ACTUALIZACIÓN

Infecciones por el virus

de Epstein-Barr y citomegalovirus
I. Tinoco Racero, N. Caro Gómez, C. Rodríguez Leal y E. López Tinoco
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. España.

Palabras Clave: Resumen

- Virus de Epstein-Barr La infección por el virus de Epstein-Barr es la causa más frecuente de la mononucleosis infeccio-
- Mononucleosis infecciosa sa. Describimos su diagnóstico y los distintos patrones serológicos que se pueden presentar, así
- Citomegalovirus como sus principales complicaciones, relación con el desarrollo de neoplasias, síndromes linfopro-
liferativos y enfermedades autoinmunes. No existe un tratamiento efectivo. El citomegalovirus es la
segunda causa de síndrome mononucleósido, la primera de infección congénita en nuestro medio y
presenta gran morbimortalidad en los pacientes inmunodeprimidos, fundamentalmente trasplanta-
dos de órganos sólidos, médula ósea e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Su
tratamiento se basa en los antivíricos, sobre todo ganciclovir y valganciclovir. Describimos su ma-
nejo, efectos adversos, principales alternativas, nuevos fármacos y profilaxis.

Keywords: Abstract
- Epstein-Barr virus
Infections by Epstein-Barr virus and cytomegalovirus
- Infectious mononucleosis
Infections by Epstein-Barr virus is the most common cause of infectious mononucleosis. We
- Cytomegalovirus
describe the diagnosis and different serological patterns, as well as its major complications related
to the development of malignancies, lymphoproliferative disorders and autoimmune diseases. There
is no effective treatment. Cytomegalovirus is the second cause of mononucleosis syndrome and the
first of congenital infection in our environment. It has an high morbidity and mortality in
immunocompromised patients, mainly solid organ transplants, bone marrow and coinfection by
human immunodeficiency virus. Its treatment is based on antivirals, mainly ganciclovir and
valganciclovir. We describe its management, adverse effects, new drugs and prophylaxis.

Infección por el virus de Epstein-Barr sociosanitarias conlleva un retraso en la edad de aparición de

la primoinfección por el VEB; según aumenta la edad, la po-
Concepto sibilidad de que la infección sea sintomática es mayor y de
mayor gravedad-3-5. La mononucleosis infecciosa (MI) es el
El virus de Epstein-Barr (VEB) fue descrito en el año 1964 síndrome clínico más frecuentemente asociado con la infec-
en cultivos celulares que provenían de muestras del linfoma ción primaria por el VEB.
de Burkitt africano1. En países desarrollados, sobre todo en
poblaciones de alto nivel socioeconómico, la mitad de la po-
blación tiene la enfermedad entre el primer y el quinto año Etiopatogenia
de vida, cursando de forma asintomática o como cuadros ví-
ricos inespecíficos de corta duración; el 90-95 % de los adul- El VEB o virus herpes humano tipo 4 es un virus pertene-
tos han pasado la infección2. La mejora en las condiciones ciente a la familia Herpesviridae dentro de la subfamilia Gam-

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 INFECCIONES POR EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y CITOMEGALOVIRUS

maherpesviridae, prototipo del genus Lymphocriptovirus. Tiene % de los linfocitos circulantes son activos frente a los antí-
una doble cadena de ADN de 172 Kb, encapsulada en una genos del ciclo lítico del virus, demostrándose anticuerpos
cápside isocaédrica de unos 100 nm, que protege la informa- específicos contra los antígenos de la cápside viral (VCA) y
ción genética y se rodea de una envoltura proteolipídica antígenos tempranos (EA). Posteriormente, cuando la infec-
compleja, con al menos 6 proteínas necesarias para asegurar ción latente se ha establecido, la respuesta inmune se dirige
la infección de las células diana y el ensamblaje y salida de los contra los antígenos de latencia, especialmente EBNA3. El
nuevos viriones2,6. Se han identificado 2 tipos de VEB, el VEB ha desarrollado múltiples estrategias para eludir esta
VEB-1 y VEB-2; en Europa y Estados Unidos es 10 veces respuesta inmune: produce la proteína BCRF1, con una si-
más frecuente el tipo VEB-1, pero están equitativamente dis- militud del 70 % con la citosina inmunomoduladora inter-
tribuidos en otros entornos como África. leucina 10, intentando así inhibir la síntesis del interferón J;
Su vía de contagio habitual es a través de la saliva, aunque y la proteína BARF1 que interfiere en la expresión del inter-
está descrita también la transmisión sexual y por hemoderiva- ferón D por los monocitos. La hiperproducción de bcl-2
dos, y se ha aislado el virus en la leche materna7. Más del 90 previene la apoptosis de las células del huésped. Finalmente
% de los pacientes no recuerdan contacto con una persona ha desarrollado una estrategia para persistir en el comparti-
enferma, pues el virus puede permanecer durante meses en la mento de los linfocitos B de memoria, manteniendo las cé-
orofaringe de pacientes que ya han pasado la enfermedad. lulas que expresan únicamente EBNA1, que es resistente a
A través de la saliva, llega al epitelio orofaríngeo y glán- la degradación por el proteosoma celular y elude ser presen-
dulas salivares donde infecta a las células epiteliales. Se mul- tado como antígeno6.
tiplica, estableciendo procesos líticos. Los viriones infectan a
los linfocitos B que transitan en la proximidad o directamen-
te en las criptas tonsilares. La entrada del virus en la célula Manifestaciones clínicas
linfoide es un proceso muy complejo, se inicia con la unión
de la glicoproteína vírica gp 350/220 al receptor de superfi- Mononucleosis infecciosa
cie de los linfocitos B CD21, que es el receptor para el com- Es la manifestación clínica más frecuente y mejor conocida
ponente C3d del complemento, también llamado receptor del VEB. Su presentación difiere en función del rango de
tipo 2 del complemento (CR2). La entrada del virus en la edad en el que se presenta. El grupo de edad más afectado
célula ocurre por endocitosis. Cuando el virus entra en el está entre los 10 y 20 años con tasas de incidencia de 6-8
citoplasma se produce un proceso de decapsidación y trans- casos por 1000 habitantes/año.
porte del ADN al núcleo. En el momento en que esta molé- El periodo de incubación varía entre 4 y 6 semanas y está
cula de ADN alcanza el núcleo adquiere una morfología cir- precedido por unos pródromos (astenia, febrícula, mialgias)
cular y forma un episoma. Después de la infección, los de 1-2 semanas. A continuación se desarrolla el cuadro típi-
linfocitos B comienzan el ciclo celular y proliferan continua- co, con fiebre, odinofagia y datos exploratorios de inflama-
mente en un proceso denominado transformación o inmor- ción faríngea y linfadenopatías. Los ganglios laterocervicales
talización, dando lugar a líneas de células linfoblastoides in- son los más afectados. Esta tríada típica se presenta en más
mortalizadas, pudiéndose propagar in vitro indefinidamente. del 50 % de los pacientes. Otras manifestaciones se indican
La infección de los linfocitos B por el VEB se caracteriza en la tabla 1. Los hallazgos exploratorios más frecuentes,
por un estado de latencia vírica, en el cual y debido a la ac- además de los mencionados, son enantema palatino (5-13
ción de enzimas celulares del huésped sobre el episoma se %), esplenomegalia, habitualmente detectada por ecografía
producen in vitro una serie de moléculas, destacando las si- (50-63 %), hepatomegalia (6-14 %) y rash macular o macu-
guientes: proteínas de membrana de infección latente (LMP1 lopapular que aparece en un 5 % de los pacientes, incremen-
y LMP2), antígenos nucleares (EBNA), dos pequeños frag- tándose hasta más del 70 % en los que toman penicilinas o
mentos de ARN no codificantes (EBER), así como otras mo- amoxicilina; la prevalencia del rash tras betalactámicos es
léculas de ARN que pudieran codificar proteínas (BART)6,8. muy inferior en estudios más recientes9. Existen formas
La proliferación y expansión de los linfocitos B infectados “glandulares” en las que predominan las linfadenopatías,
junto con las células T reactivas dan lugar al crecimiento del prácticamente sin síntomas faríngeos y formas “sistémicas”,
tejido linfoide. casi sin molestias faríngeas ni adenopatías3,6,10 (tabla 1).
El virus se propaga a través de la sangre. Durante la fase La evolución es generalmente buena. La mayoría de las
de infección aguda por el VEB, más de 1 de cada 100 linfo- manifestaciones desaparecen al final de la cuarta semana,
citos B de sangre periférica están infectados; sin embargo, aunque las adenopatías y la astenia se resuelven más lenta-
tras la infección primaria, el VEB sólo se detecta entre 1-50 mente. Hay síntomas como la astenia y la hipersomnia que
linfocitos circulantes/millón, que gracias a la expresión res- se pueden prolongar en el tiempo (hasta un 10 % lo presen-
tringida de los antígenos de latencia son capaces de perdurar, tan 6 meses después de la enfermedad)2,11. Su asociación con
a pesar de la vigilancia inmune. el síndrome de fatiga crónica está cuestionada.
La infección por el VEB provoca una respuesta tanto Se pueden presentar diversas complicaciones, en ocasio-
celular como humoral, predominando la primera en el con- nes potencialmente fatales. Las complicaciones hematológi-
trol de la infección. En la fase inicial de la infección, la ac- cas se observan en más del 25 % de los casos y son habitual-
ción combinada de células NK (natual killer) y linfocitos T mente leves. Incluyen anemia hemolítica, trombocitopenia,
(CD4+ y CD8+) controlan la proliferación de los linfocitos neutropenia, anemia aplásica, púrpura trombótica trombo-
B infectados. En las primeras fases de la infección hasta el 50 citopénica, síndrome hemolítico urémico y coagulación in-

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

TABLA 1 drome de Duncan es una rara enfermedad familiar que se

Síntomas y signos de la mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein-
Barr presenta en varones jóvenes aparentemente sanos hasta que
adquieren una infección aguda por el VEB. Desarrollan un
Síntomas de la mononucleosis infecciosa cuadro de extrema gravedad, con la aparición de hemofago-
por el virus de Epstein-Barr Porcentaje
citosis, hepatitis fulminante y pancitopenia. El gen responsa-
Odinofagia 70-88 %
ble ha sido identificado (SH2D1A) y su presencia produce
Malestar y fatiga 43-90 %
una mutación en la proteína SAP que controla la activación
Sudoración 80-95 %
Cefalea 37-55 %
de células T. Se trata de forma similar al síndrome hemofa-
Anorexia 10-27 %
gocítico, en los últimos años se han producido resultados
Escalofríos 9-18 %
alentadores con el trasplante de médula ósea13. Los pacientes
Náuseas 2-17 % que sobreviven desarrollan hipogammaglobulinemia progre-
Vómitos 5% siva y pueden presentar linfomas años después.
Dolor abdominal 2-14 %
Tos 5% Otras enfermedades asociadas al virus de Epstein-Barr
Artromialgias 2-10 %
Dolor torácico 5-20 % Infección congénita y perinatal. La infección intrauterina
Fotofobia 5-10 % es rara, pues pocas mujeres embarazadas (menos de 5 %) son
Signos de la mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein-Barr susceptibles al virus. Existe muy poca evidencia de efectos
Linfadenopatías 93-100 % teratogénicos en mujeres que han sufrido la infección, exis-
Fiebre 68-100 % tiendo casos aislados de atresia biliar, cataratas, cardiopatías
Faringitis o tonsilitis 68-90 % congénitas, micrognatia y trombocitopenia.
Esplenomegalia 50-63 %
Hepatomegalia 6-15 % Leucoplasia oral vellosa. Suele manifestarse como placas
Enantema palatino 5-13 % blanquecinas no dolorosas, que no desaparecen con el raspa-
Rash cutáneo 3-15 %
do, en la cara lateral de la lengua. Es una lesión hiperplásica
Ictericia 4-10 %
no maligna y se suele presentar en pacientes inmunodepri-
Edema periorbitario 2-34 %
midos, fundamentalmente por el virus de la inmunodeficien-
cia humana (VIH). Las terapias antirretrovíricas de alta acti-
vidad (TARGA) disminuyen su incidencia.
travascular diseminada. Las complicaciones neurológicas
oscilan entre el 1-5 %; destacan entre ellas el síndrome de Infección crónica por el virus de Epstein-Barr. Es una
Guillain-Barré, la meningoencefalitis o meningitis aséptica, rara enfermedad que se debe distinguir del síndrome de fati-
cerebelitis, mielitis transversa, neuritis ópticas, mononeuritis ga crónica. Es más frecuente en individuos de países asiáticos
o parálisis de nervios craneales. La afectación de la analítica o sudamericanos. Tiene una alta mortalidad, presentando
hepática (hipertransaminasemia) es muy frecuente (75 %), mejor pronóstico los pacientes menores de 8 años, sin trom-
aunque la ictericia y el fallo hepático (menos de 0,1 %) son bocitopenia o con un fenotipo celular NK. Se ha propuesto
raros. También es posible la afectación pulmonar en forma para su tratamiento la inmunoterapia adoptiva y el trasplante
de neumonitis y la obstrucción de la vía aérea superior por la de médula6. Los criterios diagnósticos son: a) enfermedad
hiperplasia linfoide y el edema de la mucosa que se puede grave de más de 6 meses de duración tras la primoinfección
presentar en hasta el 1-3 % de los casos. por el VEB, con una respuesta serológica anómala y títulos
La rotura esplénica es una complicación grave que se da elevados de antígenos líticos del VEB (VCA IgG > 1:640, EA
entre el 0,1-1 % de los pacientes. Otras complicaciones rela- IgG > 1:160) y antiEBNA bajos; b) evidencia histológica de
cionadas son la miopericarditis, glomerulonefritis, depresión afectación orgánica (neumonitis, linfadenitis, ileítis, hemofa-
y las sobreinfecciones bacterianas que, en caso de las estrep- gocitosis, uveítis o hepatitis persistente) y c) elevada carga
tocócicas, pueden superar el 10 % de los casos. vírica en sangre o tejidos afectados.
La infección por el VEB en raras ocasiones puede resul-
tar fulminante. Es un frecuente desencadenante de la linfo- Neoplasias y enfermedades linfoproliferativas asociadas.
histiocitosis hemofagocítica, un trastorno que se suele dar en Figuran entre ellas las que enumeramos a continuación.
pacientes jóvenes (80 % menores de 14 años), con una inci-
dencia estimada de 1/800.000 personas. Se debe a un defecto Síndromes linfoproliferativos asociados. Suelen darse en pa-
genético que provoca una regulación aberrante de la res- cientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas,
puesta inflamatoria, con una excesiva activación de linfocitos como el VIH y en los pacientes trasplantados que reciben
y macrófagos que infiltran médula ósea, ganglios, bazo e hí- inmunosupresión (fundamentalmente ciclosporina). Ante la
gado, dando lugar a un cuadro de fiebre prolongada, citope- falta de efectividad del sistema inmune, se produce una pro-
nias, linfadenopatías, hepatoesplenomegalía y disfunción liferación descontrolada de las células B infectadas que infil-
hepática. Sin tratamiento su pronóstico es pobre, pero en los tran diversos órganos. Destacan entre ellos los linfomas B
últimos años se han conseguido buenas respuestas con trata- (entre ellos el linfoma de Burkitt, considerado más adelante,
mientos basados en dexametasona, etopósido y ciclosporina12. y los linfomas del sistema nervioso central), la granulomato-
El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X o sín- sis linfomatoide y la enfermedad linfoproliferativa postras-

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 INFECCIONES POR EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y CITOMEGALOVIRUS

plante, en la cual se producen desde proliferaciones policlo- Habitualmente se acompaña de elevación de transaminasas
nales benignas de células B hasta proliferaciones monoclo- (ocurre entre el 50-75 % de los casos) y, sobre todo, de una
nales típicas de los linfomas. El riesgo de desarrollarla es leucocitosis moderada con linfocitosis relativa y linfocitos atí-
mayor en pacientes que eran seronegativos para el VEB y picos (fig. 1) que corresponden a células T citotóxicas activa-
reciben trasplantes de seropositivos o se hacen conversores, das. Como criterio diagnóstico consideramos linfocitosis su-
sobre todo si se ha trasplantado mucha cantidad de tejido periores al 50 % del total y linfocitos activados por encima
linfoide o si la inmunosupresión es muy intensa fundamen- del 10 % (sensibilidad del 75 % y especificidad del 92 %)2.
talmente con deplectores de linfocitos T14. En el diagnóstico diferencial se incluyen las faringitis de
otra etiología, sobre todo de las producidas por estreptoco-
Linfoma de Burkitt. Es un tumor de células B muy agresivo. El cos, que es la causa más frecuente de este proceso (15-30 %
15 % de estos linfomas en Estados Unidos y el 90 % de los que en niños y 10 % en adultos); en la faringitis estreptocócica
se desarrollan en África están relacionados con el VEB. Se de- no se detecta esplenomegalia ni linfocitosis. Otras causas de
tecta una translocación cromosomal que afecta al oncogén c- faringitis como las producidas por los virus respiratorios (ri-
myc; su hiperproducción descontrola la multiplicación celular6. novirus, coronavirus, adenovirus) deben ser valoradas.
La malaria, que incrementa la viremia, así como la proliferación Condiciones que producen un cuadro similar a la MI
de las células B y daña la inmunidad celular contra el VEB, se (síndrome mononucleósido) incluyen:
considera un cofactor en el desarrollo de esta neoplasia15. 1. La infección por citomegalovirus (CMV) que se trata
a continuación.
Linfoma de Hodgkin. Se detecta ADN del VEB en más del 2. La primoinfección por el VIH que es obligatorio des-
50 % de la población general y en cerca del 100 % de los cartar en casos de síndrome mononucleósido con serología
menores de 9 años, se detecta ADN del VEB en estos linfo- de VEB no diagnóstica de infección aguda.
mas, fundamentalmente en los tipos de celularidad mixta y 3. La toxoplasmosis cursa con pequeñas adenopatías y
depleción linfocitaria, lo que hace suponer una relación con el escasa odinofagia, rara vez provoca linfocitosis atípica, alte-
virus. Las células de Reed-Sternberg se han identificado como raciones hepáticas o esplenomegalia y suele relacionarse con
células B inmaduras de centros germinales, indistinguibles de exposición a gatos y carnes poco cocinadas.
las que podemos encontrar en la MI. Expresan un patrón ge- 4. La infección por herpes simple cursa en niños con gin-
nético de latencia II del VEB (LMP1, LMP2, EBNA1 y givoestomatitis y la infección por virus herpes 6 afecta a pa-
EBER). En los tumores positivos para el VEB, la medida de la cientes de mayor edad.
carga vírica es un excelente marcador de la evolución y res- 5. La hepatitis vírica tiene unos niveles de transaminasas
puesta al tratamiento6 más elevados y no suele dar odinofagia ni adenopatías.
6. La rubeola se acompaña de un rash maculopapular ge-
Carcinoma nasofaríngeo. Es raro en nuestro medio, alcanza neralizado, sin esplenomegalia y con poca odinofagia.
una prevalencia mayor de 50 casos/100.000 habitantes en el 7. Determinados fármacos como fenitoína, carbamazepi-
sur de China. La asociación con el VEB es muy consistente na, sulfamidas o minociclina pueden dar cuadros similares
en el tipo anaplásico no queratinizante. La presencia univer- que no cursan con odinofagia.
sal de la proteína LMP1 en estos tumores se considera un
requisito fundamental para su crecimiento. La medición de
carga vírica del VEB es un excelente predictor de su evolu-
ción y respuesta al tratamiento16.

Otros tumores relacionados. Se ha detectado ADN del VEB

en otros muchos tumores, con relaciones más o menos con-
sistentes: linfomas angiocéntricos nasales, linfomas de célu-
las T, linfoepitelioma gástrico, cáncer de mama y hepatocar-
cinomas. Se ha relacionado con tumores del músculo liso en
inmunodeprimidos sin sida.

Otras enfermedades relacionadas. La patogenia de las en-

fermedades autoinmunes no se conoce en profundidad, y en
su desarrollo influyen factores ambientales, entre los cuales
se ha implicado al VEB. Aunque la consistencia de los estu-
dios es débil, se ha relacionado con el lupus eritematoso sis-
témico, la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple17.

Diagnóstico
Fig. 1. Linfocitos activados. Suelen ser polimorfos de núcleo irregular con cro-
La MI se sospecha en cualquier joven que presente una clíni- matina menos compactada, hiperbasofilia citoplasmática y con zona clara peri-
ca compatible con fiebre, odinofagia y adenopatías cervicales. nuclear, con refuerzo periférico.

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 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

8. Debe tenerse siempre en cuenta la posibilidad de un Burkitt y en los pacientes con enfermedad crónica activa y
linfoma, sobre todo si las adenopatías son duras y fijas y el permanecen positivos entre 2 meses y 3 años2,6 (tabla 2).
cuadro no se resuelve2,10.
El diagnóstico de laboratorio incluye los siguientes pun- Detección del virus de Epstein-Barr
tos. Se puede cultivar el virus procedente del exudado de la oro-
faringe o de los linfocitos circulantes, pero es complejo y no
Detección de anticuerpos heterófilos (prueba de Paul- tiene utilidad en el diagnóstico de la enfermedad aguda. Para
Bunnell) la localización de muestras en tejidos se ha utilizado la detec-
La infección primaria induce la actividad de un grupo hete- ción de EBER, mediante hibridación in situ. La determina-
rogéneo de anticuerpos circulantes heterófilos (IgM), con- ción de carga vírica por reacción en cadena de la polimerasa
tra antígenos víricos que presentan una reacción cruzada (PCR) en sangre o en plasma (mejor en plasma acelular) ha
con antígenos encontrados en hematíes de carnero o caballo. demostrado tener su utilidad en el diagnóstico, aunque con
El test rápido para estos anticuerpos (monospot) se usa para cifras muy dispares según los laboratorios; no está recomen-
el diagnóstico de la MI infecciosa. En la primera semana son dada de rutina en pacientes inmunocompetentes. Su utilidad
negativos en el 25 % de los casos y entre el 5-10 % en la radica en distinguir portadores sanos de pacientes con enfer-
segunda. Una vez que se positivizan pueden permanecer más medades relacionadas con el VEB, en la infección crónica y
de un año. En presencia de síntomas, unos anticuerpos he- en el diagnóstico y seguimiento de diversos tumores. Es útil
terófilos positivos tienen una sensibilidad y especificidad su medición periódica en pacientes trasplantados con riesgo
aproximadas del 85 y 94 % respectivamente2. de desarrollar linfomas postrasplante18,19.

Anticuerpos específicos para el virus de Epstein-Barr

Se recomiendan en pacientes con cuadros atípicos y anti- Tratamiento
cuerpos heterófilos negativos, si sospechamos infección cró-
nica o en las mujeres embarazadas, en las que un síndrome Medidas no farmacológicas y tratamiento sintomático
mononucleósido no asociado al VEB puede tener conse- Para los síntomas principales se usa paracetamol o antiinfla-
cuencias fatales. El diagnóstico definitivo se puede hacer por matorios no esteroideos. En nuestro medio, no son necesa-
la detección de anticuerpos específicos IgM e IgG contra los rias medidas especiales para evitar la transmisión, y la rein-
antígenos de la cápside vírica (anti-VCA), contra antígenos corporación a la actividad habitual va a depender de la
tempranos (anti-EA) y contra las proteínas del antígeno nu- sintomatología del paciente. El reposo obligado no ha de-
clear (anti-EBNA) (fig. 2). Los anti-VCA están elevados en mostrado beneficios y se debe adaptar a la tolerancia del pa-
más del 90 % de las infecciones agudas; los anti-VCA tipo ciente. La rotura de bazo es rara y excepcional en pacientes
IgM se elevan desde los primeros días de la enfermedad des- sin esplenomegalia. Suele ocurrir en los primeros 21 días,
apareciendo en 4-8 semanas; por el contrario, los anti-VCA aunque hay casos comunicados hasta 7 semanas después. En
IgG de aparición más tardía permanecen elevados de por más de la mitad de los casos no existe un antecedente trau-
vida. Los anti-EBNA IgG aparecen 3-4 semanas después de mático. Se recomienda evitar la práctica deportiva, sobre
la clínica y persisten para siempre; su presencia durante la todo de deportes de contacto, hasta 3-4 semanas después o
fase aguda de un síndrome mononucleósido descarta infec- hasta que el tamaño del bazo se haya normalizado2.
ción aguda por VEB. Los anti-EA surgen a las 2-4 semanas
del inicio de la enfermedad; existen 2 tipos de anti-EA: Tratamiento farmacológico
EA-D, presentes en el 70 % de los pacientes y relacionados No existen evidencias sólidas para el uso de esteroides como
con la gravedad y con el carcinoma nasofaríngeo que persis- tratamiento de la mononucleosis no complicada y su uso ru-
ten 3-6 meses; y los EA-R que aparecen en el linfoma de tinario no está recomendado6,19. Su administración queda
restringida a las complicaciones como la obstrucción de la
vía aérea, anemia hemolítica, trombocitopenia, hemofagoci-
tosis, afectación de órganos vitales y a veces en casos de pos-
tración muy prolongada. No existen pautas establecidas. Se
IgM han usado dosis de inicio de 40-80 mg/día de prednisona o
Anti-VCA
IgG Anti-VCA
0,25 mg/kg cada 6 horas de dexametasona, durante 2-3 días
Incremento de los títulos

con reducción progresiva en 1-2 semanas.

de anticuerpos

Actualmente disponemos de dos grupos de fármacos con

propiedades antivíricas frente al VEB. Los inhibidores de la
IgG Anti-EBNA
ADN polimerasa, entre los que destacan aciclovir, ganciclo-
vir, cidofovir y foscarnet, y los que no ejercen su efecto a
través de esta vía, como maribavir, del que se tiene muy poca
experiencia clínica. Un reciente metaanálisis de 5 estudios
0 8 16 24 aleatorizados ha comprobado la ausencia de beneficio del
Semanas desde la infección tratamiento con aciclovir oral o intravenoso en mononucleo-
sis de diversa gravedad2,19. Algunas evidencias recientes su-
Fig. 2. Evolución de los anticuerpos en la infección por virus de Epstein-Barr.
gieren que, junto a los corticoides, los antivíricos podrían

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 INFECCIONES POR EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y CITOMEGALOVIRUS

TABLA 2
Patrones de anticuerpos en las entidades relacionadas con el virus de Epstein-Barr

Entidad IgM anti-VCA IgG anti-VCA Anti-EA Anti-EBNA Anticuerpos heterófilos

Infección aguda + ++ ± - +
Infección pasada - + - + ±
Infección crónica activa ± +++ +++ ± -
Linfoma de Burkitt - +++ ++ + -
Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante - ++ + + -
Carcinoma nasofaríngeo - +++ ++ + -
EA: antígeno precoz; EBNA: antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr; VCA: antígeno de la cápside viral.

tener beneficios en pacientes inmunocompetentes con infec- Pertenece a la subfamilia de los E-herpesvirus. Está com-
ciones graves por el VEB20,21. puesto por una nucleocápside icosaédrica que protege el ge-
noma, una doble cadena de ADN de 235 kb, rodeada por un
tegumento que contiene fosfoproteínas altamente inmuno-
Prevención génicas (p65, p150, etc.). Alrededor existe una membrana,
una doble capa lipídica, y contiene en su superficie glucopro-
Se han desarrollado vacunas utilizando la gp350 o una teínas víricas (gB, gN, gH, etc.), necesarias para la infectivi-
mezcla de antígenos con el objeto de que sean administradas dad, entrada del virus en el huésped, así como para su madu-
en áreas de alta incidencia de neoplasias asociadas o en gru- ración y diseminación22,24. Tras la fusión del virus con la
pos de pacientes de alto riesgo. No está demostrada su efica- célula huésped mediada por la glicoproteína de superficie
cia2. gB, se produce la entrada por endocitosis. La nucleocápside
vírica se transporta al núcleo, donde el ADN del virus se hace
circular y comienza su replicación. Al iniciarse esta replica-
Infección por citomegalovirus ción, se forman en las células infectadas grandes inclusiones
nucleares, “imagen en ojo de búho”, distintivas de esta infec-
Concepto y etiopatogenia ción. La expresión del genoma vírico, al igual que en otros
herpesvirus, sigue un patrón en cascada. Primero los genes
La infección por CMV es muy frecuente y de distribución “inmediatamente” tempranos (IE) que producen las proteí-
universal. Ocurre a cualquier edad, aunque su pico de inci- nas responsables de la replicación de cadena de ADN vírico,
dencia se da en los primeros años de vida. Este virus ha sido activando posteriormente a los genes tempranos (E) y tardíos
cultivado en múltiples localizaciones, por lo que la transmi- (L). Las proteínas E que codifican los genes tempranos, tie-
sión puede ocurrir por vía sexual, contacto con saliva u orina, nen capacidad reguladora de la síntesis del ADN vírico y la
exposición a sangre o restos de tejidos o perinatal. Su preva- fosforilación de proteínas y participan en la formación de
lencia es variable y depende del nivel socioeconómico, la raza copias de ADN del virus que activan la transcripción y tra-
y la localización geográfica. En mayores de 40 años entre el ducción de los genes. Las proteínas L que codifican los genes
50-85 % de los adultos han pasado la infección22. Los pacien- tardíos son componentes estructurales del virión que ayudan
tes inmunocompetentes habitualmente no presentan sínto- al ensamblaje y salida de las nuevas partículas víricas.
mas, aunque el CMV es responsable de al menos el 8 % de Los IE pueden ser silenciados tras la infección, en deter-
los síndromes mononucleósidos. En los pacientes inmunode- minados tipos celulares, minimizando la expresión de los
primidos, fundamentalmente en los que tienen un déficit de genes víricos e impidiendo la progresión del ciclo del virus.
la inmunidad celular como los trasplantados o los que pre- Bloquean la respuesta inmune del huésped inhibiendo la for-
sentan infección por el VIH, tienen una especial morbimor- mación de ARN, la presentación antigénica en la superficie
talidad. El CMV es la principal causa de infección vírica celular y la apoptosis, lo que da lugar a la infección latente.
congénita, estimándose que la infección está presente entre La infección latente se puede reactivar ante determinadas
el 0,5-1 % de todos los recién nacidos, de los cuales aproxi- situaciones como la inmunodepresión o en enfermedades
madamente un 10 % desarrollará síntomas. Es la primera críticas. Las células infectadas por CMV también desarrollan
causa infecciosa de sordera neurosensorial y retraso mental23. partículas envueltas no infecciosas (similares a los viriones,
Se ha intentado implicar a este virus en el desarrollo de tu- pero sin la doble cadena de ADN del genoma) y cuerpos
mores y enfermedades cardiovasculares. densos (proteínas tegumentales envueltas, sobre todo p65),
La infección se puede producir por primoinfección o ser cuyo significado no es del todo conocido. El CMV se multi-
secundaria a la reactivación o reinfección por otra cepa en un plica en muchos tipos celulares epiteliales, endoteliales, neu-
paciente ya seropositivo. Como otros herpesvirus, tiene la ronas, musculares lisas, fibroblastos, monocitos y macrófa-
capacidad de permanecer latente durante años en diversas gos.
células que actúan de reservorio (macrófagos, células endo- La inmunidad contra el CMV es tanto humoral como
teliales o epiteliales), reactivándose ante determinados estí- celular. Existen varios anticuerpos dirigidos contra las glico-
mulos como la inmunodepresión. proteínas víricas (gB y gH) que participan en el bloqueo de

Medicine. 2014;11(50):2954-64 2959

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

la infección. Se ha demostrado que la gravedad de la pri- gestantes. El CMV es la causa más frecuente de infección
moinfección, en trasplantados seronegativos de donantes se- congénita en países desarrollados, considerándose que entre
ropositivos, se reduce empleando una cepa de la vacuna Tow- el 0,5-2 % de todos los recién nacidos la padecen. De ellos
ne atenuada o administrando inmunoglobulinas específicas entre un 5-15 % presentarán enfermedad sintomática y de-
anti-CMV. La respuesta celular T específica está basada en sarrollaran secuelas, fundamentalmente sordera neurosenso-
su función de memoria y es estimulada por proteínas víricas rial y retraso mental, entre un 25 % de los niños nacidos de
como la p 65, p150, glucoproteína gB y diversas proteínas IE. madres seronegativas y un 8 % de las seropositivas. La pri-
moinfección conlleva un riesgo mucho mayor de causar in-
fección congénita, con una tasa de transmisión vertical del
Manifestaciones clínicas 30-50 %, siendo esta tasa en las pacientes seropositivas que
sufren una reactivación o reinfección del 0,5-3 %23,31. La clí-
Infección en pacientes inmunocompetentes, historia natural nica más frecuente de los niños infectados es: petequias, icte-
y complicaciones ricia y hepatoesplenomegalia que aparecen en el 60-80 % de
Es muy frecuente y da lugar a cuadros víricos inespecíficos o los casos; microcefalia con o sin calcificaciones, retraso en el
síndromes mononucleósidos con anticuerpos heterófilos ne- crecimiento intrauterino y prematuridad que se detectan en
gativos. Ocurre a cualquier edad, aunque suele darse en adul- el 30-50 % de los casos y, con menos frecuencia, coriorreti-
tos jóvenes sexualmente activos, con un periodo de incuba- nitis, hernia inguinal, púrpura o epilepsia. En la analítica sue-
ción de 20 a 60 días y dura de 2 a 6 semanas. Es la segunda le aparecer elevación de bilirrubina y transaminasas, trombo-
causa de síndrome mononucleósido tras el VEB. La clínica y citopenia, hemolisis y aumento de la proteinorraquia. El
los hallazgos analíticos son similares a la infección por el pronóstico de los niños gravemente afectados es muy pobre,
VEB, pero la faringitis exudativa, las linfadenopatías y la es- con una mortalidad entre el 20 % y el 30 % y secuelas muy
plenomegalia son menos frecuentes y llamativas25. graves. Habría que hacer el diagnóstico diferencial con sífilis,
Su evolución es benigna y autolimitada, la mayoría de los rubeola, toxoplasmosis, infecciones por herpes o enterovirus
pacientes se recuperan por completo, aunque pueden perma- e infecciones bacterianas. A pesar de haber nacido asintomá-
necer con astenia durante meses. Se describen múltiples ticos, los niños que han contraído la infección pueden desa-
complicaciones (1,7-5,2 %) de diversa gravedad26. La com- rrollar secuelas psicomotoras, auditivas u oculares en el futu-
plicación más frecuente es la afectación gastrointestinal con ro (5-15 %).
una mortalidad del 6,2 %. Predomina la colitis, aunque hay La transmisión a través del canal del parto por presencia
casos de esofagitis, duodenitis, ileítis, gastroenteritis y exa- del CMV en el cérvix uterino y por la lactancia (tasa de trans-
cerbación de enfermedad inflamatoria intestinal. La segunda misión entre 40-60 %) dan lugar a la infección perinatal, que
complicación en frecuencia es la neurológica: encefalitis, suele ser asintomática, pero puede causar que el recién naci-
mielitis, meningitis, meningoencefalitis y mielorradiculits. do no gane peso o presente adenopatías, hepatitis, anemia,
Mención especial tiene la enfermedad de Guillain-Barré, rash y linfocitosis atípica.
cuya relación con diversas infecciones es conocida; entre 0,2
y 2,2 por cada 1000 casos de enfermedad por CMV la desa- Infección en pacientes inmunodeprimidos
rrollan, encontrándose datos de infección reciente por CMV El CMV es la principal causa de infección vírica en los pa-
en alrededor del 12-13 % de los pacientes27. Otras manifes- cientes trasplantados y se da con frecuencia en otros inmu-
taciones frecuentes son las hematológicas, destacando la nodeprimidos, los pacientes con infección por el VIH y los
trombopenia sintomática, anemia hemolítica, coagulación que reciben inmunosupresores, fundamentalmente potentes
intravascular diseminada, cambios mielodisplásicos, pancito- supresores de la inmunidad celular T.
penia y rotura esplénica. Menos frecuentes son la trombosis La gravedad y forma de presentación es muy variable en
vascular, la afectación pulmonar (neumonía o neumonitis función del grado y tipo de inmunodepresión, así como del
intersticial), la miocarditis, la pericarditis y la afectación ocu- órgano trasplantado. Aunque la infección por CMV puede
lar (uveítis, retinitis, endotelitis corneal). ser transmitida por el órgano trasplantado, lo habitual es que
Clásicamente se ha relacionado este virus con la patoge- se deba a una reactivación en el receptor.
nia de la ateroesclerosis en enfermedades cardiovasculares28.
En los últimos años han surgido publicaciones relacionando Infección por citomegalovirus en los trasplantados de
a pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos órganos sólidos. Entre un 30-80 % de los pacientes tras-
(UCI) con reactivación de la enfermedad por CMV (0-36 plantados desarrollarán una enfermedad por CMV en ausen-
%), fundamentalmente en los más graves, sépticos, los que cia de profilaxis. La mayoría acontece entre el primer y cuar-
requieren ventilación mecánica o transfusión; esta presencia to mes tras el trasplante. La enfermedad ocurre por afectación
se ha asociado con estancia más prolongada y mayor morta- directa por el virus o indirectamente por un aumento de la
lidad29. Se debate actualmente si tiene relevancia clínica re- inflamación y la alteración de la inmunidad. Esto último fa-
conocer a estos pacientes, tratarlos o realizar profilaxis30. vorece el rechazo, la disfunción crónica del injerto, las so-
breinfecciones, el desarrollo de la enfermedad linfoprolifera-
Infección congénita y durante el embarazo tiva postrasplante y una ateroesclerosis acelerada.
En nuestro medio entre un 20-60 % de las mujeres que se Existe un síndrome por CMV con fiebre, artromialgias,
quedan embarazadas son seronegativas y susceptibles de de- astenia, anorexia con leucopenia, trombopenia y linfocitosis
sarrollar primoinfección, que ocurre entre el 1-4 % de las atípica y una enfermedad invasiva tisular en la que es fre-

2960 Medicine. 2014;11(50):2954-64

 INFECCIONES POR EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y CITOMEGALOVIRUS

cuente la afectación del injerto trasplantado, aunque puede rálisis fláccida con afectación esfinteriana. Otras alteraciones
verse afectado cualquier órgano (hepatitis, colitis, neumoni- neurológicas son la encefalitis y ventriculoencefalitis, la mo-
tis, esofagitis, retinitis, etc.). La frecuencia de esta enferme- noneuritis múltiple y la neuropatía periférica dolorosa.
dad va a depender del tipo de trasplante, factores de riesgo y
estrategia de prevención utilizada: a) es un factor de riesgo
mayor ser receptor seronegativo que recibe un órgano sero- Diagnóstico
positivo, si el receptor y el donante son seronegativos el ries-
go de infección es menor del 10 %; b) en función del tipo de Se debe sospechar la infección por CMV en pacientes inmu-
órgano, es más frecuente en trasplantes múltiples y en tras- nocompetentes que desarrollan un síndrome mononucleósi-
plantes de páncreas, pulmón o intestino que de riñón, cora- do con escasas manifestaciones faríngeas y adenopatías. Hay
zón o hígado, pues la cantidad de tejido linfoide y macrófa- que descartarla en niños de madres seronegativas que desa-
gos es mayor y la inmunosupresión más intensa; c) algunos rrollan esta enfermedad durante la gestación, en cuadros fe-
inmunosupresores como la altas dosis de corticoides, azatio- briles en los primeros meses postrasplante de órgano sólido,
prina, micofenolato y agentes antilinfocitos T (globulina an- fundamentalmente si el receptor es seronegativo, y ante neu-
tilinfocítica o antitimocítica y anticuerpos antilinfocitos monías intersticiales o reticulonodulares en los primeros me-
como el anti-CD3) presentan mayor riesgo y d) otros facto- ses de un trasplante de médula, así como ante retinitis, cua-
res de riesgo son la reactivación de otros herpesvirus, donan- dros gastrointestinales y encefalitis o radiculitis en enfermos
te mayor de 60 años, trasplante de cadáver, receptor mujer o con infección por el VIH con inmunodepresión grave.
de elevada edad, retrasplante, necesidad de transfusiones, El diagnóstico de laboratorio se basa en el aislamiento
incidencias intraoperatorias y algunos factores genéticos del virus, la detección de sus antígenos o su ADN o la sero-
como déficits del complemento y polimorfismos 2 y 4 del logía son necesarias. En función del tipo de paciente, utiliza-
receptor toll-like32. remos una estrategia diagnóstica distinta que especificamos
en la tabla 334.
Infección en trasplantados de precursores hematopoyé- La serología, fundamentalmente por ELISA, se usa para
ticos. El riesgo es mayor en el trasplante alogénico y el me- el diagnóstico de primoinfección en inmunocompetentes y
canismo más frecuente es la reactivación vírica. La neumonía para valorar la inmunización previa en mujeres embarazadas
por CMV es la causa infecciosa que con más frecuencia com- y pacientes que van a ser sometidos a un trasplante (donan-
promete la vida en estos pacientes. Suele darse en los prime- te y receptor). Los anticuerpos tipo IgM aparecen en las pri-
ros 120 días, presentándose como una neumonía intersticial meras dos semanas y pueden persistir elevados durante me-
que, en ocasiones, presenta opacidades nodulares y se desa- ses, incrementándose ocasionalmente durante las reactiva-
rrolla de forma rápida, progresando a insuficiencia respirato- ciones. Los anticuerpos tipo Ig G se elevan a partir de la
ria que frecuentemente requiere ventilación asistida. La segunda o tercera semana de la infección y permanecen po-
mortalidad es elevada, por encima del 80 %, reduciendo la sitivos durante toda la vida. En los inmunodeprimidos la se-
profilaxis el riesgo de esta enfermedad. La infección por rología no es un buen marcador de infección activa, ya que
CMV en estos pacientes indirectamente favorece la mielosu- puede no existir incremento de los títulos de anticuerpos
presión, la enfermedad injerto contra huésped y sobreinfec- durante la reactivación. En las pacientes embarazadas, en las
ciones bacterianas y fúngicas33. que es crucial el diagnóstico de una infección aguda, la deter-
minación de IgM puede confundir, pues su positividad, al
Infección en el paciente con infección por el VIH. Es un poder persistir durante meses, no garantiza que la infección
patógeno importante en pacientes con enfermedad avanzada sea reciente. En estos casos se utilizan los test de avidez de
por infección por el VIH, fundamentalmente en aquellos cu- IgG: hay 2 tipos de anticuerpos anti-CMV tipo IgG, los de
yos CD4 están por debajo de 100/mm3. Con los nuevos tra- baja/moderada avidez (que se detectan en las primeras sema-
tamientos de alta eficacia, la incidencia ha disminuido drásti- nas de la infección) y los de alta avidez (que se detectan en
camente, aunque en las primeras semanas del inicio de estos fases más avanzadas) y que permiten distinguir si se trata de
tratamientos puede exacerbarse la retinitis debido al síndro- un proceso reciente y tomar las decisiones adecuadas35.
me de reconstitución inmune. La retinitis es la afectación Para el aislamiento del virus en cultivos celulares se ha
más frecuente y su importancia deriva del elevado riesgo de utilizado el cultivo en fibroblastos, con el objeto de detectar
pérdida de visión. Suele ser necrosante con áreas de la retina los típicos efectos citopáticos tras 1-6 semanas de inoculación;
opacificada de color blanco-amarillento y zonas de hemorra- su detección no confirma la actividad, sobre todo en inmuno-
gia con un borde granular o difuso. El inicio es unilateral en deprimidos, lo que junto a la lentitud del proceso limita esta
dos tercios de los casos. La segunda afectación en frecuencia técnica. Más rápido es el shell vial o cultivo por centrifugación/
es la gastrointestinal: predomina la colitis con diarrea ocasio- amplificación que permite la detección por inmunofluores-
nalmente sanguinolenta y dolor abdominal tipo cólico. Se cencia de los antígenos tempranos víricos a las 16 horas de la
afecta más el colon derecho, observándose una mucosa fria- incubación; tiene una sensibilidad del 80 % en biopsias y
ble con úlceras de 0,5-1 cm, áreas eritematosas difusas y he- muestra de lavado broncoalveolar y del 50 % en sangre.
morragias submucosas; otras afectaciones digestivas son las La detección de antígenos con un anticuerpo monoclo-
de estómago o esófago. La afectación neurológica puede nal contra la proteína p65 que se eleva desde las primeras
cursar como polirradiculomielitis, iniciada con dolor en la horas se ha usado con éxito, sobre todo en inmunodeprimi-
espalda con irradiación radicular que progresa hacia una pa- dos, y proporciona datos en 24 horas. Esta medida directa de

Medicine. 2014;11(50):2954-64 2961

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (II)

TABLA 3
Estrategia diagnóstica en la infección por citomegalovirus

Tipo de Infección Determinación realizada

Infección en inmunocompetentes Serología clásica (IgM e IgG)
Antigenemia p65 (S: 90 y E: 96 %)
Infección materna En la semanas 6-20 de gestación
Seroconversión
Test de avidez Ig G específica (baja/moderada) + detección de IgM específica inmunoblot
Infección fetal Semana 21-22 de gestación
Determinación en líquido amniótico de CMV por cultivo viral (S 70-80 %) o por PCR (S 90-100 %)
Pruebas de imagen (ECO patológica en el 48 %/RMN)
Infección neonatal En las primeras 2-3 semanas shell-vial
Determinación de PCR en orina, sangre o saliva (S > 90 % y E > 95 %)
IgM específica
Infección en trasplantados de órgano sólido El diagnóstico definitivo requiere de una clínica, analítica y pruebas complementarias compatibles, junto con la detección del
CMV en una muestra adecuada por cultivo, histopatología, inmunohistoquímica o hibridación in situ
PCR y antigenemia p65 adecuadas para la profilaxis y valorar respuesta al tratamiento. PCR de elección en retinitis y afectación
del sistema nervioso central
Infección en trasplantados de células hematopoyéticas PCR y antigenemia p65 adecuadas en la monitorización
Su manifestación principal, la neumonía, requiere clínica y radiografía compatible junto con la detección del virus en lavado
broncoalveolar o biopsia
Infección por el VIH Relación entre la antigenemia p65 y la PCR cuantitativa, con el desarrollo de enfermedad. Ag p65 en LCR para la polirradiculitis.
p67 mRNA NASBA (alta especificidad y valor predictivo positivo)
CMV: citomegalovirus; LCR: líquido cefalorraquídeo; NASBA: amplificación isotérmica de ácidos nucleicos; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; RMN: resonancia magnética nuclear.

la presencia del CMV da resultados cualitativos y cuantitati- nosa en dosis de 5 mg/kg dos veces al día, y sus principales
vos que se correlacionan con la viremia y la gravedad. Puede efectos adversos son la mielo y la neurotoxicidad. Se elimina
dar falsos negativos en pacientes neutropénicos. por vía renal y se ajusta la dosis en función del aclaramiento
El empleo de la PCR basada en la amplificación de áci- de creatinina. Valganciclovir se administra por vía oral, en
dos nucleicos (ADN), fundamentalmente de los genes IE y dosis de 900 mg/12 horas; también se ajusta según la función
L, se ha convertido en la técnica más ampliamente usada para renal y sus efectos adversos más frecuentes son molestias di-
el diagnóstico de esta infección en inmunodeprimidos. Se gestivas (dolor abdominal, diarrea, náuseas), cefalea y mielo-
puede realizar en cualquier tejido o fluido. Las técnicas cuan- toxicidad36.
titativas permiten detectar elevaciones en pacientes de ries- Foscarnet no precisa de la fosforilación por la UL97 para
go, seleccionar enfermos para realizar profilaxis y monitori- inhibir la ADN polimerasa. Es un fármaco de mayor toxici-
zar la respuesta al tratamiento. Es más sensible que la dad, por lo que su uso se restringe a los casos de resistencia
antigenemia y está relegando a esta a un segundo plano. a ganciclovir. En la práctica clínica hay que sospechar el de-
En muestras de tejidos o fluidos se emplea la inmunohis- sarrollo de resistencias a ganciclovir en los pacientes que,
toquímica con anticuerpos contra los antígenos tempranos realizando un tratamiento correcto tras 2 semanas, no mejo-
del CMV. Es una técnica más sensible que las muestras histo- ran y mantienen o elevan la viremia37. Foscarnet se adminis-
patológicas normales y muy específica, pero compleja y que tra por vía intravenosa, requiriendo hidratación intensa y
requiere un personal experimentado. monitorización de la función renal e iónica. Su dosis es de
60 mg/kg/8 horas o 90 mg/kg/12 horas, siendo sus efectos
adversos más frecuentes la nefrotoxicidad, alteraciones ióni-
Tratamiento cas (hipomagnesemia, hipocalcemia e hipopotasemia), náu-
seas, disuria, úlceras genitales y parestesias.
En raras ocasiones la enfermedad precisa tratamiento en in- Cidofovir es un análogo nucleósido de la citosina que
munocompetentes, salvo cuando se presentan complicacio- tampoco requiere fosforilación para ser activo frente a la
nes. Los imnunodeprimidos y lactantes con afectación del ADN polimerasa. Se utiliza en casos de resistencia a ganci-
sistema nervioso central o enfermedad sintomática se deben clovir, aunque puede tener resistencias cruzadas, y en trata-
tratar. Las pautas y duración del tratamiento y la profilaxis mientos de rescate en dosis semanales de 5 mg/kg. Su toxici-
son variables, dependiendo del paciente y del tipo de afecta- dad principal es renal, pudiendo causar una necrosis tubular
ción. irreversible que se previene con abundante hidratación, ajus-
Los fármacos utilizados son ganciclovir y la profármaco te de dosis y probenecid.
oral valganciclovir (biodisponibilidad del 60 %). Son análo- En los últimos años han surgido y se están investigando
gos de nucleósidos que deben ser convertidos en metabolitos nuevos antivíricos con distintos mecanismos de acción:
activos por la quinasa UL97 viral. Su forma activa inhibe la CMX-001, letermovir, ciclopropavir, formivirsen o mariba-
ADN polimerasa. Ganciclovir se administra por vía intrave- vir que es con el que hay más experiencia clínica36,38,39.

2962 Medicine. 2014;11(50):2954-64

 INFECCIONES POR EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR Y CITOMEGALOVIRUS

Otras terapias Hemoderivados y órganos trasplantados

En la retinitis, se aumenta la efectividad con los implantes Los hemoderivados que se transfunden a recién nacidos, em-
intraoculares de ganciclovir. La inmunoglobulina específica barazadas e inmunodeprimidos deberían ser seronegativos o
anti-CMV, además de su uso profiláctico, se utiliza en enfer- leucorreducidos. Si es posible, ante receptores de trasplante
mos graves, sobre todo en la neumonía por CMV en tras- seronegativos, lo ideal es elegir donantes seronegativos.
plantados medulares. La inmunoterapia adoptiva, que trans- La inmunoglobulina o hiperinmunoglobulina frente a
fiere linfocitos T específicos frente a CMV, está en estudio CMV se utiliza en determinados trasplantes de riesgo en pa-
en caso de infección persistente o refractaria. Algunos inmu- cientes seronegativos y para prevenir la infección congénita
nosupresores como sirolimus y everolimus han mostrado en madres que adquieren la infección.
menor incidencia de enfermedad en trasplantados tratados El uso de antivíricos, fundamentalmente valganciclovir,
con ellos. en los primeros 3-6 meses de los trasplantes, está cada vez
más extendido y ha demostrado su utilidad40. Su indicación,
Recomendaciones específicas, criterios de respuesta y dosis y duración depende del huésped, tipo de inmunosupre-
estrategias de sustitución sión y características del trasplante. Existen 2 opciones, la
En enfermos inmunocompetentes con complicaciones o en universal que se hace en todos los pacientes o la dirigida
enfermos inmunodeprimidos con enfermedad leve y modera- preemptive therapy, en la que se realiza un seguimiento de la
da se inicia el tratamiento con valganciclovir oral o ganciclovir carga vírica o la viremia, actuando en función de sus modifi-
intravenoso. En los pacientes graves con enfermedad poten- caciones. Es debatido su uso en el VIH con CD4 inferiores a
cialmente mortal o intolerancia oral se usa ganciclovir intrave- 50/mm3.
noso; una vez que se produce la mejoría se pasa a terapia oral. En los últimos años se han desarrollado varios tipos de
Durante su uso se monitoriza la función renal ajustando las vacunas con la idea de reducir no solo las consecuencias de la
dosis. Se intenta, sin embargo, mantener la dosis ante la apari- infección primaria, sino también la gravedad y frecuencia de
ción de mielotoxicidad, disminuyendo otros fármacos y consi- la reactivación o reinfección en pacientes de riesgo (embara-
derando el uso de factores estimulantes de colonias. zadas y receptores de trasplantes seronegativos). La vacuna
La duración óptima del tratamiento es variable: se indi- de virus atenuados con cepa Towne ha demostrado disminuir
vidualiza en función de la clínica y de la evolución virológica, la gravedad de la enfermedad por CMV en receptores sero-
aunque nunca debe ser menor de dos semanas. Se deben rea- negativos de un trasplante renal de donante seropositivo,
lizar determinaciones semanales de antigenemia (pp65) o pero no previene la primoinfección. La vacuna recombinan-
preferentemente de carga vírica mediante PCR. Se suspende te gB administrada junto al adyuvante MF59 ha demostrado
el tratamiento cuando estas determinaciones son negativas; que protege de la primoinfección en la mitad de los vacuna-
en enfermos de alto riesgo se debe confirmar con 2 determi- dos. Otras vacunas son la ADN bivalente gB/pp65 que es
naciones negativas espaciadas una semana. En caso de fraca- capaz de inducir inmunidad, las que incluyen antígenos
so terapéutico, habrá que considerar que se trate de una re- gH/gl UL128, 130 y 131, la vacuna ADN que usa un tipo sal-
sistencia al tratamiento. vaje del gen UL130 y las vacunas de péptidos UL 130 y 13131,32.
Una vez se concluye el tratamiento, se puede realizar una
profilaxis secundaria con 900 mg diarios de valganciclovir
para prevenir la recurrencias, sobre todo en pacientes de alto Conflicto de intereses
riesgo: pacientes seronegativos al inicio de la enfermedad,
receptores de órganos procedentes de cadáver, persistencia Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
de la viremia en el momento del inicio de la profilaxis, enfer-
medad multiorgánica e incremento de la inmunosupresión.
Esta profilaxis es variable y dura entre 1 y 3 meses, prolon- Bibliografía
gándose en determinados casos. En casos de infección por el
VIH se mantiene hasta que se produce la recuperación in- r Importante rr Muy importante
mune (elevación por encima de 100 CD4/mm3). ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
Prevención ✔ Epidemiología

La prevención es compleja al ser un virus de distribución

universal y cuya infección es frecuente. ✔
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