INSTITUTO TECNOLÓGICO SUPERIOR

P’URHÉPECHA

DIVISIÓN DE ESTUDIOS PROFESIONALES

DEPARTAMENTO DE INGENIERÍA BIOMÉDICA
7mo SEMESTRE
INVESTIGACION DOCUMENTAL SOBRE
NANOPARTICULAS DE ORO EN EL
DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DEL
CANCER

UNIDAD IV: BIOMATERIALES

Presenta: METALICOS
EDER AGUSTÍN FABIÁN TINOCO
ADELINA AGUSTÍN AGUSTÍN
YADIRA LEON JACOBO
JANETH HERRERA GONZALEZ
AGUSTIN AGUILAR GREGORIO
Unidad I
GRISELDA UBALDO ALEJO
LORENA ZALPA LÓPEZ
Asignatura:
BIOMATERIALES

Profesor:
DR. VICTOR IVAN MACIAS ANDRES

CHERÁN, MICHOACÁN 12 de Noviembre del 2018

 Abstract. ii

El cáncer es una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo, lo que pone de
manifiesto que las terapias disponibles hoy en día, no son óptimas, siendo en muchos casos los
efectos secundarios el gran problema. La nanotecnología está adquiriendo gran interés en este
campo, en concreto, la aplicación de nanopartículas en la terapia del cáncer. Entre las distintas
nanopartículas, las nanopartículas de oro han demostrado ser prometedoras en una amplia gama
de aplicaciones biomédicas tanto en diagnosis como, en terapia (ya sea en la terapia por hipertermia
como en la de la vectorización de fármacos).
Estas aplicaciones son posibles gracias a las propiedades ópticas que poseen estas
nanopartìculas derivadas de su plasmón de superficie. Una de las perspectivas futuras de las
nanoparticulas de oro es poder combinar la terapia y la diagnosis en cáncer, denominada
teragnosis..
 Tabla de Contenido. iii

Lista de figuras. .............................................................................................................................. iv

Capítulo 1 Introducción. ................................................................................................................. 1
Capítulo 2 Nanotecnología y nano medicina. ................................................................................ 3
2.1 Nanotecnología en medicina ................................................................................................. 4
Capítulo 3 Definición, propiedades, síntesis y funcionalizacion de las Nanoparticulas de Oro
(AuNPs) .......................................................................................................................................... 5
3.1 Nanoparticulas de Oro (AuNPs) ........................................................................................... 5
3.2 Propiedades ........................................................................................................................... 6
3.2.1 Biocompatibilidad y baja toxicidad ............................................................................... 6
3.2.2 Facilidad de síntesis y multifuncionalidad ..................................................................... 7
3.2.3 Propiedades fototérmicas ............................................................................................. 12
Capítulo 4 Aplicaciones en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de las AuNPs .................... 15
4.1 Direccionamiento ................................................................................................................ 15
4.2 Efecto Fototermico.............................................................................................................. 16
4.2.1 Administración de fármacos ........................................................................................ 17
4.3 Deteccion del tumor mediante imagen fototermica ............................................................ 18
4.4 Combinación de Hipertermia y Administracion de Farmacos ............................................ 19
Conclusiones ................................................................................................................................. 21
Referencias .................................................................................................................................... 22
 Lista de figuras. iv

Figura 1 Escala comparativa de tamaños para encuadrar correctamente el mundo de los

nanomateriales ........................................................................................................................ 3
Figura 2 Pasos en la síntesis general de nanopartículas inorgánicas .............................................. 8
Figura 3 Métodos para la síntesis química, física y biológica de AuNPs ....................................... 9
Figura 4 Diversas nanoestructuras conteniendo oro. .................................................................... 10
Figura 5 (A) Mecanismo directo(B) Mecanismo mediado por linker. ......................................... 11
Figura 6 Métodos de conjugación de moléculas funcionalizadoras a AuNPs .............................. 12
Figura 7. Representación esquemática de la formación del plasmon de superficie...................... 13
Figura 8 Esquema que ilustra la liberación del fármaco en una AuNPs recubierta de cadenas
polimericas. ........................................................................................................................... 17
 1

Capítulo 1

Introducción.

Uno de los principales retos a los que se enfrentan los científicos hoy en día es la
lucha contra el cáncer, una de las principales causas de muerte en el mundo. Según el
National Cancer Institute de los Estados Unidos de América, en 2016 murieron alrededor
de 8,2 millones de personas a causa de esta enfermedad en cualquiera de sus variantes, lo
que supone alrededor del 15% del total de fallecimientos.
Cuando nos referimos al cáncer, en realidad estamos hablando de un conjunto de
dolencias cuyo nexo de unión es el crecimiento rápido y sin control de un conjunto de
células (tumor). Este tipo de anomalías puede aparecer en cualquier parte del cuerpo y bajo
múltiples apariencias, lo que dificulta el estudio y tratamiento de esta enfermedad. Además,
estas células “malignas” tienden a “invadir” células sanas que se encuentran a su alrededor
o, incluso, migrar a través del sistema circulatorio o linfático
Con el fin de expandirse por otras zonas del cuerpo en lo que se conoce como
metástasis, aumentando el impacto dañino en la salud del paciente. [3]
Sin embargo, a pesar de la gran variabilidad existente, todos los tipos de cáncer
comparten ciertos requisitos: las células que los componen necesitan un mayor aporte de
nutrientes y oxígeno que las células normales para proseguir con su descontrolado
crecimiento y poseen una serie de mecanismos adoptados para “engañar” al sistema
inmunitario, a fin de poder extenderse sin límites [4]
A día de hoy, los principales tratamientos contra el cáncer son tres: cirugía,
quimioterapia y radioterapia. La cirugía es, actualmente, el método más rápido y directo,
pero presenta una serie de desventajas como el hecho de que sea un procedimiento
altamente invasivo y que no sea posible llevarlo a cabo con todos los tumores y, además,
necesita un análisis extensivo del tamaño y la situación del tumor. La quimioterapia
consiste en el uso de fármacos que evitan que las células tumorales sigan creciendo y
dividiéndose mientras que la radioterapia consiste en la irradiación de las zonas tumorales
con rayos X o gamma para la destrucción de dichas células. A pesar de los avances en estas
 2

dos últimas, queda mucho por mejorar, ya que ni la quimioterapia ni la radioterapia son
eficaces al 100% y dan lugar a multitud de efectos secundarios. Estos efectos secundarios
son debidos a su baja selectividad ya que es imposible evitar el daño que producen en las
células sanas del organismo. Muchas de las esperanzas para vencer este mal tan extendido
están puestas en una rama de la ciencia denominada nanociencia y en nuestro caso muy
específicamente la nano-medicina.
Para ello, la nano-medicina es un área en continuo desarrollo que está demostrando
ser una herramienta muy valiosa en la batalla contra esta enfermedad, pues Entre las
distintas nanopartículas, aquellas basadas en oro (AuNPs) han recibido una gran atención
debido a sus propiedades ópticas, tanto por sus aplicaciones en terapia fototérmica, y en la
administración de fármacos antitumorales, como en sus aplicaciones como agentes de
imagen [1][2].
En esta investigación documental analizaremos las propiedades más interesantes de
las AuNPs desde el punto de vista de sus aplicaciones terapéuticas y, seguidamente,
abordaremos los recientes avances recogidos en la bibliografía tanto en lo que se refiere a
su aplicación en diagnóstico y terapia del cáncer.
 3

Capítulo 2

Nanotecnología y nano medicina.

Según el Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI), “la nanotecnología

puede definirse como la ingeniería de la materia a escalas de menos de 100 nm con el
propósito de obtener propiedades y funciones dependientes del tamaño”.
La misma posee un rango de innovación que llega desde las más avanzadas
experiencias científicas, hasta la producción industrial y la creación de los utensilios más
cotidianos, debido a la facilidad que provee para el manejo de la materia a escalas
diminutas.

Figura 1 Escala comparativa de tamaños para encuadrar correctamente el mundo de los

nanomateriales

Para muchos, la nanotecnología surgió a partir del discurso pronunciado por el

físico y ganador del Premio Nobel, Richard Feynman en su conferencia “Hay mucho lugar
al fondo” en el año 1959. Fue allí donde expuso la posibilidad de fabricar materiales “átomo
 4

por átomo”. A partir de esto fue que comenzó una ininterrumpida carrera tecnológica para
hacer realidad esa idea, se hicieron grandes avances en la microscopía con la invención del
Microscopio de Túnel de Barrido que hizo posible la observación y manipulación de la
materia a escala atómica y la producción de nuevos materiales con cualidades asombrosas.

Incluso hoy en día, la Nanotecnología se continúa viendo como algo perteneciente

a la Ciencia Ficción, guardada en un futuro lejano propio únicamente de la imaginación.
Sin embargo, ya se encuentra en aplicación para la producción de bienes, salud, medio
ambiente, etc. y es vista por la comunidad científica como uno de los más innovadores y
ambiciosos proyectos de la tecnología, que fomenta la labor interdisciplinaria en diversos
campos.
2.1 Nanotecnología en medicina

Actualmente, entre los más diversos usos que se le da a la nanotecnología,

probablemente uno de los más maravillosos y útiles sea en el campo de la Medicina. Desde
siempre se ha sabido que los grandes avances en la medicina han ido a la par del desarrollo
tecnológico y científico, ofreciendo a los especialistas nuevos saberes y herramientas que
han permitido crear y fortalecer modernas formas de enfrentarse a las incontables
enfermedades que aquejan a la humanidad [8]. La aplicación de la nanotecnología al sector
de la salud ha dado origen a una nueva disciplina llamada nanomedicina, cuyo objetivo
principal es el desarrollo de herramientas para diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades
cuando están todavía en estados poco avanzados o en el inicio de su desarrollo. Nuevas
terapias que desafíen los paradigmas existentes son necesarias para el tratamiento del
cáncer. Para ello, la nanomedicina utiliza dispositivos fabricados a partir de
nanoestructuras capaces de interactuar a nivel molecular con las células de nuestro cuerpo,
con el fin de aplicar “nanoterapias”, dirigidas específicamente a los tejidos y órganos
enfermos y evitando dañar a las células sanas circundantes, éntre las que destaca el uso de
nanoparticulas de oro[9]
 5

Capítulo 3

Definición, propiedades, síntesis y funcionalizacion de las

Nanoparticulas de Oro (AuNPs)

3.1 Nanoparticulas de Oro (AuNPs)

Las nanopartículas de metales nobles y, más específicamente, las nanopartículas de

oro (AuNPs), exhiben unas excelentes propiedades físicas, químicas y biológicas, que son
intrínsecas a su «tamaño nanométrico». Destacan especialmente sus peculiares e
inesperadas propiedades fototérmicas, por las que al ser activadas en presencia de luz láser,
desprenden calor, actuando como auténticos «nano-calefactores». Las AuNPs pueden ser
producidas con distintos tamaños y formas y ser fácilmente funcionalizadas con un amplio
abanico de ligandos (anticuerpos, polímeros, sondas de diagnóstico, fármacos, material
genético…). Por todo ello, las AuNPs despiertan un gran interés en elcampo biomedico.
En los últimos años, la comunidad científica ha dirigido notables esfuerzos a la
investigación y aplicación de las AuNPs en la detección precoz, diagnóstico y tratamiento
del cáncer [8], tal y como lo demuestra el gran volumen 223 de excelentes trabajos de
investigación que están siendo publicados en este campo. En este sentido, es preciso
subrayar el excepcional interés de la estrategia dirigida a diseñar nanoplataformas
«duales», en las que se combinan -gracias a la utilización de AuNPs-, los principios de
diagnóstico y terapia del cáncer. [10]
La utilización de oro con fines médicos no es nueva, sino que se remonta a la
antigüedad, existiendo constatación de la utilización de oro coloidal en China en 2500 AC.
En el siglo XVI el oro era utilizado para tratar la epilepsia y a principios del siglo XIX era
el fármaco de elección para el tratamiento de la sífilis. El descubrimiento por Robert Koch
del efecto bacteriostático del cianuro de oro frente al bacilo de la tuberculosis, marca el
comienzo su utilización en medicina moderna siendo introducido en la terapia de la
tuberculosis en 1920 [1]. Una de las indicaciones actuales más importantes del oro es en el
tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades reumáticas, incluyendo psoriasis
 6

y lupus eritematoso [2]. En el tratamiento de la artritis reumatoide en principio se utilizaron

tiolatos (tiomalato, tioglucosa…) de oro que eran inyectados intramuscularmente en forma
de solución. Pero estos compuestos, que experimentaban una rápida distribución a órganos
como el riñón, hígado y bazo, no estaban exentos de poder causar desórdenes sanguíneos
así como nefro- y hepatotoxicidad. [4]

3.2 Propiedades

Las AuNPs presentan, en principio, una baja toxicidad y, como acabamos de

comentar, unas propiedades peculiares e increíblemente interesantes las cuales pueden ser,
modificadas mediante su funcionalización con múltiples ligandos, con la finalidad de
obtener nanosistemas óptimos para las distintas aplicaciones terapéuticas.

3.2.1 Biocompatibilidad y baja toxicidad

Es muy importante disponer de información fiable acerca del perfil de toxicidad in
vivo de las AuNPs aisladas y formando parte de nanoconjugados y otros nano-
transportadores, de cara a su posible aplicación en clínica.
En consecuencia, de entrada cabría esperar que las AuNPs presentasen una baja
toxicidad y elevada biocompatibilidad. Efectivamente, de acuerdo con Connor y col, los
núcleos de oro de las nanopartículas son inertes y no-tóxicos [9]. Sin embargo, en la
bibliografía reciente existen discrepancias acerca de su citotoxicidad, que podrían guardar
relación con los diferentes tamaños y formas de las AuNPs investigadas así como con los
distintos agentes empleados para su estabilización y funcionalización, los cuales otorgan a
las AuNPs características superficiales distintas.
En un estudio que tuvo por objeto determinar la citotoxicidad e inmunogenicidad
de las AuNPs frente a células macrofágicas RAW264.7, se observó que las AuNPs no son
tóxicas y no dan lugar a la secreción de citoquinas proinflamatorias TNF-α y IL1-β, siendo,
además, internalizadas por los cuerpos lisosomales dispuestos en forma perinuclear. Estos
resultados subrayan las propiedades no citotóxicas y no inmunogénicas de las AuNPs y su
 7

biocompatibilidad, corroborando su excelente potencial en nanoinmunología,

nanobiotecnología y nanomedicina [10].
Se ha demostrado que las características superficiales de las AuNPs influyen en su
toxicidad. Las nanoestructuras catiónicas presentan mayor toxicidad que las aniónicas: las
nanopartículas aniónicas con núcleo de tamaño 2 nm son prácticamente no tóxicas mientras
que las equivalentes catiónicas son moderadamente tóxicas encontrándose la toxicidad
probablemente relacionada con la lisis celular (mediada inicialmente por una unión
electrostática) dependiente de la concentración [3]. Se observó que AuNPs (con forma de
nanocilindros) que habían sido estabilizadas con bromuro de hexadecil-trimetilamonio
(BHTA) mostraban una fuerte citotoxicidad, por lo que se procedió a su modificación con
polietilenglicol (PEG) mediante adición de PEG-SH a la solución anterior y eliminación
del exceso de BHTA mediante diálisis. Se comprobó que las AuNPS-PEGiladas muestran
una superficie próxima a la neutralidad y una baja toxicidad in vitro. Además, cuando se
administran por vía intravenosa a ratones, al cabo de 30 minutos, el 54% de las AuNPs-
PEGiladas aparece en sangre, mientras que la mayoría de las AuNPs que habían sido
estabilizadas con BHTA se localizan en el hígado [13].

3.2.2 Facilidad de síntesis y multifuncionalidad

Síntesis
La síntesis de AuNP se basa, al igual que la síntesis de otros muchos tipos de
nanopartículas inorgánicas, en la reducción de una molécula precursora que sea fuente de
átomos de oro, los cuales interactuarán entre ellos. Estos átomos metálicos pasan por un
proceso de nucleación y posterior crecimiento de la nanopartícula. Para evitar un
crecimiento excesivo y la posible desestabilización o agregación irreversible de las
nanopartículas, se añade a la reacción un agente estabilizante (surfactante), que ayuda a
definir el tamaño final de la partícula [3]. En la figura 2 se esquematizan los 4 pasos de los
que consta la síntesis de nanopartículas inorgánicas en general:
 8

Figura 2 Pasos en la síntesis general de nanopartículas inorgánicas

Actualmente se han desarrollado una gran variedad de métodos para sintetizar AuNPs, cada
uno permitiendo la obtención de nanopartículas con tamaños, formas y propiedades
distintas. Estos métodos pueden ser agrupados en 3 grandes grupos [9],
 Métodos químicos: Son los más utilizados en la actualidad. El agente reductor
es de origen químico (borohidruros, aminoboranos, hidracinas, hidroxilaminas, polioles,
ácidos oxálico y cítrico, sulfitos, acetileno, azúcares o CO), al igual que el agente
estabilizante (citrato de trisodio, taninos, tioles, ligandos fosfatados, oxigenados y
nitrogenados, polímeros o albúmina, entre otros surfactantes).
 Métodos físicos: El paso de reducción es ejecutado por un agente físico (radiación
gamma, microondas, ondas ultrasónicas, ablación láser, reducción electroquímica y
reducción fotoquímica), aunque el paso de estabilización se lleva a cabo normalmente por
un agente estabilizante químico.
 Métodos biológicos (Green chemistry): Con el objetivo de sintetizar
nanopartículas sin el uso reactivos tóxicos y costosos que puedan dificultar su aplicación
biomédica, se están desarrollando nuevos métodos para sintetizar AuNPs con tamaños y
formas bien definidas mediante el uso de extractos de plantas (que contienen agentes
reductores y estabilizadores naturales) y de microorganismos (levaduras o bacterias) con
capacidad reductora natural.
En la figura 3 hemos recopilado varios de los métodos químicos, físicos y
biológicos más comunes para la síntesis de AuNPs:
 9

Figura 3 Métodos para la síntesis química, física y biológica de AuNPs

Las AuNPs se pueden preparar fácilmente, obteniéndose sistemas coloidales

monodispersos estables con un tamaño entre 1 nm y 150 nm y una distribución de tamaños
bien controlada. [11]
En la bibliografía se recogen distintos tipos de AuNPs, preparadas utilizando
diversas técnicas, que se diferencian en el tamaño, la forma y las propiedades físicas. En la
Figura 4 se representan algunos ejemplos de estas AuNPs y sus denominaciones:
nanoesferas, nanocilindros, nanocubiertas, nanojaulas, nanopartículas y «SERS».
 10

Figura 4 Diversas nanoestructuras conteniendo oro.

Funcionalización
Para que la AuNP adquiera una función concreta es necesario conjugar una
molécula de interés a su superficie (e.g. un fármaco o un producto fluorescente). En algunas
ocasiones, el propio agente estabilizante puede actuar como la molécula funcionalizadora
(e.g. antibióticos como la Ampicilina44), pero la mayoría de veces es necesario realizar
varios pasos adicionales. [12]
 Conjugar directamente a la AuNP una molécula funcionalizadora por fisio-
adsorción o mediante enlace covalente, desplazando de su superficie el agente estabilizante
(fig 5 A).
 En caso de que no se pueda unir directamente la molécula funcionalizadora a la
superficie de la AuNP, se debe unir a dicha superficie una molécula linker que presente un
grupo funcional (e.g. grupo carboxilo, amino, anillos aromáticos…) que pueda
posteriormente unirse química o físicamente con la molécula funcionalizadora. (fig 5 B).
 11

Figura 5 (A) Mecanismo directo(B) Mecanismo mediado por linker.

El abanico de moléculas funcionalizadoras que se pueden conjugar sobre la

superficie de las AuNPs es prácticamente infinito. Sin embargo, los métodos químicos para
llevar a cabo dicha conjugación suelen ser siempre los mismos. Dichos métodos se basan
en la formación de un enlace covalente entre un átomo de oro de la superficie de la AuNP
y un átomo de azufre presente en moléculas con un grupo tiol, un disulfuro cíclico o un
ditiocarbamato [5]
Dichos grupos funcionales azufrados pueden estar presentes en las moléculas
funcionalizadoras o bien pueden formar parte de los linkers que posteriormente se unirán
a las mismas. También es posible formar enlaces “oro-nitrógeno” mediante grupos amino,
pero la fuerza de este enlace es muy débil (6 kcal/mol) en comparación con los enlaces
covalentes “oro-azufre” formados con grupos tioles (47 kcal/mol). [4]
Sin embargo, en ocasiones se diseñan experimentos donde se busca una unión más
débil entre la molécula funcionalizadora y la superficie de la AuNP (e.g. un sistema en el
cual se libere un medicamento poco a poco en la circulación). En estos casos, la formación
de enlaces “oro-nitrógeno” puede ser de interés, así como el uso de moléculas que se unan
a la nanopartícula por fuerzas electrostáticas (fisio-adsorción). [13]
En la figura 6 presentamos algunos de los métodos de conjugación de AuNPs
actualmente en investigación, basados en su mayoría en la formación de enlaces “oro-
azufre”:
 12

Figura 6 Métodos de conjugación de moléculas funcionalizadoras a AuNPs

3.2.3 Propiedades fototérmicas

En la escala nanométrica, las propiedades electromagnéticas, ópticas y fototérmicas
de los metales nobles difieren enormemente de las de sus correspondientes producto a
granel. Por ejemplo las nanopartículas de oro (AuNPs) presentan una coloración «rojo
vino» mientras que el correspondiente oro a granel es de color amarillo.
 13

La peculiaridad de las propiedades ópticas y fototérmicas de las AuNPs proviene

de las oscilaciones resonantes de sus electrones libres en presencia de luz («Resonancia
localizada de plasmón de superficie») (LSPR), gracias a la cual las nanopartículas pueden
radiar luz (Mie scattering) o absorber luz que se transforma rápidamente en calor. En
efecto, las AuNps emiten un intenso calor cuando son estimuladas con la frecuencia
correcta de luz láser u otra fuente de calor (microondas, radiofrecuencia, ultrasonidos…);
así una colección de pequeñas AuNPs puede calentar localmente un área de mil veces su
tamaño, actuando como auténticos «calefactores nanoscópicos activados por la luz».

Figura 7. Representación esquemática de la formación del plasmon de

superficie

El primer proceso encuentra una gran utilidad en el diagnóstico por imágenes (la
aplicación más desarrollada hasta la fecha para las AuNPs); mientras que el segundo
mecanismo ha abierto grandes expectativas principalmente en el tratamiento fototérmico
(hipertérmico) láser selectivo de las células tumorales, pero también en la liberación de
moléculas activas «a demanda» en lugares específicos del organismo, en la destrucción de
virus y bacterias y en la desnaturalización de proteínas y ácidos nucléicos [3, 6].
Este singular comportamiento fototérmico de las AuNPs se encuentra muy
influenciado por el tamaño, forma y propiedades superficiales de las AuNPs [5, 6], motivo
por el cual en los últimos años ha habido un resurgimiento de la investigación de las rutas
 14

de síntesis y funcionalización de las AuNPs, al objeto de obtener nanopartículas con

características idóneas para los distintos fines.
Todas estas propiedades las hacen prometedoras para diversas aplicaciones
biomédicas, en especial en el diagnóstico y terapia del cáncer [1] [2].
 15

Capítulo 4

Aplicaciones en el diagnóstico y tratamiento del cáncer de las

AuNPs

Los tratamientos de quimioterapia tradicionales empleados en la terapia del cáncer

presentan importantes limitaciones relativas a la reducida especificidad de los agentes
quimioterapéuticos por las células tumorales, la corta vida media de los fármacos debido
al rápido aclaramiento in vivo y la resistencia a muchos fármacos ejercida por las células
tumorales. En consecuencia, es objetivo prioritario la identificación un sistema
nanotransportador que permita orientar selectivamente (»direccionar») y, en principio,
liberar de manera eficaz la dosis adecuada del fármaco citotóxico en el tumor o células
cancerígenas o incluso utilizar alguna técnica de hipertermia aprovechando el efecto foto
térmico que estas poseen. Esto permitirá mejorar la eficacia y reducir la dosis de fármaco
administrado así como los efectos secundarios consecuencia de una distribución aleatoria
del fármaco en el organismo.
4.1 Direccionamiento

Las nanopartículas, se pueden direccionar al tumor, tanto por direccionamiento

pasivo como activo. El direccionamiento pasivo ocurre in vivo gracias al efecto conocido
como “aumento de la permeabilidad y retención”. Los tumores sólidos en crecimiento, dan
lugar a vasos sanguíneos “defectuosos” con una alta porosidad, debido a la rápida
angiogénesis. Esto conlleva, a que las nanopartículas se filtren más fácilmente en el tumor
y puedan permanecer allí durante un periodo largo de tiempo debido a la disminución del
drenaje linfático, lo que lleva a una mayor concentración de nanopartículas en la región del
tumor que en los tejidos sanos. Este efecto se puede incluso mejorar, revistiendo las
nanopartículas con compuestos como el polietilenglicol (PEG), de esta manera se evita la
agregación y adsorción de proteínas del suero de la sangre en la superficie, reduciendo así
la absorción por el hígado y de esta manera se logra que las nanopartículas estén más
tiempo en circulación y tengan más probabilidad de acumularse en el tumor. [2]
 16

En cuanto al direccionamiento activo, este consiste en la conjugación de las

nanopartículas con ligandos dirigidos a receptores o antígenos que se sobreexpresen en la
superficie de las células tumorales. De este modo, si una nanopartícula está recubierta con
ligandos que se unen específicamente a estos receptores, se podría mejorar la acumulación
de las nanopartículas en la región del tumor. Además, el gran área superficial que
caracteriza las nanopartículas permite conjugar una gran cantidad de ligandos en su
superficie. [8]
Una de las ventajas de usar AuNPs es la facilidad con la que se puede modificar su
superficie añadiendo diferentes aditivos para funcionalizar la superficie de las
nanopartículas, en especial aquellos enlaces que se producen entre los grupos tiol y la
AuNPs, que aportan un segundo grupo funcional al que se puede unir la molécula de interés
biomédico, como anticuerpos. Además de unirse a los receptores que se encuentran en la
membrana celular, la unión del ligando con el receptor también puede iniciar endocitosis
mediada por endosoma, internalizando así las AuNPs dentro de la célula [1].
4.2 Efecto Fototermico

Como se ha mencionado antes, gracias a la propiedad de las partículas metálicas,

LSPR, la luz que absorben puede convertirse en calor, proceso denominado como “efecto
fototérmico”, generando un aumento de la temperatura que se puede controlar. El calor
generado por el efecto fototérmico se pude emplear directamente para eliminar de las
células cancerígenas, para generar la liberación de un fármaco quimioterapéutico
trasportado por las AuNPs o incluso aplicaciones de detección del tumor. [5]
Hoy en día, debido a los avances en nanotecnología, se pueden utilizar AuNPs para
generar calor y dañar células cancerígenas. La diferencia entre la hipertermia tradicional y
la terapia fototérmica, es que el calor fototérmico ocurre directamente solo en el área
alrededor donde se encuentran las nanoartículas de oro. [3] El calor local generado por la
acumulación de las AuNPs en el tumor, puede aumentar entre decenas o cientos de grados
por encima de la temperatura fisiológica, provocando la entrada en apotosis y su posterior
muerte celular. Esto implica que el calor fototérmico generado es específico a los tumores,
evitando así los efectos secundarios de la terapia. El tejido del tumor es mas hipóxico, más
 17

ácido y más deficiente en nutrientes comparando con el tejido normal. Esto hace que alguna
células tumorales se han más sensibles al calor. De todas maneras, se ha observado la
sobreexpresión de proteínas de choque térmico en algunos tumores. Estas proteínas las
hacen más resistentes, por lo que los efectos de la terapia fototérmica no son universales
para todo tipo de canceres [6].

4.2.1 Administración de fármacos

Hay un gran interés en desarrollar nuevos métodos que sean capaces de
desencadenar de una forma controlada la liberación de compuestos biológicos bioactivos
en el momento y lugar específicos. Para ello se han desarrollado sistemas poliméricos que
cambian de un estado extendido a un estado colapsado cuando la temperatura alcanza un
valor crítico. Estos polímeros se pueden unir a una superficie porosa de una nanoestructura
metálica hueca, de esta manera, esta trasformación se puede utilizar para abrir o cerrar los
poros liberando el contenido de una forma controlada

Figura 8 Esquema que ilustra la liberación del fármaco en una AuNPs recubierta de

cadenas polimericas.

Por debajo de la temperatura de transición, el polímero se encuentra en una forma

hidrofílica extendida, bloqueando que el fármaco o compuesto activo se escape entre los
poros. Cuando la temperatura se calienta por encima de la temperatura de transición las
 18

cadenas del polímero se colapsan y se convierten hidrofóbicos, dejando abiertos los poros,
permitiendo que el contenido en- capsulado se difunda en el entorno. El calor necesario
para cambiar de una conformación a otra se puede aplicar directamente calentándolo o
irradiando la región deseada con un láser mediante el efecto fototérmico [1].
4.3 Deteccion del tumor mediante imagen fototermica

Uno de los problemas críticos en la eliminación del cáncer es la reaparición de la

enfermedad. Entre los pacientes que se someten a cirugía, entre el 20-30 % requieren de
una segunda operación debido a una eliminación incompleta. En la actualidad, los tumores
se analizan mediante test histológicos convencionales que normalmente son analizados
después del procedimiento quirúrgico. De todas formas, aunque se han desarrollado en los
últimos años métodos para la detección del tumor en tiempo real, es necesario un método
más sensible, reduciendo así el riesgo de recurrencia del cáncer y la necesidad de una
reintervención.
Durante la última década, muchas investigaciones se han centrado en el desarrollo
de nanopartículas que mejoran la dispersión o absorción en la región del infrarrojo
próximo, debido a la relativamente alta transmitancia del tejido en esta región, entre ellas
se encuentran las AuNPs. En un trabajo realizado por Jakobsohn y sus colaboradores, han
demostrado la detección de células tumorales in vitro mediante la imagen fototérmica,
utilizando AuNPs. Mediante el aumento de la temperatura de forma selectiva de las AuNPs
(que específicamente se dirigen a la superficie de las células cancerígenas) han podido
distinguir entre células tumorales y no tumorales. Este método, tiene la habilidad de
discriminar la sensibilidad entre concentraciones adyacentes de AuNPs cuando la muestra
es calentada unos cuantos grados Celsius.
Cuando se utiliza la cámara térmica, la imagen fototérmica que se obtiene, supera
la señal de fondo que se produce por la dispersión que es generada a partir del tejido. Ya
que una ventaja importante de esta técnica de imagen es el uso de las propiedades de
absorción de las AuNPs en lugar de sus propiedades de dispersión, lo que lleva a un alto
contraste entre las células tumorales y el tejido normal [7].
 19

Sin lugar a dudas una de las aplicaciones más prometedoras de las AuNPs es su
utilización como plataforma que integra en el mismo sistema las dos funciones
imprescindibles para el correcto tratamiento del cáncer: diagnóstico y subsiguiente terapia
[2]. Las AuNPs pueden ser detectadas en muestras biológicas y tejidos utilizando una gran
variedad de métodos: microscopía electrónica, de campo oscuro, láser de barrido,
tomografía óptica, espectroscopía Raman, imagen de Raxos X, etc. [6].
Este principio de dualidad es utilizado por Loo y col. al diseñar AuNPs (con forma
de nanocubierta) «inmunovectorizadas» con doble función: permitir el diagnóstico del
cáncer por imagen óptica molecular (por dispersar la luz en el infrarrojo próximo), y causar
la destrucción selectiva de las células de carcinoma vectorizadas mediante terapia
fototérmica (debido a que absorben luz y producen hipertermia). En una prueba
experimental de concepto, estos autores emplean esta AuNPs para detectar (mediante
microscopía de campo oscuro) y destruir (mediante radiación láser que origina hipertermia
y ablación térmica) células de carcinoma de mama que sobre-expresan HER2 (biomarcador
de cáncer de mama clínicamente relevante [10].
4.4 Combinación de Hipertermia y Administracion de Farmacos

El tratamiento de la hipertermia representa un enfoque prometedor en la terapia

contra el cáncer, aunque contiene algunas limitaciones como la distribución no uniforme
del calor, en especial en áreas que se localizan cerca de grandes vasos sanguíneos, donde
el calor puede ser disipado rápidamente en la sangre circulante. La termotolerancia celular
es otra de las limitaciones que limita a la hipertermia, puesto que las células tratadas con
una baja intensidad de manera constante mediante la hipertermia, son capaces de mantener
su viabilidad, mediante una serie de respuestas de supervivencia celular.
En la lucha contra el cáncer se pueden lograr tratamientos combinatorios mediante
la construcción de AuNPs que sean capaces de generar simultáneamente la hipertermia y
la administración de fármacos quimioterapéuticos para mejorar la eliminación de células
tumorales. Además, la hipertermia aumenta la perfusión del tejido tumoral, permitiendo
una absorción más fácil del fármaco a través de la membrana celular, lo que conduce a una
mayor eficacia de los dos tratamientos. De hecho, la hipertermia ha demostrado que es
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capaz de disminuir la resistencia a varios tratamientos quimioterapéuticos como el

doxorubicina, cisplatin, bleomycina, nitrosoureas y ciclofosfamida [4].
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Conclusiones

El cáncer representa una de las principales causas de muerte en el mundo. Hoy en

día las terapias que se aplican no son selectivas al tumor y esto produce un daño en el tejido
sano que podría ser evitado. La NPO es un material fascinante que es prometedor tanto
para el diagnóstico como para el tratamiento. Gracias, sobre todo, a sus propiedades
ópticas, el LSPR, que las hacen únicas. Mediante el efecto fototérmico que producen,
pueden ser utilizadas tanto en la terapia de la hipertermia, en la administración del fármaco
o como en el diagnóstico mediante imagen fototérmica. La posibilidad de combinar la
imagen fototérmica con la terapia fototérmica es un enfoque interesante hacia la teragnosis.
Aunque los resultados obtenidos en las distintas investigaciones son prometedores es
necesario abordar todavía algunas cuestiones para poder usarlas en la aplicación
biomédica. Entre ellas, mejorar el diseño de las nanopartículas, para optimizar sus
propiedades o la necesidad de realizar más estudios in vivo, para poder mostrar su eficacia,
biocompatibilidad y distribución.
Especialmente prometedora es la estrategia que consistente en diseñar una
nanoplataforma a base de AuNPs que combine, en la misma, las dos funciones: diagnóstico
y terapia del cáncer.
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