VALIDACIÓN DE PROCESOS

EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA

Q.F. Emerson León

Q.F. José Luis Medrano

REUNIÓN TÉCNICA “INSPECCIONES DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA Y AUTORIZACIONES

SANITARIAS DE LABORATORIOS NACIONALES”

Noviembre 2017
 INTRODUCCIÓN

 La validación es una parte esencial de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). Por lo tanto, es un
elemento del programa de garantía de calidad asociado con un producto o proceso. Los principios
básicos del aseguramiento de la calidad tienen como objetivo la producción de productos que sean
adecuados para su uso previsto (calidad, seguridad y eficacia).

 Los pasos en el proceso deben estar bajo control para maximizar la probabilidad de que el producto
terminado cumpla de manera consistente y predecible con todas las especificaciones de calidad y
diseño. La validación de procesos y sistemas es fundamental para lograr estos objetivos. Es por diseño
y validación que un fabricante puede establecer la confianza de que los productos fabricados cumplirán
sistemáticamente con las especificaciones pre-establecidas.

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 PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN (PMV)

Documento que especifica la información

referente a las actividades de validación que la
organización debe realizar, donde se definen
detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validación a ejecutar. Las responsabilidades
relacionadas con dicho plan deben estar
establecidas en el documento.

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 PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN (PMV)
El Plan Maestro de Validación (PMV) debe reflejar los elementos clave del programa de validación,
debe ser conciso, claro y contener al menos lo siguiente:

Política de Validación

Estructura organizativa de las actividades de validación

Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos

Formato de la documentación (por ejemplo, protocolo e informe )

Planificación y Programación

Control de Cambios

Referencias a documentos existentes

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 SECUENCIA DE VALIDACIÓN

CALIFICACIÓN
SISTEMAS DE
INSTALACIONES DE EQUIPOS PROCESOS LIMPIEZA
APOYO CRÍTICO
CDi, CI, CO, CD

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 CALIBRACIÓN Y VERIFICACIÓN
 La calibración y la verificación de los equipos, instrumentos y otros
dispositivos, según corresponda, utilizados en la producción y el control
de calidad, deben realizarse a intervalos regulares.
 El personal que realiza la calibración y el mantenimiento preventivo
debe tener la calificación y la capacitación adecuada.
 Un programa de calibración debe estar disponible y debe proporcionar
información de los instrumentos a calibrar, personas responsables e
intervalos de calibración.
 Debe haber trazabilidad a los estándares (por ejemplo, estándares
nacionales, regionales o internacionales) utilizados en la calibración.
 El instrumento calibrado, y otros dispositivos deben estar etiquetados,
codificados o identificados de otro modo para indicar el estado de la
calibración y la fecha en que se debe realizar la recalibración.
 Cuando el instrumento y otros dispositivos no se hayan utilizado
durante un cierto período de tiempo, su función y estado de calibración
deben verificarse y mostrarse satisfactorios antes de su uso.

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 NO CONFORMIDAD

En el sistema de tratamiento de agua el sensor de temperatura TE50-

5A se evidenció que fue verificado considerando un rango de
temperatura de 30ºC a 90 ºC según certificado Nº 13265 por el
proveedor HITEC S.R.L, sin embargo con el sensor se registra
temperaturas a partir de 20ºC, rango no considerado en la verificación
del equipo.

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 CALIFICACIÓN

“Acción de demostrar que cualquier instalación, sistema y

equipo, trabaja correctamente y conduce a la obtención de
resultados esperados”

 Es un proceso lógico y sistemático y debe comenzar desde la

fase de diseño de las instalaciones, servicios y equipos.
 Cualquier aspecto de operación, incluyendo los cambios
significativos en las instalaciones, sistemas, equipos, materiales
y/o procesos, que puedan afectar la calidad del producto, ya sea
directa o indirectamente, debe ser calificado, según corresponda.

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 CICLO DE VIDA
Validación de Procesos
Riesgos de GMP (VP)
Aspectos de Calidad
minimizados
CP/VP
Combinada
O
Calificación de Desempeño
(CP)
CO/CP
Y/O (a) Combinada
O
Especificación Funcional Calificación de Operación
(FS) (CO)

CI/CO
Combinada

O
Calificación de Diseño Calificación de Instalación
(CD) (CI)

Factory Acceptance Testing (c)

(FAT)

(b) Y/O

Site Acceptance Testing

(SAT)

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 PROTOCOLO

Documento, que se revisa y aprueba antes de ser

ejecutado, que describe la entidad bajo
consideración, las pruebas planeadas y los criterios
de aceptación. Una vez finalizada la prueba, el
protocolo y los resultados sirven de base para
documentar que la entidad funciona según lo
previsto.

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 CALIFICACIÓN DE DISEÑO (CDi)

La calificación debe establecer y proporcionar evidencia

documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos
nuevos o remodelados hayan sido diseñados en
correspondencia con las Buenas Prácticas de Manufactura y
que es conveniente para el propósito proyectado.

Esto aplica cuando las instalaciones, sistemas y equipos no han

sido construidos al momento de su evaluación, de manera que
se pueda prevenir a nivel documental.

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 CALIFICACIÓN DE INSTALACIÓN (CI)
La calificación de instalación (CI)
debe establecer y proporcionar
evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipos
(nuevos o heredados) hayan sido
construidos e instalados en
correspondencia con sus
especificaciones de diseño
previamente establecidas.

Las especificaciones de compra, dibujos (planos y diagramas), manuales, listado de repuestos entre otros, deben verificarse
durante la calificación de la instalación. Ante la ausencia de manuales originales del proveedor en equipos y sistemas
heredados, deben existir como mínimo procedimientos de operación, limpieza y sanitización (cuando procede) y
mantenimiento que demuestren conocimiento de los equipos y sistemas.

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 NO CONFORMIDAD
La calificación de instalación (CI)
debe establecer y proporcionar
evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipos
(nuevos o heredados) hayan sido
construidos e instalados en
correspondencia con sus
especificaciones de diseño
previamente establecidas.

Las especificaciones de compra, dibujos (planos y diagramas), manuales, listado de repuestos entre otros, deben verificarse
durante la calificación de la instalación. Ante la ausencia de manuales originales del proveedor en equipos y sistemas
heredados, deben existir como mínimo procedimientos de operación, limpieza y sanitización (cuando procede) y
mantenimiento que demuestren conocimiento de los equipos y sistemas.

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 CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN (CO)
 La calificación debe establecer y proporcionar evidencia
documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos operan
en correspondencia con sus especificaciones funcionales
(calificación de la operación, CO).

 Las pruebas deben diseñarse para demostrar operación satisfactoria

en el rango de operación normal y en los límites de las condiciones
de operación, incluyendo condiciones de peor caso.

 Los controles de operación, alarmas, interruptores, pantallas y otros

componentes deben ser probados.

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 NO CONFORMIDAD

Los resultados de la calificación del cuarto de estabilidades código

1311001, donde se realiza el estudio de estabilidad del producto XXX a
30° C ± 2° C y 65% ± 5%, no demuestran que la distribución de la
temperatura y humedad dentro del cuarto sea estable, ya que se
evidencia resultados fuera de los criterios de aceptación establecidos.

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 CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (CD)
La calificación debe establecer y proporcionar evidencia
documentada de que las instalaciones, sistemas y equipos se
desempeñan en correspondencia con las especificaciones de
requerimientos del usuario (calificación del desempeño, CD).

La CD debe incluir pruebas que han sido

desarrolladas para demostrar que el
equipo, sistema e instalación se
desempeñan de acuerdo a los parámetros y
especificaciones de los procesos.

La CD debe incluir, pero no se limita, a pruebas, materiales

usados en la producción y empaque, sustitutos calificados o
productos simulados, que hayan sido desarrollados a partir
del conocimiento del proceso, las instalaciones, sistemas o
equipos.

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 NO CONFORMIDADES
La Autoclave XXX, se encuentra calificada con un tiempo de esterilización de 30 minutos a 121 °C, sin embargo el
equipo es utilizado 15 minutos según farmacopea USP, asimismo no se evidencia el tamaño y tipo de la carga
para la evaluación del desempeño.

El reporte de calificación operación de la Autoclave YYY, no evidencia la prueba de penetración de calor,

asimismo, en la calificación de desempeño no se evidencia el cálculo de Fo para determinar la letalidad del
proceso en el tiempo establecido de 132°C por 12 minutos.

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 RECALIFICACIÓN

 De acuerdo con un cronograma definido.

 La frecuencia puede determinarse sobre la base de factores

como el análisis de los resultados relacionados con la
calibración, la verificación y el mantenimiento.

 Recalificación periódica, así como, después de los cambios

(tales como cambios en utilidades, sistemas, equipos, trabajos
de mantenimiento y movimiento).

 Debe considerarse como parte del procedimiento de control de

cambios.

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 CONTROL DE CAMBIOS
 Deben controlarse de acuerdo con un procedimiento
ya que los cambios pueden tener un impacto en una
instalación, sistema o equipo calificado; y un proceso
validado.

 El procedimiento debe describir las acciones a tomar,

incluida la necesidad y el alcance de la calificación o
validación a realizar.

 Deben solicitarse, documentarse y aprobarse

formalmente antes de la implementación. Los registros
deben mantenerse.

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 VALIDACIÓN

Validación
Prospectiva
Acción que demuestra,
en forma documentada,
que un proceso, equipo, Validación
material, actividad o Concurrente
sistema conduce a los
resultados previstos
Validación
Retrospectiva

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 VALIDACIÓN
¿Qué Validamos?
 Métodos Analíticos
 Procesos de Manufactura
 Procesos de Llenado aséptico
 Procesos de Limpieza
 Procesos Térmicos
 Procesos de Filtración
 Sistemas de Apoyo Crítico

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 VALIDACIÓN

¿Por qué validar?

 comprobar la reproducibilidad y
consistencia de un proceso

 Cumplir con los requerimientos

regulatorios

 No poner en riesgo al paciente

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 VALIDACIÓN DE PROCESOS MANUFACTURA

PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN

INFORME DE VALIDACIÓN

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 VALIDACIÓN DE PROCESOS MANUFACTURA
PROTOCOLO DE VALIDACION
 Código de identificación del documento;
 Firmas que confirmen que fue revisado y autorizado por las personas asignadas;
 Objetivo;
 Alcance;
 Responsabilidades;
 Resumen de los equipos, sistemas, áreas o instrumentos, método o proceso objeto del estudio;
 Una descripción completa de las actividades a seguir, pruebas y verificaciones, incluyendo actividades de muestreo
(puntos de muestreo, número y cantidad de muestras y frecuencia) y análisis, cuando aplique;
 Los parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad que se deben determinar;
 Recursos a utilizar;
 Método para analizar los resultados;
 Los criterios de aceptación determinados con anterioridad;
 Referencia al mantenimiento del estado validado y programas de apoyo, al menos con respecto a las desviaciones y
control de cambios.

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 VALIDACIÓN DE PROCESOS MANUFACTURA
INFORME DE VALIDACIÓN
 Título
 Objetivo de la validación
 Referencia al protocolo
 Lotes utilizados
 Métodos utilizados para analizar resultados
 Los resultados (Detalles de los métodos para
registrar y evaluar los resultados, incluido el
análisis estadístico).
 Revalidación
 Desviaciones
 Control de Cambios

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 REVALIDACIÓN

 Cambio significativo (como cambio en la fórmula

maestra, especificaciones, los métodos analíticos, el
fabricante del material de partida);

 Cambio de procedimientos operativos estándar (POE) y

 Cambio en el proceso de limpieza y/o sanitización.

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 NO CONFORMIDAD

En la validación del proceso de manufactura XXX se evidencia que la fórmula utilizada en los lotes de
manufactura (A, B y C) que ingresaron a validación no corresponden a la formula declarada y autorizada en
DIGEMID: Formula utilizada para la manufactura de 1000 L: Glicerina XXX kg, Propilenglicol YYY kg y Sacarina
Sódica ZZZ kg, siendo la formula registrada en DIGEMID 10ml, calculada para 1000 L: Glicerina WWW kg,
Propilenglicol TTT kg y Sacarina Sódica UUU kg, por lo que el producto no cuenta con la validación del
proceso de fabricación.

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 REVALIDACIÓN

 Cambio significativo (como cambio en la fórmula

maestra, especificaciones, los métodos analíticos, el
fabricante del material de partida);

 Cambio de procedimientos operativos estándar (POE) y

 Cambio en el proceso de limpieza y/o sanitización.

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 REVALIDACIÓN PERIODICA

La revalidación periódica se debe

realizar para evaluar los cambios del
proceso, que pueden ocurrir
gradualmente durante un período de
tiempo o debido al desgaste del equipo.

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 VALIDACION LIMPIEZA

Evidencia documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado para

las áreas y equipos usados en la fabricación de medicamentos reduce a un
nivel aceptable los residuos (agente de limpieza y producto procesado).

Etapa de Elaboración del

Etapa de Acción
Investigación Informe

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 VALIDACION DE LIMPIEZA
Etapa de Investigación:

 Se debe contar con procedimientos escritos que detallen el proceso

de limpieza de equipos y aparatos.
 Selección de producto representativo “Peor Caso” (Esta selección
puede estar basada en la solubilidad, dificultad de limpieza, toxicidad,
etc.).
 Determinación de limites de aceptación (Principio activo, Detergente y
Microbiológico).
 Validación del método analítico a utilizar (Limite de detección, Límite
de cuantificación, etc.).
 Determinación de los puntos de muestreo.

 Método de muestreo (Hisopado o agua de ultimo enjuague).

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 VALIDACION DE LIMPIEZA

Etapa de Investigación:
Evaluación del procedimiento de limpieza del equipo

 Desmontaje del sistema.

 Agente de limpieza (concentración y volumen de solución)
 Calidad del agua.
 Tiempo y temperatura.
 Velocidad de flujo, presión y enjuague.
 Complejidad y diseño del equipo.
 Capacitación de operadores.

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 VALIDACION DE LIMPIEZA
El Protocolo de validación de limpieza debe incluir:
 El objetivo del proceso de validación;
 Las personas responsables de realizar y aprobar el estudio de validación;
 La descripción del equipo que se utilizará, marca, modelo, número de
serie u otro código único;
 El procedimiento de limpieza (el intervalo puede ser parte del estudio de
desafío de la validación).
 Tipos de solventes utilizados y la cantidad de ciclos de limpieza;
 Los procedimientos de muestreo;
 El método analítico (HPLC, UPLC, TOC);
 Los datos sobre los estudios de recuperación (se debe establecer la
eficiencia de la recuperación de la técnica de muestreo);

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 VALIDACION DE LIMPIEZA
El Protocolo de validación de limpieza debe incluir:

 La selección del agente de limpieza debe justificarse científicamente sobre

la base de un estudio que contenga:
 La solubilidad de los productos procesados
 El diseño y la construcción de los equipos y materiales de superficie a
limpiar;
 La seguridad del agente de limpieza;
 La facilidad de eliminación y detección del agente de limpieza
 La temperatura y volumen mínimo de agente de limpieza y solución
de enjuague

 Los limites de aceptación (Justificados científicamente).

 Revalidación.
 Desviaciones
 Controles de cambio
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 VALIDACION DE LIMPIEZA

ETAPA DE ELABORACIÓN DEL INFORME

Deben conservarse los registros de limpieza pertinentes (firmados

por el operador, verificados por producción y revisados por garantía
de calidad) y los datos fuente (resultados originales). Los resultados
de la validación de limpieza deben presentarse en informes de
validación de limpieza que indiquen el resultado y la conclusión.

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 NO CONFORMIDAD
La Validación del Procedimiento de Limpieza de los Equipos Frewitt-seula, según el Protocolo de Validación N° 0409095,
considera como puntos de muestreo para al activo, únicamente en zonas de material acero inoxidable, sin embargo el equipo
cuenta con zonas de material silicona, asimismo, este último material, no es considerado como parte del estudio de
recuperación en la validación de la técnica analítica, donde se evaluó únicamente la recuperación en el material acero
inoxidable.

La Técnica Analítica para el Análisis de Trazas de Tamoxifeno N° 02B159701X.F104072 V6, versión vigente aprobada 2013-02-
11, en el punto 1.1.9 Calculo de resultados, no considera el factor de corrección determinado durante la Validación de la
Técnica Analítica, donde se determinó como factor de corrección 1.1, el cual no figura en la fórmula de cálculo final de
concentración de Tamoxifeno.

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