Cryptococcal Meningitis Epidemiology, Immunology, Diagnosis and Therapy - En.es

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Infect iones de los CNS
La meningitis criptocócica:
epidemiología, inmunología, diagnóstico y
terapia
Peter R. Williamson 1, Joseph N. Jarvis 2, Anil A. Panackal 1, Matthew C. Fisher 3,
Síle F. Molloy 4, Angela Loyse 4 y Thomas S. Harrison 4
Resumen | meningitis criptocócica asociada al VIH es, con mucho, la causa más común de meningitis adultos en muchas
áreas del mundo que tienen una alta seroprevalencia del VIH. En la mayoría de las áreas en el África subsahariana, la
incidencia de la meningitis criptocócica no disminuye a pesar de la disponibilidad de la terapia antirretroviral, debido a
problemas de adherencia y retención en la atención del VIH. Además, meningitis criptocócica en individuos VIH
seronegativos es un problema sustancial: el riesgo de infección criptocócica se incrementa en receptores de trasplante y
otros individuos con defectos en la inmunidad mediada por células, y la criptococosis También se informa en el
aparentemente inmunocompetentes. A pesar del tratamiento, las tasas de mortalidad en estos grupos son altos. Durante los
últimos 5 años, se han hecho avances en diagnóstico rápido de punto de cuidado y la detección temprana de antígeno
criptocócica en la sangre. Estos avances han permitido el desarrollo de estrategias de tratamiento de detección y
preventivos dirigidos a prevenir el desarrollo de la infección clínica en pacientes con infección por VIH en etapa tardía. El
progreso en la optimización de combinaciones antifúngicos ha sido ayudado por la evaluación de la tasa de aclaramiento de
la infección mediante el uso de los cultivos cuantitativos de serie de líquido cefalorraquídeo (LCR). Medición y gestión de la
presión del LCR planteado, una complicación común, es un componente vital de la atención. Además, ahora entendemos
mejor las respuestas inmunes protectoras en casos relacionados con el VIH, la predisposición inmunogenética a la
infección,
1 Laboratorio de la Clínica Enfermedades
Infecciosas, Instituto Nacional de Alergia y

La meningitis criptocócica (CM) es la causa más común de meningitis hongos. Las especies de este grupo - C. neoformans y
Enfermedades Infecciosas de los Institutos C. gattii - compartir una serie de propiedades que han hecho organismos
adultos en grandes partes del mundo con altas tasas de infección por VIH 1-3. Además,
Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, se produce en un número creciente de pacientes con otras formas de fúngicos una creciente amenaza no sólo para la salud humana, sino también
EE.UU.. inmunosupresión natural y iatrogénica, y en el aparentemente a tales sanidad animal y vegetal; estas propiedades incluyen una alta
inmunocompetentes, especialmente en el Lejano Oriente 4. En los EE.UU., las virulencia, generalismo, etapas ambientales de larga vida, y el potencial de
2 Botswana-Universidad de
muertes por VIH no relacionados CM ahora representan aproximadamente amplia dispersión y el rápido cambio evolutivo 9.
Pennsylvania Partnership,
PO Box AC157AC, una cuarta parte de las hospitalizaciones relacionadas con CM y un tercio de
Gaborone, Botswana. las muertes relacionadas con CM 5. Por otra parte, un brote de la enfermedad Aquí, se revisa los avances recientes en la epidemiología,
Departamento de Enfermedades Infecciosas
diagnóstico y manejo clínico de la CM, incluyendo la optimización de la
3
cocos cripto en el noroeste del Pacífico de América del Norte causada por
Epidemiología, Imperial College School of Public
terapia antifúngica y el tratamiento de las complicaciones neurológicas.
un nuevo linaje 6 pone de relieve la amenaza que supone Cryptococcus spp. ( ÁRBITRO.
Health, Campus de Santa María, Norfolk Place,
Londres W2 1PG, Reino Unido.

7) (Cuadro 1). Discutimos inmunosupresor adyuvante y terapias tación
immunoaugmen- específicas para el paciente y carac- terísticas clínicas,
Instituto de Infección e Inmunidad, St
sobre la base de los avances en nuestra comprensión de la
4
Georges Universidad de Londres, Cranmer

La meningitis criptocócica es una encefalitis subaguda meningo-. El organismo susceptibilidad a la infección, mecanismos inmunopatológicos, y las
Terrace, Londres, SW17 ORE, Reino Unido.
se adquiere por inhalación, pero luego puede difundir, probablemente en muchos respuestas inmunes protectoras. Por otra parte, se esboza estrategias
La correspondencia a la TSH
casos después de un período latente de ser contenida dentro de los ganglios para la prevención de la CM asociada al VIH a través de la detección de
tharriso@sgul.ac.uk
linfáticos pulmonares 8. la infección subclínica, y la terapia preventiva.
doi: 10.1038 / nrneurol.2016.167

Cryptococcus spp. Actualmente los únicos notables hongos patógenos
Publicado en Internet el 25 Nov el año 2016 humanos desde el gran grupo de los basidiomicetos
Nature Reviews | NEUROLOGÍA AVANCE LÍNEA DE PUBLICACIÓN | 1
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complicado por el hecho de que en muchos centros, la mitad de todos los

Puntos clave
pacientes con CM ahora se presentan con una historia de uso ART, pero con la
• En la mayoría de los centros clínicos en África, a pesar de acceso a las terapias antirretrovirales, los casos de VIH asociada a la persistencia de niveles bajos de células T CD4 + debido a la pérdida de
meningitis criptocócica (CM) no están disminuyendo debido a los problemas con la retención y la adhesión a la atención del VIH
seguimiento, no adhesión, y / o el desarrollo de resistencia ART (Harrison, T. et al. los
datos de matrícula no publicados del ensayo ACTA, ISRCTN 45035509) 16,17.
• CM en individuos VIH negativos es relativamente rara, pero conlleva una mortalidad al menos tan alta como en la enfermedad
asociada al VIH; Por lo tanto, CM debe ser considerada en todos los casos de meningitis linfocítica - incluso en el
aparentemente inmunocompetentes
La infección en individuos VIH negativos
• Un punto de atención, de flujo lateral test 'varilla' para detectar el antígeno criptocócica en la sangre o líquido
En muchos países de ingresos bajos y medianos ingresos, la incidencia de CM
cefalorraquídeo (LCR) es un avance significativo: es altamente específico, sensible y fácil de usar
asociada al VIH empequeñece la de CM no el VIH. Sin embargo, meningitis
criptocócica es un problema significativo en los receptores de trasplante y otros
• La anfotericina B (en convencional o formulación liposomal) combinada con flucitosina sigue siendo la terapia de
pacientes con defectos en la inmunidad mediada por células, con altas tasas de
inducción de elección, y se asocia con una ventaja de supervivencia sobre la anfotericina B sola
muerte a pesar de la terapia 5. En una serie de Estados Unidos de más de 300
pacientes VIH negativos con ción infectividad criptocócica, medio tenía
• Medición de la presión de apertura CSF y el manejo apropiado de la presión del LCR en relieve puede reducir la
implicación del SNC y de estos, el 25% había recibido terapia con esteroides, el
mortalidad
24% tenía hepática crónica, ney kid- o enfermedad pulmonar, el 16% tenía una
• Cualquier futuros intentos de inmunoterapias complementarios tendrán que estar estrechamente guiada por el estado inmune
malignidad y 15% habían recibido trasplantes de órganos sólidos 18. neoplasias
específica del huésped en el momento de la intervención
hematopoyéticas están asociados con un mayor riesgo de
Epidemiología CM, aunque los pacientes con trasplante de células madre son normalmente,
Asociada al VIH infección criptocócica un no camente en mayor riesgo debido al uso generalizado de la profilaxis con
En un estudio de referencia 2009, los Centros para el Control y la Prevención azoles en esta población. Además, existe una asociación bien reconocida
de Enfermedades (CDC) estima que la carga global de CM asociada al VIH pero mal entendido con sarcoidosis, así como otras enfermedades
sobre la base de los datos de incidencia disponible en las cohortes con autoinmunes tales como la espondilitis anquilosante, dermatomiositis, lupus
infección por VIH en diferentes regiones. Según los CDC, la incidencia de eritematoso sistémico, y la hepatitis autoinmune, aunque algunas de estas
CM se estimó en cerca de un millón de casos por año, con al menos 100.000 asociaciones podría atribuirse a la terapia con esteroides 19. Curiosamente,
y tal vez hasta 500.000 muertes por año en África Subsahariana 10. Otros incluso en el mundo desarrollado, la enfermedad micobacteriana es una
datos, lo que sugiere que en algunas poblaciones del 10-15% de las muertes comorbilidad asociada dad 5, posiblemente debido a la susceptibilidad
relacionadas con el SIDA (que llegaron a un máximo de 2,3 millones al año compartida para estos dos patógenos intracelulares porque esta relación se
en 2005, según cifras de la OMS) son causados por la enfermedad de cocos ve en casos relacionados con el VIH, así 20.
cripto 11, También poner el número de muertes asociadas-CM en los cientos
de miles de personas. Un lisis ana- actualizada por Boulware y colegas,
algunos de los cuales eran de la CDC, se ha utilizado un enfoque diferente, Es de destacar que, en la serie de Estados Unidos, el 30% de los pacientes
basado en el número de pacientes en riesgo (aquellos con recuentos de tenía ninguna condición subyacente aparente. C. neoformans de los casos
células CD4 + T <100 células / l y no en la terapia antirretroviral eficaz ocurren en pacientes inmunocompetentes, al parecer en todo el mundo, con
(ART)), la prevalencia de genaemia anti- criptocócica y el riesgo de grandes números reportados en el Lejano Oriente 4. Además, la meningitis
progresión de la CM. Este análisis indica un menor número de muertes causada por C. gattii se produce en los trópicos, incluyendo Australasia 21 y
relacionadas con el CM, pero sin embargo estima CM para causar 140.000 América del Sur, en pacientes inmunocompetentes, al parecer, y en particular
muertes por año, de los cuales 102.000 están en África, y sugiere que CM en el brote en el noroeste del Pacífico de América del Norte que ha estado en
representa el 17% de la mortalidad relacionada con el SIDA 12. curso desde 1999 ( ÁRBITRO. 6).
síndromes de inmunodeficiencia. CM en individuos previamente sanos es

relativamente poco frecuente, con aproximadamente
En Europa y América del Norte, el número de casos criptocócicas cayeron 3.000 casos reportados anualmente en los EE.UU., lo que pondría la incidencia
dramáticamente después de la introducción de la terapia antirretroviral eficaz, en aproximadamente uno de cada 100.000 Los individuos por año. Esta tasa de
con hospitalizaciones caer a la mitad según un estudio de EE.UU. 5. En incidencia sugiere que estos aparentemente 'hosts normales', podrían de hecho
Sudáfrica, donde la vigilancia criptocócica se ha llevado a cabo desde albergar defectos inmunes primarias raras o enfermedades autoinmunes poco
principios de la década de 2000, la incidencia ha reducido modestamente de comunes.
un pico entre 2005 y 2009 ( ÁRBITRO. 13).
Como se muestra en CAJA 2, una serie de deficiencias inmunes han
Es importante destacar, sin embargo, no hay hasta ahora ninguna evidencia sido asociados con meningitis criptocócica.
de una disminución en los casos en muchos intentos de alta incidencia de África Idiopática CD4 + linfopenia (ICL) es el factor de riesgo más conocido. En un reciente
Con- pesar de un mayor acceso a la terapia antirretroviral 14. En Botswana, que tiene meta-análisis de los casos de ICL, coccosis cripto fue la infección más
un programa ART relativamente buenos recursos y el funcionamiento, la vigilancia común, visto en el 27% de los casos notificados 22. ICL es una enfermedad
Idiopática CD4 + a nivel nacional muestra que el número de casos criptocócicas han aumentado heterogénea de causa desconocida, aunque se han descrito varias
linfopenia
desde 2011, probablemente impulsado por el número de pacientes morosos de la mutaciones monogénicas potencialmente relacionados, incluyendo una
Repetida presencia de una T CD4 + recuento
atención 15. Aunque el número total de casos CM siguen siendo relativamente asociación reciente entre los defectos en la señalización del receptor de
de linfocitos de <300 células / ml sin una
causa predisponente. estática, la gestión de CM es células T y una mutación en el UNC119 gene 23.
2 | La publicación anticipada LÍNEA www.nature.com/nrneurol
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proteinosis alveolar pulmonar, que se caracteriza por la presencia de metaloproteinasas y ureasas específicos; enzimas que causan
Hiperinmunoglobulina E
síndrome de infección recurrente autoanticuerpos contra de granulocitos macrófagos factor estimulante de neuroinmunomodulación, tales como un dopamina utilizando lacasa; y
colonias (GM-CSF), se ha asociado con infecciones intracelulares, los mecanismos que facilitan la supervivencia dentro del entorno en
Este síndrome, también conocido como
incluyendo criptococosis 24. Algunos pacientes inmunocompetentes, nutrientes privado del cerebro, tales como la autofagia y alta
síndrome de Job, es causada por mutaciones
aparentemente con CM, incluyendo algunos con C. gattii ción infectividad transportadores de azúcares afinidad 36.
en el transductor de señal y activador de la
transcripción ( STAT3). Los pacientes tienen

en el noroeste del Pacífico, se ha informado que tienen anticuerpos
típicamente eosinofilia, eczema, y recurrente GM-CSF, que inhiben la señalización de macrófagos mediante el bloqueo Por lo tanto, los pacientes con CM se presentan con síntomas
de la piel y las infecciones pulmonares. de la fosforilación STAT5 25,26. neurológicos, más típicamente dolor de cabeza y alteración del estado mental,
así como con fiebre, náuseas y vómitos. La duración mediana de la aparición de
Los autoanticuerpos contra IFN-γ también se han asociado con la los síntomas de presentación es de 2 semanas en pacientes con infección por
enfermedad criptocócica 27. VIH y 6-12 semanas en los casos no VIH CM. Muchos pacientes desarrollan
Criptococosis también se ha asociado con síndromes causados por sín- tomas visuales, tales como diplopía y, más tarde en la enfermedad, la
mutaciones monogénicas, incluyendo una enfermedad autosómica agudeza secundaria a alta presión CSF reducida (ver más abajo), y / o la
dominante monocitopenia esporádica causada por mutaciones en GATA2 zincparticipación del nervio óptico y del tracto 37.
dedo transcripción tor fac-, que es esencial para la angiogénesis linfático 28-30,
Sin tratamiento, la enfermedad progresa y sín- tomas se extiende a
de hiper E síndrome de infección recurrente 31,32, así como de la inmunodeficiencia confusión, convulsiones, reducción del nivel de la conciencia, coma y
hiper-IgM ligado al cromosoma X, que se ha asociado con un número de eventualmente.
mutaciones 33,34. Además, aunque CM en pacientes previamente sanos es Muchos pacientes también tienen implicación pulmonar concomitante,
una enfermedad rara, polimorfismos genéticos comunes en, por ejemplo, aunque en CM asociada al VIH, esto a menudo se pasa por alto o mal
Fcy receptor IIB se han asociado con la enfermedad en esta población, y diagnosticada como la tuberculosis 38. De hecho, aunque la meningoencefalitis
podría representar genes modificadores de la enfermedad 35. domina el cuadro clínico en pacientes infectados por el VIH, infección
diseminada es probablemente común. En los pacientes sin infección por el
VIH, los pacientes exhiben una marcada heterogeneidad, y la presentación
clínica puede ser influenciada por respuestas inmunitarias del huésped en
Las características clínicas, patología, radiología particular, y especies de hongos o las diferencias de linaje. Por ejemplo, de
La meningitis criptocócica es una alitis meningoenceph- subaguda. El organismo trasplante de órganos ients recip- sometidos acondicionado inmune intensivo
se adquiere por inhalación, pero luego puede difundir, probablemente en muchos pueden tener presentaciones más corta duración con secuelas inflamatorias
casos después de un período latente de ser contenida dentro de los ganglios limitada, o se presentan con síndrome de reconstitución inmune inflamatoria
linfáticos pulmonares 8. (IRIS) -como características después de las reducciones de
Mientras que la participación de casi todos los órganos y tejidos se ha inmunosupresión 39. pacientes previamente sanos VIH-negativos infectadas
informado, Cryptococcus spp. tienen una fuerte predilección por el SNC. Este con cualquiera Mans C. neofor- o C. gattii suelen tener un curso más crónico
neurotropismo se ha relacionado con una serie de factores de
virulencia-criptocócica específico que facilitan la penetración de la barrera
sangre-cerebro, tales como
Recuadro 1 | Ecología, evolución y virulencia de Cryptococcus
Cryptococcus es un género dentro de la Tremellales, una orden de hongos que se encuentran comúnmente crece en madera de la descomposición como saprofitos y son
llamados 'jalea hongos' debido a sus cuerpos fructíferos gelatinosos. Más de 30 especies de Cryptococcus son conocidos; dos de ellos, C. neoformans y C. gattii, hacer que la
mayoría de las infecciones humanas. Ambas especies pueden ser extraídos fácilmente del medio ambiente: pueden ser aislados de la corteza de una amplia variedad de
especies de árboles y de otras materias orgánicas, en particular, excrementos de aves.
cryptococci son sapronoses 138, una clase de parásitos accidentales que infectan principalmente individuos inmunocomprometidos, y que no obtienen ventaja
evolutiva de infectar el huésped humano 139. La virulencia de Cryptococcus, Por lo tanto, es más probable debido a las adaptaciones que le permiten sobrevivir
en el entorno 140. Un conjunto de factores de virulencia reconocido 'de doble uso' se conocen 141, incluyendo una cápsula de polisacárido de espesor 142, que en el
entorno defiende contra ameba parásita; sin embargo en el ser humano, la cápsula permite que el hongo para sobrevivir asalto macrófagos y difundir como un
parásito intracelular. El análisis genético ha demostrado que C. neoformans y C. gattii han tenido historias evolutivas independientes para un estimado de 30-40
millones de años 143. Esta separación ha resultado en sutil variación en su virulencia, con C. neoformans
siendo la infección predominante en individuos inmunocomprometidos (es decir, los individuos con infección por VIH o SIDA), mientras C. gattii es una infección
rara y se ve en individuos inmunocompetentes supuestamente. Ambas especies son muy diversos y tienen un número de linajes filogenéticamente distintas que
son susceptibles de representar especies crípticas; las dos especies están actualmente en fase de revisión taxonómica y podrían dividirse en siete especies 144.
Análisis genómico de C. gattii ha descrito cuatro principales linajes principales (var. gattii ( VG) I-IV) 145. Los análisis genéticos de población sugieren que el
linaje VgII hypervirulent se origina en América del Sur 146. C. neoformans es igualmente diversa, con dos especies crípticas reconocidos, cada uno con
distintos linajes evolutivos: C. neoformans var. grubii
(Linajes var. neoformans ( VN) I, II, y NB), que parece tener un centro de diversidad en África, y C. neoformans var.
neoformans ( linaje VNIV). Ambos C. gattii y C. neoformans son facultativamente sexual con un sistema de apareamiento bipolar, y los híbridos pueden formar entre las
especies y entre linajes. Hasta la fecha, no hay diferencias importantes en la susceptibilidad a los fármacos antifúngicos se ha encontrado entre las especies y linajes
criptocócica.
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resultados, en el contexto del ensayo, la mortalidad a las 10 semanas sigue siendo

Recuadro 2 | Predisponentes condiciones genéticas y otras en no-VIH CM Síndromes y
24-42% 16,50-52. La mortalidad sigue siendo elevada incluso en entornos ricos en
autoanticuerpos recursos: estudios de los EE.UU. y Francia sugieren que la mortalidad de 10
• Idiopática CD4 + linfopenia 22,23 semanas es de 15-26%, y no ha cambiado desde la disponibilidad de tratamiento
• proteinosis alveolar pulmonar con autoanticuerpos frente a GM-CSF 24-26 antirretroviral 53-55. En un estudio realizado en EE.UU., la mortalidad a 90 días en
• Autoanticuerpos a IFN γ 27 pacientes VIH-negativos fue del 27% - mayor que en los pacientes VIH-positivos 56. La
alta mortalidad en los pacientes VIH-negativos es potencialmente causada por
enfermedades monogénicas
retrasos en el diagnóstico y las respuestas inmunes disfuncionales 57. En individuos
• inmunodeficiencia primaria debido a GATA2 mutaciones 28-30
VIH negativos, C. gattii tiende a causar más numerosas lesiones granulomatosas,
• La enfermedad granulomatosa crónica
tanto en el pulmón y el cerebro, y estos pacientes tienen secuelas neurológicas
• síndrome de infección recurrente de hiper E (también conocido como síndrome de Job) 31,32 más 6,40,58. En los individuos infectados por el VIH, la presen- tación y los resultados
de C. gattii y C. neoformans
• deficiencia de CD40L X-Linked (también conocido como síndrome de hiper-IgM) 33,34
modificadores poligenéticos
• receptor FCG II polimorfismo 35 infecciones no son fácilmente distinguibles 59.

Un análisis reciente de más de 500 pacientes con VIH meningitis
comorbilidades 18,19
criptocócica relacionados confirmado y ampliado nuestra comprensión de los
• Sarcoidosis, enfermedad autoinmune, el tratamiento con esteroides
factores que se asocian con un peor pronóstico 60. El más importante de estos
• enfermedad hepática
factores están alteración del estado mental en la presentación, y la línea de
• trasplante de órgano sólido acondicionado
base fun- carga gal (evaluada por unidad de formación de Colonia contar). La edad
CM, mengitis criptocócica; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. avanzada y bajo peso también confieren un mal pronóstico 60. además, el la tasa
de aclaramiento de la infección, que depende de la efectividad de la terapia
antifúngica y respuesta inmune del huésped, se asocia independientemente
de CM que a menudo no cuentan con fiebre, lo que puede retrasar el con el resultado 60,61,
diagnóstico. secuelas inflamatorias, incluyendo alus hydroceph-, puede estar
presente al momento del diagnóstico o producirse durante ter- APY, y se haciendo aclaramiento de la infección por un punto final clínicamente relevante para
presentan con mayor frecuencia con C. gattii que con C. neoformans 40, quizás los estudios de fase II de los nuevos regímenes antifúngicos (véase abajo).
porque C. gattii infección induce la secreción de niveles más altos de citocinas

proinflamatorias que hace C. neoformans infección 41. En las personas VIH-negativas, alteración del estado mental y la carga de
hongos son importantes factores pronósticos. Además, los marcadores de una
En una serie de autopsias, CM asociada al VIH se carac- terizado mala respuesta inflamatoria, bajo CSF recuento de glóbulos blancos, y la
por la presencia de numerosos organismos, predominantemente ausencia de dolor de cabeza, así como malignidad hematológica o
extracelulares todo el parénquima y las meninges, a veces en enfermedad renal y hepática crónica subyacente, se han relacionado con un
acumulaciones groseramente visibles, con poca respuesta inflamatoria 42. Enmal pronóstico 18,58,62,63.
Los individuos sin infección por VIH, hay menos organismos, en gran
parte confinadas a las meninges y grandes espacios de Virchow-Robin
perivasculares, y la infección se asocia con una respuesta inflamatoria la respuesta inmune en pacientes infectados por el VIH
diversa que van desde granulomatosa a una infiltración de macrófagos Jarvis et al. han llevado a cabo un análisis detallado de las respuestas
más desorganizado 42,43. inmunitarias locales y sistémicas en pacientes con VIH meningitis
criptocócica asociada, al inicio del estudio y con el tiempo en tratamiento.
estudios de inmunohistoquímica demuestran también cripto polisacárido Estos análisis han implicado de citoquinas y quimioquinas de perfiles de
cápsula cocos en todo el cerebro, localizado en los macrófagos y CSF, y determinación de la pauta de pro- ducción intracelular de citoquinas
microglia, especialmente en los casos asociados con el VIH 44. por células de memoria CD4 + cuando se estimulan las células
mononucleares de sangre periférica (PBMC) ex vivo
Resonancia magnética del cerebro puede detectar muchos de estos rasgos
Unidad de formación de Colonia
patológicos, incluyendo espacios dilatados de Virchow-Robin, pseudoquistes, con manoproteínas criptocócicas 64,65. Esta vinculación de los datos de la
Una medida para cuantificar las células de hongos
viables sobre la base de la capacidad de las células cryptococcomas y cortical y infartos lacunares 45,46. En los casos de VIH-negativo, respuesta inmune a los parámetros clínicos y OUT- viene permite una
para crecer hasta formar colonias visibles en una una mayor proporción de los pacientes tienen grandes cryptococcomas investigación de las respuestas asociadas con la supervivencia.
placa de agar.
ocupantes de espacio con una respuesta inflamatoria, y la hidrocefalia
circundante marcado. En los análisis realizados por Jarvis y colegas, la variación en los
La tasa de eliminación infección parámetros de LCR al inicio del estudio podría explicarse en gran parte por
La tasa de disminución en los organismos dos componentes principales (PCs): PC1 fue impulsado por el aumento de los
viables en el líquido cefalorraquídeo (CSF) Los resultados y factores pronósticos niveles de IL-6 e IFN-γ, y también IL-8, IL- 10, IL-17, CCL5 (también conocido
durante el tratamiento, derivado a partir de
Los resultados para los pacientes con meningitis cocos criptográfica asociada al como RANTES) y el factor de necrosis tumoral (TNF), y PC2 por niveles de
cultivos cuantitativos del CSF obtenido a partir
VIH en África siguen siendo pobres, con el guardapolvo mejores estimaciones proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1), infla- 1α proteína Matory
de punciones lumbares de serie hecho durante
los primeros 14 días de tratamiento. Para un sugiere una mortalidad a los 3 meses del 70%, impulsado por la presentación (MIP-1α) y GM-CSF (se discute más adelante). De acuerdo con el trabajo
régimen de medicamentos en particular, la tardía, y la falta de acceso a los medicamentos, manómetros, y el seguimiento previo 66, la respuesta proinflam- Matory representado por PC1 correlacionada
actividad fungicida temprana es la tasa media de
óptimo. En futuros estudios de investigación, los pacientes tratados con con alta celda periférica T CD4 + y los recuentos de células de LCR blanco,
aclaramiento de la infección para los pacientes
fluconazol, la mortalidad a las 10 semanas es de 50-60% 47-49. Aunque el marcadores de activación CSF de macrófagos, la reducción de hongos
en ese régimen.
tratamiento tericin ampho- basado-B se asoció con un mejor
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un la mortalidad de 2 semanas segundo IRIS pruebas de aglutinación de látex, que, aunque sensible y específico, nunca
0.5 0.5 fueron ampliamente disponible en alta carga, entornos con recursos limitados.
En el contexto de recursos limitados, el desarrollo de un ensayo de flujo

Viva
lateral (LFA; fabricado por IMMY ) Ha sido un avance importante. La prueba se
0.0 0.0
sin IRIS encuentra con el criterios ASEGURADA 68 para las pruebas de punto de atención,
puntuación PC2
Muerto
tiene una vida útil de 2 años a temperatura ambiente y no requiere el manual
P = 0,004
de preparación de muestras. Además, es en el orden de 100 veces más
P = 0.01
- 0.5 - 0.5 sensibles a polisacárido a través de los cuatro serotipos criptocócica que las
pruebas de aglutinación de látex mayores, 69,70.
IRIS
La disponibilidad de esta prueba hace que la estrategia de prevención de la pantalla
- 1.0 - 1.0
- 1.0 - 0.5 0.0 0.5 - 1.0 - puntuación de 0,5 0.0 0.5 y la terapia preventiva factible (discutido a continuación). También permite un
puntuación PC1 PC1 diagnóstico más temprano (es decir, el diagnóstico antes de la punción lumbar) a
través de pruebas de suero, plasma, o muestras de pinchazo en el dedo de sangre

Figura 1 | Las asociaciones entre los perfiles de líquido cefalorraquídeo de línea de base la respuesta inmune y el
Nature Reviews | Neurología entera 71 en la asistencia primaria, y mediante el cribado de pacientes médicos en
resultado clínico en CM asociada al VIH. Basales concentraciones en líquido cefalorraquídeo (LCR) de citoquinas y
zonas de alta incidencia. Es de destacar que, aunque las muestras de orina
quimioquinas se midieron en 90 pacientes con meningitis criptocócica asociada al VIH (CM). Se utilizó el análisis de
componentes principales para identificar las mediciones de citoquinas y quimioquinas co-correlacionado que representaban contienen antígeno, que son propensos a la producción de resultados itive
la varianza en el conjunto de datos de citoquinas. La mayoría de esta variación se explica por dos componentes, PC1 y posesiones falsos con la corriente de prueba LFA 72,73. Se necesitan más estudios
PC2. PC1 fue impulsado por el aumento de los niveles de IL-6 e IFN γ, y también IL-8, IL-10, CCL5 (también conocido como para demostrar si antes, diagnóstico basado en LFA se traduce en mejores
RANTES), factor de necrosis tumoral (TNF), e IL-17. PC2 fue impulsado por altas concentraciones de quimiocinas, proteína resultados.
quimiotáctica de monocitos 1 (MCP-1) y la proteína inflamatoria de macrófagos 1 α ( MIP-1 α), y factor estimulante de colonias
granulocitos (GM-CSF). un | puntuación de PC1 se asoció con la supervivencia de 2 semanas. segundo | En los que Un segundo, semi-cuantitativa, prueba de flujo lateral se encuentra
sobrevivieron y fueron inició el tratamiento antirretroviral, la puntuación PC2 se asoció con el desarrollo del síndrome
actualmente en desarrollo por Biosynex y el Instituto Pasteur en París, Francia. El
inflamatorio de reconstitución inmune asociada-CM (IRIS). Los puntos en las gráficas representan los valores medios, y las
resultado positivo de la prueba consiste en cualquiera de los dos (bajo nivel de
barras de error indican los errores estándar de la media. Reproducido de Jarvis, J. N. et al.
antígeno) o dos bandas (de alto nivel antígeno); esta aproximación bruto de la
carga de hongos podría resultar útil en individualizar el tratamiento, especialmente
en el contexto de la detección.
los perfiles de citoquinas de líquido cefalorraquídeo predecir el riesgo de mortalidad temprana y el síndrome inflamatorio
de reconstitución inmune en meningitis criptocócica asociada al VIH. la carga de hongos puede ser baja en algunos casos de VIH CM
PLoS Pathog. 11, e1004754 (2015); usada bajo CC BY: http://creativecommons.org/ licencias / por / 2,0 / desenmascaramiento asociado que presentan después de la iniciación de ART,
legalcode . como la reconstitución inmune puede tener un papel más dominante que la infección
activa (ver a continuación) en este contexto. En estos pacientes, los cultivos de LCR
pueden ser negativos.
carga, eliminación más rápida de la infección, y la supervivencia sesenta y cinco Del mismo modo, en la no-VIH CM, cultivos y pruebas tino de látex
(Fig. 1a). Análisis de respuestas sistémicas mostró un patrón similar: los pacientes aglutinación, especialmente para C. gattii, puede ser negativo, y repetir se han
que sobrevivieron tenía una proporción más alta de células de memoria CD4 + requerido muestras de LCR de gran volumen a veces en el pasado 74. La
productoras de IFN-γ y TNF, y células polifuncionales que producen ambas mejora de la sensibilidad de la nueva prueba para ambos LFA Cryptococcus spp.
citoquinas, que los pacientes que murieron, cuyas células CD4 + de memoria es una ventaja importante 75,76, y los medios de diagnóstico de CM no debe
criptocócica-específicos fueron dominados por las células que producen solamente demorarse, siempre y cuando el diagnóstico se considera en todos los
MIP-1α 64 ( HIGO. 2). Te servían resultados son consistentes con la reciente trabajo pacientes con meningitis linfocítica, incluso los que aparentemente son
independiente que relaciona la supervivencia pobre a la disminución de la inmunocompetentes y / o sin fiebre.
producción de monocitos de TNF y a la reducción de respuestas a IFN-γ en sangre
entera cuando se estimula con LPS 67.
La terapia antifúngica
Las recomendaciones actuales para antimicótico de primera línea tratamiento no
han cambiado notablemente desde hace una década 77-79 ( TABLA 1),
Diagnóstico y se basan en un enfoque de tres pasos 'inducción, consolidación y

parámetros de CSF característicos en CM incluyen recuento elevado de mantenimiento' que se utilizó por primera vez en 1997 el hito de prueba
glóbulos blancos, con predominio de linfocitos, la proteína CSF elevada, y bajo Micosis Grupo de Estudio 80, y se ha utilizado en estudios posteriores que
criterios ASEGURADA
Originalmente desarrollado por las Enfermedades de glucosa en CSF. En VIH meningitis criptocócica asociada, el recuento de mostraron que la anfotericina B más flucitosina llevaron a la más rápida
de la OMS de transmisión sexual Diagnóstico glóbulos blancos CSF es menor (mediana de 15 × 10 6 células / l ( ÁRBITRO. 60)) y a eliminación de la infección 81, y ha demostrado un beneficio de
iniciativa como un punto de referencia para menudo puede ser normal. El diagnóstico no debería ser un problema en la supervivencia con esta combinación sobre la anfotericina solos 82.
determinar si las nuevas pruebas de diagnóstico
meningitis criptocócica asociada al VIH, dada la alta carga de hongos. Simple
abordan las necesidades de sus programas de
tinta de la India examen del LCR tiene una sensibilidad del 70-90%, y los casos De hecho, este último estudio encontró una reducción de casi 40% en el riesgo
control de enfermedades en entornos con
recursos limitados: los criterios ASEGURADA tha t son negativos en la prueba de la tinta de la India se puede diagnosticar de relativo de muerte a las 10 semanas con adición de flucitosina. De la nota, la dosis
incluyen la prueba de ser asequible, sensible, forma fiable mediante la detec- ción del antígeno criptocócica utilizada actualmente de Tosine flucy- durante 2 semanas en CM asociada al VIH,
específico y fácil de usar, rápido y robusto, el
(glucuronoxylomanan, el polisacárido capsular dominante) y la cultura. Sin con ING Monitor-de los recuentos de sangre completa en lugar de los niveles
equipo de forma gratuita, y se puede entregar a
embargo, hasta hace poco, la detección del antígeno se basó en séricos de drogas, se ha encontrado para ser bien tolerado 82-84; en estudios cinéticos
los usuarios finales.
farmacológicos en pacientes, las concentraciones séricas de
REV EWS
P = 0.01 durante las primeras 2 semanas de tratamiento proporciona un criterio de valoración
estadísticamente potente y clínicamente relevante para explorar la actividad de
nuevos dosificaciones y combinaciones de fármacos. Tales estudios actividad
fungicida temprana (EPT) han influido recomendaciones donde los recursos son
limitados. Las dosis más altas de fluconazol, de hasta 1200 mg al día, son seguros
y más fungicida que las dosis bajas utilizadas anteriormente 49,
y la combinación de fluconazol de dosis alta más flucitosina tiene un EFA

que se aproxima a la medida para la anfotericina B sola 90. Esta combinación
oral también podría prevenir aparición de secundaria resistencia
fluconazol. Además, no parece más corto, de 7 días de inducción con
D-AMB a llevar a una reducción de la EPT, tal vez porque la D-AMB tiene
una vida media prolongada en los tejidos del cerebro, y es mucho mejor
tolerado 91-93. Sobre la base de estos estudios de fase II, altas dosis de
fluconazol combinado con flucitosina, y 1-semanas de inducción a base de
D-AMB están ambos siendo comparado con el curso de 2 semanas
Viva Muerto
estándar de flucitosina plus régimen de tratamiento D-AMB en África
IFN γ IL-2 MIP-1 α TNF centros de tratamiento en el ensayo ACTA fase III, que informará en 2017 94. Si
estos dos regímenes son tan eficaces como 2 semanas de tratamiento con
Figura 2 | respuestas inmunes sistémicas a antígeno criptocócica están asociados con la supervivencia en la meningitis
Nature Reviews | Neurología D-AMB, tanto sería mucho más fácilmente y con seguridad sostenida en
criptocócica asociada al VIH. Se recogieron células mononucleares de sangre periférica de pacientes con meningitis
entornos con recursos limitados.
criptocócica asociada al VIH en la primera presentación en el hospital, y se estimularon ex vivo con el antígeno de manoproteínas
criptocócica, se sabe que contienen importantes epítopos de células T. La figura representa los fenotipos funcionales de las
respuestas específicas de antígeno criptocócica en pacientes que estaban vivos 2 semanas después de la infección y en los
pacientes que fallecieron. La citometría de flujo resultados muestran la proporción de células T de memoria CD4 + que (como
una respuesta específica a antígeno criptocócica) producen IFN γ, IL-2, la proteína inflamatoria de macrófagos 1 α ( MIP-1 α), factor EPT también se ha utilizado para explorar la en vivo cacia efi- de
de necrosis tumoral (TNF), y combinaciones de estas citoquinas en la línea base. Los pacientes que sobrevivieron tenían una medicamentos establecidos que son conocidos a partir de los estudios clínicos
mayor proporción de células T que producen IFN γ, TNF, y ambos, mientras que en los pacientes que murieron, las respuestas previos que tienen actividad anticriptocócica, para su posible reutilización para
fueron dominados por las células T que producen solamente MIP-1 α. Adaptado con permiso de Oxford Journals. © Jarvis, J. N. et CM. Además de sertralina a la anfotericina B y fluconazol se asoció con un
al. El fenotipo de la respuesta de memoria de células T CD4 + Cryptococcusspecific se asocia con la gravedad de la enfermedad aumento de la EPT en una cohorte de Uganda, en comparación con los
y el resultado en la meningitis criptocócica asociada al VIH. J. Infect. Dis. 207, 1817-1828 (2013).
controles históricos tratados sin sertralina en el mismo centro 17, y está siendo
probado actualmente en fase III (los resultados previstos en 2018 95). Un número
de otros agentes candidatos son apropiados para pruebas similares 96. Al menos
un nuevo agente,
no se encontraron flucitosina que normalmente se asocia con la supresión de Viamet 1129 , Está siendo desarrollado específicamente para CM. Es un nuevo
la médula ósea 85. Se debe tener cuidado, SIN EMBARGO, para ajustar la dosis compuesto de azol como oral que se concentra en el tejido cerebral y muestra
de flucitosina si insuficiencia renal secundaria a la anfotericina desarrolla. actividad fungicida impresionante en modelos animales. Los estudios de fase I de
Viamet 1129 ha empezado con estudios de fase II de la EPT en fase de
Es importante destacar que, desoxicolato de anfotericina B (D-AMB) está desarrollo.
asociada con insuficiencia renal, hipopotasemia e hipomagnesemia, y la En los pacientes sin VIH, la respuesta clínica depende del control de las
respuestas inmunes aberrantes como mucho, ya que depende del control de
anemia, especialmente durante la segunda semana de terapia de inducción 84. Solución
salina y fluido de carga equivalente a dar 1 l de solución salina normal por día, la infección inicial. El tratamiento inicial con anfotericina B y flucitosina es
además de los requerimientos de líquidos habituales, se ha demostrado que similar a la de la enfermedad relacionada con el VIH, pero la fase de inducción
reduce la insuficiencia renal 86,87, y suplementos de potasio y de magnesio con de es más largo (4-6 semanas 6,78,97) ( TABLA 1) y formulaciones lipídicas se han
monitorización cuidadosa son Recomen dado 77. En un análisis reciente, la caída visto favorecidas sobre la preparación tarde deoxycho- debido a la toxicidad
media de la hemoglobina durante 14 días de tratamiento con D-AMB fue de 2,3 renal reducida. Anteriormente los pacientes sanos con idiopática CD4 + lym-
g / dl ( ÁRBITRO. 84), lo que puede plantear un desafío en los centros de phopenia pueden tomar más tiempo para responder microbiológicamente pero
tratamiento donde la capacidad de transfusión es limitado. tienen secuelas menos inmunes, mientras que aquellos con recuentos
normales de células T CD4 + pueden tener secuelas inmunológico de
presentación o, en una minoría importante, tales secuelas puede desarrollarse
B liposomal (L-AMB) anfotericina es igualmente tan eficaz como la a pesar microbiológica control (discutido a continuación).
D-AMB, y es mejor tolerado 88. La dosis óptima y el calendario de L-AMB
todavía no están definidos, y una o pocas grandes dosis intermitentes
junto con la terapia oral podría proporcionar un régimen de inducción de
seguro y eficaz, lo que sería más rentable y sostenible en entornos con La reducción de la inmunosupresión en receptores de trasplante de
recursos limitados en comparación con la dosificación diaria actual. Este órgano sólido es un enfoque intuitivamente lógico después de infecciones
enfoque está siendo probado en el juicio en curso Ambición-CM 89. graves como criptococosis, y es bien tolerado. Sin embargo, la interrupción
de los agentes de la calcineurina y medicamentos similares se ha asociado
con el deterioro ical clin- y el iris, aunque la interrupción de los
La tasa de aclaramiento de la infección proveniente de cultivos cuantitativas corticosteroides no era 98,39. inhibidores de la calcineurina tienen
de CSF a partir de punciones lumbares de serie
REV EWS
un beneficio añadido de ser sinérgico con antifúngicos contra Cryptococcus,

con la mortalidad. De hecho, se observó la tendencia opuesta 60. Además,
y se han asociado con mejores resultados en la criptococosis la adhesión a las directrices con respecto CSF pre- sión medición y
postrasplante 99. gestión se ha asociado con un mejor resultado 103, y, en un estudio de
Uganda, punciones lumbares terapéuticos se asociaron con la mortalidad
la presión del LCR Criado reducida, independientemente de la presión de línea de base 104.
La mitad de los pacientes infectados por VIH con CM tiene una presión de apertura
del LCR de> 25 cm H 2 O, con más o menos una cuarta parte de los pacientes que Es importante destacar que desde un punto de vista clínico, es bien
tienen una presión muy alta de> 35 cm H 2 O reconocido que la presión alta CSF, incluso si está ausente en la presentación,
(REFS 60100). Alta presión se asocia con sín- tomas peores, incluyendo dolor de se puede desarrollar más tarde, a pesar de esterilización de CSF, típicamente
cabeza, náuseas, diplopía secundaria a la parálisis de los nervios sexto, y en la segunda y tercera semanas de terapia gal antifun- 102. Por lo tanto, es vital
alteración del estado mental. que la punción lumbar se repite y la presión se mide en pacientes que no
exploraciones de cabeza muestran que la hidrocefalia es poco frecuente mejoran, o en los que los síntomas se repiten.
en la meningitis asociada al VIH 45, y la fisiopatología es más probable que
atribuye al bloqueo de la reabsorción de LCR por organismos vivos o muertos, Repetidas punciones lumbares terapéutica diaria son suficientes para
y / o cobertizo charide polysac- criptocócica en el nivel de las granulaciones controlar la presión elevada en la mayoría de los pacientes. De vez en cuando, sin
aracnoideas y otros sitios de reabsorción de LCR 101. En una pequeña serie de embargo, sólo un desagüe barra de lum- temporal, lo ideal es administrado en una
pacientes postmortem, tejido de granulación aracnoides contenía muchas instalación de neurocirugía, lo que permite un orden de magnitud más CSF que ser
células fúngicas en comparación con el resto del cerebro, y los altos números drenado de manera segura por día, es suficiente 105,106. Nuestros como los otros
de organismos se asociaron con un aumento de la presión del LCR premórbida 101. experiencia sugiere que alrededor de 7 días de temporal de drenaje por lo
Curiosamente, una alta carga de hongos parece necesaria pero no suficiente general se requiere 106 ( HIGO. 3). derivaciones ventriculares también son eficaces, pero
para el desarrollo de alta presión, lo que sugiere que otros factores patógenos por lo general se pueden evitar en CM asociada al VIH.
o de acogida deben estar involucrados 102.
Por el contrario, una minoría importante de individuos VIH negativos con

Basándose en esta comprensión de mecanismo, CARE se recomiendan CM tiene obstrucción central de los plexos CHO- roid dentro de los agujeros
ful punciones lumbares terapéutico para controlar la presión alta CSF. El del cuarto ventrículo que se acompaña de la hidrocefalia, o una SIIT
volumen máximo de seguridad de CSF que puede ser drenada en una arachoid- superior y un proceso de comunicación de presiones elevadas,
punción lumbar está clara, pero se eliminan frecuentemente hasta 30 ml en tanto de las cuales están asociadas con respuestas inflamatorias robustos 43. Por
pacientes con alta presión, con la comprobación de la presión después de lo tanto, en la meningitis que no está asociado con el VIH, shunts se
cada 10 ml eliminado. El aumento de la evidencia apunta de manera necesitan más a menudo a causa de la hidrocefalia u obstrucción persistente,
convincente a la eficacia de este procedimiento. En los datos originales de la y se puede utilizar la terapia antifúngica proporcionado de manera segura se
prueba 1997 Micosis Grupo de Estudio, alta presión se asoció con mayor La ha iniciado 107.
mortalidad aguda 100, mientras que en una gran cohorte de pacientes en los
que las punciones lumbares regulares se realizaron con adiciones punciones
lumbares cionales terapéuticos si la presión era alta, no hubo una asociación criptocócica IRIS
de alta presión de línea de base IRIS-CM asociada es otra complicación que amenaza la vida
común y. En el contexto de VIH, hay dos formas de IRIS: paradójica
IRIS en pacientes que
Tabla 1 | La terapia antifúngica en la etapa meningitis criptocócica
régimen de tratamiento farmacológico Duración
Inducción L-AMB 3-6 mg / kg al día o D-AMB 0,7-1,0 mg / kg al día (L-AMB prefiere • pacientes VIH +: 2 semanas
en pacientes de trasplante de órganos y cuando> 2-semana es necesaria • los receptores de trasplantes: * ≥ 2 semanas
la inducción) en combinación con flucitosina 100 mg / kg al día ( 75 mg / kg • Para el resto de los pacientes, incluyendo
al día, si se utiliza formulación intravenosa) pacientes con Gatti Cryptococcus
infección: * 4-6 semanas
Consolidación • Fluconazol 400-800 mg diarios ‡ 8 semanas

• En los pacientes VIH +, comenzar ART a las 4 semanas
La terapia de mantenimiento • Fluconazol 200 mg diarios ≥1 año

paradójica IRIS • En los pacientes VIH +, considerar el suspender el mantenimiento después de un
El deterioro clínico en pacientes
mínimo de 1 año, si el recuento de células CD4 + es> 100 células / μ L y la carga viral
VIH-positivos con meningitis criptocócica

del VIH se suprime
que han respondido al tratamiento inicial

La terapia de inducción en • Si flucitosina no está disponible: 2 semanas (1 semana es mejor que ningún D-AMB)
antifúngico, pero luego una recaída
entornos con recursos • D-AMB 0,7-1 mg / kg al día por vía intravenosa en combinación
después de comenzar
limitados con fluconazol 800-1200 mg diarios
terapia antirretroviral debido a la • Si D-AMB no está disponible: 2 semanas
restauración inmune resultante y mayor • Fluconazol 1.200 mg diarios § en combinación con flucitosina 100 mg /
respuesta inmune inflamatoria a los kg al día por vía oral (si está disponible)
antígenos criptocócica residuales. ART, la terapia antirretroviral; D-AMB, anfotericina B desoxicolato; L-AMB, anfotericina B liposomal * consulte las pautas de la IDSA 78. ‡ 800 mg prefieren diariamente si los regímenes de
inducción segunda línea utilizada. § Fluconazol aumenta los niveles de nevirapina, y la seguridad de fluconazol de dosis alta con nevirapina es desconocida. Se prefieren los antirretrovirales
alternativos.
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6/9 6/60 CF 6/9 restauración de T CD4 + H 1 subconjuntos se produce después ciación ini- de
ART - en el excesivo T H 1 respuestas inmunes de tipo visto durante los
70 episodios CM-iris 57110116117 ( HIGO. 4).
Al igual que con otras infecciones oportunistas, la pregunta que surge es cómo
60
mejor arte a tiempo para evitar la precipitación de IRIS, al tiempo que establece la
50derecho)
(ojo
la presión del LCR (cm H 2 O)
terapia del VIH tan pronto como sea posible. Para la criptococosis, sabemos que el
40 inicio del TAR en 3-8 días después de la presentación 118119 es demasiado pronto, ya
drenaje lumbar
las 6 semanas es probablemente innecesariamente tarde 120. En el estudio
30
criptocócica Optimal Timing ART (capa) 119, tan pronto como el día 14 después de la
agudeza visual
20 presentación, se encontró que los pacientes que recibieron ART temprano (ciación
ini- mediana a los 8 días) a tener una mayor CSF recuentos de células blanco y
10
marcadores CSF de macrófagos y / o activación microglial que los pacientes no se
0 han iniciado en ART, sugi- ing las muertes en exceso en el brazo de ART temprano
- 5 de 0 5 10 15 20 25 30 35 puede haber sido inmune mediada 121. Por lo tanto, las directrices actuales sugieren
Tiempo después de la transferencia (días) que la terapia antirretroviral se inició a las 4-6 semanas, aunque cohorte evidencia
sugiere que iniciar el tratamiento durante la cuarta semana es segura en el contexto

Tiempo después de la 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 de la terapia de inducción rápidamente fungicida 60, sí que debería ayudar a prevenir
transferencia CSF IRIS.
(días) 250 231 227 205 174 185 143 113 170 172 51
drenado (ml)
Los pacientes que vuelven a la actualidad (es decir, empeore y buscar

Drain sujetado durante Drain sujeta, luego atención) en la clínica después del inicio de la terapia antirretroviral debe tener
la noche se retira
una punción lumbar para detectar la infección activa en curso, y la terapia
Figura 3 | Aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo en un paciente con meningitis criptocócica asociada al VIH. Se antifúngica re-inducción ( TABLA 1) debe ser considerada a la espera de los
Nature Reviews | Neurología
representa aquí es curso temporal de los cambios en la presión del líquido cefalorraquídeo (LCR), la agudeza visual, y el volumen resultados del cultivo. Además, la punción lumbar permite la medición y ment
de CSF drenado a través de un drenaje lumbar temporal en el lugar más de 11 días. Las flechas indican los momentos de la punción manage- de la presión del LCR, que es esencial dado que la alta presión es una
lumbar. Durante la tercera semana de terapia antifúngica, y a pesar de que los cultivos de LCR se habían convertido en negativo, el característica importante de paradójico CM-IRIS. diagnósticos alternativos
paciente desarrolló la presión del LCR severamente elevada que no respondía a las repetidas punciones lumbares diarias, pero
deben perseguirse activamente. Mientras CM-IRIS es claramente peligrosa para
respondió a drenaje del LCR a través de un drenaje lumbar temporal. Los síntomas de alta presión CSF se repitieron cuando el
la vida, es posible minimi- zar la mortalidad CM-IRIS con conciencia y reconoci-
desagüe estaba sujeta después de 6 días, pero no se repiten cuando se sujetó y luego se retira después de 10 días. CF, que cuenta
miento temprano, y cursos cortos de corticosteroides para los pacientes que se
los dedos (indicando severamente reducción de la agudeza visual). Adaptado con permiso de Elsevier Ltd ©
están deteriorando 112. En algunos casos, el destete de esteroides conduce a
recurrente a IRIS, y los informes de casos han descrito el uso de la talidomida y
MacSween, K. F. et al. J. Infect. 51, E221-E224 (2005). adalimumab en refractario CM-IRIS tanto en pacientes con trasplante de VIH y 122,123.
responder a la terapia antifúngica para CM antes de comenzar ART y luego

tener una recaída de los síntomas CM después de comenzar ART; y desenmascaramiento
IRIS en individuos que presentan CM por primera vez después de iniciar el desenmascaramiento IRIS
ART 108. Desenmascarando casos CM-IRIS asociadas al VIH Se distinguen por
menor carga de hongos en comparación con los casos ART-ingenuo, y
paradójica IRIS algunas pruebas, aunque no concluyente, apunta a un aumento de
Paradójica CM-IRIS sigue siendo un diagnóstico de exclusión, y las tasas respuestas inflamatorias en el desenmascaramiento de CM-IRIS 124. El
reportadas de IRIS paradójicas variar dependiendo de cómo a fondo equilibrio entre la infección activa y la patología inmune puede variar,
diagnósticos alternativos pueden ser investigados. Parodoxical IRIS dependiendo del intervalo entre la iniciación ART y presenta- ción. Si
probablemente ocurre en el 10-20% de los pacientes que sobreviven a CM este intervalo es de solo unos pocos días, poca diferencia se ve en
tiempo suficiente para comenzar el arte y la condición es más propenso a comparación con los pacientes antirretrovírico previo, mientras que los
desarrollar en una mediana de 1-2 meses después del inicio del TAR 109-111. pacientes que presentan mucho más tarde pueden ser cultura-negativo,
y se diagnostica sobre la base de las pruebas de antígeno solamente.
Los factores de riesgo para CM-IRIS incluyen un recuento bajo de pre-ART Los pacientes que presentan desenmascaramiento CM-IRIS se tratan
CD4 + célula que aumenta rápidamente después de la iniciación de arte, un bajo con los mismos regímenes antifúngicos usados para aquellos que son
CSF inicial recuento de glóbulos blancos, los bajos marcadores de respuestas ART-ingenuo, aunque es necesario tener cuidado en vista de las
desenmascaramiento IRIS inflama- ción y IFN-gamma en la presentación inicial, y una alta carga de hongos al interacciones y los efectos adversos de solapamiento entre antifúngicos
Los individuos con infección por VIH inicio del estudio y el día 14 ( REFERENCIAS 112-114). y el arte. También se necesita una evaluación cuidadosa para tratar de
pueden presentar por primera vez con
En el análisis de componentes principales de los perfiles de la línea de base distinguir entre casos de desenmascaramiento, y el número creciente
meningitis criptocócica después se ha
CSF de citoquinas por Jarvis et al. ( descrito anteriormente), el segundo de pacientes que son ART-expuesta, pero presente con CM con la
iniciado la terapia antirretroviral eficaz
(ART). Estos pacientes pueden tener componente principal - que fue impulsado por altas concentraciones de persistencia de bajos recuentos de células CD4 + atribuidos a ART no
una mezcla de infección activa y quimioquinas, MCP-1 y MIP-1α, y GM-CSF - se asoció con el desarrollo adhesión y / o resistencia.
posterior de IRIS sesenta y cinco ( HIGO. 1b); consistentes con los hallazgos anteriores
por Chang et al. 115. Estas quimiocinas podrían mejorar T y el tráfico de células
patología inmune mediada como
resultado de la restauración inmune
mieloides en el SNC, lo que - una vez
ART-mediada.
REV EWS
la respuesta inmune en pacientes sin infección por VIH macrófagos, lo que lleva a disociación de células T y macrófagos;
Macrófagos T-células
disociación En el huésped VIH-negativas, las reacciones inmunes paradójicos son una Como resultado, estos pacientes tienen antígeno tejido persistente y la
A pesar de la señalización de células T importante causa de un mal resultado en la CM. En los pacientes que inflamación, y pueden mostrar deterioro clínico. Como se muestra en HIGO. 5, corticosteroide
apropiada, los macrófagos no pueden ser
previamente han sido inmunosuprimidos antes del trasplante de médula han sido útiles en estos pacientes con lesiones cerebrales inflamatorias, ya
clásicamente activado y la infección claro sino
ósea o dados quimioterapia para tumores malignos hematológicos, la sea infectado con C. neoformans o C. gattii, una vez aclaramiento
más bien permanecer en un estado
alternativamente activado que es menos eficaz

reducción de medicamentos inmunosupresores para aumentar la respuesta microbiológico está documentado por cultivos de LCR negativos 43.126.
en el control de la infección y la limpieza de inmune con frecuencia da como resultado un síndrome de reconstitución
antígeno. IRIS-como 39. En individuos previamente sanos en los que no se produce la
reconstitución inmune, oración dete- clínica ocurre comúnmente durante la
terapia, y no de fracaso microbiológico pero a partir de una respuesta Las perspectivas de inmunoterapias
inmune agravado, conocida como síndrome de respuesta inflamatoria Como se ejemplifica anteriormente, una mayor comprensión de la
infecciosa post- (PIIRS). inmunopatología en algunos casos no-VIH de CM, de predisposiciones
inmunológicos a CM en el grupo heterogéneo de pacientes VIH
negativos con CM, y de las respuestas inmunes protectoras en
principales diferencias en la com de fijación no VIH recortado con el pacientes con CM asociada al VIH debe guiar los intentos de manip-
ajuste de VIH incluyen ización compartimental, con sólo respuestas respuestas inmunes Ulate para beneficio del paciente. Cualquiera de
intratecales medible, y en muchos casos no VIH un activados tales intentos tendrán que ser adaptados para el paciente y su estado
alternativamente sesgando M2-como de CNS-tejido infiltración de inmune en el momento, moviendo el marco daño-respuesta 127 a un
macrófagos, que se ha encontrado para indican una respuesta no protectores equilibrio óptimo del espacio libre de hongos efectiva sin patología
en modelos animales de CM 125. Como se muestra en HIGO. 4, comparte PIIRS inmune.
las distintas prestaciones con CM-IRIS, incluyendo la activación de la sinapsis
de células T de células dendríticas y células T respuestas inflamatorias Dado que PIIRS en no-VIH CM pueden ser persistentes debido a defectos de
evidenciadas por citocinas elevadas IFN-gamma y IL-6. Biomarcadores de despacho de macrófagos, y los efectos adversos del uso de corticosteroides
este proceso inflamatorio son el CSF soluble marcador de activación de prolongada, la investigación activa se encuentra actualmente dirigidas a la
células T sCD27, que se asociados con liberación de la proteína daño identificación de supresores inmuno ahorradores de esteroides que son eficaces en
axonal, la cadena ligera de filamento neuro-. Sin embargo, el síndrome difiere mación neuroinflam-. En VIH-negativos, los pacientes previamente sanos, la
de CM-IRIS en que PIIRS carece de la activación eficaz de identificación de defectos genéticos o inmunológicos podrían ser útiles para guiar
los intentos para aumentar el control de cal y microbiológica para identificar
miembros de la familia en situación de riesgo. Además, las enfermedades, tales
como pulmonar osis en proteínas alveolar son comorbilidades importante identificar
en la no-VIH
La inflamación y el
aclaramiento del antígeno
CM, porque la patología pulmonar puede ser problemático después de la
Synapse macrófagos resolución de la meningitis, y una serie de terapias, tales como aero solized
pacientes VIH +
células T
síndrome de reconstitución activados GM-CSF, han demostrado ser eficaces para la patología pulmonar 128,129.
activadas
inmune criptocócica clásicamente
En CM asociada al VIH, datos de ensayos clínicos son consistentes con los

Hombre
datos inmunes de pacientes, mostrando la importancia de la T H 1 de tipo
inmunidad en el control de la infección. En un gran ensayo aleatorizado,
esteroides complementarios en el momento del diagnóstico CM se asociaron con
TLR2 IL-6
TNF
IFN- γ un mayor riesgo de discapacidad o muerte, el aumento de los eventos adversos,
IL-12
TNF y una sub-velocidad de eliminación de hongos reducen tancialmente dieciséis. Por el
Cryptococcus
β- gramo lucan contrario, en dos ensayos más pequeños, adyuvante IFN-γ pareció ser seguro y
Célula
aumentada aclaramiento sin ninguna indicación de efectos adversos en el control
dendrítica
viral de VIH o IRIS 52.130. Tal como era de esperar, el mayor efecto se observó en
VIH - pacientes
pacientes con mala T basal H respuestas de tipo 1. Se necesitan más estudios
síndrome de respuesta inmune Sin la formación de macrófagos
criptocócica post-infecciosa sinapsis activados sobre los riesgos y beneficios de IFN-γ en CM asociada al VIH, y la rápida
alternativamente
evaluación del estado inmunológico podrían permitir la orientación de IFN-γ a los
pacientes que probablemente se beneficien más. Incluso en CM asociada al VIH,
La inflamación y mal despeje la respuesta inmune de los pacientes varían; el aumento de la respuesta inmune
de antígeno
por IFN-γ se debe evitar en pacientes con fines de IRIS desenmascaramiento, y
Figura 4 | daño de síndromes inflamatorios relacionados con la infección en el VIH-positivo y en la meningitis en aquellos con paradójica CM-IRIS.
Nature Reviews | Neurología
criptocócica VIH negativo anfitrión. Algunos pacientes meningitis criptocócica VIH-positivo (CM) que inicialmente
mejoran con la terapia antifúngica re-presentan más tarde con síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
CM-asociado después de la iniciación de la terapia antirretroviral eficaz. Tales pacientes se presentan con deterioro clínico
aunque los cultivos de LCR no muestran infección activa, y una célula T agravado y la respuesta de macrófagos
proinflamatorios. VIH-negativos, los pacientes previamente sanos con CM pueden deteriorarse clínicamente pesar de la
Detección y prevención
terapia antifúngica eficaz y cultivos de LCR negativos, con un síndrome de respuesta inmune post-infecciosa similares que
infección criptocócica se puede diagnosticar temprana a través de la detección
consiste en una respuesta de células T similar pero un defectuoso polarización de macrófagos M2 que es ineficaz en
fúngica despejar antígeno. Hombre, manosa; TLR2, Toll-like receptor 2. de antígeno polisacárido criptocócica en la sangre, por lo que la detección de los
pacientes de muy alto riesgo de infección criptocócica, tales como aquellos con
la fase tardía de
REV EWS
evitado 132,133. Sobre esta base, el cribado fue aprobado en

directrices de la OMS 77, y los programas iniciados en Sudáfrica 134
y en otras partes, y por MSF.
Algunos datos prospectivos ahora está disponible que soporta la estrategia de
T1
prevención basada en el cribado: en un ensayo controlado aleatorizado en Tanzania
y Zambia (REMSTART), el cribado de pacientes que se presentan por el arte con
una célula T CD4 + <200 células / l, como se describe anteriormente, combinado
con un simple soporte de la técnica adherencia laico de trabajo durante el primer
mes, la reducción de la mortalidad global en el primer año de ART en un 28% 135. Sin
embargo, sigue habiendo dudas con respecto a la mejor manera de implementar la
INSTINTO detección y, en particular, sobre la mejor terapia para pacientes positivas para el
antígeno. Los datos de REMSTART, así como los estudios en Uganda y Ciudad del
Cabo, todos sugieren que la mortalidad de los pacientes positivas para el antígeno
sigue siendo mucho más alto, a 25-30%, que los pacientes antígeno-negativas, que
es aproximadamente un 10-12% 73.135. Por otra parte, cuando los investigadores

1d 24 d 34 d 66 d
analizaron los datos de los pacientes que habían dado su consentimiento a la
Figura 5 | El tratamiento con corticosteroides puede reducir el edema cerebral en Nature
pacientes con meningitis
Reviews criptocócica
| Neurología punción lumbar, a todos los que ~ 40%, de los pacientes positivas para el antígeno
VIH-negativas. imágenes por resonancia magnética demuestran reducen el edema cerebral (flechas) después del tratamiento en suero, aunque asintomática, se encontró que tenían antigenemia CSF, lo que
con corticosteroides en un paciente con VIH-negativa con CM y PIIRS. T1 y FLAIR MRI ponderada exploraciones de un paciente
sugiere la meningitis 73. Además, los títulos de antígeno en la sangre pueden predecir
con Cryptococcus gattii infección y de autoanticuerpos contra factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
aquellos con meningitis 73, y están asociados con un mal resultado 136. Aunque el
tratados con anfotericina B del día 1 al día 66, con prednisona adyuvante (50 mg diarios) entre el día 1 y día 24. El tratamiento
fluconazol puede ser una terapia suficiente para muchos pacientes positivas para el
con corticosteroides se interrumpió en el día 24, pero luego re-instituyeron en 34-66 días después de deterioro clínico.
antígeno, los pacientes con evidencia de meningitis pueden necesitar terapia
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(2015); usada bajo CC BY: http://creativecommons.org/licenses/by/2.0/legalcode . antifúngico más agresivo. Un ensayo de seguimiento prevista para REMSTART
comparará con fluconazol fluconazol más sinusoidal flucyto- para los pacientes
positivas para el antígeno. Nuevas pruebas de antígeno semi-cuantitativa podrían
identificar rápidamente aquellos que se beneficiarían de un tratamiento más
intensivos.
VIH, podría proporcionar una oportunidad para prevenir el desarrollo de CM.

En un estudio, el antígeno era detectable poder en la sangre en una mediana
de 22 días antes de desarrollo de los síntomas del SNC 11. En un estudio de
cohorte retrospectivo de más de 700 pacientes monitorizados de forma
prospectiva en Ciudad del Cabo, África del Sur, se tomaron muestras de
sangre antes de iniciar el tratamiento antirretroviral 131. Ninguno de los 661 conclusiones
pacientes que fueron negativos antígeno criptocócica (93%) pasó a La meningitis criptocócica es una de las causas por hongos principal de la
desarrollar CM en el primer año de ART. Por contraste, al menos 7 de los 25 enfermedad humana y la muerte en todo el mundo. Sin embargo, expand- ing
pacientes (28%) que estaban antígeno positivo sin historia previa de CM CM acceso a los medicamentos antifúngicos actuales 137 y la optimización de su uso en
desarrollaron durante este tiempo. Este valor predictivo negativo 100% de regímenes que sean sostenibles en entornos con recursos limitados, junto con el
antígeno-negatividad apoya la utilidad de detec- ción antígeno en una diagnóstico temprano habilitado por una nueva prueba de inmunodiagnóstico de
estrategia de pantalla y la terapia preventiva, por el cual los pacientes en punto de cuidado y ter- punciones lumbares apeutic para gestionar la complicación
riesgo (con T CD4 + recuentos de células <100 células / ml) se ensayan para común de la presión del LCR planteado, tener la posibilidad de reducir
el antígeno y los que probó extremo positivo se les da la terapia preventiva considerablemente la carga de morbilidad mundial. Des- cubrimiento de drogas
con el fluconazol oral capaz y seguro ampliamente dispo-. Varios estudios de dirigido específicamente a Cryptococcus spp. es limitado, pero un nuevo agente
simulación han sugerido que una estrategia de este tipo sería altamente prometedor, Viamet-1129, está entrando en evaluación clínica. Inmunomoduladores
rentable, salvar vidas y dinero, incluso a muy bajas frecuencias de Apies ter- adyuvantes, basados en los avances en nuestra comprensión de la
antigenemia, a la luz del hecho de que los costos de admisión y atención de inmunidad del huésped en diferentes poblaciones de pacientes, son prometedores,
casos evitados serían pero necesitan ser adaptadas cuidadosamente para cada paciente y su estado
inmunológico en el momento.
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granulaciones y el cerebro en meningitis criptocócica asociada al VIH: síndromes inflamatorios de reconstitución inmune durante el PRW, JNJ, AAP, MCF y TSH escribió el artículo. Todos los autores participaron
correlación con la presión del líquido cefalorraquídeo. SIDA 24, 405-410 SIDA. SIDA 26, 2110-2112 (2012). en la investigación de los datos para el artículo, siempre contribución sustancial a
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Infect iones de los CNS

1 Laboratorio de la Clínica Enfermedades

Infecciosas, Instituto Nacional de Alergia y

Londres W2 1PG, Reino Unido.

Georges Universidad de Londres, Cranmer

doi: 10.1038 / nrneurol.2016.167

Nature Reviews | NEUROLOGÍA AVANCE LÍNEA DE PUBLICACIÓN | 1

complicado por el hecho de que en muchos centros, la mitad de todos los

síndromes de inmunodeficiencia. CM en individuos previamente sanos es

2 | La publicación anticipada LÍNEA www.nature.com/nrneurol

transcripción ( STAT3). Los pacientes tienen

Recuadro 1 | Ecología, evolución y virulencia de Cryptococcus

Nature Reviews | NEUROLOGÍA AVANCE LÍNEA DE PUBLICACIÓN | 3

resultados, en el contexto del ensayo, la mortalidad a las 10 semanas sigue siendo

• receptor FCG II polimorfismo 35 infecciones no son fácilmente distinguibles 59.

porque C. gattii infección induce la secreción de niveles más altos de citocinas

4 | La publicación anticipada LÍNEA www.nature.com/nrneurol

En el contexto de recursos limitados, el desarrollo de un ensayo de flujo

través de pruebas de suero, plasma, o muestras de pinchazo en el dedo de sangre

carga de hongos podría resultar útil en individualizar el tratamiento, especialmente

pueden ser negativos.

entera cuando se estimula con LPS 67.

Diagnóstico y se basan en un enfoque de tres pasos 'inducción, consolidación y

Nature Reviews | NEUROLOGÍA AVANCE LÍNEA DE PUBLICACIÓN | 5

P = 0.01 durante las primeras 2 semanas de tratamiento proporciona un criterio de valoración

estadísticamente potente y clínicamente relevante para explorar la actividad de

nuevos dosificaciones y combinaciones de fármacos. Tales estudios actividad

y más fungicida que las dosis bajas utilizadas anteriormente 49,

y la combinación de fluconazol de dosis alta más flucitosina tiene un EFA

6 | La publicación anticipada LÍNEA www.nature.com/nrneurol

un beneficio añadido de ser sinérgico con antifúngicos contra Cryptococcus,

o de acogida deben estar involucrados 102.

Por el contrario, una minoría importante de individuos VIH negativos con

Tabla 1 | La terapia antifúngica en la etapa meningitis criptocócica

régimen de tratamiento farmacológico Duración

Consolidación • Fluconazol 400-800 mg diarios ‡ 8 semanas

La terapia de mantenimiento • Fluconazol 200 mg diarios ≥1 año

VIH-positivos con meningitis criptocócica

que han respondido al tratamiento inicial

terapia antirretroviral debido a la • Si D-AMB no está disponible: 2 semanas

Nature Reviews | NEUROLOGÍA AVANCE LÍNEA DE PUBLICACIÓN | 7

sugiere que iniciar el tratamiento durante la cuarta semana es segura en el contexto

Los pacientes que vuelven a la actualidad (es decir, empeore y buscar

responder a la terapia antifúngica para CM antes de comenzar ART y luego

8 | La publicación anticipada LÍNEA www.nature.com/nrneurol

alternativamente activado que es menos eficaz

los intentos para aumentar el control de cal y microbiológica para identificar

miembros de la familia en situación de riesgo. Además, las enfermedades, tales

como pulmonar osis en proteínas alveolar son comorbilidades importante identificar

CM, porque la patología pulmonar puede ser problemático después de la

En CM asociada al VIH, datos de ensayos clínicos son consistentes con los

Nature Reviews | NEUROLOGÍA AVANCE LÍNEA DE PUBLICACIÓN | 9

evitado 132,133. Sobre esta base, el cribado fue aprobado en

y Zambia (REMSTART), el cribado de pacientes que se presentan por el arte con

una célula T CD4 + <200 células / l, como se describe anteriormente, combinado

con un simple soporte de la técnica adherencia laico de trabajo durante el primer

embargo, sigue habiendo dudas con respecto a la mejor manera de implementar la

es aproximadamente un 10-12% 73.135. Por otra parte, cuando los investigadores