DIABETES

MELLITUS TIPO 1
Int. Nicolás Morales Sáez
Dra. Lilian Sanhueza
Internado Diferenciado de Medicina Interna - USACH
CAHBLT, Agosto 2004
DIABETES MELLITUS
Clasificación etiológica

 Diabetes tipo 1 (DM-1)

 Mediada inmunológicamente
 Idiopática
 Diabetes tipo2 (DM-2)
 Otros tipos específicos de diabetes
 Diabetes mellitus gestacional

ADA. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl 1): S5-S10.
DEFINICION
DM tipo 1
 Se caracteriza por la destrucción de
la célula beta del islote pancreático
que lleva a una deficiencia absoluta
de insulina
 Se distinguen dos subtipos
 Diabetes tipo 1A autoinmune

Diabetes tipo 1B idiopática
 Términos en desuso
 Diabetes juvenil
 Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente
(DMID)
DEFINICION
Entidades relacionadas

 LADA
 Diabetes autoinmune latente del adulto
 Diabetes intermedia

Flashbut diabetes o DM tipo 2 atípica

García de los Ríos, M. Clasificación, diagnóstico y pesquisa de la diabetes mellitus. En: García de
los Ríos, M (ed.). Diabetes Mellitus. 2° ed. 2003: 23-32.
EPIDEMIOLOGIA
 Características generales
 Patología crónica frecuente del niño
 Incidencia en aumento a nivel global
con presentación a edades más
tempranas
 Variabilidad geográfica (estudios de
migrantes)
 Etnicidad: población caucásica (>
escandinava)
 Estacionalidad invernal (ambos
hemisferios)
 Modelo de estudio epidemiológico
EPIDEMIOLOGIA
Incidence Type 1 Diabetes
per 100,000 per year Children <=14
40
35
30
25
20
15
10
5
0
la

ia

d
en it

da
na

io
el

SA
ar
ue

an
a

in
az
ra

an
hi

uw

nl
ez

rd
Is

L
C

C
en

Fi
Sa
D
V

Karvonnen et al., Diabetes Care, 23:1516, 2000

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EPIDEMIOLOGIA
Type 1 diabetes in Finland
Incidence /100,000 children age 0-14
60

50

40

30

20

10

0
1950 1960 1970 1980 1995

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EPIDEMIOLOGIA
Finland Incidence Type 1
DM/100K 1965-1996
50
45
40
35
30
1-4 yrs
25
5-9 yrs
20
10-14 yrs
15
10
5
0
Yrs. 65-74 75-84 85-96

Diabetes Care: 22:1066-1070

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EPIDEMIOLOGIA
Finland Type 1 Diabetes Incidence
1965-1996 (32 years)
Relative Percent Increase
350

300

250
200
150

100

50
0
Age 1-4 Age 5-9 Age 10-14
Diabetes Care: 22:1066-1070

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EPIDEMIOLOGIA
Worldwide Incidence of Type 1 Diabetes
in Children < 14 Years, by Sex
Finland
Sardinia
US White
US Black
UK, Oxford
Denmar k
Germany
Hungary
Poland
Romania
Israel
Hong Kong
China, Beijing
0 10 20 30 40 50
Incidence (per 10 0,000/year)
Karvonen et al., Diabetes Care, 23, 2000 Boys Girls

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EPIDEMIOLOGIA
Relative Increase in Incidence of Type
1 Diabetes in Children < 14 Years
10 UK
Increase in Incidence % per Year

Hungary
8
Hawaii
China
6
Poland, Krakow
Slovakia
4
Norway
USA, Allegheny
2
Sweden
Lithuania
0
Estonia
-2 USA, CO

Change globally: 2.5 % per year (2.32-2.66)

Onkamo et al, Diabetologia 42, 1999

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EPIDEMIOLOGIA
 Chile
 Prevalencia
 Escolares RM (1989): 24/100 000
 Incidencia
 Menores de 15 años, Santiago
 Período 1987-1992: 2.5/100 000 (tasa baja)
 Período 1994-2000: 4.5/100 000 (tasa
intermedia)


Etnicidad, IX Región
 Niños mapuche: 0,42/100 000
 Niños caucásicos: 1,47/100 000
Carrasco M, Pérez F, Larenas G. Epidemiología de la diabetes mellitus. En: García de los Ríos, M
(ed.). Diabetes Mellitus. 2° ed. 2003: 33-41.
EPIDEMIOLOGIA
 Chile
 Incidencia según edad y sexo
 Menores de 15 años, RM, 1986-2000
0-4à 2,12/100 000
5-9à 3,31/100 000
10-14 à 4,60/100 000 (p<0.05)

Hombres 3,08/100 000

Mujeres 3,50/100 000

 Estacionalidad
 Otoño/invierno (brecha reducida
actualmente)
Carrasco M, Pérez F, Larenas G. Epidemiología de la diabetes mellitus. En: García de los Ríos, M
HISTORIA NATURAL
Natural History of Type 1 Diabetes
PUTATIVE
ENVIRONMENTAL
TRIGGER

CELLULAR (T CELL) AUTOIMMUNITY

HUMORAL AUTOANTIBODIES
(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab,
BETA CELL MASS

etc.)
LOSS OF FIRST
PHASE
INSULIN RESPONSE
(IVGTT)
GLUCOSE INTOLERANCE
GENETIC INSULITIS (OGTT)
PREDISPOSITI BETA CELL CLINICAL
ON INJURY ONSET
“PRE”-
DIABETE
S DIABETES

TIME

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HISTORIA NATURAL

Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004;
328: 750-4
ETIOPATOGENIA
 Heterogeneidad patogénica
 Genética
 protector v/s susceptible
 Precipitantes ambientales
 Virus

Dieta

Estrés
 Autoinmunidad: autoantígeno
 Insulitis

Pérdida progresiva masa celular β
(prediabetes)
 DM-1
ETIOPATOGENIA
Genética

Natural history of type 1 diabetes

? Initiators
- virus?
- diet?
Promoters
- genes?
- virus?
- diet ?

Genetic Clinical
Autoimmunity
susceptibility diabetes

No autoimmunity Remission

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ETIOPATOGENIA
The HLA Region (6p21.31)Genética
Which HLA Loci Are Involved ?
Class III
Class II (1.1 Mb) (0.7Mb) Class I (2.2Mb)

DP DQ DR B C A

DP DQ DR B C A
Centromere Telomere

+ +++ +++ ? ? +
Frequent Class I-like genes
Recombination Complement and pseduogenes
DQA1*0301 DR3
and Cytokines
DQB1*0302 DR4
Recombination Recombination
is Rare is Rare

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ETIOPATOGENIA
Type 1A Diabetes Genética

• Monogenic • Polygenic
APS-I (AIRE)
XPID (Scurfin:Foxp3) NOD Mouse

?APS-II
• Oligogenic
BB rat (Ian4/5+MHC) ?Type 1A
LETL Rat (Cblb+MHC)
IDDM17
?=Polygenic/Heterogeneous
BDC

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ETIOPATOGENIA

Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004;
328: 750-4
ETIOPATOGENIA
Ambiente

Natural history of type 1 diabetes

Initiators Promoters
- virus?
- diet?
? - genes?
- virus?
- diet ?

Genetic Clinical
Autoimmunity
susceptibility diabetes

No autoimmunity Remission

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ETIOPATOGENIA
Ambiente

Hyoty H, Taylor KW. The role of viruses in human diabetes. Diabetologia 2002; 45:1353-
61.
ETIOPATOGENIA
Ambiente

Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004;
ETIOPATOGENIA
Autoinmunidad

Natural history of type 1 diabetes

Initiators Promoters
- virus? - genes?
- diet? - virus?
- diet ?

Genetic Clinical
Autoimmunity
susceptibility diabetes

No autoimmunity Remission

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 ETIOPATOGENIA
Autoinmunidad

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Notkins, AL, Lernmark, A. Autoimmune type 1 diabetes: resolved and unresolved issues. J Clin Invest 2001; 108
ETIOPATOGENIA
Autoinmunidad
 Tolerancia alterada
 Mecanismos
 deleción clonal, anergia y supresión de CT
 Autoanticuerpos
 Anticuerpos antislotes pancréaticos [ICA]
 (+) 75% DM-1 reciente
 Antidecarboxilasa del ácido glutámico
[antiGAD]
 (+) 60-80% DM-1 reciente

Antitirosina fosfatasa IA: [IA-2]
 (+) 45-75% DM-1 reciente (variable según
edad)
 ETIOPATOGENIA
Autoinmunidad

Antígeno Sensibilidad
Insulina 49-92%
GAD (Acido Glutámico Decarboxilasa) 84%
ICA 512 [IA-2] 74%
IA-2 beta 61%
Carboxipeptidasa H 10%
GLIMA38 14%
GM2-1 ?
ICA69 ?
ICA12 <20%
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Notkins, AL, Lernmark, A. Autoimmune type 1 diabetes: resolved and unresolved issues. J Clin Invest 2001; 108
ETIOPATOGENIA
Autoinmunidad

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ETIOPATOGENIA
Autoinmunidad
Progression to Diabetes vs Number of Autoantibodies
(GAD, ICA512, Insulin)
Percent not Diabetic
1 00

80

60 3 Abs
2 Abs
40 1 Ab

20

0
0 2 .5 5 7.5 10 12.5 15
Years of Follow-up
3 Ab n = 41 17 8 1
Notkins,
2 Abs n = 44 AL,
27 Lernmark,
15 A. Autoimmune
4 type
2 1 diabetes:
1
1 Abs n = 93 23 14 10 6 resolved
4 Verge et al. Diabetes,
and unresolved issues. J Clin Invest 2001; 108 (9): 1247-
52. 1996;45;926
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ETIOPATOGENIA
Insulitis

Pancreatic
CD8+ Islet
En- lymph node
viron-
ment Perforin? Co-stimu-
latory
• • • signals
•
•
•

•
•
•
• •
•
•
• DC
••
• •
β •
•
• •
• DC

IL-1
O2 TNFα
NO • •

• • β ••• Th1
• •
• • •
• •
MØ
Fas
FasL IFNγ
T- and B-cell
Th1 clonal ex-
pansion

Mandrup-Poulson
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ETIOPATOGENIA
Insulitis

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HISTORIA NATURAL

Devendra D, Liu E, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: recent developments. BMJ 2004;
328: 750-4
CLINICA
 Presentación
 Edades más frecuentes
 10 -14 años
 6 - 8 años

 Síndrome diabético agudo

 Polidipsia - polifagia - poliuria (enuresis)
 Pérdida de peso asociada a astenia
progresiva, calambres e irritabilidad
 Cetoacidosis diabética
 Anorexia, nauseas, vómitos, dolor abdominal
Mella I, García H. Diabetes en el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
CLINICA
 Evolución
 Primera etapa (1-3 meses)
 Elevados requerimientos de insulina
asociado a glucotoxicidad sobre célula
beta
 Período de remisión parcial o total
 Denominado también como ”luna de
miel“

Ocurre en un 30% de los casos

En remisión parcial requerimientos bajan
en días o semanas a menos de 0,3
U/Kg/día
 Duración variable
CLINICA
 Evolución
 Período de intensificación
 Luego de remisión aumentan
progresivamente los requerimientos
insulínicos a 0,7-1,5 U/Kg/d
 Hiperglicemia nocturna (insulinopenia
severa)

 Examen físico

Enflaquecemiento y deshidratación
 Hepatomegalia leve transitoria
 Vulvitis o balanitis

CLINICA
Lactantes y pre-escolares
 Comienzo
 Enfermedad aguda febril con CEG,
vómitos y deshidratación
 Poca glucosuria, no hay cetonuria
 Evolución
 Es raro el período de remisión (más
breve)
 Mayor riesgo de deshidratación
hiperosmolar (cetogénesis
disminuida)
LABORATORIO
 Marcadores de autoinmunidad
 ICA
 Método: IFI
 Valor medido en JDF: >20 JDF
autoinmune
 AntiGAD e IA-2

Método: RIA

Nuevos kits
 Valor según DS (>3DS)
 Otros marcadores
 HLA u otros marcadores genéticos

Proinsulina, amilina, leptina, apoproteínas
LABORATORIO
 Predictores de DM-1
 PTGI
 Preparación similar a PTGO
 Requiere seguimiento
 Pubertad: repetir test
 PTGO

Carga de glucosa: 1,75 g/Kg (máx. 75g sol
25%)

Indicaciones
 Hiperglicemia leve transitoria (infección o estrés
agudo)
 Glucosuria con normoglicemia

Mella I, García H.Pesquisa DM-1

Diabetes en el enadolescente.
niño y el familiares de DM-1
En: García índice
de los Ríos, M (ed.). Diabetes
Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
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LABORATORIO
 Predictores de DM-1
 PTGI (IVGTT)
EARLY LOSS IVGTT ICA+ INFANTS: Individual insulin concentrations during IVGTTs

performed to A) ICA negative children 1–5 years of age, B) ICA positive children who had not progressed
to diabetes by May 2001, and C) ICA positive children who had developed clinical Type I diabetes by May
2001. (From: Keskinen P, Korhonen S, Kupila A, Veijola R, Erkkila S, Savolainen H, Arvilommi P, Simell T, Ilonen
J, Knip M, Simell O: First-phase insulin response in young healthy children at genetic and immunological risk for
Type I diabetes. Diabetologia 45:1639-48, 2002)

A B C
1 80

1 60

1 40

1 20
Insulin (m U/l)

1 00

80

60

40

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Time (min)

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 DIAGNOSTICO
 Criterios

Engelgau, M. Diabetes diagnostic criteria and impaired glycemic states: evolving evidence base. Clinical Diabetes
2004;22(2): 69-70.
TRATAMIENTO
 Pilares
 Administración de insulina
 Alimentación adecuada
 Ejercicio programado AUTOCONTROL
 Apoyo psicológico
 Educación a paciente y padres
 Objetivo
 Mantener control metabólico que permita
un desarrollo físico, puberal y mental
normal, evitando además las
complicaciones agudas y crónicas
Mella I, García H. Diabetes en el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
 TRATAMIENTO
 Administración de insulina
 Conceptos
 Cálculo según peso
 Control con doble o triple dosis insulina
NPH
 Usar mezcla NPH/IC si inestabilidad
metabólica
 Utilizar insulinas humanas
 Menos inmunogénicas
 Menor resistencia insulínica
 Menor lipodistrofia
Mella I, García H. Diabetes en el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes Mellitus. 2° ed.
Tratamiento intensificado en adolescente
 2003:260-278.

disminuye
Diabetes Control and Complicationscomplicaciones
Trial, Epidemiology of Diabetescrónicas
Interventions and Complications
Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1A diabetes four years after a
SEGUIMIENTO
 Péptido C
 Indice de secreción de insulina al
inicio de la enfermedad
 Aumenta en período de remisión
 Hemoglobina glicosilada
 HbA1c
 Control cada 3 meses
 Objetivo
 Lactantes y preescolares < 8.5%
 Escolares y adolescentes < 7.0%

Mella I, García H. Diabetes en el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
PREVENCION
 Primaria
 No hay evidencia que la sustente en
base a los métodos de pesquisa
disponibles
 Secundaria
 Pesquisa de microalbuminuria (> 5
años de evolución)
 Fondo de ojo anual (> 5 años de
evolución)
 Perfil lipídico: LDH < 70
Mella I, García H. Diabetes en el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
NUEVAS TERAPIAS
 Protocolo de Edmonton
 Inmunosupresores
 daclizumab, sirolimus y tracolimus
 Transplante de islote pancrético
 Indicaciones
 DM-1 > 5 años de evolución
 Progresión de complicaciones secundarias a
pesar de optimo régimen con insulina
 Fracaso de tratamiento intensivo con insulina
con inestabilidad metabólica

Atkinson MA, Eisenbarth GS.Type 1A diabetes: new perspectives on disease

pathogenesis and treatment. Lancet 2001; 358:221-9.

Mella I, García H. Diabetes en el niño y el adolescente. En: García de los Ríos, M (ed.). Diabetes
Mellitus. 2° ed. 2003:260-278.
NUEVAS TERAPIAS

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DM 1 IDIOPATICA
DM-1B
 Clínicamente semejante a forma
clásica
 No se ha encontrado evidencia de
autoinmunidad o asociación a sistema
HLA
 ¿DM tipo 1 clásica en la que aún no se
logra identificar fenómeno
autoinmune?
LADA
LADA: Latent Autoimmune Diabetes Adults
in UKPDS study
% GAD + Insulin by 6 Years
35 45
40
30
35
25 30
20 25
15 20
15
10 10
5 5
0 0
2 5-3 5 5-6 ICA GA 0A
4 5 + D6 5 b
+
AGE

Turner et al. Lancet 1997;350:1288-93

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DIABETES INTERMEDIA
Distribution of Body Mass Index by
Type of Diabetes Age 10-19 years at diagnosis
Barbara Davis Center for Childhood Diabetes
Denver, CO

120
Type 2
100
Number of subjects

Type 1
80
60
40
20
0
<19 19-21 22-24 25-27 28-30 31-33 34+
BMI
Dabelea

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Gracias por
vuestra
atención