PATOLOGA

1.La lesin celular es el resultado de un estrs celular tan intenso que las
clulas ya no son capaces de adaptarse o de una exposicin celular a agentes
inherentemente lesivos. La lesin puede progresar a travs de un estadio
reversible y culminar con la muerte celular.
De acuerdo con la intensidad del dao celular, este puede ser reversible o
irreversible, el primero es cuando la clula es daada, pero puede
recuperarse y volver a la normalidad, el segundo es cuando esto no es posible
y, por lo tanto, es irreversible llevando a la muerte celular.

Anatoma Patolgica
viernes, 12 de noviembre de 2010
Lesin celular
DAO CELULAR

Dao celular reversible. Corte por congelacin de hgado teido con Sudan IV,
colorante liposoluble, que tie de rojo las grasas neutras, aqu en forma de gotas
pequeas y medianas. 500x.
Definir dao celular y clasificarlo segn su intensividad

La lesin celular es el resultado de un estrs celular tan intenso que las

clulas ya no son capaces de adaptarse o de una exposicin celular a agentes
inherentemente lesivos. La lesin puede progresar a travs de un estadio
reversible y culminar con la muerte celular.
De acuerdo con la intensidad del dao celular, este puede ser reversible o
irreversible, el primero es cuando la clula es daada pero puede recuperarse
y volver a la normalidad, el segundo es cuando esto no es posible y, por lo
tanto, es irreversible llevando a la muerte celular.
Explicar las diferentes causas de dao celular, en especial la isquemia, las
sustancias txicas, las radiaciones y los virus y la importancia de la relacin
causa-efectos y estructura-funcin en estos procesos.

Causas de la lesin celular

La isquemia, es la causa ms frecuente, se puede observar cuando hay
una obstruccin del flujo sanguneo, ejemplo: trombosis y embolia.
La hipoxia tambin es una causa importante, se produce cuando
disminuye la cantidad de oxgeno en los tejidos, como en la insuficiencia
cardiorrespiratoria, anemia, intoxi- cacin por monxido de carbono. En la
hipoxia se puede mantener la produccin de energa glucoltica.
Agentes fsicos. Son causantes de lesin celular:
- Traumatismos. Las fuerzas mecnicas pueden dar lugar a lesiones de los
tejidos blandos, de los huesos y de la cabeza.

- Lesiones trmicas. Los cambios de temperatura son causas frecuentes de

lesiones, el calor, puede producir quemaduras.

-Lesiones por electricidad. Puede causar muerte sbita por interrupcin de

los impulsos reguladores neurales, lo que provoca, por ejemplo, parada
cardiaca.

Agentes qumicos y frmacos. Sustancias qumicas pueden producir

lesin celular. Sustancias qumicas simples como la glucosa o la sal, en
concentraciones hipertnicas, pueden causar una lesin celular por
alteracin de la homeostasis electroltica de las clulas. Incluso el
oxgeno es gravemente txico en concentraciones elevadas.
Cantidades muy pequeas de venenos dentro de ellos se pueden citar
algunos como: cianuro, arsnico y sales de mercurio, pueden destruir
un nmero suficiente de clulas en el transcurso de minutos u horas
como para causar la muerte.
Agentes infecciosos. La gama de estos agentes va desde los virus
submicroscpicos, rickettsias, bacterias, hongos hasta los grandes
cestodos etc.
Trastornos genticos.
Como la sustitucin de un aminocido en la hemoglobina S de la anemia de
clulas falciformes (Sicklemia). Los diversos errores congnitos del
metabolismo a partir de anomalas enzimticas, generalmente, por carencia
de alguna de ellas son ejemplos excelentes de lesin celular debida a
alteraciones sutiles a nivel del ADN.

Desequilibrios nutricionales. El dficit calrico-proteico causa gran

cantidad de muertes. Se pueden producir dficit de vitaminas
especficas. Los excesos de lpidos predisponen a la aterosclerosis, y la
obesidad es una manifestacin extraordinaria de la sobrecarga de
algunas clulas del organismo con grasas.
 3. Explicar la patogenia del dao celular en los diferentes niveles de
organizacin biolgica de la clula, incluyendo el intersticio, en su etapa
reversible e irreversible.

De acuerdo con la intensidad del dao celular, este puede ser reversible o
irreversible, el primero es cuando la clula es daada pero puede recuperarse
y volver a la normalidad, el segundo es cuando esto no es posible y, por lo
tanto, es irreversible llevando a la muerte celular.
Lesin reversible
Se pueden reconocer dos patrones de lesin celular reversible: Tumefaccin o
hinchazn celular y cambio graso.
Tumefaccin celular
La tumefaccin celular aparece siempre que las clulas son incapaces de
mantener su homeostasis de iones y fluidos.
Cambios hidrpicos
Es la forma primaria de casi todas las formas de lesin celular no mortal. Las
funciones metablicas ms susceptibles son la respiracin aerobia, la sntesis
de ATP y el funcionamiento adecuado de la bomba de sodio. Si se afectan en
la clula, se acumula sodio esto aumenta la presin osmtica producindose
absorcin pasiva de agua y la clula experimenta tumefaccin. Adems,
contribuye el aumento de la permeabilidad de la membrana plasmtica.
Cambio graso
Se produce en la lesin hipxica y en diferentes formas de lesin txica o
metablica, como alcoholismo, desnutricin, inanicin entre otras.
Patogenia:
1. La aparicin de vacuolas grasas significa un aumento absoluto de lpidos
intracelulares.
2. La cantidad de grasa manifiesta algn desequilibrio en la produccin, la
utilizacin o la movilizacin de la grasa.
3. Las alteraciones que conducen a cambios grasos son variadas de manera
que la alteracin morfolgica es expresin de muchos tipos de lesin.
4. La metamorfosis grasa a menudo va precedida de una tumefaccin celular.
5. Si bien es indicacin de dao no mortal, a menudo anuncia muerte celular.
Otras formas de degeneracin celular son:
Degeneracin hialina
Degeneracin mucoide
Degeneracin fibrinoide
Degeneracin mixomatosa
Trastornos funcionales del dao reversible
La clula puede ser sometida a demandas anormales y ella tiene la capacidad
de adaptarse, si la clula puede restablecer su funcin el dao es reversible,
y el rgano afectado puede mantener o recuperar su funcin, sin que se
afecten otros rganos que pudieran repercutir en la evolucin del paciente.
 En casos que se mantenga la causa, puede evolucionar hacia un dao de tipo
irreversible, donde se afecte la funcin del rgano e incluso se puedan
producir alteraciones que comprometan la vida del paciente.

Describir las alteraciones estructurales del dao celular al microscopio de luz y

electrnico en los diferentes organelos celulares ncleo membrana,
mitocondria, lisosomas retculo endoplasmtico e intersticio y los cambios
celularesque se originan

Con el microscopio ptico pueden observarse dos cosas:

Tumefaccion celular- Aparece siempre que las clulas son incapaces de
mantener la homeostasis ionica y de liquidos y es el resultado de perdidas
de funcin de las bombas ionicas de la membrana plasmticas dependiente
de energa.
Cambio graso- Ocurre en la lesin hipoxica y en varias formas de lesin
toxica o metabolica. Se manifiesta por la aparicin de pequeos pequeas o
grandes vacuolas lipidicas en el citoplasma y ocurre en la hipoxia y en
diversas formas de lesin toxica. Se encuentra principalmente en las clulas
implicadas en y dependientes del metabolismo graso, tales como hepatocito
y la celula miocardica.
Morfologa. La tumefaccin celular es la primera manifstacion de casi todas
las formas de agresin a las clulas. Es un cambio morfolgico difcil de
apreciar con el microscopio ; puede ser mas evidente desde el punto de vista
de todo el rgano. Cuando afecta a muchas clulas en un rgano, produce
algo de palidez, mayor turgencia y un aumento en el peso de los rganos . Al
examen microscpico se ve degeneraciuon vacuolar que es cuando pueden
verse vacuolas pequenas clareas dentro del citoplasma, representan
segmentos distendidos y desprendidos del retculo endoplasmico.
Los cambios estructurales de la lesin celular reversible son :
Alteraciones de la membrana plasmtica- Hay protusiones, borrado y
distorsion de las microvellosidades; creacin de figuras de mielina y
aflojamiento de las uniones untercelulares.
Cambios mitocondriales- incluye hinchazn, rarefaccin y la aparicin
de pequeas densidades amorfas ricas en fosfolipidos.
Dilatacion del retculo endoplasmatico con desprendimiento y
desagregacin de los polisomas.
Alteraciones nucleares con desagregacin de los elementos granulares y
fibrilares.
Cambios ms visibles con miucroscopio electrnico.
 Organela Cambio
Microvellosidades Se pierden las microvellosidades
que se han formado al citoplasma
apical , se forman protusiones que
se expulsan a la luz.
Mitocondrias Ligeramnente dilatadas con
densidades amorfas y membranas
celulares rotas y un nucleo
picnotico denso.
Membrana plasmatica Protusiones y mas tarde se rompe
Ribosomas Se desprenden del RE.
Cromatina nuclear Se agrupa en grumos
Nucleo Primero picnosis (condensacin
nuclear) , cariorrexis
(fragmentacin celular) y despus
cariolisis(disoluacion del nucleo)
Lisosomas Se rompen
Citosol Aparecen fguras mielinicas
derivadas de las membranas del las
organelas.

Describir las diferentes formas de regeneracin celular e intersticial al

microscopio de luz y electrnico

La regeneracin se refiere al crecimiento de clulas y tejidos para reemplazar

estructuras perdidas como una extremidad perdida en la anfibiosis. Es muy
raro que en los mamferos se regeneren tejidos completos despus de la
curacin. Por ejemplo cuando el hgado se ve afectado, este pasa por el
proceso de curacin con lo cual, una de las consecuencias de dicho proceso
es que el rgano aumenta de tamao.
Los tejidos con una capacidad proliferativa elevada como el hematopoytico y
el epitelio de la piel y el gastrointestinal, se renuevan continuamente y
pueden regenerarse despus de una lesin siempre y cuando las clulas
madres de los tejidos no se destruyan. La regeneracin requiere un andamio
de tejido intacto; adems, esta suele ocurrir despus de que una agresin ha
producido dao tisular. Es importante tener en cuenta que los factores de
crecimiento y el ciclo celular juegan un rol muy importante en la
regeneracin celular.

La proliferacin celular puede ser estimulada por procesos fisiolgicos o

patolgicos. La proliferacin de clulas endometriales bajo la accin del
estrgeno durante el ciclo mentrual y la replicacin de clulas tiroideas
mediada por clulas estimuladoras de la toroides que aumentan el tamao de
la glndula durante el embarazo son ejemplos de proliferacin fisiolgica.
 De acuerdo a su actividad funcional regenerativa, los tejidos se los puede
dividir en tres tipos que son:
Tejidos en divisin continua: tejidos lbiles en donde las clulas
proliferan a lo largo de toda la vida
Tejidos quiescentes o estables: normalmente tienen un nivel bajo de
replicacin, pero su actividad proliferativa puede aumentar en respuesta a
estmulos
Tejidos sin divisin: contienen clulas que han abandonado el ciclo
celular y por lo tanto no pueden seguir una divisin mittica postnatal

Definir la necrosis celular e hstica como etapa final del dao celular y explicar
su mecanismo patognico

La necrosis se refiere a un espectro de cambios morfolgicos que sigue a la

muerte celular en el tejido vivo como resultado, en gran mediada, de la
accin degradante progresiva de las enzimas en la clula letalmente lesionada
(las clulas fijadas inmediatamente estn muertas pero no necrticas). La
necrosis es la correlacin macroscpica e histolgica de la muerte celular que
ocurre en una situacin de lesin exgena irreversible. Las clulas necrticas
son incapaces de mantener la integridad de la membrana y, a menudo, sus
contenidos se escapan lo que podra causar inflamacin en el
tejidocircundante. La necrosis hstica es un estado de cambio morfolgico del
tejido que tiene una ntima relacin con la necrosis celular ya que no es ms
que el necrosamiento del tejido dado por el necrosamiento de las clulas que
conforman a determinado tejido.
Las clulas necrticas muestran eosinofilia aumentada atribuible, en parte, a
la basofilia normal impartida por el RNA del citoplasma y, en parte, por la
unin de la eosina a las protenas intracitoplasmticas desnaturalizadas. La
clula necrtica puede tener una apariencia homognea, ms cristalinas que
la de las clulas normales, lo cual est dado por la prdida de glucgeno de la
clula. Cuando las enzimas han digerido a las organelas citoplasmticas, el
citoplasma se hace vacuolado y da el aspecto de haber sido comido por
polillas. Finalemete puede ocurrir calcificacin de las clulas muertes. En lo
que respecta al mecanismo patolgico, sabemos que un tejido se fpuede
necrosar bsicamente por dos razones: la isquemia que se refiere a la falta de
riego sanguneo y la hipoxia que es la falta de oxigenacin de un tejido. La
isquemia afecta con mayor magnitud de gravedad al tejido que la hipoxia y
por ende va a producir mayor dao celular.

Escribir las alteraciones estructurales y ultraviaestructurales de los diferentes

tipos de necrosis segn su causa
Una vez que todas las clulas necrticas han sufrido las precoces alteraciones,
las masas de clulas necrticas pueden tener diferentes patrones
morfolgicos.

Tipo de necrosis causa Descripcion

Necrosis por Cuando la Implica la
coagulacin desnaturalizacin es el conservacin del
patrn `primario contorno bsico de la
celula coagulada
durante un periodo de
al menos algunos das.
Los tejidos afectados
tienen textura firme.
La lesin y la
subsiguiente y
creciente acidosis
intracelular
desnaturaliza no
solamente las
protenas
estructurales sino
tambin las enzimas y
de esta forma bloque
la protelisis de la
celula .
Necrosis por Digestion enzimtica Se digiere
licuefaccin dominante completamente las
Caracterstica de clulas muertas. El
infecciones fungicas o resultado final es es la
bacterianas transformacin del
tejido en una masa
viscosa liquida.
Necrosis caseosa Es una forma distintiva Tiene apariencia
de necrosis por macroscopia blanca
coagulacin. Presente (apariciencia de
en focos de infeccin queso).En el foco
tuiberculosa. necrtico se observan
residuos granulares
amorfos compuestos
aparentement5e de
clulas fragmentadas,
coaguladas y residuos
granulares amorfos y
bordes inflamatorios
definidos.
 Necrosis grasa Areas focales de Las enzimas
destruccin de grasa pancreticas activadas
resultado de se escapan de las
liberacin de lipasas clulas y conductos
pancreticas activados acinares, las enzimas
en la sustancia del activadas licuann las
pncreas y en la membranas de las
cavidad peritoneal. celuilas adiposas y las
lipasas activadas
separaran los esteres
de triglicridos
contenidos en las
clulas grasas. Los
acidos grasos liberados
se combinan con el
calcio para dar areas
blancas visibles
macroscpicamente
(saponificacin de la
grasa)
Necrosis gangrenosa Ocurre cuando la Se aplica a una
infeccin bacteriana extremidad que ha
se superpone y la perdido su riego
necrosis por sanguneo y ha sufrido
coagulacin se necrosis por
modifica por la accin coagulacin.
licuefactiva de las
bacterias y leucocitos
atraidos

Describir la evolucin de un tejido necrosado en el aspecto morfolgico y

funcional

El comienzo del mecanismo patognico se asocia con un gran dao en todas las
membranas celulares.
Hinchazn de lisosomas y vacuolizacin de las mitocondrias con capacidad
reducida para producir ATP.
En calcio extracelular penetra en las clulas y los almacenes de calcio
intracelulares se vacan, dando lugar a la activacin de enzimas que pueden
cababolizar membranas, protenas, ATP y acidos nucleicos.
Tras esto existe una perdida contnua de protenas, coenzimas escenciales y
acidos ribonucleicos a travs de la membrana plasmtica hiperpermeable,
 perdindose metabolitos celulares que son vitales para la reconstruccin del
ATP y agotando aun mas los fosfatos intracelulares de alta energa.

TRASTORNOS FUNCIONALES
Trastorno profundo de funcin de membrana
Prdida de sustratos celulares por alteracin de la permeabilidad de
membrana.
Degradacin de elementos intracelulares.
Degeneracin nuclear. Picnosis, cariolisis, cariorrexis.
Por apoptosis: Destruccin programada de clulas en la embriognesis,
involucin de rganos, delecin celular en poblaciones especficas, muerte
celular en tumores, atrofia de tejidos hormono-dependientes, atrofia por
obstruccin de conductos, accin de linfocitos citotxicos, estmulos nocivos
en baja intensidad.
Despus del dao tisular irreversible se pueden presentar diferentes eventos,
tales como:
Absorcin Calcificacin
Drenaje Secuestro
Cicatrizacin Gangrena

Definir la muerte enceflica y describir las principales alteraciones morfolgicas,

su mecanismo y la importancia de este proceso

La muerte enceflica es el criterio aceptado, actualmente, de muerte tanto

en el aspecto mdico, como en la opinin pblica. Implica destruccin
irreversible del encfalo, con prdida del automatismo respiratorio y
persistencia de actividad cardiaca.
El dficit de oxgeno en el aire inspirado, hipoxia, causa lesiones enceflicas
de topografa variable, que obedecen al nivel de actividad neuronal, la
intensidad y duracin de la hipoxia.
Adems de la necrosis neuronal ocurre la llamada muerte celular programada,
secuencia de cambios morfolgicos que, colectivamente, se denominan
apoptosis. El evento ocurre por etapas:
condensacin de la cromatina,
enjugitamiento,
condensacin y fragmentacin con extrusin de la estructura celular en cuerpos
apoptsicos.
 Las etapas se asocian a una cascada de eventos moleculares como son:
vas de sealamiento;
control e integracin,
fase de ejecucin comn por la familia caspasa de proteasas;
remocin de las clulas muertas por macrfagos.
Definir la muerte total y describir las alteraciones morfolgicas y funcionales
que la caracterizan
TOTAL DESTRUCCIN DE LA CLULA.

La clula se contrae, menor tamao; el citoplasma se vuelve

mas denso, pero los organelos se mantienen en su forma normal
Se condensa el material gentico, la cromatina (marginacin)
Se forman los cuerpos apoptticos, que son vesculas rodeadas
por membrana citoplasmtica, con organelos y restos del ncleo
de la clula
Se fagocitan estos cuerpos apoptticos por macrfagos o clulas
vecinas
Las clulas ya no son funcionales por definicin.
INFLAMACIN
La inflamacin es una respuesta protectora destinada a eliminar tanto la causa inicial de la
lesin celular como las clulas y tejidos necrosados que se originan como consecuencia de la
lesin. La inflamacin est vinculada con los procesos de reparacin.
La respuesta inflamatoria diluye, destruye o asla el agente causal y pone en marcha la
secuencia de sucesos que habrn de cicatrizar y reconstruir el tejido daado. El tejido
lesionada es sustituido mediante la regeneracin de las clulas parenquimatosas nativas,
llenando el defecto con tejido cicatrizal fibroblstico (cicatriz).
La inflamacin se presenta en dos formas bsicas:
Inflamacin aguda: de duracin breve, que persiste desde unos cuantos
minutos hasta varios das, se caracteriza por exudacin de lquido y protenas del
plasma y por acumulacin de leucocitos predominantemente neutrfilos.
 Inflamacin crnica: de mayor duracin, se manifiesta por acumulacin de
linfocitos y macrfagos, y por destruccin y reparacin del tejido.
Un estimulo inflamatorio inicial desencadena la liberacin de mediadores qumicos a partir del
plasma o de clulas, que regulan las respuestas subsecuentes vasculares y celulares. Estos
medidores actan en conjunto para amplificar la respuesta inflamatoria inicial e influyen en su
evolucin. La respuesta inflamatoria concluye cuando los estmulos lesivos se retiran y los
mediadores inflamatorios se disipan, catabolizan o inhiben.
INFLAMACIN AGUDA
Es la respuesta inicial e inmediata a la lesin. Una funcin de esta respuesta es suministrar
leucocitos en el sitio lesionado, ayudar a depurar los agentes infecciosos invasores y a
descomponer los tejidos necrosados resultantes del dao. Desgraciadamente, los leucocitos
en s pueden prolongar la inflamacin e inducir dao tisular mediante liberacin de enzimas,
mediadores qumicos y radicales txicos de oxgeno.
La inflamacin aguda tiene tres componentes principales:
1. Alteraciones en el calibre de los vasos que producen un incremento local del
riego sanguneo (vasodilatacin)
2. Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten a las protenas
plasmticas abandonar la circulacin.
3. Emigracin de los leucocitos desde la microcirculacin y acumulacin e el
foco de lesin.
Estos componentes explican tres de los cinco signos locales clsicos de la inflamacin aguda:
Calor
Enrojecimiento (rubor)
Inflamacin (tumor)
Los otros dos rasgos de la inflamacin aguda ocurren como consecuencias adicionales de la
elaboracin de mediadores y de la emigracin de leucocitos en la respuesta inflamatoria.
Dolor
Prdida de la funcin
CAMBIOS VASCULARES
CAMBIOS EN EL FUJO VASCULAR Y EN EL CALIBRE DE LOS VASOS
Estos cambios inician con rapidez luego de la lesin, pero desarrollan diferente velocidad
segn la naturaleza y la gravedad de la lesin original.
Luego de una vasoconstriccin inconstante y transitoria de las arteriolas, ocurre la
vasodilatacin. Las arteriolas son las primeras afectadas, dando como resultado la abertura de
nuevos lechos microvasculares en la regin. El incremento local del riego sanguneo es causa
del enrojecimiento (eritema) y del calor.
La microvasculatura se hace ms permeable y como resultado hay exudacin de lquido rico
en protenas dentro de los tejidos extravasculares, esto causa mayor concentracin de
eritrocitos, proceso llamado estasis.
Conforme se desarrolla la estasis, los leucocitos (neutrofilos) empiezan a acumularse fuera del
flujo sanguneo y a lo largo de la superficie endotelial vascular, un proceso
llamado marginacin. Luego de adherirse a las clulas endoteliales, los leucocitos se
deslizan entre ellas y atraviesan la pared vascular hacia el intersticio de los tejidos, proceso
denominado emigracin.
INCREMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR (ESCURRIMIENTO VASCULAR)
La vasodilatacin y el incremento del riego sanguneo aumentan la presin hidrosttica
intravascular, y como resultado aumenta la filtracin de lquido de los capilares. Este lquido
 denominado trasudado, es un ultrafiltrado del plasma sanguneo y contiene pocas protenas.
La trasudacin pronto se opaca por el incremento de la permeabilidad vascular, que permite el
flujo de un lquido rico en protenas e incluso de clulas (llamado exudado) al interior del
intersticio. El desplazamiento del lquido rico en protenas desde el plasma reduce la presin
osmtica intravascular, al tiempo que aumenta la presin osmtica de lquido intersticial. El
resultado es salida de agua y de iones hacia los tejidos extravasculares, acumulacin que se
denomina edema.
Cmo es que la capa endotelial normalmente impermeable se deja atravesar durante la
inflamacin aguda?
1. Contraccin de clulas endoteliales ampla las hendiduras intercelulares.
Esta contraccin se produce por efecto de histamina, bradicinina, leucotrienos y
muchas otras clases de mediadores qumicos, es un proceso reversible. La
contraccin celular ocurre con rapidez despus de la unin del mediador a
receptores especficos y es de corta duracin (15 a 30 min), a sta se le denomina
la respuesta transitoria inmediata. Las vnulas revestidas de clulas endoteliales y
de calibre de pequeo sufren contraccin; el endotelio en los capilares y las
arteriolas no es afectado.
2. En sistemas experimentales in vitro, la retraccin de las uniones es otro
mecanismo reversible que da como resultado un aumento de la permeabilidad
vascular. Varias citocinas mediadoras inducen una reorganizacin estructural del
citoesqueleto, de modo que las uniones entre las clulas endoteliales se rompen.
3. La lesin endotelial directa produce escurrimiento vascular porque causa
necrosis y desprendimiento de las clulas endoteliales. El escurrimiento se inicia
inmediatamente despus de la lesin y persiste durante varias horas hasta que los
vasos daados se trombosan o reparan. Esta reaccin se conoce como
la respuesta sostenida inmediata. Vnulas, capilares y arteriolas, todos pueden ser
afectados. La lesin directa a clulas endoteliales tambin puede inducir
un escurrimiento prolongado retardado, que se inicia luego de un retraso de dos a
12 horas, dura varias horas o incluso das, y afecta vnulas y capilares.
4. Lesin endotelial dependiente de leucocitos puede ocurrir como
consecuencia de la acumulacin de leucocitos durante la respuesta inflamatoria.
Los leucocitos pueden activarse en el proceso, liberar especies txicas de oxgeno
y enzimas proteolticas, que a continuacin causan lesin o desprendimiento del
endotelio.
5. El incremento de la transcitosis a travs de una va vesiculovacuolar
intracelular aumenta la permeabilidad en las vnulas, en especial despus de la
exposicin a ciertos mediadores.
FAGOCITOSIS Y DESGRANULACION
Principales beneficios por la acumulacin de leucocitos en el sitio de
inflamacin: fagocitosisy liberacin de enzimas lisosmicas. La fagocitosis consta de tres
etapas:
1. Reconocimiento y unin de la partcula al leucocito fagocitante.
El reconocimiento y la unin de los microorganismos se facilita por su recubrimiento con
protenas del suero (opsoninas), que a su vez se unen a receptores especficos sobre los
leucocitos.
Opsoninas ms importantes:
Inmunoglobulina G ( IgG)
Fragmento C3b del complemento.
2. Inclusin, con formacin subsecuente de una vacuola fagoctica.
La unin de partculas opsonizadas desencadena la incorporacin. Alrededor del objeto que
ser incluido se extienden seudpodos y se forma una vacuola fagoctica. La
menmbranan de la vacuola se fusiona con la membrana de un grnulo lisosmico y el
contenido del grnulo se descarga dentro del fagolisosoma y hay desgranulacin del leucocito.
3. Muerte o descomposicin del material ingerido.
La muerte se efecta mediante especies reactivas de oxgeno. La fagocitosis estimula una
combustin oxidativa caracterizada por aumento sbito del consumo de oxgeno, catabolismo
del glucgeno (glucogenlisis), incremento de la oxidacin de glucosa y produccin de
metabolitos reactivos de oxgeno.
La generacin de los metabolitos de oxgeno se debe a la activacin rpida de una oxidasa
NADPH de leucocito que oxida NADPH (dinucletido de nicotinamida-adenina-fosfato
reducido) y en el proceso reduce el oxgeno a ion superxido. Luego, ste se convierte, por
dismutacin espontnea en perxido de hidrgeno. Las cantidades producidas son
insuficientes para matar en forma eficaz a la mayor parte de las bacterias. Los lisosomas de
los neutrfilos (grnulos azurfilos) contienen la enzima mieloperoxidasa (MPO), y en
presencia de haluro Cl-, MPO convierte H2O2 en HOCL* (radical hipocloroso); que es un
poderoso agente oxidante y antimicrobiano que mata a las bacterias por halogenacin o por
peroxidacin de protenas y lpidos.
Luego de la combustin del oxgeno, H2O2 es descompuesto en agua y O2 por accin de las
catalasas. Los microorganismos muertos son descompuestos por la accin de las hidrolasas
cidas lisosmicas.
* An en ausencia de una combustin oxidativa otros constituyentes de los grnulos
leucocitarios tienen capacidad para matar bacterias y otros agentes infecciosos.
LESIONES TISULARES INDUCIDAS POR LEUCOCITOS
La fagocitosis se debe a la liberacin de enzimas lisosmicas de dentro del fagolisosoma y, tal
vez, las del espacio extracelular, donde potencialmente pueden producir lesin y
descomposicin celular y de la matriz intercelular.
Esto puede ocurrir por desgranulacin prematura de lisosomas antes del cierre completo de la
vacuola fagoctica, o durante los intentos del leucocito para fagocitar superficies planas
extensas (fagocitosis frustrada), o por sustancias membranolticas potentes.
Adems, los leucocitos activados liberan especies reactivas de oxgeno y productos del
metabolismo del AA, que son potentes mediadores capaces de causar lesin endotelial directa
y dao tisular.
La lesin tisular dependiente de leucocitos por activacin persistente, transitoria o ambas de
los leucocitos es un mecanismo subyacente en muchas enfermedades humanas (artritis
reumatoide y neuropatas crnicas).
DEFECTOS EN LA FUNCION LEUCOCITARIA
Los leucocitos participan en la defensa del husped, los defectos de la funcin leucocitaria
incrementan la vulnerabilidad a infecciones.
1. Defectos en la adhesin.
La sntesis defectuosa de la subunidad CD18 de las integrinas leucocitarias LFA-1 y Mac1
causa adhesin deficiente a los endotelios. En la LAS-2 se debe a un defecto general ene l
metabolismo de la mucosa que da como resultado la ausencia de sialil-Lexis X, el epitopo
oligosacrido que une a las selectinas E y P.
2. Defectos en la Quimiotaxia o la fagocitosis.
Debido a alteraciones en el ensamblado de microtbulos, perjudicando la locomocin y
tambin la desgranulacin lisosmica dentro de los fagosomas.
3. Defectos en la actividad microbicida.
Debida a la deficiencia gentica de uno de los diferentes componentes de la oxidasa NADPH
encargada de generar superxido. La incorporacin de bacterias no produce activacin de los
mecanismos dependientes de oxgeno para destruir bacterias, a pesar de que la actividad
MPO de las clulas es normal.
Matabolitos del cido araquidnico (Eicosanoides): Prostaglandinas y
Leucotrienos
Los productos derivados del metabolismo AA afectan varios procesos biolgicos, incluyendo
inflamacin y hemostasia. De les puede considerar hormonas de corto alcance que actan
localmente en el sitio donde se generan y despus decaen de manera rpida y espontnea o
son destruidas por enzimas.
El cido araquidonico es un acido graso poliinsaturado de 20 carbones derivado
principalmente del cido linoleico de la dieta y presente en el cuerpo solo en su forma
esterificada como componente de los Fosfolpidos de la membrana celular.
Fosfolpidos de la membrana celular
otras Fosfolipasas inhibicin de esteroides

cido araquidnico
HETs HPETs

Aspirina
Indometacina
inhiben
5- Lipooxigenasa
Lipooxigenasa
Ciclooxigenasa

5- HETE 5- HPETE Prostaglandina G2(PGG2)

leucotrieno B4 leucotrieno A4 (LTA 4) Prostaglandina H2(PGH2)
Vasoconstriccin
Espasmo bronquial
Incremento de la permeabilidad

Vasoconstriccin, promueve la agregacin de plaquetas

Vasodilataccin, inhibe la agregacin de plaquetas
leucotrieno C4 (LTC4) Prostacicina Tromboxano A2
Leucotrieno D4 (LTD4
Leucotrieno E4(LTE4)
PGD2 PGE2 PGF2
Vasodilatacin Potencia el edema
Factor activador de plaquetas
Denominado as por su capacidad para agregar plaquetas y causar desgranulacion de las
mismas. PAF es otro mediador derivado de fosfolpidos con un amplio espectro de efectos
inflamatorios. Se deriva de los fosfolpidos de la membrana de neutrofilos, monocitos,
basfilos, endotelio y plaquetas por accin de la fosfolipasa A2. Adems de la estimulacin de
plaquetas, PAF causa vasoconstriccin y broncocontriccin y es de 100 a 10 000veces ms
potente que la histamina para inducir vasodilatacin e incremento de la permeabilidad
vascular. Tambin causa incremento de la adhesividad de leucocitos (a travs de la integrina
por cambios conformacionales).
Acta directamente sobre las clulas especificas por medio de receptores especficos y
tambin estimula la sntesis de otros mediadores, en particular eicosanoides.
Citocinas
Son productos polipptidos de muchos tipos de clulas que modulan la funcin de otros tipos
de clulas. Pueden actuar sobre la misma clula que las produce (efecto autocrino), sobre
otras clulas de la vecindad inmediata (efecto paracrino), o por vas sistmica (efecto
endocrino). Relacionadas con la respuesta inmunolgica celular, varias citocinas, en
particular interleucina 1 (IL1), factor y de necrosis tumoral (TNF- y ), interfern (IFN
) y las quimiocinas, tienen efectos adicionales que son importantes en la respuesta
inflamatoria. Pueden ejercer efectos locales sobre endotelio, leucocitos y fibroblastos y
tambin reacciones sistmicas de fase aguda.
Las quimiocinas son una familia de protenas que comparten patrones similares de pares
repetitivos de cistena y dos puentes disulfuro internos en forma de asa. Se les denomina asi
debido a que son molculas que ejercen atraccin qumica para clulas inflamatorias y
tambin porque ejercen efectos selectos de citocina.
Reacciones de fase aguda
Fiebre
Sueo
Apetito
Protenas de fase aguda
Efectos hemodinmicas (choque)
Neutrofilia

Productos bacterianos,
Complejos inmunitarios,
Toxinas, lesin fsica,
Otras citocinas
Activacin de Macrfago
(y de otras clulas)
Efectos endoteliales
Adherencia de leucocitos
Sntesis de PGI
Actividad procoagulante
Anticoagulante
 IL- 1, IL- 8, IL- 6, PDGF

Efectos en leucocitos
Secrecin de citocina (IL-1, IL-6)
Efectos en fibroblastos
Proliferacin
Sntesis de colgeno
Colagenasa
Proteasa
Sntesis de PGE
IL-1 / TNF
OXIDO NITRICO
El oxido ntrico (NO) es un gas soluble en forma de radical libre producido por una variedad de
clulas y son capases de realizar bastantes funciones efectoras como son:
En el sistema nervioso central regula la liberacin de neurotransmisores y
tambin del flujo sanguneo.
Los macrfagos lo emplean como metabolito citotoxico para los
microorganismos y clulas tumorales.
Cuando se produce en el endotelio activa la aguanililciclasa en el msculo
liso vascular dando por resultado un incremento del monofosfato cclico de
guanosina y por ultimo relajacin del msculo liso (vasoconstriccin.)
NO en procesos inflamatorios
La vida media del NO es de algunos segundos, por lo tanto solo puede afectar a las clulas
mas proximales al sitio donde se genera y sus efectos son regulados principalmente por su
tasa de sntesis.
El NO es liberado por la conversin del aminocido L-arginina en L-citrulina, por accin de la
enzima sintetasa de xido ntrico (NOS), la cual tiene una amplia distribucin en el organismo.
Hay tres isoformas de NOS
Isoform Otro Peso
a nombre molecular Regulacin Localizacin

Neuronas del SNC y SNP,

NOS nNOS o neuroglias, islotes del
Tipo I bNOS 155 Kda Ca++/calmodulina pncreas.

Macrfagos, hepatocitos,
NOS Expresin inducida por clulas musculares lisas,
tipo II INOS 125 Kda citocinas y endotoxinas neutrfilos y otros.

NOS Endotelio vascular, rin,

Tipo III eNOS 135 Kda Ca++/calmodulina plaquetas
 RADICALES LIBRE DERIVADOS DE OXIGENO
Se sintetizan a partir de la va oxidasa NADPH y se libera a partir de neutrofilos y macrfagos
luego de la estimulacin por agentes quimiotacticos, complejos inmunitarios en actividad
fagocitica.
EL superoxido es convertido subsecuentemente en H2O2 y OH, y derivados txicos, estos
mediadores de corta vida se han implicado en varias lesiones tisulares:
Dao endotelial, con trombosis e incremento de la permeabilidad
Activacin de proteasas, con incremento neto en el desdoblamiento de la
matriz celular.
Lesin directa a otros tejidos de clulas.
Constituyentes lisosomicos
Los grnulos lisosomicos de neutrofilos y monocitos contienen algunas molculas que
potencialmente pueden actuar como mediadores de la inflamacin aguda. Estas sustancias se
pueden liberar despus de la muerte celular.
Las proteasas acidas tienen un PH optimo, por lo general solo son activadas dentro de la
fagolisomas.
Las proteasas neutras son activas en la matriz extracelular y causa destruccin , deformando
las lesiones tisulares.

EL PROCESO INFLAMATORIO

Bords Gonzlez, R. Profesor Titular de Bioqumica de la E.U.C.S

Martnez Beltrn, M. Profesora Asociada de Anatoma de la E.U.C.S.

Garca Olivares, E. Profesor Titular de Inmunologa de la F. de Medicina.

Guisado Barrilao, R. Catedrtico de Anatoma de la E.U.C.S.

Universidad de Granada

Departamento de Enfermera y Fisioterapia

Escuela Universitaria de Ciencias de la Salud

INTRODUCCIN

La inflamacin es un proceso tisular constituido por una serie de fenmenos moleculares,

celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones fsicas, qumicas o biolgicas. Los
aspectos bsicos que se destacan en el proceso inflamatorio son en primer lugar, la focalizacin de
la respuesta, que tiende a circunscribir la zona de lucha contra el agente agresor. En segundo
lugar, la respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto, preponderantemente
inespecfica, aunque puede favorecer el desarrollo posterior de una respuesta especfica. En tercer
lugar, el foco inflamatorio atrae a las clulas inmunes de los tejidos cercanos. Las alteraciones
vasculares van a permitir, adems, la llegada desde la sangre de molculas inmunes (2, 7, 9).

Clsicamente la inflamacin se ha considerado integrada por los cuatros signos de Celso:

Calor, Rubor, Tumor y Dolor. Como veremos posteriormente, el calor y rubor se deben a las
alteraciones vasculares que determinan una acumulacin sangunea en el foco. El tumor se
produce por el edema y acmulo de clulas inmunes, mientras que el dolor es producido por la
actuacin de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.

FASES DE LA INFLAMACIN

De forma esquemtica podemos dividir la inflamacin en cinco etapas:

1- Liberacin de mediadores. Son molculas, la mayor parte de ellas, de estructura

elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuacin de
determinados estmulos.

2- Efecto de los mediadores. Una vez liberadas, estas molculas producen alteraciones
vasculares y efectos quimiotcticos que favorecen la llegada de molculas y clulas
inmunes al foco inflamatorio.

3- Llegada de molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor

parte de la sangre, pero tambin de las zonas circundantes al foco.

4- Regulacin del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas

inmunes, el fenmeno inflamatorio tambin integra una serie de mecanismos
inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.

5- Reparacin. Fase constituida por fenmenos que van a determinar la reparacin total
o parcial de los tejidos daados por el agente agresor o por la propia respuesta
inflamatoria.
LIBERACIN DE MEDIADORES. EL MASTOCITO

Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamacin, la fuente
principal de los mismos es el mastocito. Esta es una clula inmune inespecfica que tambin
procede de la mdula sea, aunque los mecanismos de su diferenciacin no son bien conocidos.
El mastocito contiene en el citoplasma grnulos con mediadores de la inflamacin preformados.
Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de carcter lipdico que son sintetizados de
novo. El mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor
de los pequeos vasos, sobre los que actuarn los mediadores una vez liberados (2, 4, 9).

La liberacin de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizs la ms frecuente sea
la lesin directa de la clula por le agente agresivo. Cuando la inflamacin progresa y se acumulan
en el foco suficientes factores activados del complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre
receptores de membrana, inducen la activacin del mastocito y la consiguiente liberacin de
mediadores. Otro mecanismo de activacin se desarrolla mediante la IgE que es captada en la
membrana del mastocito, ya que ste presenta receptores para la porcin Fc de esta
inmunoglobulina (FceR). El antgeno activa al mastocito cuando conecta especficamente con dos
IgE contiguas sobre la membrana (4, 5)

Los mecanismos bioqumicos que subyacen a este proceso no son an bien conocidos.
Parece que el proceso se inicia en la membrana con activacin de adenilato-ciclasa y de
fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un incremento inicial de la concentracin
intracitoplasmtica de cAMP, mientras que la fosfolipasa ataca a los lpidos de membrana
produciendo cido araquidnico (8, 1). Tambin aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++,
con lo que se incrementa la concentracin de este in en el citoplasma (8). El aumento de la
concentracin de Ca++ y el del cAMP determinan la formacin de microtbulos en el mastocito, as
como el movimiento de grnulos citoplasmticos hacia la membrana celular, producindose
posteriormente la fusin de los grnulos con sta y la liberacin de mediadores al espacio
extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los grnulos, son
principalmente histamina, enzimas proteolticas, el factor quimiotctico del eosinfilo (ECF-A,
eosinophil chemotactic factor), factor quimiotctico del neutrfilo (NCF, neutrophil chemotactic
factor) y heparina (4).

El cido araquidnico formado puede seguir dos vas metablicas, la de la enzima ciclo-
oxigenasa que determina la produccin de prostaglandinas (PG) y tromboxanos y la de la
lipooxigenasa que conduce a la formacin de leucotrienos (LT) (8). Todas estas sustancias de
carcter lipdico, sintetizadas de novo por el mastocito, son un segundo grupo importante de
mediadores de la inflamacin.

El basfilo es una clula preponderantemente sangunea, acude a los tejidos durante el

proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberacin de mediadores ya que se activa por los
mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores equivalentes a los de esta clula (9).

EFECTOS DE LOS MEDIADORES

Mediadores preformados

1. Histamina. Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se

detecta principalmente en el mastocito y basfilo. Deriva, por descarboxilacin, del
aminocido histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los vasos
produce vasodilatacin e incremento de la permeabilidad. Como veremos
posteriormente, cuando la histamina acta sobre receptores H2 (histamina 2) produce
efectos inhibidores o reguladores de la inflamacin (2, 3).

2. Enzimas proteolticas. De las distintas enzimas proteolticas liberadas por el

mastocito, quizs la ms interesante sea la kininogenasa que acta sobre las protenas
procedentes de la sangre y denominadas kiningenos, produciendo su ruptura en
pptidos ms pequeos denominados kininas. Las kininas inducen vasodilatacin,
aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del
dolor (3).

3. Factores quimiotcticos. El ECF-A incluye dos tetrapptidos de alrededor 500 d. de

peso molecular que atraen eosinfilos al foco inflamatorio, induciendo simultneamente
la activacin de estas clulas. El NCF es una protena de un peso molecular superior a
750.000 d. con capacidad de atraer y activar al neutrfilo (10).

4. Heparina. Al inhibir la coagulacin, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la

sangre de molculas y clulas. Es, adems, un factor regulador, por lo que ser
estudiado en el apartado correspondiente.

Mediadores sintetizados de novo

1. PGE2. Es la prostaglandina ms importante en el proceso inflamatorio. Produce

vasodilatacin y dolor. En coordinacin con el factor C5a y LTB4 aumenta la
permeabilidad vascular. El efecto antiinflamatorio de la aspirina se debe a que al
bloquear la va de la ciclo-oxigenasa impide la formacin de esta prostaglandina (1, 6).

2. LTB4. Es un factor quimiotctico para eosinfilos, neutrfilos, mastocitos y

macrfagos.

3. Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating Factor). Este factor tiene
varias propiedades. Activa las plaquetas determinando su agregacin, con la
liberacin de mediadores por parte de estos cuerpos e inicio de los procesos de
coagulacin. Produce adems, vasodilatacin y aumento de la permeabilidad
vascular. Es, por otra parte, un potente factor quimiotctico y activador de neutrfilos
(4, 6).

LLEGADA DE MOLCULAS Y CLULAS INMUNES AL FOCO INFLAMATORIO

 Desde el punto de vista cronolgico, los mediadores de la inflamacin van a producir
bsicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones vasculares que facilitan el
trasvase de molculas desde la sangre al foco inflamatorio, as como la produccin de edema. En
una segunda fase, ms tarda, las propias alteraciones vasculares, as como la liberacin en el foco
de factores quimiotcticos, determinan la llegada de clulas inmunes procedentes de la sangre y
de los tejidos circundantes (3, 7, 9)

Fase inicial. Llegada de molculas

1. Inmunoglobulinas. Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus toxinas. La

IgM e IgG activan el complemento por la va clsica. La IgG, a su vez, se une a los
receptores por la porcin Fc (FcR) que presentan los fagocitos en su membrana,
potenciando la fagocitosis (7).

2. Factores del complemento. Adems de la activacin de la va clsica indicada

anteriormente, el complemento se puede activar por la va alternativa, por productos
liberados directamente por el germen. Cuando el complemento, siguiendo una u otra
va, alcanza la va comn produce la lisis del germen o la clula extraa inductora de la
inflamacin. Los factores C3a y C5a, actuando sobre receptores de membrana, activan
al mastocito y basfilo induciendo la liberacin de mediadores y amplificando, de esta
forma, el fenmeno inflamatorio. El C5a es un potente factor quimiotctico, mientras
que el C3b, unindose a receptores de membrana de los fagocitos, potencia la
fagocitosis (2, 3).

3. Kiningenos. Sobre estas molculas actan las kininogenasas liberadas por el

mastocito y basfilo dando lugar a las kininas (4).

4. Protenas de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la protena C Reactiva (PCR)

que tiene la capacidad de fijar determinados grmenes como el neumococo y de
activar el complemento por la va clsica (9).

5. Factores de la coagulacin.

Fase tarda. Llegada de clulas

1. Basfilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberacin de mediadores.

2. Neutrfilo. Es de las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen

mediante fagocitosis o liberando factores txicos que contiene en sus grnulos
citoplasmticos y producindole, as, una muerte extracelular (7)
 3. Monocito/Macrfago. Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos cercanos
el macrfago, llegan al foco ms tardamente. El monocito, en los tejidos, se diferencia
en macrfago. Esta clula presenta idnticas funciones a las sealadas para el
neutrfilo. Acta adems, como clula presentadora del antgeno a las clulas
especficas T y B, iniciando, de esta forma, la respuesta especfica (5, 10).

El macrfago sintetiza un pptido inespecfico, la interleucina 1 (IL-1), que es una

autntica hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre produce efectos
sobre distintas partes del organismo. Determina la aparicin de fiebre, probablemente
induciendo la sntesis de PGE en las clulas endoteliales que revisten los vasos
sanguneos del hipotlamo; a su vez la PGE acta sobre el centro termorregulador.
Sobre la mdula sea favorece la produccin y liberacin de neutrfilos, con la
consiguiente neutrofilia. En el hgado incrementa la sntesis de protenas de la fase
aguda (2, 7).

A nivel local, la IL-1 activa la proliferacin y diferenciacin de las clulas T y B

contribuyendo, as a la respuesta especfica. Tambin activa la proliferacin de
fibroblastos y produccin de colgeno, fenmenos incluidos en la fase de reparacin
de la inflamacin

4. Linfocitos T y B. Potenciados por el macrfago inician la respuesta especfica. Las

clulas B procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas sintetizan
IgE, que unidas al mastocito o basfilo pueden potenciar la inflamacin. Por otra parte,
las clulas T comienzan a producir linfoquinas que prolongan la inflamacin en una
respuesta inmune ms elaborada (9).

5. Eosinfilo. Aunque es una clula citotxica en las infecciones parasitarias, parece

adems tener en la inflamacin una funcin reguladora, por lo que ser estudiada en el
siguiente apartado.

REGULACIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenmeno inflamatorio se encuentra

estrechamente regulado, evitando, as una respuesta exagerada o perjudicial. Algunos de los
mediadores que producen activacin, al variar su concentracin o actuar sobre distintos receptores,
van a producir inhibicin, consiguiendo, de esta forma, un equilibrio o modulacin de la respuesta
inflamatoria. Los siguientes factores intervienen en esta regulacin (2, 7, 9):

1. Histamina. Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y basfilo una

inhibicin de la liberacin de mediadores, inhibe la actividad del neutrfilo, inhibe la
quimiotaxis y activa las clulas T supresoras.

2. PGE. Produce en el mastocito y basfilo una inhibicin de la liberacin de mediadores

y sobre los linfocitos una inhibicin de la proliferacin y diferenciacin.

3. Agonistas autonmicos. El mastocito y basfilo parecen presentar receptores y -

adrenrgicos y -colinrgicos que sugieren que la liberacin de mediadores podra
estar sometida a una regulacin autonmica. La activacin del receptor -adrenrgico
 produce una inhibicin, mientras que la activacin del -adrenrgico y -colinrgico
inducen la estimulacin

4. Heparina. Inhibe la coagulacin y la activacin de los factores del complemento.

5. Eosinfilo. Esta clula, atrada por el ECF-A, acude al foco inflamatorio donde libera
una serie de enzimas que degradan determinados mediadores potenciadores de la
inflamacin. La histaminasa acta sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre los
leucotrienos y la fosfolipasa sobre el PAF (6, 7).

REPARACIN

Cuando las causas de la agresin han desaparecido o han sido eliminadas por la propia
respuesta inflamatoria, se inician los procesos de reparacin. Estos procesos integran la llegada a
la zona de fibroblastos que van a proliferar y sintetizar colgeno, proliferacin de clulas epiteliales
y proliferacin de vasos dentro de la herida (2, 3).

No se conocen bien los mediadores responsables de estos fenmenos, parece ser que la
IL-1 es la responsable de la activacin de los fibroblastos.

BIBLIOGRAFA

1. David, P; Bailey, PJ; Glodenberg, MM; Ford-Hutchinson, AW. The role of the
arachidonic acid products in pain and inflammation. Ann. Rev. Inmunol. 1984; 335 (2)

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New York, 1989: 721-733

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Correlates. Raven Press, New York, 1988

4. Ishizaka, K. Most cell activation an mediator release. Progress in Allergy, 1984; vol. 34

5. Koo, CH; Sherman, JW; Band, L; Goetzl, E. Molecular diversity of human leukocyte
receptors. Adv. Prostaglandin Thromboxane Leucotriene Res. 1989; 191 (19)

6. Larsen, GL; Herison, PM. Mediators of inflammation. Ann. Rev. Inmunol. 1983; 335 (1)
 7. Male, DK; Champion, B; Cooke, A; Owen, M. Cell troffic and inflammation. En:
Advance Immunology. 2 ed. Ed Gower London-New York 1991

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espectroscopia de RMN de protones (ERMNH1) Estudio experimental. Tesis Doctoral.
Universidad de Granada. Junio, 1992

9. Roit, IM; Brostoff, J; Male, DK: Inmunologa. 2 ed. Barcelona: Salvat, 1992

10. Snyderman, R; Pike, MC. Chemoattractant receptors on phagocytic cells. Ann. Rev.
Immunol. 1984; 257 (2). 198

Migracin de leucocitos al foco inflamatorio

Diapdesis de linfocito T activado (la flecha blanca cambia a negro cuando la diapdesis se ha
completado)

En ausencia de lesiones, los leucocitos se encuentran patrullando por el interior de los vasos
sanguneos, vigilando que no se produzcan infecciones en el organismo. Sin embargo, cuando
se produce una lesin en un determinado rgano, los macrfagos tisulares liberan una serie
de citocinas inflamatorias que activan el endotelio. La activacin del endotelio implica un
aumento de expresin de molculas de adhesin, as como un aumento de la expresin de
quimiocinas que atraen leucocitos al foco de inflamacin. Comienza as el proceso por el cual
los leucocitos atraviesan la pared del endotelio y se incorporan al tejido daado para combatir
la infeccin. Este proceso consta de 3 fases: rolling o rodamiento, adhesin firme y
extravasacin leucocitaria o diapdesis.

ndice
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1Molculas implicadas

o 1.1Integrinas

o 1.2Superfamilia de inmunoglobulinas

o 1.3Selectinas[4]

o 1.4Receptores de quimiocinas

o 1.5Otras molculas

2Fases de la migracin al foco inflamatorio

3Referencias

Molculas implicadas[editar]
Podemos distinguir 5 clases de molculas implicadas en la extravasacin leucocitaria:
integrinas, inmunoglobulinas, selectinas, receptores de quimiocinas y otros. Ejemplos de cada
tipo de molcula se encuentran en la Tabla1 .
Tipo de molcula Nombre Funcin Ligandos Expresin

LFA-1 Patrullamiento,
Integrina (CD11a, locomocin y ICAM-1,-2 Monocitos
CD18) reclutamiento

Reclutamiento,
Mac-1
locomocin,
Integrina (CD11b, Mltiples Monocitos
transmigracin,
CD18)
activacin

VLA-4
Adhesin y
Integrina (CD59d, VCAM-1 Monocitos
transmigracin
CD29)

Adhesin y Clulas
Inmunoglobulina ICAM-1, -2 LFA-1
transmigracin endoteliales

Clulas
Inmunoglobulina VCAM-1 Reclutamiento PECAM-1
endoteliales

LFA-1, JAM- Clulas

Inmunoglobulina JAM-A Transmigracin
A, JAM-B endoteliales

Clulas
Inmunoglobulina JAM-B Transmigracin VLA-4
endoteliales

Bloqueo transmigracin Clulas

Inmunoglobulina JAM-C CAR
reversa endoteliales

PSGL- Clulas
Selectina E-Selectina Rodamiento
1,ESL-1 endoteliales

Reclutamiento, Clulas
Selectina P-Selectina PSGL-1
rodamiento endoteliales
 Rodamiento,
Selectina L-Selectina PSGL-1 Monocitos
sealizacin

Receptores de
CCR1 Reclutamiento CCL5 Monocitos
quimiocinas

Receptores de Reclutamiento,
CCR5 CCL5 Monocitos
quimiocinas transmigracin

Receptores de Adhesin,
CCR2 CCL2,-7,-12 Monocitos
quimiocinas transmigracin

VE- Clulas
Otras molculas Transmigracin
cadherina endoteliales

Integrinas[editar]
Las integrinas son protenas heterodimricas de superficie celular que intervienen en la
adhesin de leucocitos no solo a las clulas endoteliales, sino tambin a otros leucocitos y
protenas de matriz extracelular. Hay dos subfamilias principales de integrinas (1 y 2): los
miembros de cada subfamilia expresan un tipo de cadena (1 y 2) asociada de forma no
covalente a una cadena , que puede ser de diferentes tipos 2 . Las integrinas 1 se
expresan en todas las clulas del organismo, pero su expresin aumenta tras el inicio de la
respuesta inflamatoria. Las integrinas 2 se expresan en granulocitos, monocitos y en
ocasiones en linfocitos3 . Las integrinas ms relevantes en extravasacin leucocitaria
son VLA-4 (integrina del tipo 1) y LFA-1 (integrina del tipo 2). Destacan tambin las
integrinas de la familia 7 que se expreasan en linfocitos de las placas de Peyer, lmina propia
y epitelio intestinal.
Los estmulos regulan la afinidad de las integrinas por sus ligandos, de forma que en
situaciones en las que no hay infeccin, las integrinas no reciben estmulo y se encuentran en
conformacin de baja afinidad, mientras que cuando los leucocitos encuentran un foco
inflamatorio, ese estmulo provoca la activacin de las integrinas y que adopten la
conformacin de mxima afinidad. Intervienen en el rodamiento y la adhesin firme.
Superfamilia de inmunoglobulinas[editar]
La mayora de los ligandos de las integrinas son protenas transmembrana que peternecen a
la superfamilia de las inmunoglobulinas. Los ligandos ms relevantes de LFA-1 son ICAM-1,
cuya expresin se induce en contextos de inflamacin, e ICAM-3, de expresin constitutiva.
Por el contrario, el ligando ms relevante de VLA-4 es VCAM-1, una molcula cuya expresin
se induce en el endotelio tras la activacin. Una familia importante de inmunoglobulinas que
interviene en extravasacin leucocitaria es la familia de las protenas JAM (Junctional
adhesin molecule). Es un conjunto de 6 protenas (JAM-A,-B,-C,-4, ESAM y CAR) que se
expresan en clulas endoteliales y pueden expresarse en leucocitos. Las protenas JAM
pueden interaccionar entre ellas o con integrinas.
Selectinas4 [editar]
Las selectinas son glucoprotenas de tipo I que unen los hidratos de carbono presentes en sus
ligandos. Hay tres selectinas importantes en la extravasacin leucocitaria: la selectina L, la
selectina P y la selectina E. La selectina L se expresa en la mayora de los leucocitos de
manera constitutiva, mientras que la selectina P y la selectina E solo se expresan en clulas
endoteliales que han sido activadas por estmulos proinflamatorios. Intervienen en el
rodamiento del monocito por el endotelio vascular.
La protena PSGL-1 acta como ligando de las tres selectinas y es responsable del
reclutamiento inicial de los leucocitos al foco inflamatorio. La unin de PSGL-1 a las selectinas
E y P estimula la interaccin entre los leucocitos y el endotelio, mientras que la unin entre
PSGL-1 y la selectina L favorece la interaccin entre leucocitos. Otro ligando importante de la
selectina E es ESL1, que convierte las uniones transitorias entre leucocitos y endotelio en
uniones ms estables.
Receptores de quimiocinas[editar]
Las quimiocinas son protenas de pequeo tamao que tienen funcin quimiotctica, esto es,
dirigir el movimiento de las clulas. En nuestro contexto, son protenas encargadas de dirigir a
los leucocitos hacia el foco de infeccin. Las quimiocinas secretadas durante la infeccin se
unen a protenas de la matriz extracelular, donde se cree que permanecen inmovilizadas sin
pasar a la circulacin. Esto favorece su permanencia en el lugar de produccin y hace posible
la migracin de los leucocitos a travs del gradiente de concentracin que se crea. Poseen
residuos de cistena fundamentales para su funcin.
Las cistenas van a permitir diferenciar entre dos tipos de quimiocinas en funcin de si las
dos primeras cistenas de la quimiocina estn separadas o no por otro aminocido:
quimiocinas CC (cistena-cistena) y quimiocinas CXC (cistena-X-cistena).
Estas quimiocinas dirigen el desplazamiento de los leucocitos a travs de su interaccin con
los receptores de los leucocitos. Estos receptores de quimiocinas se encuentran acoplados a
protenas G y son por tanto GPCRs (G-protein coupled receptors)5 .
Por otra parte, la interaccin de las quimiocinas con sus receptores desencadena una cascada
de sealizacin que promueve que las integrinas del monocito modifiquen su conformacin de
baja afinidad a alta afinidad. Este proceso se conoce con el nombre activacin de integrinas
por sealizacin de dentro a fuera (la sealizacin en el interior de la clula desemboca
en la activacin de integrinas, que se encuentran en una parte ms externa de la clula).
Otras molculas[editar]
VE-cadherina (cadherina del endotelio vascular) es una glicoprotena de membrana que se
encuentra anclada al citoesqueleto de actina a travs de catenina. Este complejo VE-
cadherina/-catenina es muy importante en las uniones adherentes que se dan entre las
clulas endoteliales y que mantienen la integridad del endotelio. La interaccin de los
leucocitos con las clulas endoteliales activadas favorece la disociacin del complejo VE-
cadherina/-catenina, y con ello la rotura de las uniones adherentes. Esto lleva a un aumento
de la permeabilidad vascular y facilita la extravasacin del leucocito hacia el tejido daado.

Fases de la migracin al foco inflamatorio[editar]

Al producirse una infeccin se inicia la secrecin de quimiocinas y citocinas (TNF,IL-1 e IL-6)
que favorecen el reclutamiento de las clulas inmunes. El TNF y la IL-1 inducen, a travs de la
activacin de diferentes factores de transcripcin, un aumento de la expresin de la selectina
E, as como de ICAM-1 y VCAM-1 (ligandos de las integrinas de los leucocitos) en las clulas
endoteliales de los vasos sanguneos. TNF e IL-1 estimulan adems la secrecin de diferentes
quimiocinas que se unen a sus correspondientes receptores en los leucocitos,
desencadenando cascadas de sealizacin que aumentan la afinidad de las integrinas por sus
ligandos y contribuyen a dirigir el movimiento de los leucocitos.
De esta manera, comienza la fase de rodamiento. En esta fase de rodamiento, los leucocitos
y el endotelio establecen contactos entre ellos a travs de las selectinas y sus ligandos. Estos
contactos son transitorios (la frecuencia de asociacin-disociacin es elevada). Estos
contactos disminuyen la velocidad con que circulan los leucocitos, provocando que rueden
sobre el endotelio.
Este rodamiento va a favorecer un aumento de las interacciones entre las integrinas y sus
ligandos, aumentando la adherencia de los leucocitos al endotelio. Este aumento de adhesin
lleva rpidamente a la adhesin firme del leucocito al endotelio. Paralelamente, el tejido
daado secreta diferentes sustancias que llevan a la activacin de los leucocitos.
Una vez que se ha producido la adhesin firme al endotelio, comienza la extravasacin
leucocitaria o diapdesis propiamente dicha, por la que el leucocito atraviesa el endotelio y
se incorpora al tejido daado. Para que el leucocito pueda atravesar el endotelio, tienen que
producirse una serie fenmenos de adhesin dinmicos que no estn del todo definidos. Se
sabe que esta extravasacin puede ocurrir de dos formas distintas: de forma paracelular y de
forma transcelular.
De forma ms frecuente los leucocitos transmigran de forma paracelular entre los bordes de
las clulas endoteliales. En la transmigracin paracelular intervienen las integrinas de
leucocitos y sus ligandos en clulas endoteliales y otras protenas que se expresan en clulas
endoteliales y leucocitos como CD31. La transmigracin paracelular se consigue por ruptura
transitoria y reversible de las protenas de unin intercelular que mantienen las clulas
endoteliales unidas (principalmente el complejo VE-cadherina). Cuando las integrinas de los
leucocitos interaccionan con sus ligandos del endotelio, se activan una serie de quinasas que
fosforilan la porcin citoplasmtica del complejo VE-cadherina, llevando as a la ruptura
reversible de la unin entre clulas endoteliales, facilitando as el paso del leucocito entre las
clulas endoteliales.6
Los leucocitos, aunque de forma menos frecuente, pueden llevar a cabo la extravasacin
movindose a travs de la clula endotelial en vez de desplazndose entre las clulas. Este
proceso por el que el leucocito se desplaza a travs de la clula endotelial se conoce con el
nombre de migracin transcelular.
Referencias[editar]
Bibliography [1] Patologa Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-
Hill Interamericana. 6a Edicin. [2] Patologa Humana. Robbins. Ed.
Elservier. 7a Edicin. 2004