Rinosino Cronic TT

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45 Patogenia de la enfermedad crónica

Rinosinusitis
Roberto C. Kern | whitney liddy
Puntos clave
ÿ Mientras que la etiología y la patogenia de la rinosinusitis aguda suelen estar vinculadas a un proceso infeccioso, la
rinosinusitis crónica (RSC) comprende un grupo de trastornos que surgen de procesos inflamatorios complejos
desencadenados por una variedad de agentes exógenos.
ÿ CRS es principalmente idiopático; sin embargo, un pequeño número de pacientes tiene una asociación establecida con
enfermedades inmunológicas o genéticas sistémicas. El consenso emergente es que el CRS idiopático resulta de
una interacción disfuncional en la superficie de la mucosa sinonasal entre el sistema inmunológico del huésped y el
microbioma residente. Se han propuesto amplias teorías sobre la etiología y la patogenia de la CRS que ponen
especial énfasis en agentes microbianos específicos o defectos del huésped.
ÿ Los virus, hongos, bacterias, alérgenos y otros materiales extraños interactúan con el sinonasal
epitelio. En pacientes con CRS, esta interacción da como resultado una inflamación mucosa persistente y el complejo de
síntomas resultante asociado con el trastorno. El agente microbiano más comúnmente asociado con CRS es
Staphylococcus aureus.
ÿ La hipótesis del superantígeno estafilocócico es la hipótesis microbiana más ampliamente establecida sobre la patogenia
del SRC. El principio central propone que S. aureus secuestrado dentro de las células epiteliales o en un formato de
biopelícula secreta exotoxinas, lo que resulta en múltiples efectos que fomentan la formación de pólipos eosinofílicos.
ÿ La respuesta del huésped a la estimulación exógena comienza con la activación de las células epiteliales que
conduce a la secreción de citocinas y quimiocinas que son importantes no solo para desencadenar la respuesta
inmunitaria innata sino también para configurar la respuesta inmunitaria adaptativa adecuada. Los defectos en
cualquier lugar a lo largo de estas complejas vías de señalización pueden predisponer al desarrollo de CRS.
ÿ La asociación de una sola variación genética específica con CRS idiopático ha sido limitada.
Es probable que las variaciones en múltiples loci genéticos alteren gradualmente la susceptibilidad del huésped a los factores
estresantes ambientales en la mayoría de los casos de CRS.
ÿ La hipótesis de la barrera inmunitaria es la hipótesis centrada en el huésped más ampliamente aceptada y propone que
los defectos locales en la barrera inmunitaria mecánica e innata dan como resultado una mayor colonización microbiana
y una mayor estimulación inflamatoria de la mucosa sinonasal. Entonces se inicia una respuesta inmunitaria adaptativa
compensatoria.
VISIÓN GENERAL
menos claro, y la mayoría de los casos son idiopáticos. un pequeño
La rinosinusitis aguda (ARS) y la rinosinusitis crónica (RSC) son subconjunto, sin embargo, ocurren en asociación con trastornos genéticos
definida como la inflamación sintomática de la nariz y los senos paranasales con conocidos (síndrome de Kartagener, fibrosis quística [FQ]), 3
la distinción entre los dos basada en la (sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, lupus sistémico
duración de las quejas.1,2 La etiología y la patogenia fueron eritematoso),2 o inmunodeficiencias sistémicas (VIH).4,5 CRS
no abordado en la formulación de estos términos por expertos que ocurre en estos entornos es una manifestación local de un problema sistémico
paneles, aunque ARS es ampliamente considerado como un infeccioso enfermedad y típicamente exhibirá una histología más específica y
trastorno. CRS, por otro lado, generalmente se describe más curso clínico. Agentes exógenos que desencadenan o exacerban la
ampliamente como un trastorno inflamatorio, y la importancia la inflamación de los senos paranasales en estos casos también puede ser algo
de agentes microbianos específicos en la conducción del proceso permanece selectiva para el trastorno sistémico subyacente (p. ej., Staphylococcus y
controversial. Pseudomonas en la FQ). CRS idiopático, que comprende
la gran mayoría de los casos de CRS como se mencionó anteriormente, es un clínico
síndrome ligado por la presencia unificadora de la mucosa sinonasal
MECANISMOS PROPUESTOS
inflamación; sin embargo, la etiología y patogenia de esta
El término etiología comúnmente se refiere a la causa de una enfermedad inflamación son complejos.2,6,7 El sistema de clasificación más ampliamente
estado; la patogenia describe el mecanismo. En ARS, la etiología subyacente es aceptado divide el SRC en SRC sin pólipos nasales
típicamente viral, a veces bacteriana y ocasionalmente fúngica. La patogénesis (CRSsNP) y CRS con pólipos nasales (CRSwNP) basado en nasal
del ARS es una de infección con endoscopia Históricamente, se pensaba que CRSsNP era un trastorno
invasión de tejidos. En CRS, la etiología y la patogenia son mucho caracterizada por una inflamación persistente que resulta de
714
45 | PATOGENIA DE LA RINOSINUSITIS CRÓNICA 715
resolución incompleta de la rinosinusitis infecciosa aguda. CRSwNP, Los pacientes han demostrado una fuerte asociación con el asma,
por otro lado, se consideraba un trastorno no infeccioso separado de pero solo una asociación débil, si es que existe alguna, con otros
etiología poco clara, posiblemente asociada con atopia.6 Aunque la trastornos inflamatorios crónicos. que el sistema inmunitario sistémico.2
investigación actual indica que la etiología y la patogenia de cualquier El resto de este capítulo describe los factores ambientales y del
forma de CRS son mucho más en el examen físico sigue siendo útil huésped más destacados asociados con el CRS, así como las hipótesis
en muchos entornos clínicos. El desarrollo de sistemas de clasificación generales que han intentado abordar la etiología y la patogenia hasta
de CRS más detallados basados en diferencias en los mecanismos la fecha.
patogénicos (endotipos) es un objetivo, pero esto espera una
comprensión mucho más detallada de los procesos de enfermedades
inflamatorias y la correlación de estos endotipos propuestos con el
curso clínico y la respuesta a la terapia. 8 En la actualidad, los factores FACTORES MEDIOAMBIENTALES
que se han asociado con la etiología y patogenia de la RSC incluyen
HONGOS
hongos, bacterias resistentes, superantígenos, biopelículas, atopia,
disfunción mucociliar, irritantes ambientales, obstrucción nasosinusal El papel de los hongos en la etiología de la CRS sigue siendo
adquirida (especialmente del complejo ostiome atal), osteítis, y la controvertido. Usando técnicas sensibles, los hongos pueden
variación genética o epigenética del huésped.2,6,7 Esta lista incluye detectarse en la cavidad nasal de todos los pacientes, aquellos con
factores tanto del huésped como ambientales, y aunque la importancia CRS y controles, sin un claro aumento de la biomasa fúngica en la
relativa de cada uno sigue siendo un tema de debate riguroso, ha enfermedad. Sin embargo, la demostración de hongos, así como de
surgido un consenso sobre dos puntos: 1) los factores específicos mucina eosinofílica, en todos los pacientes con CRS formó la base
probablemente varían en importancia en pacientes individuales, y 2) inicial de la hipótesis fúngica de CRS. Esta teoría proponía una
CRS es un proceso anterógrado con la inflamación de la mucosa respuesta inflamatoria exagerada al hongo común en el aire Alternaria
desencadenada más comúnmente por exoge nous agentes inhalados como la causa subyacente tanto de CRSsNP como de CRSwNP, que
por la nariz. En general, esto lleva al concepto de que la patogenia del se pensaba que eran formas de una sola enfermedad que variaba solo
CRS se describe mejor como una interacción disfuncional que ocurre en intensidad.6,12-15 Otros estudios in vitro respaldaron esta hipótesis
en el sitio de interfaz entre el huésped y el receptor. al mostrar que los niveles suprafisiológicos de Alternaria
desencadenaron una respuesta mixta de citoquinas T-helper 1 y T-
el medio ambiente: la mucosa sinonasal (fig. 45-1).9 En otras palabras, helper 2 (TH1/TH2) de las células mononucleares de sangre periférica
una respuesta inmunitaria disfuncional a factores exógenos en el borde de pacientes con CRS pero no de pacientes de control.7 Mucosidad
de la mucosa sinonasal conduce a la inflamación de la mucosa. nasal o tejido de pacientes con CRS provocó la migración de
mación, cambios radiográficos y síntomas que caracterizan a la eosinófilos,16 y más tarde se demostró que un componente de 60 kDa
del hongo Alternaria desencadena la desgranulación de eosinófilos in vitro.17 Esto
CRS.7,9 Curiosamente, los estudios epidemiológicos sobre la CRS idiopática
Inmunología de la Mucosa Nasal
Moléculas de defensa del IgA, mucinas y

PAMP, huésped: pentraxinas, moléculas de
proteasas defensinas, colectinas, proteínas S100 defensa del huésped
antígenos
PAR
RRP
CC activada IgE
IgA
Ganglio linfático
células B y
Células de plasma
Glándula submucosa
celula
th0
FIGURA 45-1. La inmunología de la mucosa nasal consta de múltiples componentes. Los receptores activados por proteasa (PAR), los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) y
otros receptores responden al material extraño y desencadenan respuestas innatas y adaptativas. Esto da como resultado la secreción de proteínas antimicrobianas innatas e
inmunoglobulinas secretoras (Igs). En casos de estímulos fuertes, se invocará y mantendrá la respuesta adaptativa. Se ha propuesto que las variaciones genéticas y epigenéticas en las
vías que gobiernan estas respuestas alteran la susceptibilidad al desarrollo de rinosinusitis crónica. DC, célula dendrítica; PAMPs, patrones moleculares asociados a patógenos; Célula Th0,
célula T ingenua.
716 PARTE IV | SINUS, RINOLOGÍA Y ALERGIA/INMUNOLOGÍA
que Alternaria cumplía una doble función: en primer lugar, las proteínas de Los pasajes sinonasales de CRS y pacientes normales varían ampliamente
Alternaria se presentan a las células T sensibilizadas, lo que induce una en la literatura, sin embargo, y aún no está claro si las biopelículas juegan
respuesta de citoquinas que sirve para atraer y activar los eosinófilos; en un papel importante en la etiología de CRS.45 Específicamente, la presencia
segundo lugar, Alternaria actúa como el objetivo de los eosinófilos, lo que de grandes cantidades de bacterias en un formato de biopelícula puede
desencadena la desgranulación y el daño de la mucosa. Sin embargo, los simplemente reflejar la susceptibilidad del huésped. o los efectos secundarios
intentos de replicar las respuestas de citoquinas inducidas por hongos de de la inflamación crónica en oposición a cualquier papel como impulsor
las células mononucleares de sangre periférica por parte de otros etiológico primario.
investigadores fracasaron, lo que indica la ausencia de una hiperreactividad Más allá de la capacidad de formar biopelículas, S. aureus es capaz de
universal a los antígenos fúngicos en pacientes con SRC.18,19 Aún más secretar toxinas superantigénicas que pueden alterar directamente la
significativo, un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico de 2009 que respuesta inmunitaria del huésped. Esto ha dado lugar a la hipótesis del
involucró lavados de anfotericina B intranasal no mostró ningún efecto superantígeno de CRS, que propone que las exotoxinas liberadas por los
antiinflamatorio significativo en el SRC.20 En general, la literatura actual no estafilococos incitan una respuesta inflamatoria característica con inflamación
apoya el uso rutinario de antimicóticos tópicos para el SRC,21 y el apoyo a TH2, reclutamiento de eosinófilos, producción local de inmunoglobulina E
la hipótesis fúngica propuesta originalmente es escaso. policlonal (IgE) y formación de pólipos.46-49 Estudios que respaldan esto
hipótesis han demostrado respuestas de células B y T consistentes con la
La visión de los hongos como el estímulo antigénico universal o incluso exposición al superantígeno en un porcentaje significativo de CRSwNP en
primario en el CRS se ha desvanecido en gran medida,22 pero esto no caucásicos.46,50-54 para un papel en la patogenia de los pólipos en al
elimina a los hongos como un factor en la etiología o patogenia del CRS por menos un subconjunto de pacientes con CRSwNP.7 Sin embargo, falta
al menos tres razones: Primero, es probable que los hongos desempeñen evidencia de un papel etiológico directo de los superantígenos en la
un papel en la rinosinusitis fúngica alérgica. (AFRS), un subconjunto de eosinofilia tisular o la formación de pólipos. Aproximadamente el 50% de los
CRS clásicamente distinguido por una respuesta de hipersensibilidad tipo 1 pacientes con pólipo eosinófilo occidental no tienen evidencia de respuestas
a los hongos y por una mucina eosinofílica característica.23-26 Aún no está de superantígeno. De manera similar, los pacientes asiáticos con CRSwNP
claro si el hongo es el verdadero iniciador de la respuesta inflamatoria, sin y los pólipos de FQ colonizados con estafilococos muestran poca evidencia
embargo, incluso en AFRS.2 En segundo lugar, los hongos exhiben una de efectos de superantígenos.55,56 Por último, dada la omnipresencia de
actividad de proteasa intrínseca y, en combinación con la regulación positiva los estafilococos toxigénicos en individuos normales, las exotoxinas de S.
de los receptores activados por proteasa (PAR) en las células epiteliales aureus se han descrito como modificadores de la enfermedad en pacientes
nasales de los pacientes con CRS, esto puede proporcionar un mecanismo con pólipos eosinofílicos como a diferencia de los agentes etiológicos
patógeno potencial para la exacerbación de los procesos inflamatorios primarios.7 No se ha informado evidencia de una respuesta superantigénica
primarios observados en CRS. 27-29 En tercer lugar, las paredes celulares en pacientes con CRSsNP, lo que sugiere una patogénesis distinta en este
de los hongos contienen el polímero polisacárido quitina, que se ha fenotipo también.36,57
propuesto como un impulsor etiológico de las respuestas eosinofílicas en
algunos ratones y humanos. estudios,30,31 aunque la importancia clínica
de este hallazgo sigue siendo incierta.
En resumen, con la posible excepción de AFRS, se carece de evidencia
VIRUS
consistente in vitro o in vivo para demostrar que los antígenos fúngicos son
los principales objetivos de las respuestas inmunitarias de la mucosa La evidencia de que las infecciones virales crónicas o latentes pueden ser
observadas en CRS. Sin embargo, los hongos son capaces de incitar una fuente de inflamación de los senos paranasales que media la CRS es
respuestas inmunitarias epiteliales, lo que sugiere un posible papel escasa.58,59 Es posible, sin embargo, que las infecciones virales puedan
secundario como modificadores de la enfermedad en algunos subtipos de SRC.32 predisponer al desarrollo posterior de CRS más adelante en la vida. Aunque
esta hipótesis no se ha probado en las vías respiratorias superiores, las
infecciones virales de la primera infancia se han relacionado con el desarrollo
BACTERIAS
posterior de asma años después.60,61 Las infecciones virales también
Aunque el papel de las bacterias en el ARS está bien establecido, la pueden desempeñar un papel en las exacerbaciones del SRC, como lo
participación en el SRC es menos clara. Las técnicas moleculares hacen en el asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.62-66 En
independientes del cultivo utilizadas para detectar bacterias han demostrado resumen, la posible relación entre la infección viral y el SRC está
que la nariz y los senos paranasales claramente no son estériles, incluso en relativamente poco estudiada. No obstante, dada la capacidad documentada
pacientes normales, y que el microbioma difiere en CRS; en conjunto, esto de las infecciones virales de las vías respiratorias superiores para alterar la
sugiere un posible papel de las bacterias en la etiología y patogenia de este barrera epitelial de las vías respiratorias superiores,67 es claramente posible
trastorno.33-35 Sin embargo, estas técnicas más nuevas aún no se han que desempeñen un papel en la etiología y patogenia de la CRS.
aplicado ampliamente en pacientes con CRS, y la gran mayoría de los
estudios han utilizado cultivos nasales convencionales. A partir de este
TOXINAS Y ALÉRGENOS
conjunto de datos, se encontró que Staphylococcus aureus es el patógeno
bacteriano descrito con mayor frecuencia en CRS (para una revisión, Las toxinas ambientales se han asociado con CRS, pero no se ha establecido
consulte el Documento de posición europeo sobre rinosinusitis y pólipos una relación causal clara. Se ha encontrado una mayor prevalencia de SRC
nasales [EPOS] 2012) y en CRSwNP en particular.36 S. aureus puede entre trabajadores de fábricas y ciertos trabajadores artesanales y de oficios
residir dentro de las células epiteliales nasales y puede formar biopelículas relacionados,5 aunque quizás el
superficiales, las cuales probablemente ayuden a establecer la cronicidad.36 La toxina ambiental más estudiada en relación con el CRS es el humo del
Las biopelículas son estructuras altamente organizadas con bacterias cigarrillo. Cierta evidencia muestra una asociación entre el CRS y la
encerradas en una matriz extracelular (ECM) que permite la protección exposición al humo del cigarrillo,68 y los cigarrillos pueden estar relacionados
contra las defensas del huésped y los antibióticos . con peores resultados quirúrgicos.69 Se cree que las toxinas dañan la
barrera epitelial sinonasal a través de la producción de especies reactivas
de oxígeno y nitrógeno, y los cigarrillos en particular están relacionados a la
pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Moraxella catarrhalis, aunque38-40 disfunción mucociliar, la producción de biopelículas y la inducción de
P. aeruginosa y S. aureus parecen transmitir un peor pronóstico.41,42 citoquinas proinflamatorias.70-73 En general, los datos sugieren que el
Además de conferir resistencia, la liberación intermitente de bacterias por humo del cigarrillo probablemente puede contribuir a la inflamación en el
biopelículas puede ser un mecanismo clave que subyace a las SRC en individuos expuestos, pero falta evidencia de un papel en el
exacerbaciones de CRS, que sugiere un papel para las biopelículas en la establecimiento inicial del trastorno. . En particular, un estudio reciente ha
patogénesis.43,44 La presencia de biopelículas dentro sugerido que, en contraste con la parte inferior
vías respiratorias, los efectos proinflamatorios del humo del tabaco en las se han considerado otros sistemas de clasificación basados en infiltrados
vías respiratorias superiores parecen estar regulados a la baja con el celulares, expresión de citoquinas o patrones de remodelación tisular. Los
tiempo.74 Los estudios de resultados tampoco han podido mostrar un fuerte pólipos encontrados en la población caucásica se caracterizan
efecto negativo del tabaquismo.75 Estos hallazgos argumentarían en contra abrumadoramente por altos niveles de eosinófilos tisulares y mastocitos, un
de un papel significativo del humo del tabaco en la etiología y un papel menor perfil de citoquinas sesgado por TH2 y un patrón de remodelación que
en la patogenia. consiste en una disminución del colágeno y un aumento del edema tisular.
El papel de los alérgenos también se ha estudiado en asociación con el La CRSwNP asiática exhibe un patrón más variable de infiltración tisular y
desarrollo de CRS. La prevalencia de atopia y CRS está aumentando de expresión de citoquinas, pero muestra un patrón de remodelación similar.
manera similar, y múltiples estudios sugieren una mayor tasa de atopia y CRSsNP en caucásicos y asiáticos está menos caracterizado, pero ambos
rinitis alérgica (RA) entre los pacientes con CRS. Clínicamente, los síntomas muestran típicamente un aumento de colágeno (para una revisión, consulte
de AR se superponen con los de CRS en un grado sustancial76 , pero EPOS 2012). Aunque es probable que existan múltiples subtipos de CRS,
generalmente son menos graves que los presentes en la mayoría de las cada uno con una patogénesis distinta y posiblemente una etiología única,
formas de CRS. Se han observado peores resultados quirúrgicos para la actualmente es imposible distinguir estos subtipos. Por lo tanto, los diversos
RSC con la falta de tratamiento de la RA,77 y la RA no tratada probablemente factores del huésped implicados en el CRS se discutirán en términos
también exacerba los síntomas de la RSC a través del aumento del edema generales.
de la mucosa de los tractos de salida de los senos paranasales, lo que
conduce a una mala ventilación y obstrucción.78 En general, esto ha llevado
ANATOMÍA
a la sugerencia que los alérgenos y AR pueden desempeñar un papel amplio
en la etiología y patogenia de la CRS, pero no se ha llegado a un consenso claro. A un nivel anatómico macroscópico, puede ser fácil imaginar cómo la
La AR se produce a través de la sensibilización del huésped a la proteína obstrucción nasal del seno podría conducir a problemas con el drenaje de
extraña antigénica a través de una barrera mucosa a través de las células los senos paranasales que resultan en CRS. Un ejemplo de esto es el vínculo
dendríticas y los linfocitos CD4 positivos vírgenes, con la generación de entre el cambio iatrogénico en los tractos de salida de los senos paranasales
linfocitos TH2 específicos de antígeno y células plasmáticas secretoras de y la posterior formación de mucocele.87 La obstrucción adquirida del
IgE. La exposición antigénica subsiguiente a través de la mucosa da como complejo ostiome atal, ya sea por un traumatismo previo o por una infección,
resultado el entrecruzamiento de la IgE unida a la superficie de los mastocitos es una causa bien establecida de CRS, típicamente CRSsNP.7 Además, La
con la subsiguiente desgranulación y liberación de citoquinas TH2 adicionales, cirugía endoscópica de los senos paranasales proporciona una mejora
lo que conduce al reclutamiento de células inflamatorias que incluyen significativa en la calidad de vida de muchos pacientes al revertir estos
eosinófilos. La patogenia de la CRS es mucho menos clara, pero al menos factores mecánicos.2 Sin embargo, los investigadores no han podido mostrar
algunos de estos mecanismos operan en muchos casos graves. Es importante una mayor prevalencia de variantes anatómicas (p. ej., concha bullosa,
señalar que estudios recientes han indicado que la provocación nasal con células de Haller) en pacientes con CRS versus controles, lo que sugiere un
alérgenos provoca inflamación de los senos paranasales y de la mucosa papel menor, si es que hay alguno, para estas variantes en la etiología o
nasal, y los cambios en la tomografía computarizada confirman la inflamación patogenia de la CRS.88-90 La inflamación sinonasal es impulsada por otros
de la mucosa.79,80 Por lo tanto, la RA perenne grave puede cumplir la factores además del bloqueo del complejo osteomeatal, ilustrado más
definición técnica de rinosinusitis crónica : inflamación de la mucosa nasal y claramente por los casos de CRSwNP.91 Desde el punto de vista terapéutico,
sinusal de más de la cirugía endoscópica de los senos paranasales no solo ventila las cavidades
Duración de 12 semanas confirmada por tomografía computarizada2 . Desde de los senos paranasales, sino que también desbrida el tejido de los senos
esta perspectiva, se aclara gran parte de la confusión con respecto al papel paranasales inflamado, que es probablemente el principal mecanismo de
de la RA en la SRC. AR puede verse como solo un mecanismo de inflamación eficacia en casos de cas. casos de poliposis nasal.2,92,93 Sin embargo, los
de la mucosa sinonasal que se entiende comparativamente bien desde una efectos de este desbridamiento pueden ser solo temporales, hasta que el
perspectiva molecular, compartiendo muchas de las mismas células proceso inflamatorio de la mucosa comience de nuevo; esta puede ser la
efectoras, citocinas y mediadores inflamatorios activos en algunas formas de razón de la persistencia o recurrencia de los síntomas en pacientes con
CRS. La contribución de enfermedad recalcitrante.7 La comprensión de los componentes del sistema
Sin embargo, la RA del cuadro inflamatorio total en el CRS suele ser inmunitario de la mucosa del huésped, incluidos los diversos componentes
relativamente leve.81-83 Además, el tratamiento específico para alergias, innatos y adaptativos, es el objetivo principal de la investigación actual con
la evitación y la inmunoterapia alivian algunos síntomas de rinitis asociados, respecto a la etiología y la patogenia de la enfermedad. CRS.
pero no revierten la enfermedad de los senos paranasales.84
En resumen, la AR generalmente debe considerarse un problema
BARRERA MECÁNICA
superpuesto que contribuye de una manera variable pero relativamente leve
a la inflamación de los senos paranasales que se observa en la mayoría de El aclaramiento mucociliar y los complejos de unión apicales entre las células
los pacientes con CRS. Las excepciones potenciales notables pueden ser epiteliales constituyen una barrera mecánica entre el huésped y el entorno,
los pacientes con CRSwNP grave asociado con 1) múltiples pruebas que proporciona la primera línea de defensa del huésped para la nariz y los
cutáneas positivas que sugieren una falla generalizada de la barrera senos paranasales. El moco respiratorio atrapa el material extraño y lo saca
epitelial,85 2) rinosinusitis fúngica alérgica25 como se discutió anteriormente, de los senos paranasales y la cavidad nasal hacia la nasofaringe. Los
y 3) IgE policlonal local en ausencia de atopia sistémica. 46,47 Se ha defectos genéticos en el flujo mucociliar se asocian con una alta incidencia
sugerido que este último grupo de pacientes manifiesta una respuesta de IgE de CRS,94,95 y se ha sugerido que los defectos mucociliares adquiridos y el
policlonal local impulsada por superantígenos a una serie difusa de agentes aumento de la viscosidad del moco también son la base del CRS
ambientales con la consiguiente estimulación crónica masiva de mastocitos.86 idiopático.96,97 Las células epiteliales sinonasales que residen debajo de la
capa de moco están unidas por uniones estrechas y adherentes para crear
una barrera relativamente impermeable que está sujeta a degradación por
proteasas exógenas, como las que se encuentran en alérgenos, bacterias y
FACTORES DEL HUÉSPED
hongos. En CRSwNP, se han identificado niveles significativamente alterados
La presencia de inflamación de los senos paranasales del huésped define el de proteínas del complejo de adhesión, así como niveles más bajos de
CRS, y se han implicado varios componentes de las respuestas inmunitarias actividad antiproteasa protectora intrínseca.98,99 Los estudios funcionales
subyacentes desde el punto de vista de la etiología y la patogenia. Sin también han sugerido recientemente que la barrera epitelial es más permeable
embargo, el tipo de inflamación que se observa en el tejido es muy variable en los pólipos nasales.100,101 Tomados en conjunto , estos estudios
y, en última instancia, esto puede distinguir los endotipos de CRS. Como se sugieren que la disfunción mucociliar puede desempeñar un papel en la
discutió anteriormente, CRS se divide actualmente en dos grupos según la patogénesis de CRS en general, mientras que una barrera porosa se ha
presencia o ausencia de pólipos nasales, pero relacionado más estrechamente con CRSwNP.
mecanismo del SRC y el sello distintivo del trastorno.131,132 El grado de

INMUNIDAD INNATA
eosinofilia tisular en el SRC se correlaciona con la gravedad objetiva de la
Células epiteliales enfermedad y la presencia de asma comórbida.46,133-136 Sin embargo,
Estímulos ambientales que rompen la barrera mecánica siempre estuvo claro que existían formas no eosinofílicas y algunos casos
desencadenar una respuesta inmunitaria innata iniciada por las células de SRC demostraron una eosinofilia relativamente mínima con una
epiteliales sinonasales (EC) y otros tipos de células que expresan afluencia predominante de otros tipos de células. En particular, la
receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que reconocen patrones separación de las muestras de tejido CRS en CRSsNP y CRSwNP
moleculares asociados a patógenos presentes en microbios y otras caucásico demostró que la eosinofilia tisular era mucho mayor en los
materias extrañas.102,103 El daño celular se detecta a través del daño caucásicos. la eosinofilia no se mantiene en los pólipos asiáticos142-144
molecular asociado. 104 y la señal combinada de material extraño más o en una minoría demostrable de pólipos occidentales/caucásicos.24
daño celular gobierna la liberación de moléculas de defensa del huésped, Además, la mayoría de los casos de CRSsNP en todo el mundo parecen
citocinas y quimiocinas. Los receptores tipo Toll son los PRR mejor ser relativamente no eosinofílicos, al menos en comparación con los
estudiados, y los trastornos potenciales contribuyen al desarrollo de CRS, pólipos caucásicos. En conjunto, estos estudios indican que los eosinófilos
aunque los datos hasta ahora no son concluyentes . detectar productos no son absolutamente necesarios para la presencia de poliposis nasal o
microbianos y desencadenar una mayor eliminación mucociliar y la CRS. Aunque esto podría parecer que disminuye la importancia de estas
liberación de moléculas de defensa del huésped.108 La variación genética células en la RSC, estudios recientes han demostrado que la eosinofilia
en estos receptores gustativos puede desempeñar un papel en la tisular se correlaciona con un resultado relativamente pobre
susceptibilidad a la enfermedad del CRS.109 independientemente de la presencia o ausencia de pólipos.145,146 En
consecuencia, mientras que los eosinófilos no son esenciales para que
exista la RSC , parecen ser un biomarcador de enfermedad grave y
Las CE nasales secretan un vasto arsenal de moléculas de defensa recalcitrante, al menos en caucásicos; además, todavía pueden ser la
del huésped en el moco nasal al inicio del estudio, y los niveles aumentan célula que media este pronóstico relativamente malo.147
con la estimulación de PRR.3,110,111 La disminución de la expresión de
algunas moléculas de defensa del huésped se ha asociado con
CRS.112-116 Varios miembros de la familia de Las proteínas S100
disminuyen significativamente en CRS en comparación con los El proceso general de reclutamiento, activación y supervivencia de
controles.98,117 Además de su papel como moléculas antimicrobianas de eosinófilos en CRS, cuando está presente, está impulsado en gran medida
defensa del huésped, los miembros de la familia S100 se han asociado por las citocinas TH2 y las citocinas epiteliales. Las fuentes celulares
con la función de barrera epitelial, la cicatrización de heridas, el críticas aguas arriba de las citocinas TH2 en el CRS eosinofílico siguen
reclutamiento de neutrófilos y linfocitos y la diferenciación celular. 6,98,117 sin estar claras, pero presumiblemente incluyen células TH2. En CRSwNP,
La proteína PLUNC es un ejemplo de una molécula antimicrobiana de las evidencia sustancial sugiere que los superantígenos estafilocócicos
vías respiratorias superiores que se cree que es importante contra la promueven la eosinofilia de la mucosa principalmente al acentuar la
producción de biopelículas y se ha encontrado que se reduce en liberación local de citoquinas TH2 a través de acciones en estas células
CRSwNP.116 En general, estas respuestas de barrera y de defensa del T, aunque también pueden ser relevantes otros mecanismos.46,148 Como
huésped están ampliamente reguladas por STAT3, 118-121 un factor de se mencionó anteriormente, basado principalmente en datos in vitro, el la
transcripción activado por la unión de la interleucina 22 (IL-22) a su llamada hipótesis fúngica propuso que Alternaria fomentó la eosinafilia
receptor, IL-22R, en la superficie de las células epiteliales de las vías tisular a través de la acentuación de la liberación de citoquinas TH2 de las
respiratorias.120,1 21 Se han demostrado reducciones significativas en la células T sensibilizadas.12,149 Sin embargo, dos estudios de seguimiento
expresión de IL-22R122 y STAT3123 en la poliposis nasal, lo que sugiere no lograron confirmar estas observaciones in vitro,18,19 y el peso de la
un posible mecanismo de disminución de la respuesta de IL-22 que evidencia no respaldan un papel importante de los hongos en la mayoría
conduce a defectos aguas abajo en la inmunidad innata con el desarrollo de las formas de CRS en este momento.6,7,20,150 Otros factores que
de la inflamación mucosa crónica en CRSwNP.123 Más apoyo para este incluyen IL-25, IL-33, linfopoyetina estromal tímica, PAR, proteínas del
mecanismo proviene de estudios de otros tejidos, incluidos el pulmón y el complemento, eicosanoides y factor de células madre pueden jugar un
intestino, en los que la IL-22 parece desempeñar un papel regulador clave papel importante. papel previo en la eosinofilia tisular del CRS, pero
en la interfaz epitelial. El defecto inmunitario innato sinonasal primario actualmente la evidencia es muy limitada.27,126,151-156
puede contribuir a la proliferación microbiana local que fomenta el Una vez presentes y activados, se cree que los eosinófilos dañan la
desarrollo de CRS en un subconjunto de pacientes.117 Células efectoras mucosa a través de la desgranulación y la liberación de mediadores
tóxicos con el consiguiente desprendimiento epitelial y edema tisular . La
IgA es un desencadenante importante.159,160 Se han identificado niveles
elevados de IgA en los pólipos nasales, lo que sugiere que esta
Más allá de las moléculas de defensa del huésped, las EC también inmunoglobulina puede desempeñar un papel clave in vivo.128,161
secretan citocinas y quimiocinas en respuesta a los PRR, lo que conduce Además de los efectos patológicos mencionados anteriormente, los
a una respuesta inflamatoria con atracción y activación de células efectoras eosinófilos en la enfermedad de las vías respiratorias inferiores fomentan
innatas que incluyen eosinófilos, neutrófilos, mastocitos y cambios fibróticos de los tejidos subepiteliales con depósito de proteínas
macrófagos.110,125-130 Estas células también puede ser atraída y extracelulares.162,163 La asociación de eosinofilia con enfermedad
activada por citocinas y quimiocinas producidas por la respuesta inmunitaria refractaria hace de esta célula un objetivo potencialmente importante en la
adaptativa (consulte Inmunidad adaptativa a continuación). CRS. Los eosinófilos responden a los esteroides ,164 lo que probablemente
Independientemente, estas células efectoras, en particular, los eosinófilos explica al menos algunos de los efectos terapéuticos de los glucocorticoides
y los mastocitos, se han asociado con el daño tisular y los procesos de en el CRS.147 Un ensayo doble ciego reciente que utilizó corticosteroides
reparación observados en CRS. Además de las células efectoras clásicas, orales demostró eficacia clínica y redujo la IL-5 y la proteína catiónica
las células dendríticas y los linfocitos innatos responden a las citocinas eosinofílica en las secreciones nasales.165 Terapia dirigida el uso de anti-
epiteliales y los estímulos ambientales y, por lo tanto, cierran la brecha IL-5 en CRSwNP se ha mostrado prometedor, con evidencia de reducción
entre las respuestas innatas y adaptativas. de eosinofilia de pólipos, así como eficacia clínica.166,167
Eosinófilos. Los eosinófilos son un tipo de célula importante tanto en AR

como en CRS, y en un momento muchos consideraron que CRS era una
enfermedad puramente eosinofílica. Se creía que el daño eosinofílico en neutrófilos. Los neutrófilos son células efectoras inmunitarias circulantes
la mucosa sinonasal era el factor fisiopatológico central. con un papel establecido en la fagocitosis temprana y la destrucción de
microbios extracelulares. El reclutamiento a sitios mucosos es impulsado la mucosa sinonasal de pacientes con FQ en comparación con controles
en gran parte por la estimulación microbiana de los PRR y la liberación y pacientes con SRC.169 Los macrófagos M2, que expresan niveles
epitelial de IL-8.168 El papel de los neutrófilos en el CRS aún no está elevados del receptor de manosa de macrófagos, están presentes en
claro, pero los niveles más altos en tejido sinusal se observan en pacientes niveles altos en pacientes con CRSwNP en comparación con aquellos que
con FQ.169 Para otras formas de CRS, las diferencias parecen depender tienen CRSsNP y FQ y también sujetos de control normales. 56,183,184
de etnia así como de la presencia o ausencia de pólipos nasales. En Los eosinófilos , a través de CCL23, pueden ser clave para el reclutamiento
caucásicos, la infiltración de neutrófilos se puede demostrar en CRS, con de macrófagos en CRSwNP, que luego se convierten al tipo M2 en el
niveles ligeramente más bajos observados en CRSsNP que en medio TH2.185 Estos macrófagos derivados de pólipos parecen tener una
CRSwNP.139-141 Los neutrófilos no parecen reemplazar a los eosinófilos capacidad reducida para fagocitar S. aureus, lo que puede contribuyen a
en la mucosa de CRS; más bien se superponen al proceso; por lo tanto, la fisiopatología de CRSwNP.184 Además, los macrófagos M2 derivados
el término rinosinusitis neutrofílica no se consideró completamente de los pólipos nasales secretan altos niveles de CCL18, una citocina que
apropiado para CRSsNP.140 Sin embargo , el grado de infiltrado se sabe que es quimiotáctica para las células dendríticas, las células T
neutrofílico es comparable entre CRSsNP y CRSwNP en comparación con vírgenes y las células TH2, todo lo cual puede contribuir a la fisiopatología .
el infiltrado eosinofílico, que es significativamente menor en CRSsNP. génesis de CRSwNP.186 Los macrófagos M2 también son fuentes
Como corolario, se ha sugerido que CRSsNP es más claramente un importantes del factor XIII-A en pacientes caucásicos con CRSwNP, lo
proceso neutrofílico, mientras que CRSwNP es más eosinofílico, según el que induce un depósito excesivo de fibrina y edema tisular secundario en
grado relativo de infiltración tisular . Se ha sugerido que los neutrófilos pólipos nasales.187,188
pueden ser el principal impulsor patológico de la enfermedad, de manera
análoga al asma "neutrofílica". la reducción es mucho más pronunciada, Células dendríticas. Las células dendríticas (DC) activan tanto la
lo que sugiere que estos pólipos son relativamente neutrofílicos.142,172 inmunidad innata como la adaptativa a través de la captura de antígenos,
la presentación de antígenos a las células T inmaduras y la secreción de
mediadores inflamatorios solubles. Se cree que la diafonía entre las
células epiteliales y las CD (consulte Inmunidad adaptativa a continuación)
es crucial para determinar cualquier respuesta posterior de las células T
al antígeno de la mucosa, y estas células sirven como puente entre las
respuestas innata y adaptativa.152 Relativamente pocas los estudios han
abordado las DC en la respuesta inmunitaria nasal,189-191 pero se ha
Mastocitos. Los mastocitos son células residentes de la mucosa sinonasal. sugerido un papel en la patogenia de CRSwNP.192,193 El papel clave de
que tienen funciones fisiológicas en la inmunidad innata y la cicatrización las DC en la respuesta inmunitaria de la mucosa las convierte en objetivos
de heridas.173 En los estados de enfermedad nasal, la desgranulación de atractivos para el tratamiento de la inflamación crónica de las vías
los mastocitos se desencadena mediante el entrecruzamiento de IgE respiratorias; en particular, la modulación de la diafonía epitelial-DC puede
impulsado por antígeno, así como otros mecanismos. Esto da como tener valor terapéutico.152
resultado la liberación de gránulos preformados, que incluyen histamina,
serotonina, proteoglicanos y serina proteasas; además, también tiene Linfocitos Innatos. Las células linfoides innatas (ILC) circulantes son una
lugar la síntesis y secreción de novo de diversos eicosanoides, quimiocinas clase de linfocitos recientemente reconocida que migran al sitio de
y citocinas. En general, los efectos posteriores de este proceso incluyen estimulación y ayudan a dar forma a las respuestas innatas y adaptativas
edema tisular, degradación de la MEC y disminución de la integridad de la a través de las barreras mucosas.194 Se han reconocido por separado en
barrera. En CRS, el interés se ha centrado en el papel de los mastocitos varios tejidos y, por lo tanto, tienen diversos nombres . que incluyen células
en la poliposis nasal, en parte como resultado del potencial para inducir, asesinas naturales, células LTi, nuocitos, células T innatas, células
aumentar y mantener la inflamación eosinofílica a través de procesos auxiliares naturales y células progenitoras hematopoyéticas positivas para
dependientes e independientes de IgE.174,175 Factor de células madre, CD34. 153,194-197 Estas CLI presumiblemente responden a señales de
secretado por células epiteliales, pueden ser importantes en el reclutamiento búsqueda de quimiocinas que emanan de las células mucosas residentes,
de mastocitos en los pólipos nasales.126 Se observan altos niveles de incluidas las EC, y se denominan innatas porque reconocen sustancias
mastocitos en los pólipos nasales independientemente de la atopia y extrañas a través de PPR en lugar de receptores de células T o
tienen el potencial de alterar la secreción glandular.176 Los estudios inmunoglobulina. Capaces de responder rápidamente, las ILC funcionan
funcionales sugieren que los mastocitos en los pólipos nasales muestran en una función de célula efectora de transición, uniendo la inmunidad
una mayor sensibilidad a los desencadenantes externos in vivo,177 innata y adaptativa. Se han propuesto distintos subconjuntos de ILC, pero
particularmente la proteína A, una proteína de superficie estafilocócica.178 la relación de linaje aún no está clara. Sin embargo, tras la estimulación,
Los medicamentos dirigidos diseñados para inhibir las funciones de los las ILC liberan citocinas que, entre otras funciones, influirán en la
mastocitos aguas arriba son un área de investigación activa que puede polarización de las CC. Aunque se han descrito ILC TH1 y TH17, en el
ayudar a dilucidar su importancia.179 Ensayos clínicos recientes que caso de CRSwNP, las ILC identificadas hasta ahora tienen sesgo TH2 y
utilizan anti-IgE para CRSwNP también han demostrado eficacia responden a citocinas epiteliales como IL-25, IL-33 y linfopoyetina estromal
independientemente de la alergia sistémica, lo que sugiere la importancia tímica con la producción de IL-4, IL-5 e IL-13.152,198 No está claro si
potencial de los mastocitos en al menos un subt tipo de pacientes con estas células juegan un papel en CRSsNP, pero los resultados anteriores
CRSwNP.180 En general, sin embargo, la importancia relativa de los sugieren que pueden tener un papel destacado en CRSwNP, porque se
mastocitos en la patogenia de CRSwNP sigue sin estar clara.181 encuentran cantidades excepcionalmente altas de CLI en los pólipos
nasales.153,197 No se han realizado estudios. se ha hecho en ILC en
Macrófagos. Los macrófagos son células inmunitarias innatas con pólipos asiáticos o CF, que muy bien podrían ser distintos.
funciones diversas que incluyen la eliminación de partículas, la respuesta
primaria a los patógenos, la homeostasis tisular, la coordinación de la
respuesta inmunitaria adaptativa, la inflamación y la reparación tisular.182
INMUNIDAD ADAPTATIVA
La vía clásica de activación de los macrófagos, M1, está impulsada por
las citoquinas TH1 que desencadenar una respuesta proinflamatoria La separación de las respuestas inmunitarias innata y adaptativa en
necesaria para eliminar los patógenos intracelulares. La vía alternativa distintos compartimentos es artificial y simplista. In vivo, estos dos brazos
está impulsada por las citocinas TH2 en el medio local, lo que conduce a de la respuesta inmunitaria se apoyan mutuamente y las distinciones se
la activación de los macrófagos M2; este proceso es importante en la han desdibujado.199 No obstante, la separación es útil para las
defensa contra los helmintos, en la inmunidad humoral y en la reparación explicaciones mecánicas y temporales de la defensa inmunitaria a través
de lasen
de tejidos.182 Los macrófagos, presumiblemente en su mayoría M1, están elevados barreras mucosas. Específicamente,
si la ruptura de las defensas mecánicas e innatas es suficiente activación de macrófagos por IL-4 e IL-13. La IgE y la IgA son capaces
cientemente fuerte, se iniciará y mantendrá una respuesta inmunitaria de unirse a los parásitos e inhibir estéricamente su capacidad de invadir,
adaptativa; la respuesta general se especializará para abordar tanto la pero estas inmunoglobulinas no desencadenan la fagocitosis ni la
naturaleza como la fuerza del insulto. En resumen, la diafonía de fijación del complemento. La unión de los mastocitos a esta superficie
citocinas entre las EC, las ILC y las DC desempeña un papel clave en IgE desencadena la desgranulación con liberación de mediadores
la coincidencia de la respuesta adaptativa adecuada a los estímulos inflamatorios y sustancias tóxicas para los parásitos. De manera similar,
extraños. En la salud, esto mantiene la homeostasis de la mucosa con los eosinófilos también pueden unirse a la IgA con la liberación de
1) tolerancia a alérgenos y comensales y 2) defensa contra patógenos gránulos tóxicos para los parásitos. La desgranulación de mastocitos y
sin el desarrollo de inflamación crónica. La inmunidad adaptativa eosinófilos desencadena inflamación y cierto grado de daño tisular, que
generalmente se divide en una respuesta de células T y una respuesta son inevitables y necesarios, pero que pueden tener consecuencias
de células B, y estas se discutirán en relación con CRS. negativas a largo plazo. Por último, la activación alternativa de
macrófagos desencadenará la expresión del receptor de manosa de
La transición a la respuesta adaptativa está mediada por las CD, macrófagos y la secreción de citocinas que estimulan la síntesis de
que funcionan como células presentadoras de antígeno clave a través colágeno y la fibrosis. Aunque estas actividades de formación de
de la fagocitosis y el procesamiento de péptidos exógenos para su granulomas pueden ser protectoras en ciertos entornos, pueden tener
presentación a los linfocitos B y T.200 Las CD están influenciadas por efectos negativos significativos en la función de los órganos diana. En
la respuesta colectiva de citoquinas de las EC y las CLI migratorias. , y el caso de una respuesta protectora contra bacterias y hongos
se cree que esto es fundamental para dar forma a la diferenciación de extracelulares, las respuestas TH17 se invocan preferentemente con la
las células T. Después de la presentación del antígeno por parte de las producción de grandes cantidades de IL-17A, IL-17F e IL-22 con varios
DC, los linfocitos vírgenes se diferenciarán en uno de varios linajes de efectos protectores que incluyen el reclutamiento, activación y
células T, lo que determina la naturaleza de la respuesta inmunitaria eliminación de neutrófilos. proliferación y producción innata de
adaptativa. Los subconjuntos incluyen TH1, TH2, TH17 y células T antimicrobianos por parte de las células epiteliales de las vías
reguladoras inducibles (Tregs); cada uno tiene propiedades moleculares, respiratorias.206 En resumen, estas respuestas protectoras fallan en la CRS.
celulares y funcionales distintas.201,202 Recientemente también se han La rinosinusitis crónica se asocia con un exceso y
propuesto otros subconjuntos, incluidos TH9 y TH22, y es probable que respuesta adaptativa prolongada, y se ha sugerido que la naturaleza de
sigan más. Los estudios in vitro indican que para el subconjunto TH1, el esa respuesta puede ayudar a subdividir el CRS y predecir el curso
factor de transcripción clave es T-bet, la citocina canónica es el interferón- clínico. Mientras que los linfocitos T están elevados tanto en CRSwNP
ÿ y el infiltrado celular clásico es rico en macrófagos. Las respuestas como en CRSsNP en comparación con el tejido de control, el patrón es
TH1 son particularmente eficaces contra virus y bacterias intracelulares, algo distinto.140,141,207 CRSsNP se ha asociado con la vía TH1 de
incluidas las micobacterias. Para TH2, el factor de transcripción es maduración de células T con infiltrado de neutrófilos asociado, mientras
GATA-3; las citocinas asociadas son IL-4, IL-5 e IL-13; y la respuesta que Western CRSwNP se ha asociado con TH2 vía y eosinofilia.
celular es eosinofílica. Las respuestas protectoras de TH2 están dirigidas También se ha encontrado una disminución de la expresión de FOXP3,
contra los parásitos, particularmente aquellos que son demasiado un factor de transcripción importante para la función de las células Treg,
grandes para sufrir fagocitosis. Para TH17, el gen que codifica el factor junto con una disminución del factor de crecimiento transformante-ÿ
de transcripción es el receptor huérfano relacionado con RAR c, la (TGF ÿ), la principal citocina secretada por las células Treg, en el tejido
citocina asociada es IL-17A y la respuesta celular es clásicamente de pacientes con CRSwNP en comparación con el tejido de aquellos
neutrofílica. Las bacterias extracelulares son los principales objetivos, con CRSsNP.144,172,207-209 Aunque el sesgo TH2 parece jugar un
en particular S. aureus. 203 Tregs se caracterizan por el factor de papel dominante en la mayoría de los pacientes con pólipos occidentales,
transcripción FOXP3 y actúan para limitar las respuestas excesivas de los pacientes asiáticos con CRSwNP se han caracterizado por una
los otros subconjuntos de linaje. Estas células T efectoras diferenciadas respuesta dominante TH1/TH17 con aumento de la neutrofilia,
migran hacia la mucosa, donde se reencuentran con el mismo antígeno, disminución de la IL-5, disminución de la eosinofilia, y una menor
esta vez probablemente presentado tanto por macrófagos como por CD incidencia de asma concomitante en comparación con los pacientes
que actúan como células presentadoras de antígeno. La unión resultante con CRSwNP occidental.142,144,148,172,209,210 Los pólipos nasales
del antígeno al receptor de células T activa la célula y da como resultado en pacientes con FQ y en una minoría de pacientes con CRSwNP
un patrón de liberación de citoquinas característico para cada subtipo occidental también se caracterizan por un infiltrado inflamatorio
de TH, que media la respuesta efectora apropiada. neutrofílico TH1.211 Sin embargo, debe tenerse en cuenta que aunque
En condiciones fisiológicas, la respuesta adaptativa típica a antígenos las respuestas de las células T están polarizadas, todavía se mezclan
inofensivos es la tolerancia inmunológica, con generación de Tregs y in vivo. En general, mientras que el aumento de la activación de las
una respuesta TH2 controlada desde el punto de referencia. El efecto células T juega un papel en el CRS en general, se necesitan estudios
neto es una respuesta no inflamatoria que consiste principalmente en la adicionales para distinguir el comportamiento clínico y las respuestas a
secreción de IgA, lo que limita la adherencia de los microbios al la terapia en función de los patrones de diferenciación. Además, debe
epitelio.204 Cuando la barrera de la mucosa se rompe lo suficiente, se tenerse en cuenta que es poco probable que la respuesta adaptativa
debe generar una respuesta inmunitaria protectora adecuada con algún desempeñe un papel clave en la etiología de la RSC, ya que en este
grado de inflamación, con CE y Los ILC ayudan a guiar la respuesta. trastorno se carece de evidencia epidemiológica de defectos adaptativos
Las respuestas protectoras de TH1 dirigidas contra microbios sistémicos . ser fundamental en la generación de las firmas de células
intracelulares incluyen la secreción de grandes cantidades de interferón- T excesivas y prolongadas que se observan en CRS.
ÿ y factor de necrosis tumoral -ÿ y -ÿ, con varios efectos protectores La producción de inmunoglobulina a partir de células B y células
clave: 1) activación de macrófagos con mejora de las propiedades plasmáticas comprende el otro brazo del sistema inmunitario adaptativo,
fagocíticas, 2) ayuda de células B y cambio de clase a la producción de pero funciona en conjunto con las células T y el sistema inmunitario innato.
subclases de IgG con capacidades opsonizantes y de fijación del respuestas En la mucosa nasal, las células B experimentan proliferación,
complemento, 3) presentación mejorada de antígenos de macrófagos, diferenciación y cambio de clase de inmunoglobulina para convertirse
y 4) inflamación tisular local y activación de neutrófilos.205 Las en células plasmáticas maduras capaces de una secreción local
respuestas protectoras de TH2 dirigidas contra los parásitos incluyen la sustancial de anticuerpos. En condiciones basales, la secreción tónica
secreción de grandes cantidades de TH2 citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, de IgA secretora funciona junto con otros factores protectores innatos y
que tienen efectos protectores importantes que incluyen 1) mejora del el flujo mucociliar para limitar la colonización de la mucosa sin que la
reclutamiento, activación y supervivencia de los eosinófilos, en particular inflamación dañe los tejidos.204 En general, esta IgA tiene una afinidad
por IL-5; 2) cambio de clase de inmunoglobulina a IgE e IgG4 a través relativamente baja, se genera a través de un proceso independiente de
de IL-4 e IL-13; 3) aumento de la producción de moco a través de IL-13; las células T, y secretada por las células B extrafoliculares. En el caso
y 4) alternativa de una ruptura activa de la mucosa respiratoria, aumenta la secreción de IgA y
en combinación con la ayuda de IgG, se produce una fuerte respuesta completamente claro, pero la evidencia actual sugiere un papel clave para
inflamatoria. En general, se trata de inmunoglobulinas de alta afinidad que la citocina pleiotrópica TGF-ÿ; se demuestran niveles bajos de TGF-ÿ en
dependen de las células T y son generadas por las células B foliculares y CRSwNP, y se encuentran niveles altos en CRSsNP.207 En particular, los
las células plasmáticas. La IgE se asocia más estrechamente con la niveles más altos de TGF-ÿ se han asociado con una mayor formación de
fisiopatología de la AR, pero también desempeña varias funciones colágeno observada en CRSsNP, posiblemente mediada por desequilibrios
fisiológicas importantes que incluyen la presentación de antígenos, el en las acciones de metaloproteinasas de matriz e inhibidores tisulares de
aumento de la supervivencia de los mastocitos, la homeostasis de la metaloproteinasas.96,208,223-227 Los niveles más bajos de TGF-ÿ y el
mucosa y la defensa contra virus, bacterias, hongos y parásitos.173,212 aumento del edema tisular parecen ser característicos de los pólipos
En la enfermedad de las vías respiratorias, Las células B se han caucásicos y asiáticos a pesar de las claras diferencias en la inflamación
implicado en el asma y el AR213, pero es probable que también tisular. El mecanismo para esto
desempeñen un papel importante en el CRS. Se ha encontrado que el el edema no está del todo claro, pero se ha demostrado un depósito
tejido de pólipos nasales contiene altos niveles de células plasmáticas, excesivo de fibrina en pólipos caucásicos con enlaces cruzados que
folículos que se asemejan a centros germinales y altos niveles de IgA, IgE favorecen la retención de líquidos.189,190 Aún no se han realizado estudios
e IgG que indican producción local de inmunoglobulinas.2,6,214 Se han similares de pólipos asiáticos.176,188
demostrado niveles elevados de IgE en pólipos nasales independiente de También se ha observado la remodelación del hueso subyacente en
la atopia sistémica, pero se correlaciona con la presencia de IgE contra las CRS228 y se ha propuesto la presencia de hueso osteítico remodelado
toxinas superantigénicas estafilocócicas.46 Aproximadamente el 50 % de como una explicación de la enfermedad persistente.229,230 El mecanismo
los pacientes con CRSwNP caucásicos y el 20 % de los pacientes chinos de este proceso aún no está claro, pero las citoquinas inflamatorias no
con CRSwNP muestran una respuesta local de IgE a estas toxinas y una infecciosas pueden impulsar la remodelación ósea y tisular en una amplia
respuesta policlonal concomitante de IgE a un diversa variedad de gama de trastornos. En particular, las citocinas osteopontina (OPN) y
antígenos ambientales en homogeneizados de pólipos.46,148 La presencia periostina son miembros de una familia de proteínas remodeladoras de
de una respuesta de IgE a estas toxinas se correlaciona no solo con niveles tejidos recientemente descritas231 que pueden ser relevantes para la CRS.
altos de IgE policlonal, sino también con niveles tisulares altos de proteína La OPN se ha implicado tanto en la remodelación ósea232 como en la
catiónica eosinofílica y asma comórbida.148 Con respecto al mecanismo, inflamación de las vías respiratorias TH2233 en humanos, y los estudios
los estudios de explantes de pólipos expuestos a superantígenos han demostrado niveles particularmente altos en CRSwNP.129 Se ha
estafilocócicos han revelado activación policlonal de células T con una sugerido que la OPN puede modular el depósito de ECM en CRSwNP,
polarización de citoquinas TH2.1 78,215 Además de los efectos pro- quizás en relación con TGF-ÿ. 234 La periostina, también llamada factor 2
eosinofílicos, este medio de citoquinas debería favorecer la producción de osteoblástico específico, tiene un papel establecido en la formación ósea y
IgE indirectamente al activar el cambio de clase de células B hacia la también está regulada positivamente en CRSwNP.234,235 En resumen,
producción de IgE.47 Los estudios han demostrado que la IgE policlonal aunque estas citocinas son posibles candidatas que median la remodelación
en los pólipos nasales es funcional y puede desencadenar la desgranulación ósea observada en CRS, no está claro si este proceso juega un papel
de los mastocitos, lo cual sugiere un papel significativo para la IgE en la clínicamente significativo en la patogenia del SRC.236
fisiopatología de este subconjunto de pacientes con CRSwNP.216 El
potencial terapéutico de anti-IgE para la poliposis nasal también se ha
demostrado recientemente en pacientes con CRSwNP.180
Se han demostrado niveles elevados del factor de necrosis tumoral TEORÍAS DE LA ETIOLOGÍA
citocina factor activador de células B en el tejido del pólipo nasal, en
comparación con CRSsNP y tejido de control, lo que sugiere un papel en
Y PATOGENIA
la poliposis.128 El factor activador de células B se ha asociado con la Se han propuesto varias teorías en los últimos 15 años en un intento de
proliferación de células B y cambio de clase de inmunoglobulina a otros explicar la etiología y la patogenia de la CRS. La primera de ellas fue la
subtipos, incluyendo IgA,128 un potente estimulador de la desgranulación hipótesis fúngica , que atribuía todos los casos de SRC a una respuesta
de eosinófilos; esto ha sido implicado como una fuente de daño e excesiva del huésped a los hongos Alternaria.13,149 Aunque la mayoría
inflamación de la mucosa, particularmente en el tejido de los pólipos de los investigadores han rechazado los principios básicos propuestos
nasales. Los autoanticuerpos antinucleares IgA e IgG también aumentan originalmente, es probable que los hongos desempeñen un papel en la
en los pólipos nasales, particularmente en pacientes con enfermedad patogenia de al menos algunas formas de CRS como se revisó anteriormente.
recalcitrante, lo que sugiere un posible papel de la autoinmunidad en al La hipótesis de los leucotrienos propone que los defectos en la vía del
menos los pacientes con CRSwNP más gravemente afectados.217 En eico-sanoide, más estrechamente asociados con la intolerancia a la
general, la presencia de abundantes inmunoglobulinas con cambio de aspirina, también son componentes clave en la patogenia de otros subtipos
clase y Es probable que el antígeno disponible desempeñe un papel eosinofílicos de CRS.26,237 Específicamente, el aumento de la síntesis de
importante en la propagación de la respuesta inflamatoria a través de leucotrienos proinflamatorios y la disminución de la síntesis de
mecanismos mediados por anticuerpos.218 prostaglandinas antiinflamatorias ( PGE2) se han propuesto como un
mecanismo no solo para los pólipos nasales sensibles a la aspirina, sino
Remodelación de tejidos también para la CRSwNP tolerante a la aspirina, al menos en los
La remodelación de tejidos se refiere a las modificaciones de la caucásicos. Mientras que alguna evidencia teórica apoya esta línea de
composición normal y la organización estructural de los tejidos, pensamiento, el entusiasmo es silenciado por la eficacia clínica limitada de
generalmente en respuesta al estrés, como la inflamación crónica. En CRS, los inhibidores de la vía de los leucotrienos. A diferencia de la hipótesis de
estos cambios incluyen fibrosis, alteraciones epiteliales, engrosamiento de los hongos, la hipótesis de los leucotrienos solo pretende abordar un
la membrana basal, hiperplasia de células caliciformes, edema subepitelial subconjunto de pacientes con CRS.
e infiltrados de células inflamatorias . se ha asociado con ciertos La hipótesis del superantígeno estafilocócico propone que las
subconjuntos de enfermedades. La MEC es una red de estructuras exotoxinas liberadas por las bacterias estafilocócicas fomentan la poliposis
colágenas y no colágenas que rodean las células de las vías respiratorias nasal a través de efectos en múltiples tipos de células.46,47 El efecto neto
y afectan muchos aspectos del comportamiento celular que incluyen la es la desviación de TH2, la inhibición de Treg, actividad acentuada de
migración, la diferenciación, la supervivencia y la proliferación . y fibrosis, eosinófilos y mastocitos, y mayor daño y remodelación tisular. No está
con el último dominando en CRSsNP y el primero dominando en claro por qué los efectos de los superantígenos pueden demostrarse en
CRSwNP.222 Los factores moleculares precisos que median este patrón solo aproximadamente la mitad de los pacientes con CRSwNP; por lo tanto,
de remodelación diferencial no son los superantígenos de Staphylococcus generalmente se consideran
modificadores de la enfermedad que median la fisiopatología en lugar de
agentes etiológicos discretos.26 Esta hipótesis aborda principalmente los
pólipos nasales caucásicos, porque los efectos de los superantígenos no se observan e
Colonización por bacterias y hongos, pérdida Las elevaciones locales de patrones moleculares
2 de la función de barrera 3 asociados a patógenos (PAMP) y antígenos impulsan la
ÿ-defensina 2
S100A7/psoriasina inmunidad adaptativa: efecto superantígeno
S100-A8 o -A9/calprotectina
SPLUNC1/LPLUNC2
Activación epitelial, penetración de antígenos

Activación de células inmunitarias e inflamatorias
Desarrollo local de la
4 autoinmunidad
BAFF TSLP Atracción de
Agricultura
quimiocinas IgG
Células
B, eosinófilos
corriente continua
célula T célula B
Agregado
linfoide rico IgE
en células B
Glándula submucosa
Deterioro de la IgA mastocito

1 liberación de moléculas
IL-5
de defensa innatas del huésped

desgranulacion
desgranulacion
Edema
eosinófilo
FIGURA 45-2. Ilustración de la hipótesis de la barrera inmune. La disminución de la secreción de moléculas inmunitarias innatas (1) da como resultado una mayor colonización microbiana (2).
Junto con una barrera mecánica disminuida, esto da como resultado una respuesta inmunitaria adaptativa y celular innata excesiva (3). Las citoquinas epiteliales linfopoyetina estromal tímica
(TSLP) y el factor activador de células B (BAFF) se han sugerido como clave para mediar y facilitar la transición de la respuesta innata a la adaptativa. Una respuesta adaptativa excesiva o
inapropiada se ha asociado con algunas formas de rinosinusitis crónica (RSC) e incluye RSC grave y recurrente con pólipos nasales (4). Esta hipótesis se adapta fácilmente a la hipótesis del
superantígeno en el sentido de que los efectos de la exotoxina pueden superponerse a esta vía. Ag, antígeno; DC, célula dendrítica; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina.
pacientes y solo se observan con poca frecuencia en pacientes asiáticos con fomentado, pero los efectos se han comparado con los que median la
CRSwNP. enfermedad periodontal.241 Además, se ha sugerido que las biopelículas
La hipótesis de la barrera inmunitaria propone que los defectos en la secuestran a los estafilococos, lo que permite la secreción de superantígenos
barrera mecánica y/o la respuesta inmunitaria innata del epitelio sinonasal se que desencadenan la poliposis eosinofílica y el sesgo TH2.
manifiestan como CRS.7 El aumento de la colonización microbiana y el daño
acentuado de la barrera conducen a una mayor estimulación del sistema
inmunitario con una respuesta inmunitaria adaptativa compensatoria ( Fig.
45-2).117 Un posible mecanismo molecular para esta hipótesis incluiría
CONCLUSIONES
defectos locales en la vía STAT3, que se ha identificado en algunas formas La descripción de la etiología y la patogenia de la CRS sigue siendo un
de CRS.123 Se han identificado defectos sistémicos en STAT3 en la trabajo en progreso, y las hipótesis actuales varían en términos de puntos de
enfermedad de Job, un trastorno con algunos sorprendentes similitudes con énfasis, alcance y evidencia de apoyo. Cada uno puede muy bien describir
las formas de CRS.238 Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que una barrera partes de este complejo síndrome. Además, las hipótesis están menos en
inmunitaria defectuosa predispone a CRS de manera más amplia y, de hecho, conflicto de lo que podría parecer. Los defectos de la inmunidad innata y de
puede incluir las formas genéticas de CRS, como las que se observan en la la barrera deberían predisponer al establecimiento de biopelículas, así como
FQ. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que esta hipótesis no explica a la estimulación por hongos y bacterias. Tanto los hongos como las bacterias
específicamente el sesgo diferencial de TH observado en los subtipos de tienen actividades de proteasa intrínsecas sustanciales, que pueden degradar
CRS, que incluye el patrón TH2 y el infiltrado de células B observado en las uniones estrechas y acentuar el compromiso de la barrera del huésped .
pacientes con CRSwNP occidental. Esto implica mecanismos o defectos y/o función de barrera. Además, la ubicación intracelular y/o la protección de
adicionales que favorecen no sólo una respuesta adaptativa local acentuada la biopelícula probablemente faciliten la exposición al superantígeno, que se
sino también inapropiada en la mucosa sinonasal. Estudios recientes han ha demostrado que no solo fomenta las respuestas TH2 sino que también
propuesto una serie de genes candidatos y procesos celulares que pueden modula el metabolismo de los eicosanoides.242-245
mediar en el sesgo de la respuesta adaptativa.128,152,239 La hipótesis del
biofilm sugiere que los biofilms, en particular los biofilms estafilocócicos,
pueden servir como agentes etiológicos que causan el SRC.240 Se puede
especular que un defecto en la barrera inmunitaria podría facilitar la No queda ninguna hipótesis o vía molecular claramente delineada para
formación de biopelículas, lo que sugeriría un papel en la patogénesis más explicar el viaje desde el estímulo hasta la respuesta inmunitaria y el daño
que en la etiología. Los mecanismos precisos de la hipótesis del biofilm no tisular, pero está emergiendo el consenso de que la inflamación persistente
se han articulado por completo, en particular, cómo se relacionan el sesgo que define el SRC resulta de una interacción disfuncional entre el huésped y
del subconjunto TH y la poliposis nasal. el entorno que involucra agentes exógenos y variaciones en el respuesta del
huésped a esos agentes. El agente exógeno más comúnmente implicado es
S. aureus,
pero la patogenicidad de este organismo puede depender de la ausencia un estudio controlado aleatorizado multicéntrico. Laringoscopio 119(2):401– 408, 2009.
de organismos comensales inhibidores.33-35 Se observan variaciones
Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, et al: European Position Paper on Rhinosinusitis and
en los patrones de colonización bacteriana nasal en todo el mundo, lo
Nasal Polyps 2012. Rhinol Suppl (23):3 p anterior tabla de contenido, 1–298, 2012.
que probablemente se deba a múltiples factores que incluyen el clima,
la dieta y factores del huésped.55 Los factores del huésped que Hammad H, Lambrecht BN: Células dendríticas y células epiteliales de las vías
determinan la susceptibilidad al CRS dependen de la variación en la respiratorias en la interfaz entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa. Alergia
expresión génica a través de vías clave que gobiernan la inmunobiología 66(5):579–587, 2011.
local de la mucosa nasal.7 La FQ es el caso prototípico del CRS Hershenson MB: Señalización de proteasas y receptores activados por proteasas: en la
“genético”, pero a pesar de mutaciones idénticas en el gen CFTR, No encrucijada de la inmunidad adquirida e innata. Clin Exp Allergy 37(7):963–966, 2007.
obstante, se observa una amplia variación en la expresión de la
Kato A, Peters A, Suh L, et al: Evidencia de un papel para el factor activador de células B
enfermedad de los senos paranasales.3 En consecuencia, incluso en la
de la familia TNF en la patogenia de la rinosinusitis crónica con pólipos nasales. J
FQ, y en el caso más sencillo de CRS genético, múltiples genes están
Allergy Clin Immunol 121(6):1385–1392, 1392.e1–1392.e2, 2008.
involucrados en la determinación del fenotipo clínico de un paciente
individual.246 Los primeros intentos de identificar loci genéticos Kato A, Schleimer RP: Más allá de la inflamación: las células epiteliales de las vías
adicionales importantes en CRS se han llevado a cabo, aunque este es respiratorias se encuentran en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa. Curr
un trabajo en progreso.247,248 En términos de etiología y patogenia, Opin Immunol 19(6):711–720, 2007.
estos y otros estudios sugieren t La participación de múltiples loci Kern RC, Conley DB, Walsh W, et al: Perspectivas sobre la etiología de la rinosinusitis
genéticos y la importancia de los cambios epigenéticos determinados crónica: una hipótesis de la barrera inmunitaria. Am JRhinol 22(6):549–559, 2008.
por el medio ambiente.249-252 Por lo tanto, la susceptibilidad del
Littman DR, Pamer EG: Papel de la microbiota comensal en las respuestas inmunitarias
huésped a enfermedades complejas como el CRS probablemente refleja
normales y patogénicas del huésped. Microbio huésped celular 10(4):311– 323, 2011.
los efectos combinados de la variación no solo en la secuencia de bases
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necesita más investigación para definir claramente los estimulantes
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45 Patogenia de la enfermedad crónica

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Inmunología de la Mucosa Nasal

Moléculas de defensa del IgA, mucinas y

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718 PARTE IV | SINUS, RINOLOGÍA Y ALERGIA/INMUNOLOGÍA

mecanismo del SRC y el sello distintivo del trastorno.131,132 El grado de

Eosinófilos. Los eosinófilos son un tipo de célula importante tanto en AR

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720 PARTE IV | SINUS, RINOLOGÍA Y ALERGIA/INMUNOLOGÍA

45 | PATOGENIA DE LA RINOSINUSITIS CRÓNICA 721

722 PARTE IV | SINUS, RINOLOGÍA Y ALERGIA/INMUNOLOGÍA

Activación epitelial, penetración de antígenos

Deterioro de la IgA mastocito

de defensa innatas del huésped

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45 | PATOGENIA DE LA RINOSINUSITIS CRÓNICA 723.e1

26. Van Crombruggen K, Zhang N, Gevaert P, et al: Patogénesis de la rinosinusitis

723.e2 PARTE IV | SINUS, RINOLOGÍA Y ALERGIA/INMUNOLOGÍA

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