina no
superen los 12 g/dl.
El uso de epoetinas para el tratamiento de

anemia asociada a insuficiencia renal crnica o a
la quimioterapia antineoplsica debe realizarse
nicamente si es sintomtica y tiene un impacto en
el estado de salud del paciente.
Pueden consultarse a este respecto la nota pblica de

la EMEA de 23 de octubre de 20078 y la nota de prensa
de la reunin del CHMP de enero de 20089. Para una
informacin ms detallada tambin pueden consultarse
los informes pblicos de evaluacin adoptados por el
PhVWP10,11.
Adems, y especficamente para los pacientes con
cncer, el CHMP ha concluido que en pacientes con una
expectativa de vida razonablemente larga, el beneficio
de la utilizacin de epoetinas no compensa el riesgo de
progresin tumoral y de acortamiento de la supervivencia,
y por tanto, que en estos pacientes las transfusiones
sanguneas deben ser el mtodo preferido de tratamiento
de la anemia sintomtica en los pacientes que lo requieran.
Pueden consultarse a este respecto la nota pblica de la
EMEA de 26 de junio de 200812, y el correspondiente
documento de preguntas y respuestas13.
Tomando como base la informacin disponible y
las conclusiones de la evaluacin llevada a cabo por
el CHMP, LA AEMPS CONSIDERA NECESARIO
INFORMAR A LOS PROFESIONALES SANITARIOS
DE LO SIGUIENTE:
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Bennet C.L. et al. Venous Thromboembolism

and Mortality Associated With Recombinant
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vs above 10.0 g/dL without erythropoietin
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radiation and cisplatin for cervical cancer.
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Wright JR et al. Rand omized, Doble-Blind.
Placebo-Controled Trial of Erythropoietin in
- 206 -
volumen
3|
4.
5.
6.
La concentracin de hemoglobina a alcanzar como

objetivo del uso de epoetinas debe establecerse
en el intervalo de 10 a 12 g/dl, sin superar los
12 g/dl. Niveles superiores a los necesarios para
controlar la sintomatologa del paciente o evitar la
transfusin no aportan beneficios adicionales y van
acompaados de un incremento de riesgo de morbimortalidad.
Se deben seguir estrictamente las recomendaciones
establecidas en la ficha tcnica de las distintas
epoetinas, especialmente en lo que se refiere a
la monitorizacin de las concentraciones de
hemoglobina y el ajuste de dosis en funcin de sus
resultados.
Debido a que el uso de epoetinas en pacientes con
cncer se ha asociado a progresin de la enfermedad
y acortamiento de la supervivencia, las transfusiones
sanguneas deben ser la opcin preferente para
el tratamiento de la anemia asociada al cncer en
pacientes en tratamiento con quimioterapia y con
un buen pronstico de la enfermedad. Deber
considerarse en primer lugar el uso de epoetinas
slo en aquellos casos en los que los beneficios, en
trminos de calidad de vida del paciente, superan el
posible riesgo de progresin de la enfermedad.
Esta informacin se est incorporando a las fichas
tcnicas de las distintas epoetinas disponibles, las
cuales pueden consultarse en la web de la AEMPS:
www.agemed.es.
pr/3712408en.pdf.
Non-Small-Cell Lung Cancer With DiseaseRelated Anemia. J Clin Oncol 2007; 25:
1027-1032
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www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/
10. MHRA Public Assessment Report Epoetins

for the management of anaemia associated
with cancer: risk of tumour progression and
mortality. November 2007
11. MHRA Public Assessment Report Epoetins
for the management of anaemia in patients
with chronic renal disease: mortality and
cardiovascular morbidity. November 2007
12. EMEA Press Release: EMEA recommends
a new warning for epoetins for their use in
cancer patients
13. EMEA Questions and Answers on Epoetins
and the risk of tumour growth and blood
clots in the veins.
farmacovigilancia
Agonistas dopaminrgicos ergticos en

enfermedad de parkinson: actualizacin
sobre el riesgo de fibrosis valvular
cardiaca
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea informar

sobre nuevas advertencias y contraindicaciones de los derivados ergticos con actividad
dopaminrgica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: pergolida (Pharken,
Pergolida EFG), cabergolina (Sogilen, Cabergolina EFG), bromocriptina (Parlodel) y
lisurida (Dopergin), en relacin con el riesgo de fibrosis valvular cardiaca.
Algunos
de
estos
medicamentos
(bromocriptina, cabergolina y lisurida) estn
tambin indicados para el tratamiento de
trastornos hiperprolactinmicos e inhibicin/
supresin de la lactancia. Uno de los
medicamentos que contienen cabergolina
(Dostinex) tan solo dispone de estas ltimas
indicaciones, sin estar autorizado su uso en
enfermedad de Parkinson.
LA PRESENTE NOTA INFORMATIVA SOLO
HACE REFERENCIA AL USO DE ESTOS
MEDICAMENTOS EN LA ENFERMEDAD DE
PARKINSON
En relacin con este asunto, la Agencia
Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) emiti en 2004 y 2007
sendas Notas Informativas en las que se
informaba sobre el riesgo de fibrosis valvular
cardiaca asociado a pergoliday cabergolina,
incluyendo recomendaciones al respecto.
A su vez, el Comit de Medicamentos de
Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea
de Medicamentos (EMEA), mediante un
procedimiento de arbitraje en el mbito europeo,
ha evaluado el riesgo de reacciones fibrticas de
estos derivados ergticos, con especial atencin
sobre la fibrosis valvular cardiaca. En la revisin
se ha incluido informacin procedente de ensayos
clnicos, estudios observacionales y notificacin
espontnea de sospechas de reacciones adversas
de estos cuatro medicamentos, as como de
dihidroergocriptina (no comercializado en
Espaa).
El CHMP ha concluido que se debe mantener

la autorizacin de comercializacin de los
medicamentos citados, incluyendo los siguientes
cambios en la informacin de prescripcin y las
condiciones de uso autorizadas para reducir el
riesgo de reacciones fibrticas:
1. Pergolida y cabergolina:
El riesgo de reacciones fibrticas, y en
particular fibrosis valvular cardiaca, es un riesgo
conocido y parece ser mayor que para el resto de
medicamentos del grupo.
La dosis mxima diaria recomendada debe
ser de 3 mg/da para ambos medicamentos.
Se ha de actualizar la informacin del producto
en cuanto a la frecuencia de fibrosis valvular
cardiaca, debindose considerar como reaccin
adversa muy frecuente (se presenta en ms de
1 de cada 10 pacientes que toman cualquiera de
los dos medicamentos).
Asimismo, se insta a los laboratorios titulares
de ambos medicamentos a que realicen estudios
para determinar el seguimiento de estas
recomendaciones por parte de los prescriptores,
as como el impacto de las mismas sobre la
incidencia de fibrosis valvular cardiaca.
2. Bromocriptina y lisurida:
No es posible estimar el riesgo de fibrosis
valvular cardiaca asociada a su uso. No
obstante, dado que no se puede descartar
septiembre
2008 |
volumen
3 |
- 207 -
farmacovigilancia
una relacin causal, se van a reforzar las

advertencias sobre el posible riesgo de fibrosis,
especialmente en pacientes en tratamiento con
estos medicamentos a dosis altas durante largos
perodos de tiempo.
Se contraindica el uso de bromocriptina en
pacientes con antecedentes de valvulopatas
cardiacas y se reduce la dosis mxima diaria
recomendada a 30 mg/da.
La AEMPS proceder a la actualizacin de
la informacin contenida en las fichas tcnicas
y prospectos de los medicamentos citados, y
recomienda a los profesionales sanitarios lo
siguiente:

La fibrosis puede establecerse antes de la

aparicin de los sntomas, por ello debe
evaluarse el desarrollo de fibrosis, tanto
en las vlvulas cardiacas como en otras
localizaciones, a lo largo del tratamiento
con derivados ergticos, en particular
en los pacientes que reciben dosis altas
durante largos periodos de tiempo.
En aquellos pacientes tratados con
pergolida o cabergolina a dosis superiores
a 3 mg/da, o con bromocriptina a dosis
superiores a 30 mg/da, se deber revisar
dicho tratamiento, teniendo en cuenta las
nuevas recomendaciones posolgicas.
Se recuerda que se debern seguir las

recomendaciones ya establecidas para el
tratamiento con cabergolina y pergolida,
incluidas en las Notas Informativas
emitidas previamente, y que figuran en
las respectivas fichas tcnicas de ambos
medicamentos:
Utilizar slo como terapia de segunda lnea

para el tratamiento de los signos y sntomas de
la enfermedad de Parkinson en pacientes que
no toleran o no respondan al tratamiento con
agonistas dopaminrgicos no ergticos.
Realizar un ecocardiograma al inicio del
tratamiento.
No utilizar en aquellos pacientes que
presenten evidencia anatmica o antecedentes
de trastornos fibrticos.
Llevar a cabo un seguimiento del paciente,
realizando un ecocardiograma entre los 3 y 6
meses tras el inicio del tratamiento, y cada 6-12
meses posteriormente, segn evaluacin clnica
individualizada del paciente.
Se puede consultar la nota pblica y documento
de preguntas y respuestas de la EMEA con estas
consideraciones en su pgina web (www.emea.
europa.eu).
Rimonabant (Acomplia) y trastornos

psiquitricos
(Nota informativa de la AEMPS 2008/12, de 22 de julio de 2008)
Rimonabant (Acomplia) fue autorizado en la Unin Europea en junio de 2006. Su indicacin

autorizada es adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos
(IMC 30 kg/m2), o pacientes con sobrepeso (> 27 kg/m2) con factor(es) de riesgo asociados,
como la diabetes tipo 2 o dislipemia.
Hasta noviembre de 2007, se estima que
han recibido tratamiento con rimonabant
aproximadamente 455.000 pacientes en todo
el mundo, mayoritariamente en Europa.
En Espaa, se ha comercializado en marzo
de este ao 2008, y se estima que han
recibido tratamiento aproximadamente 3.000
pacientes.
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septiembre
2008
Ya desde su autorizacin en 2006, la

informacin del producto (ficha tcnica) inclua
las alteraciones psiquitricas y en particular
los trastornos depresivos, como potenciales
reacciones adversas asociadas al uso del
producto. La informacin procedente de ensayos
clnicos, tanto previos a la autorizacin de
comercializacin de rimonabant1 como realizados
farmacovigilancia
posteriormente 2 indican una frecuencia de

trastornos depresivos o alteraciones del humor
con sntomas depresivos de hasta un 10% de
los pacientes en tratamiento con rimonabant, e
ideacin suicida de hasta un 1 %.
Los factores de riesgo identificados son
la presencia o antecedentes de alteraciones
depresivas y el uso concomitante de
antidepresivos, no obstante tambin se pueden
presentar en pacientes sin factores de riesgo.
Adems, la obesidad es una condicin que
puede estar asociada con trastornos depresivos.
Como consecuencia de la experiencia tras su
comercializacin, en junio de 2007 se reforzaron
las advertencias a este respecto y se estableci la
contraindicacin en pacientes con depresin
mayor o en tratamiento con medicamentos
antidepresivos.
Posteriormente, se han continuado revisando
en la UE los datos disponibles en relacin
con los casos notificados por los profesionales
sanitarios de trastornos depresivos, ideacin
suicida y agresividad, tanto en pacientes con
antecedentes de problemas psiquitricos como
en pacientes sin estos antecedentes. Hasta
diciembre de 2007 se haban comunicado 3.102
casos (confirmados por un profesional sanitario)
de reacciones adversas en todo el mundo. El
49,5% (1.537) de estos casos incluan alguna
reaccin de tipo psiquitrico, de los cuales el 37%
(571) se consideraron graves. Las alteraciones
con mayor nmero de notificaciones eran los
trastornos depresivos, los relacionados con
ansiedad y los trastornos de sueo. En Espaa,
de los 7 casos de sospechas de reacciones
adversas notificados desde su comercializacin
al Sistema Espaol de Farmacovigilancia, seis
eran reacciones graves de tipo psiquitrico, de
los que tres tenan sintomatologa depresiva.
Como consecuencia, el Comit de
Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la
Agencia Europea de Medicamentos (EMEA),
ha concluido que la ficha tcnica de Acomplia
debe incorporar la siguiente informacin:

Los trastornos depresivos pueden ocurrir

en pacientes que no tienen factores de
riesgo evidentes, aparte de la obesidad en
s. En la experiencia post-comercializacin,
ms de la mitad de los pacientes que
presentan este tipo de trastornos lo hacen
dentro del primer mes de tratamiento,
Referencias
1.
EMEA. European public assesment report (EPAR): Acomplia. (http://www.emea.europa.eu/humandocs/

Humans/EPAR/acomplia/acomplia.htm).
2.
y aproximadamente el 80% lo hacen

dentro de los tres primeros meses. Debe
realizarse un seguimiento activo de signos
y sntomas de trastornos psiquitricos,
particularmente depresin, despus del
inicio del tratamiento. Si se diagnostica
depresin durante el tratamiento con
rimonabant, este debe suspenderse. Debe
realizarse un seguimiento del paciente y
tratarlo adecuadamente.
Teniendo en cuenta todos estos datos en
relacin con las alteraciones psiquitricas, la
Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS) considera necesario que
los profesionales sanitarios tengan en cuenta lo
siguiente:

El uso de rimonabant est contraindicado

en pacientes que tengan depresin mayor
y/o que estn recibiendo tratamiento
antidepresivo.
No debe utilizarse rimonabant en

pacientes con ideacin suicida, o con
antecedentes de ideacin suicida y
trastorno depresivo, a menos que los
beneficios del tratamiento se consideren
mayores que los riesgos. Por tanto, estos
antecedentes deben valorarse en cada
caso concreto. Tampoco se recomienda
su uso en pacientes con enfermedad
psiquitrica no controlada.
Debe vigilarse activamente la aparicin

de sintomatologa psiquitrica en los
pacientes en tratamiento con rimonabant,
particularmente de sintomatologa
depresiva. Se debe informar a los
pacientes y a sus familiares, especialmente
a aquellos con historial de trastornos
depresivos/alteraciones del humor acerca
de la necesidad de vigilar la aparicin de
tales sntomas y consultar al mdico de
inmediato en caso de que aparecieran.
En el caso de que se diagnostique

depresin o una enfermedad psiquitrica
durante el tratamiento con rimonabant,
ste debe suspenderse.
Para una informacin ms detallada puede

consultarse la ficha tcnica actualizada de
Acomplia, que se encontrar disponible en la
web de la AEMPS (www.agemed.es).
Steven E. Nissen; Stephen J. Nicholls; Kathy Wolski; et al. Effect of Rimonabant on Progression of
Atherosclerosis Trial: The STRADIVARIUS Randomized Controlled in Patients With Abdominal Obesity
and Coronary Artery Disease. JAMA. 2008;299(13):1547-1560.
septiembre
2008 |
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3 |
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farmacovigilancia
Actualizacin de la informacin relativa

a la contaminacin de viracept
(nelfinavir):Los estudios toxicolgicos
indican que no existe riesgo
(Nota informativa de la AEMPS 2008/13, de 29 de julio de 2008)
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) inform en sendas

notas informativas sobre los problemas y decisiones derivadas de la contaminacin con
mesilato de etilo durante el proceso de fabricacin de varios lotes de Viracept (nelfinavir),
un antirretroviral indicado en pacientes con infeccin por el VIH..
Puesto que el mesilato de etilo es una
sustancia con actividad genotxica conocida
(con capacidad potencial para alterar
el ADN), la Comisin Europea siguiendo
la recomendacin del CHMP (Comit
de Medicamentos de Uso Humano) de la
EMEA (Agencia Europea de Medicamentos)
suspendi la autorizacin de comercializacin
de Viracept . Posteriormente, el CHMP, tras
haberse comprobado la eliminacin de las
causas de la contaminacin, e introducidas las
medidas correctoras y preventivas pertinentes,
recomend levantar dicha suspensin de
comercializacin (ver las referidas notas
informativas de la AEMPS).
Adems, con el fin de conocer el alcance
de los riesgos de los pacientes expuestos al
medicamento contaminado, el CHMP acord
en 2007 una serie de actuaciones:

Requerir a la Compaa titular de la

autorizacin de Viracept la realizacin
de
los
est ud ios
tox icolg icos
necesarios, con objeto de conocer con
precisin el nivel txico de mesilato
de etilo.
La identificacin de aquellos pacientes
expuestos a los lotes contaminados de
Viracept con objeto de poder realizar
el adecuado seguimiento de los mismos
y en su caso decidir a qu pacientes
se debe someter a una vigilancia ms
estrecha sobre los posibles efectos
derivados del uso del medicamento
contaminado.
La Agencia Espaola de Medicamentos
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2008
y Productos Sanitarios (AEMPS) considera

ahora necesario informar a los profesionales
sanitarios sobre los resultados de los estudios
toxicolgicos realizados con la sustancia
mesilato de etilo.
Los estudios llevados a cabo en animales
muestran un valor umbral por debajo del cual
el mesilato de etilo no causa ninguna mutacin
o dao irreversible en el ADN. El valor de este
umbral extrapolado al ser humano es de 2 mg
/ kg y da. Por otro lado, los pacientes tratados
con Viracept que recibieron los mayores
niveles de contaminacin (incluyendo los
nios nacidos de madres expuestas durante la
gestacin) fueron expuestos a concentraciones
de mesilato de etilo (0,05 mg/ kg y da) muy
inferiores a ese valor umbral.
Como resultado, la AEMPS considera
necesario informar a los profesionales
sanitarios de las conclusiones del CHMP:

No existe un riesgo incrementado de

cncer o malformaciones congnitas
para los pacientes que fueron expuestos
al medicamento Viracept (nelfinavir)
contaminado con esta sustancia.
Como consecuencia, no es necesario

realizar un seguimiento especfico de
los pacientes que fueron expuestos a
Viracept contaminado, diferente al de
la prctica clnica habitual.
Puede consultarse la nota pblica y el

documento de preguntas y respuestas de la
EMEA al respecto en su pgina web (www.
emea.europa.eu).
farmacovigilancia
Natalizumab (tysabri) y
leucoencefalopata multifocal progresiva
(Nota informativa de la AEMPS 2008/15, de 14 de Agosto de 2008)
La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha recibido nueva

informacin de seguridad concerniente al medicamento natalizumab (Tysabri) y su
asociacin con nuevos casos de leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP) ocurridos
en la fase postcomercializacin en Europa.
El natalizumab es un anticuerpo
humanizado recombinante anti-4-integrina
indicado como tratamiento modificador de la
enfermedad en monoterapia para la esclerosis
mltiple remitente-recidivante en pacientes
con elevada actividad de la enfermedad a
pesar del tratamiento con interfern beta; o
bien en pacientes con enfermedad grave de
evolucin muy rpida. El medicamento fue
autorizado por la Comisin Europea el 26 de
septiembre de 2006 por un procedimiento
centralizado.
En el momento de la autorizacin se tena
constancia de la asociacin de natalizumab
(Tysabri) con la LMP debido a la deteccin
de dos casos (uno de ellos mortal) durante los
ensayos clnicos en pacientes con esclerosis
mltiple que estaban recibiendo tratamiento
concomitante con interfern beta-1a durante
ms de dos aos. Esta informacin aparece
recogida en la ficha tcnica donde se dan
instrucciones especficas a los profesionales
sanitarios. La LMP es una enfermedad
subaguda progresiva del SNC causada por la
reactivacin del virus JC, predominantemente
en pacientes inmunodeprimidos y que suele
provocar una discapacidad grave o la muerte.
Durante el periodo de post-comercializacin
se han recogido hasta finales de julio de
2008 dos casos ms de LMP asociada al
tratamiento (ninguno ocurri en Espaa). En
ellos, natalizumab (Tysabri) se administr
en monoterapia durante aproximadamente
14 y 17 meses. En ambos casos el diagnstico
se confirm basndose en la combinacin de
sntomas y signos clnicos, exploracin por
resonancia magntica y la deteccin de ADN
del virus JC en el lquido cefalorraqudeo
(LCR). A ambos pacientes se les realiz
plasmafresis para eliminar el natalizumab
(Tysabri) de la circulacin y ambos estn
siendo sometidos a un seguimiento activo
para conocer su evolucin.

Se estima que hasta junio de 2008 alrededor
de 13.900 pacientes en todo el mundo haban
recibido al menos un ao de tratamiento con
natalizumab (Tysabri) y aproximadamente
6.600 pacientes han estado sometidos
al tratamiento durante 18 meses o ms,
incluyendo los pacientes que participaron en
ensayos clnicos. El riesgo absoluto de LMP en
pacientes tratados con natalizumab (Tysabri),
sin embargo, no puede ser estimado con
exactitud.
En relacin con esta nueva informacin la
EMEA ha emitido una nota de prensa (http://
www.emea.europa.eu/Press%20Office/chmp.
htm) en la que se expresa que la deteccin
de esos casos no sugiere un cambio en la
relacin beneficio-riesgo del medicamento en
las condiciones actualmente autorizadas. No
obstante, el Comit de Medicamentos de Uso
Humano (CHMP) de la EMEA est revisando
toda la informacin disponible. El laboratorio
titular de la autorizacin de comercializacin
del medicamento ha acordado con las
autoridades europeas una carta dirigida a los
profesionales sanitarios que ser distribuida
paralelamente a esta nota informativa.
Entretanto finaliza la evaluacin por
parte del CHMP, la AEMPS recuerda a los
profesionales sanitarios la necesidad de seguir
las siguientes instrucciones:

Si un paciente presenta LMP, hay

que suspender permanentemente la
administracin de Tysabri.
Antes de iniciar el tratamiento con

Tysabri se debe disponer de una
imagen reciente de resonancia
magntica. Durante el tratamiento, debe
vigilarse a los pacientes a intervalos
septiembre
2008 |
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3 |
- 211 -
farmacovigilancia
regulares para detectar cualquier

aparicin o empeoramiento de signos
o sntomas neurolgicos que pudieran
ser indicativos de LMP. Si aparecen
nuevos sntomas neurolgicos, deber
suspenderse la administracin hasta
que se haya descartado una LMP.

El mdico deber evaluar al paciente

para determinar si los sntomas son
indicativos de disfuncin neurolgica
y, si es as, si estos sntomas son tpicos
de la esclerosis mltiple o posiblemente
indicativos de LMP. Si indican LMP, o
si existen dudas, deber interrumpirse
el tratamiento con Tysabri y debern
llevarse a cabo evaluaciones adicionales,
tales como exploracin por RM, puncin
lumbar para analizar la presencia de
ADN del virus JC en el LCR y repeticin
de las evaluaciones neurolgicas. Una
vez que el mdico haya descartado
una LMP, se puede reanudar la

administracin de Tysabri.

Tysabri est contraindicado en

pacientes con riesgo elevado de
infecciones oportunistas, incluidos los
pacientes inmunodeprimidos (como
los que estn recibiendo tratamientos
inmunodepresores o los que presentan
inmunodepresin por tratamientos
previos, p. ej. mitoxantrona o
ciclofosfamida).
Para una informacin ms detallada,

pueden consultar la ficha tcnica y el
prospecto de este medicamento en la pgina
web de la AEMPS (https ://sinaem4.
a g e m e d . e s / c o n s a e m / f i c h a sTe c n i c a s .
do?metodo = detalleForm). As mismo,
el titular ha distribuido el documento
Informacin para el mdico y Directrices
para el manejo de pacientes.

La va principal de eliminacin de los
frmacos es el rin. La tasa de eliminacin de
la mayora de los frmacos sigue una cintica
de primer orden es decir, sus concentraciones
plasmticas caen inicialmente muy rpidamente y
luego ms lentamente (cintica exponencial). Unos
cuantos frmacos se eliminan del plasma siguiendo
una cintica lineal, de orden cero; tal es el caso del
etanol cuando sus concentraciones son inferiores a
las txicas.
- 212 -
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3|
septiembre
2008
CASOS FARMACOTERPICOS
Fiebre, dolor abdominal y soplo

cardiaco... Y ahora qu?
Luz Divina Muz Jimnez, Cristbal A. Urbano Carrillo.
Planteamos un caso clnico, interesante por la escasa incidencia del proceso en
adultos, y, adems, muy ilustrativo porque demuestra que no siempre lo evidente
es sinnimo de certeza. Sirva para reflexionar sobre la necesidad de plantear
diagnstico diferencial a pesar de las evidencias.
Anamnesis
Pruebas complementarias
Mujer de 34 aos de edad, sin alergias medicamentosas conocidas, fumadora ocasional, sin
otros factores de riesgo cardiovascular ni antecedentes mdicos o quirrgicos de inters. No
realiza tratamiento habitual. No presenta antecedentes familiares de cardiopata y se encuentra asintomtica desde el punto de vista cardiovascular.
ECG: Ritmo sinusal a 100 lpm, bloqueo de rama derecha, bloqueo auriculoventricular de
primer grado, crecimiento auricular derecho.
Acude a urgencias, por fiebre termometrada

de hasta 39C y predominio vespertino, junto
con dolor en hipocondrio izquierdo de 10 das
de evolucin. Ha realizado tratamiento con antitrmicos y analgsicos habituales sin presentar mejora.
Analtica: Hemates 4.060.000/mm3, Hemoglobina 11,6 g/dL, Hematocrito 36%. Plaquetas 341.000/mm3, Leucocitos 12.300/mm3
(81% Neutrfilos, 10% Linfocitos), Glucosa
90 mg/dL, Urea 15 mg/dL, Creatinina 0,8 mg/
dL, Sodio 136 mEq/L, Potasio 4,2 mEq/L, PCR
186 mg/mL.
Exploracin fsica
Luz Divina Muz

Jimnez, Cristbal A.
Urbano Carrillo.
Unidad de Gestin Clnica
Servicio de Cardiologa
Hospital Regional
Universitario Carlos Haya
(Mlaga).
Coordinado por
Jos A. Gonzlez Correa
Dpto. de Farmacologa
Facultad de Medicina
Universidad de Mlaga.
c.e.: correa@uma.es
Radiografa de torax: Cardiomegalia ligera a

expensas de aurcula derecha, aumento del cono de la arteria pulmonar, hiperclaridad pulmonar por oligohemia. (Figura 1)
Evolucin
Mujer adulta, consciente, orientada, bien hidratada y perfundida. TA: 110/60. T 38C. FC
Tras el hallazgo exploratorio del soplo cardia100. Eupneica en reposo. Pulsos carotdeos preco, se solicita ecocardiograma transtorcico que
sentes y simtricos. Ingurgitacin yugular. Ausmuestra dilatacin ligera del VD, aurcula derecultacin cardiaca rtmica, soplo mesosistlico
cha y arteria pulmonar, atrializacion del ventrgrado II/VI en borde esternal izquierdo, soplo
culo derecho. Desde vista apical de 4 cmaras se
diastlico tricuspdeo. Auscultacin pulmonar
observa una vlvula tricspide desplazada hacia
normal. Abdomen blando y
depresible, doloroso en hipocondrio izquierdo, no se palpan
masas ni megalias, sin defensa
ni irritacin peritoneal. Pulsos
perifricos presentes. No edematizacin en
Figura 1. Radiografa de torax anteroposterior y lateral, que muestra crecimiento auricular
miembros infederecho y oligohemia pulmonar.
riores.
Septiembre 2008 |
volumen
3 |- 213 -
casos farmacoterpicos
tivo a pepostreptococo y bacteroides. En

tratamiento con metronidazol present
evolucin clnica favorable.
Diagnstico
- Absceso heptico por anaerobios
criptognico.
- Anomala cardiaca de Ebstein.
Figura 2. Imagen ecocardiogrfica apical que muestra atrializacin ventrculo derecho y vlvula tricspide displsica
el pex con puentes fibrosos que la unen al endocardio del VD, y ligera limitacin de su apertura.
Desde la vista subcostal se observa ausencias de
ecos en la parte media del tabique auricular de
aproximadamente 10 mm con cortocircuito de izquierda a derecha predominante. Desplazamiento
del septum hacia el VI. Patrn de relajacin normal, detectndose por Doppler un flujo color jet de
baja velocidad que comunicaba la aurcula derecha
con la aurcula izquierda compatible con la Enfermedad de Ebstein del Adulto. (Figura 2)
Mujer de
34 aos con
un absceso
heptico y
cardiopata
de Ebstein
Con el diagnstico de sospecha de endocarditis subaguda sobre cardiopata congnita no conocida previamente y complicada con embolismo
esplnico, ingresa para completar estabilizacin y
estudio.
Se extraen hemocultivos a la vez que se inicia
tratamiento con antiobioterapia emprica (penicilina G y gentamicina). Tras 72 horas de tratamiento, persiste febril siendo el resultado de los
hemocultivos negativo. Se realiz ecocardiografa
transesofgica, con hallazgos similares a la exploracin previa y sin evidenciar vegetacin endocrdica, motivo por el que se cuestiona el origen cardiaco como foco del sndrome febril y se solicita
TAC abdominal con contraste. En ste, se visualiza hepatomegalia con rea hipoatenuada en lbulo izquierdo e imagen en diana captadora de contraste compatible con absceso, sin otros hallazgos
significativos. Se realiza puncin-drenaje del absceso heptico y posterior cultivo que resulta posi-
Discusin
La anomala de Ebstein es una entidad rara y
representa un 0,3% de todas las cardiopatas congnitas. Engloba un amplio espectro de anomalas
caracterizado por diferentes grados de desplazamiento y adherencia de la valva displsica septal y
posterior de la tricspide hacia la cavidad del ventrculo derecho. Parte del ventrculo derecho se introduce en la aurcula derecha atrializndose, con
afectacin de la funcin ventricular derecha. Existe crecimiento de la aurcula derecha y habitualmente existe comunicacin interauricular favoreciendo un shunt derechaizquierda. Como consecuencia de todo ello aparece insuficiencia tricspide, fallo ventricular derecho y cianosis.
En su debut en la edad adulta, suele dar clnica de disnea y fatiga secundaria a la insuficiencia
tricupide y a la disfuncin ventricular derecha. Es
frecuente la aparicin de arritmias (preexcitacin,
fibrilacin auricular o flutter) que conducen a la
insuficiencia cardiaca.
Aunque finalmente, no fue este el caso, como
en otras cardiopatas congnitas, tambin existe
una mayor probabilidad de desarrollar endocarditis infecciosa, siendo necesaria la realizacin de
profilaxis en situaciones de riesgo. Y por supuesto,
no cerrar los ojos a otras posibilidades y desplegar
cuidadosamente nuestro esquema de diagnstico
diferencial.

BIBLIOGRAFA
1. Oliver JM, Mateos M, Bret M. Evaluacin de las
2001; 345(18):1318-30.
4. Celermajer DS, Bull C, Till JA. Ebsteins
cardiopatas congnitas en el adulto. Rev Esp

Cardiol 2003; 56: 607 620.
anomaly: presentation and outcome from fetus

3. OLoughlin AJ, Hayward C. Images in clinical
medicine. Ebsteins anomaly.
2. Eleftherios MD, Stephen B, Calderwood MD.
to adult. J Am Coll Cardiol 1994; 23: 170-176.
N Engl J Med.
2005; 353(12):e11.
Infective Endocarditis in Adults. N Engl J Med.
- 214 -
volumen
3 | Septiembre 2008
ENSAYOS CLNICOS COMENTADOS
Estudio CORTICUS: falta de eficacia

de la hidrocortisona en el shock sptico
Sprung CL, Annane D, Keh D, et al.
Hydrocortisone therapy for patients with septic shock.
N Engl J Med 2008 Jan 10; 358: 111-24.
La sepsis y su manifestacin ms grave, el shock sptico, son una causa importante
de mortalidad y morbilidad en todo el mundo. La incidencia ha aumentado en los
ltimos aos (ocurre en 2 a 20% de los pacientes ingresados dependiendo de los
estudios) y la mortalidad es del 30 al 60%. .
Aunque el estudio CORTICUS

es el mayor ensayo clnico en
el que se evala
el efecto de los
corticoides para
el tratamiento
del shock sptico, todava tiene un tamao
insuficiente
Coordinado por
Francisco Abad Santos
Servicio de Farmacologa
Clnica. Hospital Universitario
de La Princesa
C/ Diego de Len, 62 9 pl
28006 - Madrid
c.e.: fabad.hlpr@salud.madrid.org
La utilizacin de corticosteroides en los pacientes con shock sptico ha sido un tema muy controvertido durante dcadas. El uso de hidrocortisona
o cortisol a dosis bajas (parecidas a las fisiolgicas)
est ampliamente aceptado en este tipo de pacientes, aunque la evidencia procede de unos pocos
estudios con bajo tamao muestral y solo se ha
demostrado su beneficio en los pacientes que siguen hipotensos despus de al menos 1 hora de
resucitacin con lquidos y vasopresores, cuyos
niveles plasmticos de cortisol no aumentan despus de la administracin de corticotropina.
Por este motivo, se decidi realizar el estudio
CORTICUS (Corticosteroid Therapy of Septic
Shock) para evaluar la eficacia y seguridad de
una dosis baja de hidrocortisona en una amplia
poblacin de pacientes con shock sptico. Se trata de un ensayo clnico, multicntrico, controlado,
aleatorizado y doble ciego, realizado en 499 pacientes con shock sptico de menos de 72 horas
de evolucin, ingresados en UCI. Se asignaron a
recibir tratamiento con 50 mg hidrocortisona intravenosa o placebo cada 6 horas durante 5 das.
Posteriormente la dosis se redujo gradualmente
en un periodo de 6 das: 50 mg cada 12 horas los
das 6 a 8, 50 mg al da los das 9 a 11 y despus
se interrumpi. Se excluyeron los pacientes que
ya estaban recibiendo corticosteroides o inmunosupresores, o cuya expectativa de vida era inferior a 24 horas. El 87% de los pacientes de cada
grupo recibieron todas las dosis planificadas. Los
dos grupos fueron comparables en cuanto a las
caractersticas basales (ver tabla 1).
La variable principal fue la mortalidad a los 28
das en los 233 pacientes que no respondan al
test de corticotropina (125 en el grupo de hidrocortisona y 108 en el grupo de placebo), pero no
se encontraron diferencias significativas: 39.2%
con hidrocortisona versus 36.1% con placebo.
Tampoco se encontraron diferencias en la mor-
talidad entre todos los pacientes incluidos: a los

28 das haban muerto el 34.3% de los pacientes
que recibieron hidrortisona y el 31.5% del grupo
placebo. La proporcin de pacientes en los que
se consigui revertir el shock fue similar en los
dos grupos, pero en el grupo de tratamiento el
shock revirti con mayor rapidez. No obstante,
este efecto beneficioso del tratamiento con hidrocortisona no se tradujo en una reduccin de
la morbimortalidad. De hecho, no hubo diferencias en el porcentaje de pacientes extubados ni
en la duracin del ingreso. Adems, los pacientes tratados presentaron ms episodios de sobreinfeccin, incluyendo nuevos casos de sepsis y shock sptico (ver tabla 1). Tambin hubo
un aumento de la incidencia de hiperglucemia e
hipernatremia. Estos resultados pueden indicar
que el beneficio que pueda producir la hidrocortisona al principio del tratamiento es sobrepasado por los riesgos que produce un tratamiento
ms prolongado.
El 77% de los pacientes empezaron el tratamiento en las primeras 12 h de inicio del shock,
pero en stos tampoco se encontr ningn beneficio significativo.
A causa del lento reclutamiento, el ensayo se
interrumpi cuando se haban incluido 499 pacientes, en vez de los 800 pacientes planeados,
porque caducaba la medicacin del estudio. No
obstante, aunque se reduzca el poder estadstico, la probabilidad de que se hubiese encontrado una diferencia estadsticamente significativa
a favor de hidrocortisona es muy remota.
Aunque el estudio CORTICUS es el mayor
ensayo clnico en el que se evala el efecto de
los corticoides para el tratamiento del shock
sptico, todava tiene un tamao insuficiente
para detectar un beneficio clnicamente significativo, por lo que sera necesario realizar
Septiembre 2008 |
volumen
3 |- 215 -
ensayos clnicos comentados
Tabla 1: Comparacin las caractersticas basales y los resultados a los 28 das en los grupos de estudio.
Edad (aos, media DE)

Hombres / mujeres (%)
Raza blanca (%)
Hidrocortisona
Placebo
(n = 251)
(n = 248)
63 14
63 15
n.s.
66% /34%
67% / 33%
n.s.
94%
92%
n.s.
35%
40%
n.s.
Patologa previa (%)

-
Hipertensin previa
Insuficiencia cardiaca
4%
8%
n.s.
Diabetes
20%
23%
n.s.
Cncer
19%
15%
n.s.
Insuficiencia renal crnica
9%
9%
n.s.
32% / 55% / 12%
38% / 54% / 9%
n.s.
Categora de ingreso: mdico /ciruga urgente /

ciruga programada (%)
37.9 1.5
38.0 1.4
n.s.
Frecuencia cardiaca (lpm, media DE)
Temperatura (C, media DE)
119 26
118 25
n.s.
Presin arterial sistlica (mmHg, media DE)
94 23
95 27
n.s.
99%
98%
n.s.
28 20
29 20
n.s.
Tratamiento vasopresor o inotrpico

Cortisol basal (g/dl)
91%
86%
n.s.
Mortalidad a los 28 das
Ventilacin mecnica al inicio
34.3%
31.5%
0.51
Mortalidad en la UCI
40.6%
36.0%
0.31
Mortalidad durante el ingreso
44.2%
40.8%
0.47
Mortalidad al ao
56.6%
54.0%
0.58
Duracin del ingreso en UCI (das, media DE)
19 31
18 17
0.51
Duracin del ingreso en hospital (das, media DE)
34 41
34 37
0.47
79.7%
74.2%
0.18
3.3 (2.9-3.9)
5.8 (5.2-6.9)
<0.001
Reversin del shock

Tiempo hasta reversin del shock (das) (media e
intervalo de confianza del 95%)
Pacientes extubados
52%
53%
n.s.
Sobreinfeccin
33%
26%
0.05
Nuevo episodio de shock sptico
6%
2%
<0.05
Hiperglucemia
85%
72%
<0.05
Hipernatremia
29%
18%
<0.05
DE = desviacin estndar; p = significacin estadstica; n.s. = no significativo.
estudios con un mayor nmero de pacientes. Para detectar una reduccin de un 15% en el riesgo
relativo de una tasa de mortalidad de 35% se requiere un estudio con al menos 2600 pacientes. Esto requiere la colaboracin de mltiples unidades
de cuidados intensivos y la aportacin de recursos
pblicos porque es difcil que un laboratorio farmacutico tenga inters en promover este tipo de
ensayos.
Finalmente, en este estudio se demuestra que la
administracin de dosis bajas de hidrocortisona no
es beneficiosa en los pacientes con shock sptico,
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3 | Septiembre 2008
independientemente de la respuesta adrenal a la

corticotropina. Podemos concluir que no se recomienda la administracin de hidrocortisona como
tratamiento adyuvante para el shock sptico, ni se
recomienda el test de corticotropina para determinar que pacientes deben recibir tratamiento con hidrocortisona. De acuerdo a los resultados de otros
estudios, la hidrocortisona podra tener un papel
en los pacientes que se tratan de forma temprana
desde el inicio del shock y que no responden a dosis altas de vasopresores. No obstante, es necesario
hacer estudios especficos en estos grupos de pacientes para confirmarlo.
HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
Semblanza del Profesor Jess Marn

Lpez
Mercedes Salaices Snchez
Jess Marn Lpez naci en Molina de Segura (Murcia) en 1944 y falleci,
prematuramente, el 9 de Junio de 2000, cuando estaba en el nivel ms
alto de su actividad cientfica y acadmica. Jess fue profesor de de
la Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid desde
sus inicios, y con su actividad docente, investigadora y asistencial
contribuy de manera muy relevante al alto prestigio alcanzado por
el Departamento de Farmacologa de dicha Universidad.
Cre un grupo de investigacin dedicado al
estudio de los mecanismos que controlan el tono del msculo liso vascular, internacionalmente reconocido. Organiz el Servicio de Farmacologa Clnica en el Hospital Universitario Clnica Puerta de Hierro y una parte de su tiempo
la dedic a tareas de gestin acadmica, siendo
primero Secretario de la Facultad de Medicina y,
en su ltima etapa, Decano. En todas las tareas
a las que se dedic destac por su alto nivel de
compromiso ante el trabajo bien hecho.
Mercedes Salaices
Snchez.
Departamento de
Farmacologa y Teraputica
Facultad de Medicina,
Universidad Autnoma de
Madrid.
Coordinado por
Cristobal de los Ros
Instituto Tefilo Hernando,
Departamento de
Farmacologa y Teraputica
Universidad Autnoma de
Madrid
Muchas personas que fueron en distintos momentos discpulos o colaboradores suyos podran rememorar mejor que yo sus logros en el
entendimiento de la fisiopatologa vascular, rea
de investigacin a la que l se dedic con una intensidad fuera de lo comn. En mi caso, y por el
hecho de haber sido la persona que durante ms
tiempo seguido trabajara a su lado, hace que me
sea inevitable mezclar en este resumen la descripcin de sus logros profesionales con mis vivencia personales y mis sentimientos hacia l,
en aquel ambiente nico que cre entre los aos
que van de 1976 hasta el 2000, y en el que se
form una gran cantidad de jvenes cientficos.
Ambiente en el que no haba distinciones entre
los profesores, los doctores, los becarios, los estudiantes o los tcnicos; l era amigo de todos
y los problemas del ltimo becario, que acabara
de incorporarse al grupo, eran los suyos.
Con Jess Marn me unan lazos de admiracin, como los que surgen entre el discpulo
y el maestro, que se establecen al principio de
una carrera profesional, pero que se mantienen
siempre. A m y a todos los que se formaron con
l nos ense a formular hiptesis en base a los

conocimientos cientficos existentes, a buscar
la mejor aproximacin experimental para confirmarlas, a reconocer ante la evidencia experimental lo errneo de nuestra hiptesis inicial y a
dar importancia a los resultados contrarios a los
esperados. Nos ense, en definitiva, el mtodo
cientfico y aplicarlo no slo a las tareas investigadoras sino tambin a todas las tareas de nuestra vida. Adems, aprendimos a trasmitir a la
comunidad cientfica internacional los resultados de nuestra investigacin, a ser rigurosos en
nuestro trabajo y a ayudar y a respetar el trabajo
de nuestros compaeros. Con l me unan, adems, lazos de camaradera, que surgen al comSeptiembre 2008 |
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historia de la farmacologa espaola
Jess presuma
de no perder
un solo minuto en temas que
no estuvieran
relacionados
con el trabajo
No olvidar las
largas horas
que pasamos
respondiendo
a las observaciones que los
evaluadores y
editores hacan
a un determinado manuscrito
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volumen
partir una misma profesin, la Farmacologa y

la investigacin en el campo de la fisiologa y
farmacologa vascular, y que se manifiestan en
el compartir de un mismo lenguaje cientfico y
profesional surgido a lo largo de muchos aos
de profesin. Lazos que ocurren entre las personas que comparten objetivos comunes, que
se hacen ms estrechos cuanto ms difcil es el
objetivo a conseguir y que se consiguen con la
voluntad de sacrificio compartida durante muchos aos, la perseverancia en la superacin de
las dificultades y con el consuelo mutuo en los
desengaos. Pero con Jess Marn me unan,
sobre todo, lazos de amistad; esos lazos que,
a veces son ms estrechos, en mi caso as era,
que los de parentesco y que permanecen porque hay coincidencia en lo fundamental, aunque haya disparidad de criterios en temas puntuales y porque esas disparidades se discuten, si
es preciso durante horas, hasta que dejaban de
serlas. Lazos que surgen entre las personas que
comparten las alegras pero tambin las tristezas. Los que le conocan saben que Jess presuma de no perder un solo minuto en temas que
no estuvieran relacionados con el trabajo; sin
embargo, era capaz de dedicarte horas e incluso das si un problema personal te preocupaba.
Lazos que hacen que las personas no tengan
necesidad de hablar para sentirse bien y seguros
con la persona que se tiene al lado. Lazos que,
en definitiva, se tienen con muy pocas personas
en nuestra vida y que yo tuve la suerte de tenerlos con Jess.
Estos lazos con Jess Marn empezaron a forjarse en Enero de 1976 al incorporarme al Departamento de Farmacologa y Teraputica de
la UAM e iniciar mi andadura cientfica al lado
de l. Para mi fue una sorpresa hablar con Jess y entender de sus palabras que el mundo de
la investigacin era un mundo diferente al que
haba construido con mi imaginacin de estudiante. Un mundo creativo, donde uno trabaja
en lo que le gusta y donde el principal beneficiario, como l siempre deca, es uno mismo.
Realmente, l lo vea as. El mundo del laboratorio era su vida, y yo tuve la gran suerte de trabajar con l en una parte de ella en la que se pona
la bata y diseaba sistemas con los que se han
realizado alguno de los trabajos que le dieron su
reconocida fama en el mundo de la farmacologa vascular, y que conservamos con cario en
el laboratorio. Resulta difcil entender ahora lo
que supuso para m, en aquella universidad espaola anquilosada de mediados de los 70, que
estaba organizada alrededor de omnipotentes
catedrticos que no toleraban la discrepancia, el
poder trabajar con una persona como Jess Marn, con el que se poda discutir de Ciencia, pero
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tambin de los problemas de la universidad y de

la poltica del pas.
Durante esos primeros aos e influido por
Salvador Lluch, su director de Tesis, Jess estaba interesado en conocer el papel de la inervacin adrenrgica en el control del flujo sanguneo cerebral, papel ampliamente discutido
en la comunidad cientfica internacional. Los
logros que se obtuvieron, que formaron parte de las Tesis Doctorales de M. Victoria Conde
y la ma, y que dieron lugar a un buen nmero
de publicaciones, consolidaron el papel de dicha inervacin en el control del flujo cerebral.
Las penurias econmicas para investigar en
esos primeros aos eran grandes. Para aprovechar al mximo las arterias cerebrales de aquellas cabras que sacrificaba Salvador Lluch, una
vez realizados sus experimentos de medida del
flujo sanguneo cerebral en el animal despierto,
hacamos tres turnos entre M. Victoria Conde,
Jess y yo. El se quedaba con el turno que nosotras no queramos, el de noche, entre otras razones gracias a que contaba con la colaboracin
de Esperanza, su esposa, que se acercaba al Laboratorio, ya bien entrada la noche a traerle la
cena y a hacerle compaa. Mis recuerdos ms
gratificantes de mi trabajo en el laboratorio en
esas fechas se unen tambin a aquellas largas
tardes en la que Jess y yo nos dedicbamos a
extirpar los ganglios simpticos cervicales superiores de aquellos gatos, que, a veces, haba
que anestesiar junto a las pulgas que los acompaaban. Tampoco olvidar aquellos das, no
slo en aquella primera etapa, que pasbamos
la tarde-noche, una vez concluidos los experimentos, respondiendo a las observaciones que
evaluadores y editores nos hubieran hecho a
un determinado manuscrito. Durante esos primeros aos tambin compartimos experiencias
personales entraables. Su hija Esperanza y mi
hija Marta nacieron en ese mismo ao 1976, en
el 77 naci su hija Margarita, en el 78 su hijo
Jess Miguel y en el 79 mi hijo David. Fueron,
por tanto, aos de grandes logros cientficos y
personales.
A ese minsculo grupo inicial pronto se unieron jvenes y entusiastas estudiantes de Medicina como Javier Burgos, Fernando Rivilla, Araceli Fernndez y Carlos Snchez y recin licenciados como Mercedes Lpez Rico o Julio Bentez. Posteriormente, se incorporaran al grupo
una gran cantidad de jvenes investigadores
atrados por el buen hacer y la personalidad carismtica de Jess Marn.
Con Ramiro Diz Lobato trabaj en un modelo experimental de hemorragia subaracnoi-
posible mecanismo de accin para este efecto

teraputico.
dea que le llev a demostrar el papel de la inervacin adrenrgica en las alteraciones que subyacen en el vasoespasmo que aparece tras dicha patologa. Estas investigaciones, publicadas,
fundamentalmente entre los aos 1979 y 1981,
tuvieron y siguen teniendo una amplia repercusin en la comunidad cientfica internacional.
Con Ramiro
Dez Lobato
estudi el papel de la inervacin adrenrgica en el
vasoespasmo
secundario a
una hemorragia subaracnoidea
Al estudio de la modulacin de la liberacin

de neurotransmisores y a la identificacin de receptores con los que dichos neurotransmisores
y otros ligandos endgenos interaccionan para
modular el tono vascular Jess Marn dedicara
tambin una buena parte de sus esfuerzos, en
la primera mitad de su etapa investigadora. As
identific los subtipos de receptores adrenrgicos, purinrgicos, serotonrgicos, muscarnicos
o nicotnicos, entre otros, que existen y son funcionalmente activos a nivel pre y postsinptico
en diversos lechos vasculares como el cerebral.
Destac tambin en la investigacin acerca
de la influencia de los movimientos de calcio
en la contractilidad vascular en lechos vasculares como el cerebral, el coronario, el renal o
el placentario. Bajo su direccin nuestro grupo demostr cmo, en determinadas condiciones, los agonistas de calcio eran capaces de
producir respuestas vasoconstrictoras en distintos lechos vasculares, produciendo efectos
perfectamente opuestos de forma especular a
los originados por los antagonistas de los canales de calcio. Tambin public algunos trabajos sobre la capacidad de los barbitricos
para interferir con los movimientos de calcio
y la contractilidad en el lecho cerebrovascular humano. Este hecho era de particular inters porque estos frmacos se utilizaban en
el tratamiento de la hipertensin intracraneal
y lo que se describa en estos trabajos era un
En 1983 Jess Marn iniciara una lnea de

investigacin, que conservara hasta su fallecimiento, acerca del conocimiento del papel de la
ATPasa Na+ K+ dependiente a nivel vascular; en
esta lnea obtuvo interesantes resultados que se
publicaron desde 1985 hasta su fallecimiento;
actualmente seguimos publicando resultados
en esta lnea ya que nunca la hemos abandonado del todo. Investig la localizacin y funcin vascular de esta enzima, tanto a nivel de
clulas musculares lisas como a nivel endotelial
o en terminaciones nerviosas perivasculares.
Asimismo, estudio las alteraciones en la funcin de esta enzima por el envejecimiento o en
patologas como la hipertensin. Los resultados
obtenidos constituyeron las Tesis doctorales de
varios doctorandos y dieron lugar a numerosas
publicaciones. Los logros que obtuvo son considerados como referentes a nivel internacional
en la investigacin en este campo, hasta el punto que estudiantes de doctorado extranjeros, como Luciana Rossoni, Fabiano Elias Xavier (hoy
profesores de Universidades brasileas) o Alessandra Padilha, se sintieron atrados y realizaron sendas estancias en nuestro grupo en 19992000, 2003-2004 y 2006-2007, respectivamente,
para realizar sus respectivas Tesis en este campo. Desgraciadamente estas Tesis ya no pudieron ser dirigidas por l.
Tras el descubrimiento en 1980 por Furchgott
de la importancia de la capa endotelial en el
control del tono vascular, el estudio en el grupo
de los estmulos que provocan la sntesis y liberacin de los diferentes factores endoteliales fue
inevitable. Uno de sus objetivos a este nivel fue
estudiar si el endotelio tena papel en la actividad de la bomba de sodio vascular, que se saba
era sensible a distintos mecanismos reguladores. Una serie de trabajos le permiti confirmar
esta hiptesis tanto en vasos humanos como en
modelos animales, incluyendo modelos experimentales de hipertensin. Es ms, su trabajo le
llev a postular la existencia de un factor endotelial capaz de modular la actividad de la bomba de sodio y que no se corresponda con otros
factores endoteliales conocidos.
A partir de 1990 su labor investigadora la enfoc a estudiar algunas alteraciones vasculares
que ocurren o son consecuencia de la patologa
hipertensiva. Asimismo, la influencia de la edad
en el funcionamiento vascular fue objeto de su
atencin investigadora en esta dcada. De sus
ltimos trabajos, los encaminados a estudiar el
estrs oxidativo vascular y los mecanismos loSeptiembre 2008 |
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cales de regulacin a nivel vascular, que se alteran por la hipertensin o el envejecimiento, han
sido los ms fructferos e interesantes.
Los efectos de
la hipertensin
sobre la funcin
de la pared
vascular, y la
implicacin del
xido ntrico,
fue otra de sus
fructferas lneas
de investigacin
Fue durante
su enfermedad
cuando apreci
su gran calidad
humana, su
entereza, sus
ganas de luchar
Resultado de su labor investigadora fueron

los ms de 160 artculos publicados en revistas
internacionales de prestigio como Circulation,
Circulation Research, Brain Research, Journal
of Neurosurgery, Journal of Vascular Research,
Hypertension, Journal of Hypertension, British
Journal of Pharmacology y Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, adems de numerosas ponencias y comunicaciones
a Congresos. Fue investigador principal de 22
Proyectos financiados por organismos pblicos,
de ellos, 2 Proyectos lo fueron con otros grupos
europeos, y de 13 con empresas privadas. Bajo
su tutela se formaron decenas de investigadores (dirigi 15 Tesis de Licenciatura y 26 Tesis
Doctorales), que hoy ocupan puestos de responsabilidad en Universidades, Hospitales o en
la Industria Farmacutica; entre ellos: Ramiro
Dez Lobato (Jefe de Servicio de Neurociruga
del Hospital Doce de Octubre, y catedrtico en
la Universidad Complutense de Madrid, UCM),
Carlos Snchez (catedrtico de farmacologa en
la UAM), Julio Bentez (catedrtico de farmacologa en la U. Extremadura), Mercedes Salaices
(catedrtica de farmacologa en la UAM), Mercedes Lpez (profesora titular de farmacologa
en la U. Salamanca), Fernando Rivilla (Hospital Clnico de Madrid), Jess Reviriego (Laboratorios Lilly), M. Soledad Fernndez (profesora titular de farmacologa en la UCM), M. Jess
Alonso (profesora de fisiologa en U. Rey Juan
Carlos), M. Teresa Barrs (profesora de bioqumica en U. Rey Juan Carlos), Concepcin Peir
(profesora de farmacologa de la UAM), Julia
Redondo (CNIC), Magdalena Guemes (Hospital General Yague de Burgos), Antonio de
Gregorio (Laboratorios Alfarin), Lourdes Recio
(Hospital Clnico de Madrid), Leocadio Rodrguez-Maas (Hospital de Getafe), Carlos Govantes (Laboratorios Normon), Miguel Angel
Casado y Ana Ponte (Laboratorios Schering),
Jos Martnez-Orgado (Hospital Fundacin Alcorcn), Ana Briones (UAM), Raquel Hernanz
(profesora de fisiologa en U. Rey Juan Carlos).
De lo que ms se enorgulleca Jess era precisamente de haber iniciado en la apasionante,
aunque dura tarea de investigar a muchos jvenes cientficos. Ahora, que no somos tan jvenes, pensamos que efectivamente poda sentirse orgulloso de dicha labor por la que siempre
le estaremos agradecidos.
Silvia Arribas, Gloria Balfagn, ngeles Rodrguez Martnez, Mara Victoria Conde, Mercedes
Ferrer, Bernardino Gmez, Godofredo Dieguez,
Pilar Gmez Ramos, Antonio Garca, Carmen
Gonzlez, Emilio Marco, Rosa Sagarra. Tambin investigadores de otras Universidades como el Dr. Tamargo y la Dra Tejerina de la UCM,
el Dr. Hernndez de la U de Murcia, el Dr. Garca Roldn de la U. de Valladolid o el Dr. Orallo
de la U. de Santiago de Compostela.
He esbozado solamente algunos de los temas
que atrajeron la atencin investigadora de Jess
y que yo tuve la fortuna de conocer y compartir. Con muy pocos medios al principio consigui crear un grupo en Espaa pionero en la
investigacin vascular, que obtuvo importantes
reconocimientos a nivel internacional. Merece
asimismo destacar que toda su labor investigadora fue realizada ntegramente en este Departamento. Sin embargo, su actividad universitaria no se limit slo a su labor investigadora
y docente impartiendo clase a los alumnos de
tercer y sexto curso de Medicina. Desde 1987
contribuy a la gestin de la Universidad, siendo primero Secretario y luego fue Decano de la
Facultad de Medicina de la Universidad Autnoma de Madrid. Por otra parte, desde que en
1994, que se incorpor como farmaclogo clnico al Hospital Puerta de Hierro, compatibiliz
sus tareas investigadoras con las asistenciales
en dicho Hospital, donde organiz el Servicio
de Farmacologa clnica y mont una Unidad
de Ensayos Clnicos e Investigacin Farmacolgica.
Durante todos los aos que trabaj con Jess
pude comprobar su buen hacer, su honestidad,
su sencillez, su gran sentido de la responsabilidad, su enorme capacidad de trabajo y su amistad. Pero fue durante su enfermedad cuando
fui realmente consciente de su gran calidad humana, de su entereza, de sus ganas de luchar,
puesto que, a pesar del sufrimiento fsico y psquico secundario a su enfermedad, jams le escuch una palabra de lamento o de desaliento,
una protesta o un mal gesto. Nos encontramos,
por tanto, con un gran hombre, universitario
integral y ejemplo para futuras generaciones.
El haber sido miembro de su grupo me honra y
enorgullece y formar para siempre una parte
esencial de mi vida.
Con Jess Marn, adems de sus doctorandos, colaboraron diferentes investigadores de la

Facultad de Medicina de la UAM, como los Drs
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HISTORIA DE LA FARMACOLOGA ESPAOLA
IN MEMORIAM.
Profesor Paul Montastruc (1927-2007)
Jean Louis Montastruc y Ana Ojero-Senard
El profesor Paul Montastruc muri brutalmente el 30 de Junio del
pasado 2007. Con l, desapareci no slo una gran figura de la
farmacologa francesa sino tambin un gran amigo de Espaa y de los
farmaclogos espaoles.
Fue el
primero en
establecer
un servicio
hospitalario de
Farmacologa Clnica en
Francia
Profesor Jean Louis

Montastruc y Doctor Ana
Ojero-Senard.
Departamento de Servicio
de Farmacologia Clinica de
la Facultad de Medicina de
Toulouse, Francia
c.e.: montastruc@cict.fr
El profesor Paul Montastruc naci en el pueblo de Boulogne sur Gesse a los pies de los Pirineos Franceses en 1927. Hijo de mdico rural
(como a l le gustaba recordar) acab su residencia en 1949. En 1954, obtuvo el doctorado en
medicina condecorado con la medalla de oro por
la Facultad de Medicina de Toulouse. En 1958,
fue nombrado Doctor en Ciencias Naturales
de la Facultad de Ciencias de Toulouse y profesor agregado de Fisiologa de las Facultades de
Medicina. En 1964 fue nombrado catedrtico de
Farmacologa Medica y Clnica de la Facultad de
Medicina de Toulouse.
Profundamente arraigado en la investigacin
fundamental, Paul Montastruc fue el autor de
ms de 450 publicaciones de fisiologa y de farmacologa. Sus temas preferidos fueron la regulacin de los movimientos del agua y de los volmenes sanguneos circulantes. A este respecto, fue el primero en demostrar la implicacin
de los mecanismos volo-sensibles en la regulacin de la secrecin de la vasopresina. Estas actividades de investigacin englobaron tambin
los mecanismos de accin de los hipotensores, y
pusieron de relieve no slo la accin antihipertensiva de los beta-bloqueantes en los modelos
de hipertensin arterial experimental sino tambin los mecanismos fisiolgicos y farmacolgicos reguladores del fenmeno de la sed y el estudio de los medicamentos modificadores de los
fenmenos dpsicos y correctores de las anomalas de la diabetes inspida. Sus trabajos abarcaron la influencia de las variaciones del pH sobre
los efectos de las catecolaminas circulantes.
El espiritu innovador y la curiosidad del profesor Montastruc no pudieron satisfacerse de

una nica farmacologa experimental, inocente y asptica como a l le gustaba llamarla. As,
fue de los primeros, en Francia y en Europa, en
concebir la necesidad de aplicar los conocimientos fundamentales de la farmacologa mdica a
la prctica clnica cotidiana. Para ello, se apoy
en el ejemplo de los fisilogos y farmaclogos
suecos del Karolinska Institute (Stockholm), los
cuales en los aos 1960 quisieron comprobar en
el medio hospitalario las propiedades de un medicamento, demostradas experimentalmente y
asentaron de esta manera las bases de la Farmacologa Clnica. El fue uno de los fundadores de
la Farmacologa Clnica en todos sus aspectos:
estudio de los efectos farmacodinmicos de los
medicamentos en el hombre, desarrollo de los
primeros ensayos de los medicamentos en voluntarios sanos y posteriormente en pacientes e
igualmente la creacin de los Centros Regionales
de Frmacovigilancia. As, fue el primero en establecer un servicio hospitalario de Farmacologa
Clnica en Francia y dirigi desde 1975 el Servicio de Farmacologa Clnica de los Hospitales de
Toulouse. Posteriormente, en 1978, fue el director
del Centro Midi-Pyrnes de Frmacovigilancia.
Entre todas las recompensas que obtuvo merece la pena destacar la prestigiosa medalla
de plata del Centro Nacional de Investigacin
Cientfica (Centre National de la Recherche
Scientifique: CNRS) en 1969 y el premio cum
laudem de la Academia de Ciencias en 1988.
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Designado como farmaclogo global por el excelente profesor Bernard Bgaud de Burdeos, el
profesor Montastruc fue uno de los primeros en
darse cuenta de la importancia creciente de la frmacoepidemiologa. Organiz con nuestro colega y
amigo, Joan-Ramon Laporte de Barcelona, una de
las primeras conferencias de Frmacoepidemiologa Europea en Toulouse en los aos 90.
Adems fue el inventor de la nocin de Farmacologa Social segn la cual los efectos de los medicamentos no se limitan a la molcula, a la clula,
al rgano o al individuo normal o enfermo sino que
conciernen igualmente a la sociedad. El estudio por
una parte, de los efectos y de las consecuencias de
la exposicin de la sociedad a los medicamentos y
por otra parte el estudio del metabolismo de los
medicamentos por la sociedad, representan, seguramente, unas de las perspectivas modernas del
futuro del medicamento aportada por el profesor
Montastruc.
Otra de las grandes inquietudes del profesor Paul
Montastruc fue que la transmisin de la informacin sobre el medicamento y la farmacologa tuvieran un carcter autntico e independiente. Por eso
en 1980 particip en la creacin de la revista Prescrire (www.prescrire.org). No sera exagerado decir
que esta aventura constituy su mayor alegra profesional al final de su vida y que fue feliz dentro de
ese grupo dinmico, siempre dispuesto a proponer
nuevas ideas. Aunque lo intent, no consigui el
equivalente de la revista Prescrire en espaol.
Codo a codo con la fisiologa y la farmacologa,
Espaa fue la otra gran pasin del profesor Paul
Montastruc. Recorri con su mujer miles de kilmetros, a lo largo y a lo ancho de toda la pennsula,
hasta los lugares ms recnditos, llegando a conocerla como la palma de su mano. No slo amaba a
Espaa sino tambin al pueblo espaol.
Por eso de manera natural se interes enseguida
por la fisiologa y la farmacologa espaolas. En este campo fue precedido por el profesor Louis Camille Soula (1888-1963), profesor de Fisiologa de la
Facultad de Medicina de Toulouse, gran amigo de
los fisilogos espaoles de la poca y sobre todo del
profesor Negrin (acogido en Toulouse por el profesor Soula, al final de la guerra civil espaola) y del
profesor de Fisiologia de la Facultad de Barcelona
August Pi I Sunyer.
Desde entonces la amistad marc las relaciones

profesionales con la farmacologa espaola sobre
todo con el profesor Perfecto Garcia de Jalon, de
Madrid y con el profesor Jesus Serrano de Sevilla.
El primer encuentro franco-espaol de Farmacologa, fue organizado por el profesor Paul Montastruc,
en Sarlardu, en el valle de Arn, el 10 y 11 de Abril
de 1975. Uno se puede imaginar la sorpresa de los
farmaclogos espaoles y franceses al encontrarse
bloqueados por la nieve en pleno mes de Abril! Esa
fue una ocasin para estrechar an ms los lazos
de amistad. Particip en la organizacin de los encuentros posteriores, en 1977 en Madrid, en 1981 en
Toulouse y en 1996 en Granada.
Numerosos fueron los jvenes farmaclogos espaoles que vinieron a formarse en el servicio hospitalo-universitario de Farmacologa del profesor
Paul Montastruc, atrados por su doble vertiente de
farmaclogo experimental y clnico y su vision futurista de dicha disciplina. As podemos citar entre
otros , al profesor Alfonso Moreno Gonzlez (Madrid), Arturo Anadon Navarro Madrid), Blanca Sinues Porta (Zaragoza), Francisco Morales Olivas
(Valencia), Juan Ramn Castillo Ferrando (Sevilla),
Alfonso Carvajal (Valladolid), Jos Luis Gonzlez
(Valladolid), Luis Estan (Valencia), Agustn Arias
(Alcal de Henares)... Actualmente nuestros lazos
de amistad e intercambios profesionales persisten
sobre todo con los equipos de Barcelona, Sevilla y
Valladolid.
Como buen admirador y conocedor de la obra de Ramn y Cajal, le gustaba llevar a sus amigos y visitantes
del laboratorio, sobre los pasos de Ramn y Cajal, a
Petilla de Aragn, pueblo natal del gran histlogo.
Trabajador incansable, al Profesor Paul Montastruc le gustaba repetir las palabras de su abuelo Joseph Solle, campesino de Comminges: El trabajo
de la tierra vuelve la reja del arado brillante y plateada, pero su descanso en la granja oscurece rpidamente el brillo del acero.
Descanse en paz !
Desde muy joven, el profesor Paul Montastruc se

hizo amigo del profesor Jos Vina y de su discpulo Vicente Anton, fisilogos en Valencia. Incluso le
gustaba recordar cmo Vicente se vino a trabajar al
laboratorio de Toulouse, desde Valencia en Vespa
llevando detrs a su mujer embarazada.
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3 | Septiembre 2008
az
EL FRMACO Y LA PALABRA
Coordinado por Antonio G. Garca
En esta seccin recogemos la forma que consideramos ms correcta de
escribir los trminos mdicos, a fin de mantener los textos de AFT libres
de anglicismos innecesarios. Tambin intentaremos unificar criterios sobre
los nombres de los frmacos, acogindonos a las normas sugeridas por la
Direccin General de Farmacia del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Envenos sus sugerencias. Cmo deca Lzaro Carreter en su Dardo y la palabra, el lenguaje es algo vivo y en permanente cambio;
sirve para comunicarse pero, a ser posible, con cierta dosis de estilo y esttica. Los que denominamos los trminos correctos no son
un dogma; han sido consensuados por distintos colaboradores de AFT. En cuestin de lenguaje, casi todo es opinable. Pero huyamos del anglicismo
innecesario.
Anglicismos de verano
El verano de 2008 ha sido prdigo en anglicismos. Escuch, por ejemplo, que los vasos que se
forman como respuesta a un insulto isqumico
cerebral adoptaban una spindle-shape. Imagino que el ponente querra decir algo as como
vasos en forma de huso.
La ligacin de una arteria no parece que sea
una palabra acertada. Yo siempre haba credo
que se podra impedir la llegada de la sangre a
un tejido practicando una ligadura en el vaso
que lo irriga. Por ejemplo, puede producirse un
infarto cortical cerebral practicando una ligadura de la arteria cerebral media. Quizs el infarto
sea menos ntido con una ligacin.
Alguien asever que el factor de transcripcin
NF-Kappa estaba envuelto en el mecanismo
de la tolerancia producida por un episodio de
pre-condicionamiento isqumico-cerebral. La
tolerancia implica que un episodio ms duradero de isquemia producira una menor lesin
en un cerebro que ha sufrido previamente un
episodio isqumico transitorio (pre-condicionamiento). Quizs, el autor de la expresin envuelto pensaba en una palabra inglesa involved. Quizs quera decir que el NF-Kappa
estaba implicado, o que era un mediador en el
proceso de la tolerancia tisular producida por un
episodio de pre-condicionamiento isqumico.
Correspondencia:
Antonio Garcia Garca
Facultad de Medicina, UAM.
28029 - Madrid
c. e.: agg@uam.es
Deprivar de oxgeno a un animal de laboratorio para producir una lesin cerebral experimental parece un experimento fcil de comprender. Sin embargo, no he logrado encontrar
en el DRAE (Diccionario de la Real Academia

Espaola) ni en el Mara Moliner (Diccionario
para el uso correcto del espaol) el verbo deprivar. Seguro que el conferenciante que utiliz
esta palabra estaba pensando en ingls, oxigendeprived animal, es decir, animal privado de
oxgeno. Privado, que no deprivado.
El conferenciante deprivado asever que la
tal deprivacin activaba la expresin de un gen
downstream del receptor ubicado en la membrana plasmtica. Existe una preciosa expresin
castellana que habla de cosas que ocurren ro
abajo o corriente abajo (downstream). Qu
de malo tiene esta hermosa expresin de nuestra lengua? Por qu no podemos decir que el tal
gen se expresa corriente abajo en la cascada de
tal va de sealizacin celular.
Pero mi asombro fue maysculo cuando escuch que el tan citado gen downstream se expresaba con una forma esplaiseada alternativa.
Hasta el verano de 2008 haba escuchado que un
gen poda sufrir modificaciones en su secuencia
por el mecanismo de cortar y pegar, alternative splicing para los estadounidenses; el profesor Fernando Valdivieso me cont en Almuecar que el origen de esta expresin viene del
cine; cuando la cinta de celuloide se rompa, el
cmara cortaba limpiamente los extremos rotos
y luego la volva a pegar: splicing. Es lo que hacen los marineros espaoles cuando se les rompe un cabo, cortan y pegan (o anudan); ellos le
llaman ayuste. Pues ya tenemos la expresin
espaola para la modificacin del gen por ayusSeptiembre 2008 |
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el frmaco y la palabra
te alternativo. Seguro que en vez de ayustar, el

autor de la palabreja esplaisear continuar dale que dale. Pues que le siga dando, l se pierde
el placer de hablar con correccin la lengua de
don Quijote.
Tambin escuch con frecuencia a algunos
ponentes que haban ledo un par de papers en
la literatura cientfica. Esa palabra inglesa les
debe parecer ms corta que la nuestra artculo;
en tiempos de crisis econmica lo mejor es ahorrar, incluso en la palabras.
Aprend que la parte central necrosada de un
infarto cerebral era el core, no el ncleo; por
Dios! core suena ms fino. Menos mal que el
rea de penumbra isqumica se escribe y se

pronuncia igual en espaol e ingls; as, por lo
menos, el infarto cerebral tiene un core ingls y
una penumbra espaola.
La up-regulation o down-regulation continan vigentes. Por qu vamos a decir que un
receptor sufre un proceso de regulacin positiva,
o negativa, dos palabras tan vulgares y corrientes? Queda mejor up-regulation o down-regulation. Como queda mejor scoring que puntuacin, o screening que cribado, o randomizado
que aleatorizado, o microarray de ADN que
microplaca de ADN. Viva el anglicismo!.
Antonio Garca Garca
Uso correcto de algunos trminos farmacolgicos y mdicos

(En negrita, denominacin correcta; en parntesis, denominacin incorrecta).
- ADN (DNA)
- AINE (AINES es errneo; la sigla AINE es vlida
para el singular y el plural)
- Aleatorio (randomizado)
- Aleatorizar (randomizar)
- Aleteo (flutter)
- Aumento regulado (up-regulation)
- Bradicinina (bradiquinina)
- Citocina (citoquina, citokina)
- Cribado (screening)
- Derivacin (by-pass)
- Diana teraputica o blanco teraputico
(target teraputico)
- Disminucin regulada (down-regulation)
- Eficacia Beneficio en condiciones ideales.

Ensayo Clnico hasta fase III
- Efectividad Beneficio en condiciones reales.
Ensayo Clnico hasta fase III (uso clnico)
- Eficiencia Beneficio por unidad de recurso
consumido. (costo-eficiencia)
Ensayo Clnico hasta fase III
- Frmaco (droga)
- Interleucina (interleuquina, interleukina)
- Investigacin extramuros (outsourcing)
- Linfocina (linfoquina, linfokina)
- Nifedipino (nifedipina)
- Protena cinasa (protein quinasa, protein kinasa)
- Tolerabilidad (tolerancia)
Abreviaturas frecuentemente usadas

- AEMPS: Agencia Espaola de Medicamento y
productos Sanitarios
- BPL: Buenas Prcticas de Laboratorio
- b.i.d.: Dos veces al da
- cm3: Centmetro cbico mililitro
- d: da
- DCI: Denominacin Comn Internacional
- EC: Envase clnico
- EFG: Especialidad Farmacutica Gentica
- EFP: Especialidad Farmacutica Publicitaria (no
dispensable)
- EMEA: European Medicines Evaluation Agency
(Agencia Europea del Medicamento)
- FDA: Food and Drug Administration (Agencia
gubernamental que regula los medicamentos
en EE.UU.
- EE.CC.: Ensayos Clnicos
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g: gramo
i.m.: intramuscular
i.v.: intravenoso
M: solucin molar
mM: solucin milimolar
mg: miligramo
mm: milmetro
min: minuto
%: por cien
%o: por mil
s: segundo
s.c.: subcutneo
t.i.d.: Tres veces al da
U: Unidades
UI: Unidades Internacionales
mg: microgramo
mM: solucin micromolar
FRONTERAS EN TERAPUTICA
El camino de obstculos de la insulina
inhalada
El pasado mes de marzo Lilly y Alkermes
anunciaron que abandonaban el desarrollo de
su insulina inhalada, de la que tenan en marcha varios ensayos clnicos en fase III. Ya es la
tercera compaa farmacutica, despus de Pfizer y Novo Nordisk, que abandona esgrimiendo
razones econmicas. As, tan slo una compaa no ha cejado en el desarrollo de esta presentacin de insulina (Mannkind Corporation).
La importancia de esta nueva va de administracin radica en que la inhalacin proporciona
una alternativa no invasiva a la administracin
de insulina, con una aceptabilidad mayor por
parte de los pacientes. Varios estudios concluyen que los pacientes diabticos prefieren la va
de administracin inhalada a la subcutnea, en
algunos casos presentara incluso una proporcin de 8:1. A pesar de que la fobia a las agujas
es relativamente poco comn, cierto nmero de
pacientes rechazan los dispositivos de administracin subcutnea y los test de glucosa porque les causa ansiedad. Esto provoca un menor
cumplimiento teraputico, factor fundamental
para evitar las complicaciones a largo plazo asociadas a la diabetes.
En febrero de 2006 se autoriz la comercializacin en la Unin Europea mediante procedimiento centralizado de la insulina inhalada
de Pfizer, Exubera. Sin embargo, en enero del
ao siguiente Pfizer interrumpi su distribucin, cuando llevaba siete meses disponible en
las Oficinas de Farmacia espaolas. Segn el
titular de la autorizacin de comercializacin,
Pfizer, se debe a razones comerciales y, en ningn caso, a cuestiones de seguridad del medicamento.
Coordinado por
Mercedes Villarroya
Snchez
Departamento de Farmacologa
Facultad de Medicina, UAM
28029 - Madrid
c.e.: mercedes.villarroya@uam.es
Recientemente, el Comit de Medicamentos

de uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento ha informado sobre siete
casos de cncer de pulmn en pacientes que haban recibido tratamiento con Exubera. Segn
el CHMP, no se puede establecer una relacin
causal entre el tratamiento con esta insulina y el
diagnstico del cncer por tres razones: el bajo
nmero de casos, el hecho de que todos los pacientes son ex fumadores y, adems, porque se
dispone de poca informacin. Por otro lado, est descrito que la insulina acta como un factor
de crecimiento dbil cuando se une al receptor
del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. Estudios a corto plazo en animales no han
mostrado un efecto sustancial en los ndices de

proliferacin celular en las reas alveolares o
bronquiales del pulmn. Sin embargo, los efectos a largo plazo de dosis suprafisiolgicas en el
pulmn humano y en tejido neoplsico pulmonar son desconocidos.
La Agencia Europea del Medicamento va a
tomar varias medidas, entre las que se encuentra la actualizacin de la informacin de la ficha
tcnica y del prospecto de Exubera. Adems,
se le va a pedir a Pfizer que realice un seguimiento a pacientes expuestos en ensayos controlados para evaluar este posible riesgo.
Lola Martn de Saavedra
ITH, UAM
Efecto neuroprotector de la lovastatina mediado por el TNF-R2
Hasta el momento, se conocen nueve estatinas disponibles como formulaciones farmaceuticas: lovastatina, mevastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastattina y cerivastatina. Estas sustancias son usadas en el tratamiento del
colesterol elevado, mediante la inhibicin de la
enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril co-enzima A
(HMG-CoA) reductasa, enzima clave en la regulacin de la biosntesis de colesterol. Adems
de ese efecto, las estatinas ejercen varios efectos independientes a la reduccin del colesterol,
como son: efectos anti-tromboticos y anti inflamatorios, estimulacin de la oxido ntrico sintasa endotelial (eNOS) y la inhibicin de la xido
ntrico sintasa inducible (iNOS). Tambin son
capaces, en menor grado, de inhibir la activacin de la protena G.
Estudios clnicos muestran que las estatinas
ralentizan la progresin de la enfermedad de
Alzheimer (EA), de moderada a leve, en pacientes que recibieron estos agentes como terapia profilctica. Este estudio se compara con
otros hallazgos donde las estatinas atenan
marcadamente el depsito de beta amiloide
(-amiloide) en modelos de ratones transgnicos de la amiloidosis de la EA.
Durante la EA, varias citocinas pro inflamatrias son altamente expresadas en el cerebro.
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) inicia
la cascada de sealizacin al unirse a sus receptores: TNF-R1 y TNF-R2. Aunque los receptoSeptiembre 2008 |
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res TNF son apenas detectados bajo condiciones

basales. Mientras que el TNF-R1 es modulado
por liberacin post-traslacional, la expresin del
TNF-R2 es principalmente reguladas por procesos
transcripcionales.
rianas y de las regiones colonizadas por microorganismos. Una higiene escrupulosa ayudar
tambin a conseguir la remisin de la infeccin.
Sin el tratamiento adecuado, el imptigo reaparece de forma frecuente e insidiosa.
Algunos estudios demuestran que en la isquemia retiniana el TNF-R1 promueve la estimulacin de la va de la degeneracin neuronal, mientras que la activacin del TNF-R2 conduce la seal
de supervivencia celular. Los efectos neuroprotectores asociados al TNF-R2 son mediados por la
activacin de la protena kinasa B (PKB)/Akt y la
fosforilacin del NFB.
La Comisin Europea emiti una autorizacin

de comercializacin vlida en toda la Unin Europea para la especialidad Altargo a la compaa farmacutica GlaxoSmithKline como nuevo
tratamiento tpico para el imptigo. El principio
activo del nuevo preparado, la retapamulina, es
derivado de un producto de fermentacin natural aislado de un hongo, siendo la primera pleuromutilina semisinttica que se ha desarrollado
para su uso en seres humanos.
Otros estudios, limitados slo a lovastatina,

muestran su efecto neuroprotector en la excitotoxicidad mediada por glutamato usando como
modelo neuronas corticales primarias. La excitotoxicidad mediada por glutamato es el evento mayoritario de la induccin apopttica que ocurre
bajo varias condiciones patolgicas, incluyendo la
EA. De modo interesante, en clulas endoteliales
primarias de humanos tratadas con lovastatina se
muestra un aumento de la expresin de las protenas del TNF-R2, sin afectar los niveles de expresin del TNF-R1. De aqu que la lovastatina pueda
inducir un aumento de los niveles de expresin del
TNF-R2 en neuronas corticales primarias, y que la
activacin de la sealizacin de TNF-R2 pueda ser
el mecanismo mediante el cual la lovastatina ejerza su efecto neuroprotector.
Santos Morais Nicolau
ITH, UAM
RETAPAMULINA, UN NUEVO ANTIBITICO TPICO
El imptigo es una infeccin cutnea frecuente
y altamente contagiosa que afecta principalmente a nios, aunque tambin es comn en pacientes inmunodeprimidos.
Est causado principalmente por Staphylococcus
aureus y por Streptococcus pyogenes, bacterias que
estn de forma habitual en la piel y que tras sufrir
un traumatismo pueden incorporarse al organismo produciendo inflamacin e infeccin.
Debido a su gran facilidad de contagio, el tratamiento del imptigo debe efectuarse rpidamente. Junto a los antibiticos administrados por va
oral en los casos ms severos, es importante utilizar antispticos. Los antibiticos tpicos, como
la mupirocina o el cido fusdico, y los antispticos tienen como objetivo el tratamiento de las
heridas, que constituyen vas de entrada bacte-
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Ejerce su accin inactivando la subunidad 50S

de los ribosomas bacterianos e inhibiendo as la
sntesis proteica y el crecimiento de la bacteria.
Est indicado para el tratamiento a corto plazo
de las infecciones cutneas superficiales: imptigo, pequeas heridas infectadas, excoriaciones y
heridas ya suturadas.
De los cinco estudios fundamentales que se
han realizado con esta especialidad farmacutica, en los que han intervenido ms de 3000 pacientes, Altargo result ms eficaz que el placebo,
y al menos tan eficaz como el cido fusdico. En
el tratamiento de las heridas infectadas, la retapamulina present tasas de respuesta similares a
la cefalexina. Sin embargo, en esos mismos estudios se lleg a la conclusin de que Altargo no era
lo bastante eficaz en el tratamiento de los abscesos o de las infecciones producidas por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina.
El efecto secundario ms frecuente de Altargo
(observado en menos de un 10% de los pacientes) fue la irritacin en el punto de aplicacin.
Altargo debe emplearse nicamente para uso
cutneo, aplicando la pomada en la zona afectada en forma de capa fina dos veces al da durante cinco das.
Adems de su innovador mecanismo de accin,
los expertos resaltan de la retapamulina el hecho
de no presentar resistencias cruzadas con otros
antibiticos, lo que resulta especialmente atractivo en el caso del cido fusdico y mupirocina,
ya que ante la falta de respuesta a estos antibiticos resulta muy til contar con un tratamiento
alternativo.
Matilde Yaez
ITH, UAM
TRATAMIENTO DEL HEPATOCARCINOMA A TRAVS DE UN INHIBIDOR ORAL MULTIQUINASAS:

SORAFENIB
El hepatocarcinoma celular, la quinta enfermedad maligna ms frecuente en varones y la octava en mujeres, se ha incorporado a los estudios que
analizan la utilidad de su tratamiento con uno de
los ltimos frmacos de diseo molecular: sorafenib (Nexavar).
Sorafenib es un agente antitumoral que forma
parte del grupo de los inhibidores de la tirosina cinasa y otras protenas cinasas, de tipo serina/treonina, cuyo cabeza de serie es el imatinib, actuando
sobre dichos enzimas que estn acoplados a multitud de receptores celulares y que tiene una doble
diana teraputica: la clula tumoral y la vasculatura
tumoral. De hecho, estos enzimas se han identificado en numerosos procesos celulares, tales como
la proliferacin, la supervivencia, la diferenciacin y
la transformacin. Como tal, el sorafenib inhibe la
proliferacin, angiognesis y progresin a metstasis tumoral en diferentes lneas celulares cancerosas. (Figura 1).
inhibidos por sorafenib se encuentran los Factores

de Crecimiento derivados de Plaquetas (PDGFR),
Factores de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR), el Factor Neurotrfico derivado de Clulas
Gliales (RET) y el Factor de Clulas Precursoras (cKIT). (Figura 1).
Cerca del 40 por ciento de los cnceres de hgado
(hasta el 80 por ciento en Asia y el frica subsahariana) se diagnostican en etapa avanzada. El tratamiento con sorafenib afecta fundamentalmente
a los pacientes con cncer que llegan a fases avanzadas, tanto en el momento del diagnstico o evolucionando despus de la ciruga o los tratamientos eficaces. De los pacientes que se diagnostican
al ao en Espaa, alrededor de la mitad, aproximadamente unos 2.000 pacientes, podrn beneficiarse de este tratamiento.
En nuestra opinin, es un gran avance y la razn
es sencilla, alargar la vida de estos pacientes supone renovar la ilusin de que se encuentre una cura
y lograr una pronta recuperacin. La ciencia avanza
con pasos de gigante y actualmente una esperanza,
por pequea que sea, debe ser aprovechada.
Alejandro Romero
ITH, UAM
Entre los receptores de tipo tirosina cinasa (RTK)
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DRONEDARONA, UNA NUEVA ESPERANZA

FRENTE A LA FIBRILACIN AURICULAR
La Fibrilacin Auricular es la arritmia cardiaca
ms comn en la poblacin y tiene una enorme
repercusin socio-econmica Tan slo en Europa
hay ms de 4,5 millones de pacientes que la padecen (alrededor de 500.000 en nuestro pais). La
Fibrilacin Auricular es la mayor causa de morbilidad y mortalidad, al aumentar el riesgo de
muerte, insuficiencia cardiaca y embolias, incluyendo las cerebrales.
El tratamiento actual de esta grave patologa se
basa en la administracin de frmacos antiarrtmicos, pero la aparicin de efectos secundarios
de stos dificultan el manejo de este tipo de pacientes. En este contexto, los laboratorios SanofiAventis est desarrollando un nuevo agente antiarrtmico, la dronedarona, que podra comercializarse prximamente. La dronedarona es un
bloqueante de mltiples canales, que afecta a los
canales de sodio, potasio y calcio y tiene propiedades antiadrenrgicas.
Recientemente han sido presentados los prometedores resultados obtenidos en el estudio

ATHENA, un estudio de morbi-mortalidad realizado con 4.628 pacientes (de 37 paises) con Fibrilacin Auricular, en el que se ha demostrado que
la administracin de dronedarona redujo el riesgo de hospitalizaciones por motivos cardiovasculares o de muerte por cualquier causa en un 24%,
cifra que ha resultado estadsticamente significativa. Basndose en estos datos, Sanofi-Aventis se
plantea remitir un informe para su registro a la
Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y a
la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense durante el tercer trimestre de 2008.
La dronedarona podra convertirse as en un
nuevo tratamiento de referencia para millones de
pacientes que sufren fibrilacin auricular y cuyas
vidas se ven afectadas de forma muy importante por esta patologa, ya que se podra reducir el
riesgo de hospitalizacin y muerte por motivos
cardiovasculares en estos pacientes.
Luis Ganda
ITH, UAM

Un medicamento debe mejorar la calidad de vida del paciente que sufre una enfermedad crnica.
Sin embargo, la evaluacin cuantitativa de este parmetro no es fcil ya que incluye medidas de bienestar
fsico, psicolgico, econmico y social. Tambin debe
considerarse la capacidad del paciente para practicar
las actividades cotidianas. Las agencias reguladoras
de medicamentos exigen ms y ms estudios de calidad de vida para aprobar un determinado medicamento.
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EL RINCN DEL LECTOR

MEDICAMENTOS
Un viaje a lo largo de la evolucin histrica del descubrimiento de frmacos
Autor: Enrique Ravia Rubir

Editorial: U. Santiago de Compostela
El profesor Enrique Ravia Rubira

ha culminado un trabajo de titanes
sobre la historia del medicamento. Su
larga y fructfera trayectoria docente e
investigadora en el rea de la qumica
farmacutica y mdica se refleja en este
cuidadoso y riguroso recorrido por el
fascinante mundo del descubrimiento de
frmacos, que tantos frutos han dado a lo
largo del siglo XX en forma de una mejor
calidad de vida para los pacientes.
Las
fuentes
naturales
de
los
medicamentos (vegetales, animales,
microbianos, marinos), el diseo racional
de nuevas estructuras, los frmacos
quirales, el reto de encontrar frmacos
eficaces para tratar las enfermedades
vricas y neoplsicas, los medicamentos
de origen biotecnolgico, son algunos de
los interesantes temas que se analizan con
detalle en los dos volmenes que acaban
de aparecer en una cuidada edicin de la
Universidad de Santiago de Compostela.
Arturo Garca de Diego

Departamento de
Comunicacin Facultad de
Medicina, UAM
28029 - Madrid
c.e.: arturo.garcia@uam.es
El profesor Ravia cuenta que los

estudiantes se sienten siempre atrados
por conocer las historias humanas y
cientficas que estn detrs de cada
descubrimiento: el nivel de atencin
del alumno se incrementa cuando en la
explicacin del origen de un medicamento
o de una familia de medicamentos, se
hace una breve descripcin del escenario
histrico, cientfico y humano en el que
tuvo lugar tal descubrimiento. El profesor
Ravia ha sabido construir un libro
ameno, con numerosas ilustraciones de
plantas, estructuras qumicas, fotografas
de muchos cientficos, laboratorios,
publicidad
de
los
medicamentos,
monasterios, animales transgnicos y
esquemas que resumen la aparicin

cronolgica de nuevos frmacos y
vacunas.
El profesor Enrique Ravia afirma
que la historia humana y cientfica
que hay detrs de cada medicamento
fascina a los alumnos. Debo aadir que
esas historias tambin nos gustan a los
profesores. De hecho, en la joven AFT, la
revista de nuestra SEF, incluimos desde
el principio una seccin de Cultura y
Frmacos, precisamente para contar
las vicisitudes humanas, cientficas,
tecnolgicas e histricas que hay detrs
de la aparicin de cada medicamento.
Cuando un nuevo medicamento llega
a la oficina de farmacia y a la cabecera
del paciente, debera hacerlo con su
currculum vitae impreso. Seguro que
pacientes, familiares y mdicos sabran
apreciar mejor la fascinante historia y el
enorme esfuerzo intelectual y econmico
que hay detrs de cada medicamento. Por
ejemplo, el descubrimiento de la insulina,
protagonizado por el mdico canadiense
Frederick Banting y su ayudante el
estudiante de Medicina Charles Best,
cuando en 1921 en la Universidad
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el rincn del lector
de Toronto, provocaron una diabetes

experimental en el perro llamado Marjorie
y cuyo conducto pancretico haba sido
ligado. Tras esperar dos meses, extirparon
el pncreas degenerado del perro y
lo maceraron en solucin salina. Tras
administrar suspensiones de este material
lograron normalizar la glucemia del
perro pancreatectomizado, consiguiendo
que sobreviviera. En 1922, solo un ao
despus! Lilly ya produca insulina para
cubrir las necesidades de los diabticos
de EE.UU. y Canad. El desarrollo
posterior de otras formulaciones de
insulina, con didcticos esquemas sobre
sus estructuras y la forma de obtenerlas,
as como la diseminacin de este gran
descubrimiento, se describen con igual
amenidad y claridad a lo largo de este
captulo. Tambin se comenta la llegada a
Espaa de la insulina en la posguerra, con
los anuncios correspondientes, hechos
por los laboratorios Abell y Zeltia, en
1941. Este es solo un ejemplo de los
muchos que contiene el ameno libro que
sobre la historia del medicamento ha
sabido plasmar, con esmero y dedicacin,

el profesor Enrique Ravia Rubira. Estoy
seguro que muchos miembros de la SEF,
profesores o no, se deleitarn con la lectura
de esta historia del medicamento, escrita
como si fueran cuentos de misterio. Es un
magnfico complemento para acompaar
las clases y hacerlas ms amenas para
los alumnos. Espero que tambin llegue
este estupendo libro a los estudiantes de
medicina, farmacia, qumica, biologa y
enfermera, pues se divertirn al tiempo
que se sumergen en el mundo fascinante
del medicamento.
Enhorabuena, profesor Ravia. Tambin
felicito a la Universidad de Santiago
de Compostela y a su rector profesor
Senn Barro Ameneiro, por apoyar tan
clarividente iniciativa.
Antonio Garca Garca
NETTER
Farmacologa ilustrada
Autores: Raffa, R. Frank H. Netter.
Editorial: Elsevier-Masson
ISBN: 978844581901-2
Pginas: 440.
Formato: 21,5 x 27,5 cm.
PVP: C.P.V.
El doctor Frank H. Netter, artista y
mdico, mas lo primero que lo segundo,
dijo en 1949 que... la clarificacin de un
tema constituye el objetivo y finalidad
de la ilustracin. No importa la belleza
de la pintura, ni cun delicada y sutil
sea la representacin del tema, ya que
tendr poco valor como ilustracin
mdica si no sirve para esclarecer un
determinado concepto.
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3 | Septiembre 2008
el rincn del lector
Su larga colaboracin durante 45

aos con CIBA (hoy Novartis) dio como
resultado una extraordinaria coleccin de
ilustraciones, muy conocidas por mdicos
y profesionales de la salud en el mundo
entero. Elsevier compr la coleccin de los
dibujos de Netter y propuso a los doctores
Robert B. Raffa, Scott M. Rawls y Elena
Beyzarov que construyeran esta didctica
Farmacologa ilustrada que ahora acaba
de salir en espaol (Elsevier Masson,
Madrid, 2008).
He
conocido
otros
textos
de
farmacologa con ilustraciones didcticas.
Por ejemplo el de M. Ebadi (Little, Brown
and Company, Londres) o la Farmacologa
integrada de Page, Curtis, Sutter, Walker y
Hoffman (Harcourt Brace, Madrid), pero
el Nettle es diferente ya que visualiza, de
forma creativa y meridianamente clara,
los fundamentos anatmicos, fisiolgicos,
bioqumicos y moleculares de la
farmacologa. Los captulos se distribuyen
por rganos y sistemas, mostrando con
notas claras y concisas el uso de los
frmacos en las enfermedades del sistema
nervioso,
cardiovascular,
endocrino,
gastrointestinal, respiratorio, reproductor,
renal, infecciones, cncer, piel, sin faltar
los conceptos generales de la farmacologa

y las intoxicaciones.
Los autores resaltan en el prefacio el
valor de una buena ilustracin. Resaltan
que el libro pretende proporcionar una
ilustracin de alta calidad que ayude a
mejorar el aprendizaje de los principios
bsicos de la farmacologa. Esta es sin
duda la parte fuerte de la obra. Pero no deja
de ser eso, dibujos bonitos. Los contenidos
son excesivamente simples por lo que el
estudiante tendr que manejar esta obra
como complemento a otros libros de texto
ms slidos.
Al menos tres cuartos de sus 412 pginas
se ocupa por ilustraciones de sinapsis, la
clula, rutas metablicas, canales inicos,
estructura de rganos y sistemas, fotos
de pacientes, registros, diagnstico por
imagen. Estas ilustraciones pueden ser
harto tiles para profesores y alumnos
que, obviamente, tendrn que echar
mano de otros textos de farmacologa, el
Goodman, Rang, Flrez, Velsquez y un
largo etctera.
Antonio Garca Garca
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Noticias
Everolimus, nueva opcin para enfermos con cncer renal
avanzado
Los datos preliminares del estudio Record-1 (Renal Cell Cancer Treatment With Oral RAD001 given Daily; Tratamiento
del cncer de clulas renales con RAD001
administrado diariamente por va oral) demuestran que RAD001 (everolimus), de la
compaa farmacutica Novartis, aumenta
significativamente el tiempo sin crecimiento

tumoral desde 1,9 meses a 4 meses, y reduce
en un 70% el riesgo de progresin del cncer. En el ensayo participaron pacientes en
los que el cncer dej de responder a los tratamientos aprobados para el carcinoma de
clulas renales.
Aprobado Avastin como tratamiento de primera lnea para el

cncer renal metastsico
El Ministerio de Sanidad y Consumo ha
aprobado el uso de Avastin (Bevacizumab)
como tratamiento de primera lnea para el
cncer renal metasttico en combinacin
con Interfern, la terapia estndar para es-
te tumor. As, este antiangiognico de Roche se incorpora al arsenal teraputico para

hacer frente a una enfermedad que histricamente ha dispuesto de pocos tratamientos
para combatirla.
Estudio en fase III con vorinostat en pacientes con mesotelioma

MSD ha anunciado que su estudio internacional con vorinostat en pacientes con mesotelioma pleural maligno avanzado, previamente tratados con quimioterapia sistmica,
ha avanzado a la Fase III. Este estudio en
marcha aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, est diseado para determinar la seguridad, tolerabilidad y activi-
dad anti-tumoral de vorinostat oral aadido

a la mejor asistencia de apoyo en pacientes
con mesotelioma avanzado que no toleran la
quimioterapia o en los que sta ha fracasado
previamente. El estudio espera incluir 660
pacientes; los centros participantes estn en
EEUU, Blgica, Alemania, Holanda, Nueva
Zelanda, Espaa, Suecia y R. Unido.
Se confirma la seguridad y eficacia de un frmaco de Roche para

la anemia en pacientes con cncer
Coordinado por
Jess Miguel
Hernndez Guijo
Dpto. de Farmacologa y Teraputica.
28029 - Madrid
c.e.: jesusmiguel.hernandez@uam.es
- 232 -
volumen
Segn los resultados de un estudio, el

empleo de Neorecormon (epoetina beta)
para tratar la anemia inducida por quimioterapia en los pacientes con cncer se revela
seguro, sin impacto negativo en la supervivencia de los pacientes, ni en la progresin
del tumor. NeoRecormon se introdujo en la
3 | Septiembre 2008
prctica clnica hace casi dos dcadas, con

un excelente perfil de seguridad y eficacia
y durante todo ese tiempo ha demostrado reducir la necesidad de transfusiones de
sangre y mejorar la calidad de vida de los
pacientes oncolgicos con anemia inducida
por quimioterapia.
noticias
GSK recibe la autorizacin para comercializar Tyverb

La Comisin Europea ha aprobado la autorizacin condicional de comercializacin de Tyverb
(lapatinib), en combinacin con capecitabina, para el cncer de mama avanzado o metastsico que
sobreexpresa el receptor ErbB2 -afecta a una de
cada cuatro mujeres con cncer de mama-. El tumor de las pacientes debe haber progresado tras
tratamiento previo que debe incluir antraciclinas
y taxanos y tratamiento con trastuzumab en enfermedad metastsica. El novedoso mecanismo

de accin de Tyverb difiere de los frmacos disponibles hasta el momento. Lapatinib es la primera
terapia dirigida de administracin oral que acta
desde el interior de la clula inhibiendo tanto al receptor ErbB2 como al ErbB1, ambos responsables
del crecimiento y proliferacin tumoral.
Tasigna, un frmaco para pacientes con leucemia mieloide crnica

resistente
Las autoridades sanitarias han aprobado la
comercializacin en Espaa de Tasigna (nilotinib), de Novartis, un inhibidor de tirosina quinasa indicado para el tratamiento de pacientes
adultos con leucemia mieloide crnica que presentan resistencia o intolerancia a terapias anteriores. El 25% de los pacientes con este tipo
de leucemia no tienen buena respuesta al tratamiento con imatinib y un 5% no lo tolera,
por lo que este nuevo frmaco abre una nueva

va de tratamiento para estos enfermos. Nilotinib es ms potente y selectivo en el bloqueo
de la protena Bcr-Abl, el oncogn responsable
del desarrollo de la enfermedad. En la actualidad, Novartis estn estudiando la aplicacin
del nilotinib, no slo para los pacientes resistentes al imatinib, sino para enfermos de nuevo diagnstico.
Avastin, de Roche, es eficaz en tumores colorrectales

El antiangiognico Avastin (bevacizumab),
de Roche, ha demostrado mejorar de forma
significativa la supervivencia en pacientes con
cncer colorrectal avanzado con independencia del estado del gen K-Ras. Estos datos son
de especial relevancia si se tiene en cuenta que
otras terapias biolgicas se han mostrado inefi-
caces en pacientes que tienen el gen K-Ras mutado, una alteracin que se observa en un 40%
de los casos. De acuerdo con el estudio randomizado y controlado fase III AVF2107, Avastin
logra una eficacia sin precedentes en pacientes
con el gen K-Ras en estado nativo o inalterado
(no mutado).
Disminuir del remodelado seo en pacientes con tumor metastsico

Merck Sharp & Dohme dio a conocer los
resultados de un nuevo estudio en el que
odanacatib, su inhibidor selectivo de la catepsina K, redujo las magnitudes de remodelado seo en mujeres con cncer de mama extendido a los huesos. Estos hallazgos
muestran que odanacatib redujo varios mar-
cadores bioqumicos bien caracterizados de

remodelado seo en pacientes con cncer con
metstasis en hueso, lo que indica que este
medicamento en fase de investigacin tiene
el potencial de ralentizar la tasa acelerada de
destruccin de hueso que se asocia a las metstasis seas.
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noticias
Autorizacin de Atripla, la primera terapia triple para el VIH en un

solo comprimido al da
El Ministerio de Sanidad y Consumo ha autorizado el uso de Atripla, comercializado por los
laboratorios Bristol-Myers Squibb y Gilead Sciences, la primera terapia triple en un solo comprimido una vez al da, para tratar la infeccin por
el VIH en adultos. Cada pastilla contiene 600 mg
de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 245 mg

de tenofovir disoproxil fumarato. Atripla con el
comprimido nico facilita enormemente el cumplimiento y, por tanto, reduce mucho el riesgo de
que el virus se haga resistente.
Intelence, de Janssen-Cilag, para pacientes con VIH resistente

Janssen-Cilag anunci que el Comit de
Medicamentos para Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento ha emitido una
opinin positiva recomendando la aprobacin
europea de Intelence (etravirina) para el tratamiento de la infeccin por VIH. Etravirina
pertenece a una nueva generacin de inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos, y es el primero en mos-
trar eficacia en pacientes con virus resistentes

a otros inhibidores de la transcriptasa inversa
no anlogos de nuclesidos. Intelence (etravirina) ha sido recomendado para su aprobacin
en combinacin con un inhibidor de la proteasa y otros antirretrovirales, e indicado para el
tratamiento de la infeccin por VIH tipo 1 en
pacientes adultos previamente tratados con
antirretrovirales.
Reyataz, de Bristol-Myers Squibb, un inhibidor contra el VIH

La Comisin Europea acaba de aprobar el
uso del primer inhibidor de la proteasa en
una sola dosis al da como tratamiento inicial
frente al VIH. Se trata de una nueva indicacin para atazanavir (Reyataz), que se utiliza
en dosis de 300 mg una vez al da, potencia-
do con ritonavir (100 mg una vez al da) y en

combinacin con otros medicamentos antirretrovirales. Hasta ahora, estaba aprobado en
Europa slo para pacientes que haban recibido tratamiento antirretroviral.
Ropinirol, de GSK, controla el Parkinson con una dosis al da

El estudio Prepared (A Randomised, DoubleBlind, Parallel Group Comparison of 24 Weeks
of Treatment with Ropinirole IR or Ropinirole PR
Tablets in Advanced Stage Parkinsons Disease
Subjects, who are not Adequately Controlled on
L-Dopa) mostr la eficacia del ropinirol de liberacin prolongada. Este principio activo, comercializado por GSK como Requip-Prolib, controla los
sntomas tanto por el da como por la noche con
una sola dosis. Los pacientes con Parkinson que
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han formado parte del estudio y que fueron tratados con ropinirol de liberacin prolongada presentaron una atenuacin o desaparicin de los periodos de mala movilidad y de otras complicaciones
motoras asociados al Parkinson. Ropinirol de liberacin prolongada consigue estabilizar el efecto
antiparkinsoniano, proporcionando una estimulacin dopaminrgica continuada, que es la forma
ms idnea de reponer el dficit de dopamina que
caracteriza el estado parkinsoniano.
noticias
Un anlogo de oxitocina para prevenir la hemorragia posparto

La compaa farmacutica Ferring ha comercializado en Espaa Duratobal (carbetocina), anlogo de oxitocina, que al inducir la
contraccin uterina previene la hemorragia
posparto, primera causa de mortalidad en-
tre mujeres que dan a luz en nuestro pas.

El nuevo frmaco se aplica una sola vez por
va intravenosa y tiene un efecto de larga
duracin
La FDA autoriza la vacuna peditrica Pentacel

Sanofi Pasteur, la divisin de vacunas del grupo Sanofi-Aventis, ha anunciado que la Food and
Drug Administration (FDA) americana ha autorizado el registro de la vacuna Pentacel (vacuna
combinada que incluye las anatoxinas diftrica,
tetnica y tos ferina acelular adsorbidas, los po-
liovirus inactivados y el Haemophilus influenzae

tipo b conjugada a la anatoxina tetnica - Hib).
La vacuna Pentacel est autorizada para ser administrada segn un esquema de vacunacin de
cuatro dosis, a los 2, 4, 6 y 15-18 meses.
Atorvastatina reduce el riesgo cardiovascular en pacientes con bypass

El tratamiento con atorvastatina, de laboratorios Pfizer, tras un anlisis de los resultados del estudio Treating to New Targets,
reduce un 27% el riesgo de accidentes cardiovasculares, incluyendo ataques al corazn
y ataques cerebrales, en pacientes con enfermedad cardiovascular sometidos previamente a un bypass coronario. Este anlisis for-
ma parte de un estudio con una duracin de

cinco aos, en el que han participado 10.000
pacientes con enfermedad cardiovascular,
hombres y mujeres con edades comprendidas
entre 35 y 75 aos, de 14 pases distintos, con
el objetivo de evaluar la reduccin de eventos cardiovasculares asociado a la reduccin
de lpidos.
La Comisin Europea aprueba el tratamiento abreviado con Pegasys

La Comisin Europea ha autorizado un tratamiento abreviado de 16 semanas con Pegasys (peginterfern alfa-2a + Copegus, ribavirina), de Roche, para determinados pacientes con hepatitis C. Este tratamiento de
cuatro meses se aplicar en pacientes con hepatitis C crnica con el genotipo vrico 2 o 3
que presenten cifras bajas del virus antes de
empezar el tratamiento y una respuesta virolgica rpida al eliminar el virus de la sangre

dentro de las 4 primeras semanas de medicacin. El tratamiento abreviado con Pegasys
+ Copegus proporciona a los pacientes todos
los beneficios teraputicos sin una exposicin
farmacolgica ms larga de lo necesario.
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noticias
Eficacia de un frmaco para combatir el insomnio asociado al

sndrome depresivo
Sanofi-aventis ha anunciado los resultados
de un nuevo estudio que muestran que Ambien CR (comprimidos de tartrato de zolpidem de liberacin prolongada) mejora significativamente la induccin, el mantenimiento y la duracin total del sueo durante 8 se-
manas, en pacientes afectados por insomnio

y depresin grave, al mismo tiempo, que reciben tratamiento con un inhibidor selectivo
de la recaptacin de serotonina para tratar la
depresin.
Bromuro de metilnaltrexona para la constipacin inducida por

opioides
La Agencia Europea del Medicamento ha
autorizado a Wyeth Pharmaceuticals a comercializar en Europa el bromuro de metilnaltrexona (Relistor), en forma de inyeccin
subcutnea. Se trata del primer medicamento de su categora que est indicado para tratar la constipacin inducida por opioides en
pacientes con enfermedad avanzada que estn recibiendo tratamiento paliativo, cuando
las terapias laxantes habituales no han solucionado el problema. Una nueva opcin teraputica dirigida a la causa que provoca el estreimiento inducido por opioides, sin reducir su efecto analgsico.
Alianza para la investigacin en antituberculosos

El Instituto Novartis de Enfermedades Tropicales (NITD) y la Alianza Mundial para el
desarrollo de antituberculosos (TB Alliance)
anunciaron ayer una colaboracin de investigacin durante cinco aos para producir nuevos medicamentos contra la tuberculosis, incluida la tuberculosis farmacorresistente. La
asociacin constituye un hito hacia el desarrollo de pautas farmacolgicas contra las formas ms rpidas de esta patologa. Adems,
se busca que los pacientes puedan cumplir
ms fcilmente el tratamiento y pueda usarse
de forma segura en pacientes con VIH.
Estimulacin nerviosa contra la migraa crnica refractaria al

tratamiento
La empresa de tecnologa mdica Medtronic ha anunciado los datos resultantes de una
investigacin para combatir la migraa crnica refractaria por medio de la estimulacin de
terminaciones nerviosas de la regin occipital.
Este estudio, denominado Estimulacin Nerviosa Occipital para el Tratamiento de Migraa
Intratable, incluye pacientes que regularmente sufren cefalea durante quince das o ms al
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mes sin respuesta a las terapias mdicas convencionales. El procedimiento consiste en la

implantacin de electrodos bajo la piel cerca
de los nervios occipitales. Los electrodos se conectan a un neuroestimulador implantado bajo
la piel que enva impulsos elctricos controlados a dichos nervios. La mayora de los pacientes ha disminuido el tratamiento analgsico e
incluso alguno lo ha retirado completamente.
noticias
Tratamiento oral para el eczema crnico de manos

Basilea Pharmaceutica presenta un nuevo
tratamiento por va oral, alitretinona (acido
9-cis retinoico), eficaz contra el eczema crnico severo de las manos, una patologa que puede alterar en gran medida la calidad de vida
de quien la sufre y llegar a ser altamente inca-
pacitante. Alitretinona ha mostrado que puede llegar a curar hasta el 50% de los casos de
eczema crnico severo de las manos de causa
desconocida, precisamente aquellos que hasta
ahora no disponan de ninguna opcin teraputica eficaz.
La uva y la nuez mejoran la calidad de vida en el envejecimiento

Un grupo de investigadores estadounidenses
y espaoles ha demostrado que el resveratrol,
presente en las nueces y en las uvas, previene
el deterioro funcional causado por el envejecimiento, un beneficio que, de momento, slo se
ha constatado en ratones. El principal beneficio se deriva de que el resveratrol previene el
declive cardiovascular asociado a la obesidad
y al envejecimiento, consigue que disminuyan
el colesterol y el estrs oxidativo, lo que mejora la funcin artica. Adems de los beneficios
cardiovasculares, los ratones tratados con esa

sustancia natural presentan una mejor salud
sea, menor disposicin a desarrollar cataratas
y mejor coordinacin motora. Los cientficos
anuncian que van a llevar a cabo un estudio en
voluntarios para verificar si se reproducen en
humanos los mismos efectos que en los animales. En la investigacin, se administraron
dosis bajas y altas de resveratrol y los anlisis
demostraron que esta sustancia no es txica ni
en cantidades elevadas.
La ciencia ha cumplido su funcin cuando

ha averiguado y enunciado una verdad.
Thomas Henry HUXLEY
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LA SEF INFORMA
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- 54 -
| VOLUMEN 5 N 1 | MARZO
2007
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ACTUALIDAD EN FARMACOLOGA Y TERAPUTICA
la SEF informa
LA SEF INFORMA
Sociedad Espaola
de Farmacologa
SOCIEDAD ESPAOLA DE FARMACOLOGA

c/ Arag 312, 4 5
Barcelona 08009
Telf./Fax: 93 487 41 15
e-mail:socesfar@socesfar.com
Septiembre 2008 |
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la sef informa
XXX Congreso de la SEF

PROGRAMA definitivo
Comit Organizador
Socios Corporativos
Abbott Laboratories
Almirall Prodesfarma
Bioiberica
Boehringer Ingelheim Espaa
Bristol -myers Squibb
Faes Farma
Farmaindustria
Glaxo Smithkline
Grnental
Grupo Ferrer
Grupo Uriach
Ipsen Pharma
Laboratorios Dr. Esteve
Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.a.
Laboratorios Lcer, S.a.
Laboratorios MenarinI, S.a.
Laboratorios Salvat
Lilly
Madaus, S.a.
Merck Sharp & Dohme De Espaa, S.a.
Novartis Farmacutica, S.a.
Pfizer
Sanofi-aventis
Schering-plough
Presidente
Antonio Quintana Loyola
Presidente:
Rosario Calvo Do
Vicepresidente
Luisa Ugedo Urruela
Vicepresidente:
J. Javier Meana Martnez
Secretaria
Isabel Ulibarri Marcos
Secretaria:
Elena Surez Gonzlez
Vocales
Secretara Tcnica
Accin Mdica S.A.
c/ Fernndez de la Hoz, 61 entreplanta
28003 - Madrid
Tel: 915360814
Fax : 915360607
e-mail: congresosmadrid@accionmedica.com
08:30-13.00 h Recogida de documentacin

09:00-11:00 h Simposio. Sala A3.
Avances en la farmacologa
Parkinson
Luisa Ugedo
Catedrtica de Farmacologa. UPV/EHU
The kinetics of dopamine release and D2-receptor

signaling in the VTA
John T. Williams
Senior Scientist. Oregon H&S University. USA
Situacin actual de la teraputica dopaminrgica

Gurutz Linazasoro
Centro de Investigacin del Parkinson.
Policlnica Gipuzkoa. San Sebastin
Sistema cannabinoide como diana farmacolgica

en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Jos ngel Ruiz Ortega
Profesor Titular de Farmacologa. UPV/EHU
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Vocales:
Cecilio lamo Gonzlez
M. Inmaculada Bellido
M. Isabel Cadavid Torres
M. Eva Delpn Mosquera
Jess Fras Iniesta
Jess A. Garca Sevilla
J. Carlos Laguna Egea
Esteban J. Morcillo Snchez
Luis San Romn del Barrio
Antonio Zarzuelo Zurita
M Pilar Areso Goiricelaya

Luis Felipe Callado Hernando
Marcel.li Carb Bans
Ane Miren Gabilondo Urkijo
M Teresa Giralt Ru
Ewa Z. Raczka Wojtowicka
Jos ngel Ruiz Ortega
Joan Salls Alvira
Mircoles, 17 de Septiembre
de la enfermedad de
Comit Cientfico
Web:
http://www.socesfar.com/pdf/Programa08.
pdf
Declarado de inters sanitario por el
Ministerio de Sanidad y Consumo
Teraputica celular de la enfermedad de Parkinson

Rosario Snchez Pernaute
Neural Stem Cells Lab. Fundacin Inbiomed. San Sebastin
11:00-11:30 h Pausa-caf/Visita a la exposicin comercial

11:30-12:00 h Inauguracin Oficial del Congreso. Sala A3.
12:00-14:00 h Comunicaciones Orales
Sesiones simultneas I y II
14:00-15:30 h Almuerzo de trabajo
Avances en la farmacologa cardiovascular
Juan Tamargo

Catedrtico de Farmacologa. Universidad

Complutense de Madrid
Hipertensin y produccin vascular de mediadores

de la inflfl amacin
Mercedes Salaces Snchez
Catedrtica de Farmacologa
Avances en la insufifi ciencia cardiaca
de causa hipertensiva
Ramn Querejeta Iraola
Profesor de Patologa Mdica. UPV/EHU.Servicio de Cardiologa.
Hospital Ntra. Sra. de Arnzazu. San Sebastin
la sef informa
Nuevos avances en el tratamiento de la

insufificiencia cardiaca
Juan Tamargo Menndez
Catedrtico de Farmacologa.
Universidad Complutense de Madrid
17:00-18:00 h Sesin de visita y defensa de carteles
19.15 h
Recepcin en el Ayuntamiento
Jueves, 18 de Septiembre
Integracin del conocimiento cintico y dinmico de un

frmaco en todas las fases de su desarrollo
Moderadora:
Rosario Calvo Do
Catedrtica de Farmacologa.
Universidad del Pas Vasco/EHU
Aplicacin de los estudios fc-fd en la evaluacin
preclnica de nuevos frmacos antimalricos
Santiago Ferrer
Drug Metabolism and Pharmacokinetics.
GlaxoSmithKline R&D
Importancia de la evaluacin farmacocintica

en los estudios de toxicidad
M. Luisa Lucero
Directora de I + D + I. FaesFarma S.A.
Integracin de los datos fc-fd generados en la fase

preclnica y su importancia en la estimacin
de la primera dosis en humanos

Mnica Rodrguez

Directora de Investigacin. Dynakin S.L.

Impacto de la simulacin fc-fd para la toma

de decisiones en el desarrollo de frmacos:
ejemplos en la fase clnica
John Lukas
Senior Scientist. Pharsight Corporation. USA

Sesiones simultneas III y IV

13:00-14:00 h Conferencia plenaria
mecanismos neurobiolgicos
de respuesta a placebos

Jon-Kar Zubieta

Phil F. Jenkins Professor of Psychiatry. Professor Departments

of Psychiatry and Radiology. The University of Michigan (USA)
14:00-15:30 h Almuerzo de trabajo
15:30-17:00 h Sesin
Innovacin teraputica I
Moderador:
Responsable del Departamento Tcnico.
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos
Sitagliptina: la inhibicin de la DDP-4 en el tratamiento

de la diabetes mellitus tipo 2
Francisco Jos Pajuelo Fernndez
Gerente Mdico de Diabetes. Departamento Mdico.
Merck Sharp & Dohme
Gardasil, primera vacuna contra el cncer

de cuello de tero
Carmen Morillo Alonso

Executive Manager Medical Affairs. Sanofi Pasteur MSD
El tratamiento de la artritis reumatoide con abatacept

Jos Francisco Garca Llorente
Servicio de Reumatologa. Hospital de Basurto. Bilbao
Atomoxetina: nueva opcin teraputica

en el tratamiento de nios con trastorno
por dfifi cit de atencin/hiperactividad
Alonso Montoya Pulido
Clinical Research Physician Neurosciences. Lilly
17:15-18:45 h Sesin
Innovacin teraputica II

Responsable del Departamento Tcnico.
Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos
Moderador:
Trabectedina (Yondelis), nueva opcin teraputica

en sarcomas de tejidos blandos
Patrik Zintl
Associate Director Medical Affairs. Pharma Mar S.A.U.
Terapia de la disfuncin sexual femenina

con testosterona transdrmica
Alejandro iguez Yuste
Asesor Mdico. Procter & Gamble
Lenalidomida en el tratamiento del mieloma mltiple

y otras neoplasias
Pablo del Pino
Director General. Celgene
Ranibizumab, presente y futuro en el tratamiento

de la degeneracin macular
Jos M. Gimnez Arnau
Director del Departamento Mdico. Novartis
17:15-18:45 h Sesin dedicada a la Docencia. Sala A2.
i jornada sobre aplicacin de las nuevas

tecnologas a la difusin y enseanza de
la farmacologa y toxicologa
Presentacin de las Jornadas

Joseba Pineda Ortiz
Profesor de Farmacologa. UPV/EHU
Luis Fernando Alguacil Merino
Departamento de Farmacologa, Tecnologa
y Desarrollo Farmacutico. U. San Pablo CEU
Aplicacin de las nuevas tecnologas para la

docencia de Farmacologa: Plataforma
Moodle, prcticas virtuales y otros recursos
Jos Pava Molina

Profesor de Farmacologa. Universidad de Mlaga
Iniciativas de divulgacin en otros mbitos de la Ciencia:

TIERRA, Red Temtica de Ciencias de la Tierra
Jess Martnez Fras
Centro de Astrobiologa. CSIC/INTA. Madrid
Iniciativas de divulgacin cientfifi ca en
relacin con los trastornos adictivos y la salud
Javier lvarez Gonzlez
Director del Instituto de Estudios de Alcohol y Drogas.
Universidad de Valladolid
Moderador:
Septiembre 2008 |
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la sef informa
17:15-18:45 h Comunicaciones Orales y Carteles de docencia

Moderador:
Joseba Pineda Ortiz
Profesor de Farmacologa. UPV/EHU
19:15 h
Paseo por la ra de Bilbao
Psicofarmacologa: una nueva generacin de progreso
J. Javier Meana Martnez

Oligomerizacin de receptores
dopaminrgicos: la unin hace la fuerza
Eneko Urizar Andreu
Center for Molecular Recognition.
Columbia University. New York (USA)

Sesiones simultneas V y VI
12:00-13:00 h Conferencia plenaria. Sala A3.
Identificacin del complejo de receptores de serotonina y

glutamato 5-HT2A/mGluR2:
inters en psicosis y su tratamiento

Javier Gonzlez-Maeso

Department of Psychiatry.

Mount Sinai School of Medicine. New York (USA)

08:30-10:00 h Simposio
Viernes, 19 de Septiembre
Moderador:
Adrenoceptores a-2 y sistemas acoplados:

alteraciones en depresin mayor y
modulacinpor frmacos antidepresivos
Ane Miren Gabilondo
Profesora Asociada de Farmacologa.
Un misterio farmacolgico: Quin mat a la

observacin?
Sergio Erill Sez
Ex presidente de la SEF
13:00-14:00 h Presentacin oral de los carteles seleccionados

14:00- 15:30 h Almuerzo de trabajo
Sesiones simultneas VII y VIII
17:15 h
Entrega de Premios
18:00 h
Asamblea de la Sociedad Espaola de Farmacologa
21:00 h
Cena de Clausura
Congresos
congresos
16-19 Septiembre 2008

30 Congreso de la Sociedad Espaola de
Farmacologa, Bilbao
12-15 Octubre 2008
Congreso Latinoamericano de Farmacologa,
Coquimbo, IV Regin, Chile
http://www.iuphar2010.dk
17-23 Julio 2010
6th World Congress of Pharmacology 2010,
Copenhagen, Denmark
http://www.iuphar2010.dk
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volumen
3 | Septiembre 2008
Normas para los autores de colaboraciones

Basadas en las normas uniformes para los originales enviados a las revistas biomdicas, redactadas por el Comit Internacional de Editores de Revistas Mdicas.
Texto: El texto del trabajo debe iniciarse en hoja aparte y redactarse siguiendo una secuencia lgica en hojas consecutivas. Se organizar con epgrafes y subttulos que faciliten su lectura.
Actualidad en Farmacologa y Teraputica (AFT) es una revista de educacin continuada que persigue informar y formar a
los profesionales del medicamento, sobre los aspectos ms actuales de la farmacoterapia. Por ello, publica solo artculos de revisin y actualizacin sobre los ms variados aspectos de las propiedades de los frmacos, siempre en el contexto de su aplicacin
en la profilaxis y teraputica de las enfermedades humanas. La
informacin y contenido de sus distintas secciones se fundamentar en estudios serios y objetivos y se apoyar siempre en el ms
completo rigor cientfico. Todas sus secciones se editarn en lengua castellana.
Resumen: Se iniciar su redaccin en hoja aparte y su extensin

no ser superior a las 200 palabras. Esta pgina debe ir al final,
antes de la bibliografa.
Los trabajos deben ser inditos y no estar en fase de publicacin,

o haberse publicado, en ninguna otra revista. Se redactarn siguiendo las instrucciones a los autores que se describen ms abajo y se remitirn por correo electrnico a la siguiente direccin:
luis.gandia@uam.es
Bibliografa: : Se citar en el texto mediante numeracin correlativa, segn el orden de aparicin en el mismo. En la relacin
bibliogrfica las referencias aparecern, igualmente, con la numeracin correlativa, con el mismo orden de aparicin que en el
texto, SIN ALFABETIZAR. Las citas bibliogrficas deben seleccionarse escrupulosamente (20 como mximo), sin que la necesaria
limitacin (por razones de espacio) merme la calidad y el rigor
cientfico de los trabajos.
Las referencias de artculos de revistas incluirn: apellidos e inicial del nombre/s del autor o autores en su totalidad, ttulo, publicacin (sin abreviaturas), ao, volumen, primera y ltima pgina. Ejemplo:
Los manuscritos se acompaarn de una carta en la que se especificar que el trabajo no ha sido publicado, ni est en fase de publicacin, en ninguna otra revista.
Baron, E.J.; Gates, J.W.: Primary plate identification of group A beta-hemolytic streptococci utilizing a two-disk technique. Journal
of Clinical Microbiology, 1979; 10: 80-84.
Los trabajos deben atenerse a las secciones de la revista, ajustarse en su confeccin a las normas dadas ms abajo y redactarse en
forma clara y concisa. Una vez aceptados, quedan como propiedad de los editores y no podrn ser reimpresos sin autorizacin
de los mismos. Asimismo, los editores se reservan el derecho de
realizar los cambios necesarios para conseguir una mayor homogeneidad en lo referente a la correccin, expresin y claridad idiomtica de los mismos. En los trabajos slo se utilizarn los nombres genricos de los frmacos, en minsculas.
Las referencias de libros incluirn: apellidos e inicial del nombre/s

del autor o autores en su totalidad, ttulo, editor/es la (si lo hay),
editorial, lugar y ao de publicacin y pginas. Ejemplo:
La Redaccin acusar recibo de los originales. En el plazo ms

breve posible (entre uno y dos meses), comunicar a sus autores
la aceptacin o no del trabajo, la fecha aproximada de su publicacin y la sugerencia de posibles modificaciones. La responsabilidad del contenido de los trabajos recaer exclusivamente sobre los
autores que los firman.
Artculos originales
Los artculos con referencias al tratamiento de enfermedades concretas, harn nfasis en el tratamiento farmacolgico, farmacocintica y pautas teraputicas. Las referencias a la descripcin de la
enfermedad y a su diagnstico deben ser mnimas (una pgina
inicial, a lo sumo); el protagonista debe ser el medicamento y las
alusiones a la enfermedad deben ser las mnimas para poder razonar las distintas opciones teraputicas.
La extensin de los artculos no debe superar las 15 pginas a
mquina, y unas 5 figuras o tablas. Constarn de las siguientes
secciones:
Portada: Contendr el ttulo del trabajo en letras maysculas,
iniciales del nombre de cada autor seguidas del o de los apellidos;
departamento, servicio y centro en el que se ha realizado.
Presentacin: Consistir en una corta frase de no ms de ocho lneas mecanografiadas, distinta del resumen, que resaltar el inters del trabajo e inducir a su lectura. Se escribir en hoja aparte.
Actualidad
en Fen
armacologa
Farmacologa
y Teraputica
y Teraputica
Actualidad
Sabath, L.D.; Masten, J.M.: Anlisis de los agentes antimicrobianos. En: Lennette, E. H.; Spaulding, E. H.; Truant, J. (ed.): Manual
de Microbiologa Clnica. Salvat, Barcelona, 1981, pp. 437-440.
Frases para entresacar: En otra hoja aparte, se researn cinco
frases entresacadas del texto, que resalten los aspectos ms relevantes del mismo.
Iconografa: Las tablas, figuras, cuadros, grficas, esquemas,
diagramas, fotografas, etc., deben numerarse con nmeros ordinales, utilizando, tanto en el texto como en su ttulo, la palabra
completa sin abreviaturas (V.G.: tabla 1, figura 3). Las tablas, en
formato word, llevarn su ttulo (a continuacin del nmero correspondiente) en su parte superior. Las figuras, cuadros, grficas, esquemas, diagramas y fotografas portarn su ttulo, a continuacin del nmero correspondiente en su parte inferior. Cada
uno de estos materiales iconogrficos se remitir en formato digital (jpeg, tiff, eps), separados del artculo, en un archivo de imagen con una resolucin de 300 ppp (puntos por pulgada).
Nota importante: no pegar las imgenes en un documento de
word, puesto que reduce notablemente su calidad . Enviar siempre en los formatos anteriormente especificados.
Contacto:
Luis Ganda Juan.
Redactor Jefe.
Facultad de Medicina. UAM.
28029-Madrid
Tlfo.: 91 497 53 96 Fax: 91 497 31 20
c.e.: luis.gandia@uam.es
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de se han de exponer las novedades teraputicas. En efecto, los laboratorios

editorial del presidente de la sef

Se trata de las peticiones de medicamentos

Y en lo que respecta a los hbitos que se

Slo la cultura da libertad... No proclamis la

Actualidad en Farmacologa y Teraputica

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A Farmadrid-17 hemos acudido 150 farmaclogos de Madrid. Respondimos

Actualidad en Farmacologa y Teraputica

EDITORIAL DEL DIRECTOR

un gen que expresa el receptor de angiotensina

El tiempo es el nico capital de aquellos que

Actualidad en Farmacologa y Teraputica

Las virtudes de la innovacin

La actividad esencial y caracterstica

Actualidad en Farmacologa y Teraputica

nera ahorros netos de diversas formas:

diabetes, alzheimer, cncer de colon, depresin,

La verdadera inteligencia no es una

Actualidad en Farmacologa y Teraputica

Tratamiento hipoglucemiante y control

lla solo si se vuelve insuficiente la secrecin de

La Diabetes Mellitus (DM) es una alteracin

La obesidad, en especial la visceral o central

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