TEORICO DIABETES

LOS DOS PPALES TIPOS DE DIABETES ES LA 1 Y 2. La diferencia entre ellas es cuando se

manifiesta, la uno en jóvenes en edad temprana, consecuencia de predisposición
gentica que lleva a destruccion de cel beta pancreáticas y como rtdo el cpo no tiene cap
de secretar insulina. Son personas flacas, porque les falta insulina que es una hormona
anabólica. El tto ppal es con insulina, es terapia de reemplazo hormonal. la liberación de
insulina es de dos tipos, basal, que mantiene niveles de glucosa cte en el dia, (liberación
de poca cantidad), y la liberación pulsatil es la prandial generada por la ingesta de
alimentos. La liberación fisiológica de la insulina es difícil de ajustar.
En la de tipo 2, se da en pacientes obesos en gral. Es la mas frecuente y esta muy rel con
la obesidad. Fisiopatológicamente se inicia o es rtdo del incremento de la masa corporal
y de las grasas a nivel abdominal. Esa acumulación de grasa abd lleva a una
insulinoresistencia en primera instancia, dada por factores como : el aumento de la
liberación de AGlibres excesiva, y estos en los sitios u órganos de acción de la insulina
(musculo esq, tej adiposo) genera un cuadro de insulino resistencia, lo cual implica que
la acción que surge a partir de receptores de insulina esta disminuida. Hace que en el
musculo esq se incorpore menos glucosa y esto hace que aumente la glucemia.
Inicialmente el organismo lo que hace es compensar con hiperinsulinemia. Muchos
anios previo al diagnostico hay cuadro de alteración metabolico pero no evidente
porque se compensa la insulino resistencia con la hiperinsulinemia.
La insulino R da menor captación de glucosa, a nivel del tej adiposo genera menos
lipogenesis ymas lipolisis, lo cual hay mas lib de AG libres, se continua el ciclo, y el
exceso de estos AG libres, hace que en el páncreas se genere lipotoxicidad (destrucción
de células beta pancreática). En la medida que genera el cuadro de destrucción de cel
beta pancreática la compensación de hiperinsulinemia va a mepezar a decar. Va a llegar
un pto en donde no puedo compensar y llego a una etapa de prediabetes.
Como en gral el peso corporal no se normaliza, la lib excesiva de ag libres sigue
ocurriendo sigo teniendo lipotoxicidad; como tengo niveles elevados de glucemia
también glucotoxicidad con lo cual sigue habiendo decaimiento de la función beta
pancreática hasta que se hace evidente y entramos en un cuadro de diabetes franca.
Cuando se diagnostica el cuadro de diabetes franca, la enfermedad sigue avanzando y
sigo perdiendo cel beta y esto determina que se requiere una intensificación cte del
tratamiento.
Hoy por hoy no hay ningún farmaco que prevenga el declive. Pueden ser fármacos que
lo bajen como fármacos que disminuyan el peso corporal pero no lo frenan.
En algún momento la diabetes dos termina con ttos insulinemicos. Por eso ya no se dice
que es no dep de insulina. A pesar de eso el tto de tipo 1 es diferente que la de tipo 2.
DIABETES TIPO 2: en parte es un cuadro de insulinoresistencia, pero sola no genera
hiperglucemia. Sin déficit de función beta pancreática no hay diabetes tipo 2. Otros mec
fisiopatológicos también son importantes ya que justifican porque hay tantos grupos
farmacológicos.
Se vio que una de las causas fue el incremento de la lipolisis.
También se vio que hay una baja en el efecto incretinico, lo cual permitio el desarrollo
de fármacos incretinomimeticos.
Pacientes con diabetes 2, tienen aumento de abs glucosa a nivel renal, mecanismo
aberrante. Permite desarrollo de farmacos direccionados a la interrupción de la
reabsorción tubular.
Es improbable que bajen la glucemia con un único agente antidiabético. Usualmente se
necesitan varios de diferentes tipos.
EFECTO INCRETINICO, experimento:
Se dio glucosa, por via oral o por via intravenosa de manera tal de generar un perfil de
glucemia similar. Se midio que pasa con la lib del péptico C, que es péptico que se
colibera con insulina, dep si se administraba oral o por via intravenosa.
Hay mas liberación de insulina cuando se administra glucosa por via oral. Los niveles de
glucosa admin fueron equiparables. En via oral la liberación de péptido C fue mayor
cuando se administro glucosa por via intravenosa.
La glucosa actua en el intestino que hace que haya una mayor liberación de insulina.
Este algo, es el aumento de la liberación de hormonas incretinicas como el glp1, que es
el péptido similar al glucagón tipo 1, que se libera de cel intestinales, va por circulación
al páncreas y fomenta la liberación de insulina. EFECTO AUSENTE SI SE DA GLUCOSA
POR VIA INTRAVENOSA.
Esto que es evidente en sujetos sanos o euglucemicos, esta reducido en pacientes
diabéticos, lo cual permitio el desarrollo de fármacos que estimulen el sistema
incretinico.
CONCEPTO DE PRE DIABETES Y DIAG DE DIABETES.
Hay tres rangos de hiperglucemia distintos, la NORMAL, PREDIABETES, Y DIABETES.
SE CONSIDERA DIABETICO si tiene mas de 125 mg /dl. Las mediciones deben ser dos en
distintos momentos, con una medición no es suficiente.
Prediabetes o disglucemia, que si lo asocian a alt de lípidos, de la PA, y del peso corporal
se considera que tiene SINDROME METABOLICO.
Es importante detectar la prediabetes, se lo trata con metformina porque ha
demostrado retrasar la conversión del paciente prediabetico en diabético.
Es importante porque una vez que entramos en diabetes no se lo regresa a la
normalidad, lo único que puede hacer es progresar lo menos posible la enfermedad.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS.
En diabetes si la hb glicosilada da mas de 6,5 se considera diabético. Antes se usaba esta
hb para el seguimiento del paciente, ahora también se usa como diagnostico.
Da información de como estuvo la glucemia en los tres meses anteriores. Tiene menos
variabilidad y se puede medir en cualquier momento del dia. Aunque como criterio para
el diagnostico no esta completamente validado.
Como otro criterio diagnostico, es en pacientes con síntomas clásicos de hiperglucemia
y tiene la glucemia medida en el momento mayor a 200 mg/dl.
REGULACION DE GLUCEMIA.
A nivel pancreático hay dos hormonas importantes en la regulación: son dos
contrahormonas, la insulina (que tiende a generar ef anabólicos), y el glucagón ( que
puede estar con una liberación anormal también en pacientes con diabetes tipo 2).
La INSULINA: tiene efectos anabólicos porque interactua con su receptor insulinico que
es un receptor con act tirosin kinasa, que al fijarse la insulna, se activa y fosforila
proteínas. Promueve translocación del GLUT 4 (acción clara en musculo es1), lo cual
favorece la captación de glucosa. También fosforila la PIP3K y promueve la síntesis de
proteínas y glucógeno. y también tiene acciones proliferativas favoreciendo la
mitogenesis.
No hay asociación insulina – cáncer.
Liberación en páncreas: cuando uno ingiere alimentos, y la glucosa entra en cel beta, se
transforma en gluc 6 fosfato, consume ATP para dar esta glucosa 6 P y al bajar el ATP
intracel se abre un canal de potasio, se despolariza la memb de la cel, entra calcio y
permite la secreción de vesículas que contienen insulina y péptido C. usual cuando uno
consume HDC.
La insulina tiene acciones anabólicas: fomenta la síntesis de macromol en diferentes
tejidos, a nivel del hígado favorece la glucogénesis, a nivel del musculo fomenta la
síntesis proteica, y a nivel del tej adiposo fomenta la conversión de AG LIBRES con
GLICEROL en triglicéridos.
Zonas de inyección de insulina: no se da por via oral porque se destruye
completamente. Se da subcutánea, intramuscular no es recomendada. Tampoco por via
intravenosa, los análogos rapidos si.
Hay una insulina en el mercado que es de admin inhalatoria o pulmonar. Cuando se da
por via subcutánea se da en abdomen, muslo o brazo. No conviene cambiar de zona en
la que se administra pero tampoco se recomienda que se aplique en el mismo lugar
porque la insulina tiene el efecto adverso que es la lipodistrofia con lo cual puede dar
atrofia o distrofia del tejido subcutáneo en el que se esta administrando. Esto se reduce
si se rota de a un centímetro en la zona donde se aplico antes.
Hay muchas insulinas, que surgieron por las limitaciones de las convencionales.
Hoy por hoy son todas humanas, obt por adn recombinante. Las iniciales fueron la
insulina regular y la NPH. Estas se administran como tal en subcutánea. La NPH esta la
insulina pptada con sulfato de protamina lo cual permite que se libere mas lento desde
la zona de administración.
La insulina regular humana trata de imitar a la liberación prandial de insulina, y la otra la
NPH trata de imitar a la insulina basal.
La NPH no es buena, porque si se ve, debería ser cte y no lo es, hay un pico y luego
decae y la duración de acción es menor que un dia, dura menos de 14 hs. Tiene perfil
alejado de la secreción basal de insulina.
Con la insulina regular, se llega a niveles plasmáticos menores, tiene perfil plasmático
diferente al de la insulina prandial. Tiene absorción enlentecida y en primer lugar el pico
no sea tan alto, se retrase este pico y en segundo lugar hace que permanezca
demasiado tiempo en circulación.
El problema de insulina humana regular es que cuando se administra en la zona de
inyección genera hexámeros, que deben disolverse antes de absorberse, por eso tarda
mas la absorción. La curva se achata y se corre a tiempos mas prolongados.
En el paciente, se debería inyectar la insulina para corregir la hipergluc generada por el
alimento y si sabemos que se retrasa el efecto, se debería administración 30 min antes
de comer. Debe tener bien establecidos los horarios y debe saber que va a comer, las
kcalorias y cuantos hidratos de C, va a consumir porque en base a esto tmbn ajusta la
dosis.
El otro problema es que perdura demasiado, con lo cual en esa fase del dia en que no se
alimenta tendrá mas riesgo de hipoglucemia porque se suma la insulina basal con la
prandial. Tiene efecto exagerado en esa parte del dia.
Se deseo entonces generar análogos de insulina nph, y análogos de insulina regular.
Tratando de lograr los análogos ultrarapidos.
Tienden a tener perfil cinético mas parecido a la secreción fisiológica de la insulina
prandial y que se aleja de la insulina regular.
La diferencia con aspart, lispro y glulisina es que son análogos. Implica que se genera un
cambio en la estructura de a proteína para evitar que se aglomere en hexámeros y
quede como monómeros o dimeros lo cual acelera la absorción. Esto se logro
invirtiendo los aa lisina y prolina de la cadena B de la insulina y asi se genero la lispro.
Se sustituyo aspártico por prolina o lisina en aspart.
No importan los cambios lo importante es que al generar la modificación la insulina
mantiene la acción farmacológica pero no se agrega.
Se logro también insulinas de acción mas basal y de acción prolongada, DETEMIR Y
GLARGINA de segunda generación con perfil muy superior a la insulina NPH. Tienen
liberación estable a lo largo de 24 hs. También se logro con modificaciones. Se logro
agregando arginina y sustituyendo lisina en glargina.
En detemir se agrego un lípido para que se libere mas lento.
Insulinas ultra lentas, análogos que permiten extender por encima de 24 hs la liberación
de insulina. DEGLUDEC. Tiene la car de tener un ag adherido a un aa. Y la GLARGINA
U300 (es la misma que antes pero concntrada, se baja el vol de inyección y se hace mas
prolongada su liberación).
Tabla de perfiles de acción de insulinas. Comparado la regular respecto de los análogos
rapidos de la insulina.
El inicio de acción, 0.5 – 1 hs en el caso de la regular y es de menos de 15 minutos en los
análogos rapidos, esto implica que podría inyectársela en el mismo momento en que
esta comiendo. Con lo cual no hay que planificar la comida. La duración de acción es en
regular es de 4-6 hs (problema de hipoglucemia por acción sumatoria) en los análogos a
diferencia de los anteriores la duración es de 3-4 hs.
En la NPH, que tiene inicio de acción 1-2 hs tiene un pico a las 6-10 hs donde no lo
debería tener, porque debería ser similar a la basal y cte. Y un efecto de 10-16 hs con lo
cual debería aplicársela el paciente dos veces por dia.
En los de acción lenta análogos, detemir, la dur de acción es un poco mas largo pero no
llega a 24 hs con lo cual se aplica tmbn dos veces al dia. Y la glargina si llega a 24 hs y la
degludec es aun mas larga (ultraprolongada).
Insulina inhalada con perfil similar a las insulinas o análogos insulinicos rapidos.
Ventajas de análogos insulina, los de acción prol reducn riesgo de hipogluc. No son mas
efectivos, no controlan mas la glucemia, porque uno en gral ajusta la dosis de insulina
de acuerdo a la glucemia, con lo cual en realidad la eficacia de insulina no tiene techo,
uno ajusta. El tema es que muchas veces el problema es que hay niveles exagerados de
insulina y hay hipoglucemia, que es mas evidente en insulinas basales que tienen un
pico.
La glargina baja la glucemia en cualquier momento del dia como la glucemia nocturno.
Pacientes con diabetes que se aplican insulina por la noche tienen hipoglucemia
nocturna.
DEGLUDEC, es ultra larga la acción por el agregado de un lípido en la cadena B y eso
hace ue selibere mas lentamente del sitio de aplicación.
Ventaja, comp con glargina tiene menos variabilidad. Todas las complicaciones de
diabetes no solo son a raíz de niveles elevados sino porque la glucemia fluctua
demasiado. Como pasa con la PA. Una insulina que asegure glucemia estable, es lo
mejor.
La degludec en comp con glargina baja el riesgo de hipoglucemia nocturna tanto en diab
tipo 1 como en 2.
INHALADAS, se coloca el cartucho con insulina y el paciente activa por inspiración el
inhalador.
Se ve el perfil de insulina admin inhalatoria, con un pico muy rápido. Comparado con la
insulina lispro, la inhalatoria se ajustaría mejor a la liberación fisiológica prandial de
insulina.
Tiene menos riesgo de hipoglucemia porque se adapta mas a la secrecion fisiológica.
Fármacos con acción hiperglucemiante:
En tratamiento con insulina pueden haber interacciones farmacocinéticas, NO. Porque
su eliminación no es renal ni hepática. Lo que si puede tener son interacciones
farmacodinamicas porque doy un farmaco que da hiperglucemia en donde el efecto esta
reducido, o un farmaco que genera hipoglucemia en el cual el efecto esta exacerbado.
Algunos fármacos sonhiperglucemiantes, los diuréticos furosemida, tiazidas, os
estrógenos, los glucocorticoides, los agonistas beta 2 orales, y algunos fármacos mas.
Quizás el paciente si consume estos, requiera un ajuste de dosis.
Los que generan hipoglucemia: clofibrato, aspirina en dosis elevadas, los fibratos son
hipolipemiantes y muy probablemente son admin en pacientes con diabetes que tienen
trastornos lipídicos, por riesgo de que de hipoglucemia muy severa.
Otros EFECTOS ADVERSOS DE LA INSULINA.
Hipoglucemia: el riesgo es alto en diabetes tipo 1, y en diabetes tipo 2 avanzados. En los
diabéticos tipo 2 es leve elriesgo si se lo agarra en tiempos tempranos.
Lipohipertrofia o lipoatrofia: se evita cambiando el lugar de aplicación.
Edema insulinico, que puede aparecer y puede dar aumento de peso corporal ya que es
anabólico y si sufe hipoglucemia puede tender a un aumento del consumo de alimento.
Reacciones de hipersensibilidad: era mas evidente cuando se usaban insulinas de origen
animal hoy por hoy no es tan alto.
La hipoglucemia se empieza a manifestar a partir de por debajo de 80, hay disminución
de la secreción endógena de insulina. Por debajo de 70 hay activación de sistemas
contraregul que tienden a generar hiperglucemia, como el incremento de la secreción
de glucagón y el incremento en la secreción de adrenalina. Es muy importante en
pacientes que toman beta bloqueantes, porque el efecto de normalización de glucemia
lo hace por estimulación de receptores beta 2 a nivel hepático, y mediante este receptor
genera gluconeogénesis. Si toma beta bloqueante la normalización de glucemia
mediada por adrenalina estará bloqueada con lo cual puede producir la hipoglucemia.
A partir de 60 puedo tener síntomas, disminución cognición, pensamiento aberrante, y
disfucnciones severas en SNC como convulsiones o coma, en 40,30 mg/dl.
Hay síntomas neuroglucopenicos, porque el SNC funciona con glucosa sino no funciona.
Por eso es el órgano que mas sufre la hipoglucemia.
También por la estimulación del simpático tengo taquicardia, sudoración (síntomas que
se manifiestan antes de los neuroglucopenicos) son síntomas de alarma que alertan al
paciente.
El problema que tenemos es que hay un cuadro que aparece en diabetes 1 y 2 avanzado
que es el cuadro de hipoglucemia inadvertida. A medida que enfermedad avanza pierde
la cap de reconocimiento temprano de que esta frente a una hipogluc, porque suele
haber un déficit autonómico. La diabetes lo que genera es complicaciones micro y
macrovasculares. Las microvasculares son a nivel ojo retinopatía, rinion nefropatía,
nervios neuropatía periférica ue pude ser sensorial como autonómica. Y en las ultimas lo
que funciona mal es el SNS. En pacientes con enfermedad avanzada y con neuropatía
autonómica los síntomas de taquicardia y sudoración no se vean tempranamente y se
vean luego junto con los neuroglucopenicos.
Uno de los factores que contribuyen en esto es la hipoglucemia repetida. Uno de los obj
de tratamiento es reducir al minimo los eventos hipoglucémicos.
El tratamiento depende de la magnitud del descenso. Si es severa menor a 30 mg/dl, se
administra glucagón subcut intramuscular o intravenosa.
TRATAMIENTO DE DIABETES TIPO2:
Dado que es enfermedad progresiva y que los fármacos tienden a no tener efecto
favorable en la progresión de la misma es que se requiere una intensificación constante.
Al diagnosticar la diabetes se le recomienda al paciente iniciar con monoterapia y a
veces con una terapia doble dep como este la hb glicosilada. Perohay que hacer también
seguimiento de esta hb, porque se sabe que en algún momento la monoterapia va a
dejar de responder porque la función beta pancreática va a disminuir cada vez mas.
Es importante evitar la inercia clínica. Lo mejor es adaptar el tto lo mas rápido posible.
Implica un compromiso del paciente en el seguimiento cte del nivel de glucemia a través
de hb glicosilada.
Hoy por hoy los pacientes rápidamente fallan al tto. Indep del farmaco usado al ppio
baja la glucemia llega al valor objetico pero luego del anio empieza a aumentar y si se
queda con ese tto muy pronto deja de responder.
La ventaja que tenemos es que existen multiples mec fisiopatológicos que contribuyen a
la hiperglucemia, y hay multiples fármacos para actuar sobre cada uno de ellos.
MECANISMOS DE ACCION
Los mas antiguos son los secretagogos de insulina como SULFONILUREA.
BIGUANIDAS, METFORMINA.
TIAZOLIDINEDIONAS, actuan a nivel del tejido adiposo y reducen la resistencia a la
insulina, TIOGLITAZONA.
INHIB DE ALFA GLICOSIDASA, inhiben la absorción intestinal de glucosa, evitan la
hidrolisis de HDC de cadena larga.
INCRETINOMIMETICOS, análogos glp1, y inhibidores DPP4.
Inhibidores de cotransp sodio / glucosa que lo que hacen es inhibir la reabs tubular de
glucosa.
Cada grupo tiene cap de reducción de glucemia diferente, los mas efectivos son
metforminas, incretinomimeticos glp1 y la sulfonilurea, reducen entre 1.5-2% la hb
glicosilada, luego vienen los inhibidores dpp4 y los sglt2.
Se comienza con metformina porque es viejo muy conocido y tiene alto potencial de
reducción de glucemia.
La meta de hb glicosilada para paciente con diabetes tipo 2 es bajarlo por debajo de 7.
En pacientes mas jóvenes podría intentar bajarlo aun mas el nivel recom es 6,5.
Si un paciente se presenta con hb glicosilada de 10 no alcanza con metformina sola,
porque baja un 1.5-2 %, ya hay que entrar en una combinación porque sino no llega a 7.
METFORMINA: lo que hace es activar a la AMPK, activada por adenosina monofosfato, y
esa acción en hígado reduce gluconeogénesis. Con lo cual genera el efecto antidiabético
ppal. También se sabe que favorece la oxidación de AG libres y baja la sintesi de LDL, en
hígado, con lo cual reduce el hígado graso con lo cual se asocia a un aumento de la
sensibilidad del hígado a la acción insulinica. Favorece la captación de glucosa a nivel del
musculo.
También tiene efecto incretinoimetico en intestino. Este efecto contribuye también a la
acción de reducción de la glucemia. Tiende a bajar el apetito, asociado de alguna
manera con alguna reducción del peso corporal. Hay que fijarse cuanto baja el peso, si
baja glucemia y que pasa en cardiovascular.
Otra caracteristca que tiene es que al actuar en la acción AMP, lo que produce es un
efecto antiproliferativo. Disminuye el riesgo de cáncer.
También tiene efectos en cardiovascular, baja los niveles de lipoprot A, baja la
hipercoagulabilidad del paciente, mejora la función endotelial, y baja el riesgo de
eventos cardiovasculares. Además se elimina por via renal, no tiene gran cantidad de
interacciones pero hay que tener cuidado en pacientes con función renal disminuida.
Es la terapia DE PRIMERA LINEA.
Son seguros en insuficiencia renal moderada, no en severa.
Otra ventaja de metformina es que no genera hipogluc cuando se admin sola. Es
antihiperglucemiante pero no un hipoglucemiante. Lleva valores de glucemia a valores
fisiológica pero por si misma no da reducción por debajo del rango fisiológico.
Funcióna bien pero tiene EFECTOS ADVERSOS: gastrointestinales, diarreas, molestias GI,
nauseas, sensación de gusto metalico etc.
En el mercado hayformulacion de lib prolongada y tiene mejor tolerabilidad GI que las
de liberación rápida.
Otra recomendación es empezar y aumentar lentamente la dosis, no entrar
directamente con dosis de mantenimiento. Ir aumentando hacia la dosis máxima
tolerada.
El EFECTO ADVERSO MAS SEVERO ES LA ACIDOSIS LACTICA, que se da cuando se expone
al paciente en otra condición que hace que acumule ac láctico. Per se la metformina
puede aumentar el nivel de ac láctico porque inhibe gluconeogénesis pero por si misma
esa acumulación nunca llega a acidosis, se evidencia la acidosis en condiciones como
insuficiencia renal severa, o pacientes con trastornos respi severos, o con insuficiencia
hepática o cardiaca. El problema es cuando tiene IC descompensada, con un gran met
anaerobio y acumulación de ac láctico. Si esta compensada no pasa nada.
En pacientes cuando se someten a estudios de radiocontraste, baja la función renal y se
prefiere no usar con metformina, se da otro antidiabético y luego de un par de días se
vuelve a la metformina.
SULFONILUREAS: se usan bastante pero tiene cosas en contra.
El mec de acción, es bloquear el canal potasio ATP dependiente, con lo cual acumulan
potasio, promueve la apertura de canal de calcio y la exocitosis de insulina. Son
SECRETAGOGAS en cel beta pancreáticas.
PREGUNTA, pueden generar hipoglucemia? SI, ESTOS SI SON HIPOGLUCEMIANTES.
Tienen mas riesgo de hipoglucemia que con metformina, si aumentan la insulina en
sangre aumenta el peso corporal (otra contra).
Otra cosa es que la eficacia es dep de la existencia de cel beta pancreáticas funcionante
que en gral tienen un buen porcentaje de cel beta en funcionamiento. En gral lo que
generan las sulfonilureas es que el páncreas deje de sintetizar insulina. La pendiente de
perdida de función beta pancreática se acelera un poco, aunque no hay ningún estudio
esecifico.
La otra caract es que difieren un poco su farmacocinética, insulina de segunda
generación glibenclamica, y otras mas modernas las de abajo en la tabla. Las nuevas
tienen menos riesgo de hipoglucemia que las de segunda generación porque estas
tienen una vida media mas larga (las de segunda gen).
También generan rx de hipersensibilidad, por el grupo azufre, da prurito eritrema, etc.
Puede dar ruborizacion inducida por alcohol, se da con las de primera generación.
Efectos adversos GI, teratogenicidad también.
Algunas sulfonilureas aumentan el riesgo CARDIOVASCULAR porque el canal k atp DEP
ESTA TAMBIEN EN MIOCITOS, tiene un rol imp en un mec protector que es el
preacondicionamiento isquémico. Esto es el hecho de que cuando el miocardio se
expone a isquemias repetidas, genera un mecanismo de protección frente al cuadro, y
esta mediado por la estimulacion de canales de K ATP dep.
Si se bloquean, en paciente con infarto se pierde esta protección y aumenta el tamanio
del infarto. Si no tiene infarto no hay problema porque fisiológicamente el canal no
cumple una función esp.
Este efecto es evidente con las de segunda generación pero no con las de tercera
generación. En gral no se recomienda la glibenclamida. Las otras tienen menos riesgo de
aumento de riesgo y menor riesgo de hipoglucemia.
MEGLIDININAS, secretagogos que se fijan al mismo canal pero en un sitio diferente al
que se asocian las sulfo.
Tienen acción mas corta, vida media corta. Corrijen la hiperglucemia post prandial mas
que la hipergluc en ayuna. Tiene menos eficacia antidiabética pero tienen menos riesgo
hipoglucemia y menos riesgo de aumento de peso.
Tienen metabolismo hep por cyp 3ª4 o cyp2c8, generan interacciones tanto con
inductores como con inhibidores del met hepático.
TIAZOLIDINEDIONAS, estimulantes de factor nuclear, PPAR gamma. Es el receptor de
proliferador de peroxisoma. Al interactuar con este, interfiere en la transcripción de
ciertos genes, estimula transc de genees rel con metabolismo. Da transactivacion y
transrepresion de otros genes.
Resulta en una acción ppalmente en tejido adiposo en donde la activación del
PPARgamma, baja lipolisis bajan los AG libres y la resistencia a la insulina mejora. Es un
insulino sensibilizante.
También modifica el perfil secretor del tejido adiposo. Este libera adipokinas
(hormonas), adiponectina. La cual tiene efecto insulino sensibilizante. En diabéticos tipo
2 u obesos los niveles de esta hormona están muy bajos. Bajan la leptina y bajan la
inflamación en tejido adiposo con menor secreción del TNFALFA.
No se usa mucho porque tiene EFECTOS SECUNDARIOS:
NO ES HIPOGLUCEMIANTE solo en monoterapia.
Da aumento del peso corporal porque inhibo la lipolisis y se acumulan los TG. A pesar de
eso no es tan adverso ese aumento de peso con respecto a cardiovascular.
Lo que si es importante es que genera retención de liquidos. Esta retención es
refractaria a diuréticos y tiene el problema de que aumenta el doble el riesgo de IC. Es lo
que lleva a que no se use tanto.
Genera aumento de riesgo de fracturas, también puede dar anemia pero es anemia de
tipo dilucional por la retención de liquidos (es muy leve).
ACARBOSA
Es un farmaco que no se usa para nada porque tiene muy poca eficacia, a lo sumo baja
0.5 la hb glicosilada. Inhiben las alfa glicosidasas intestinales que son enizimas que
transforman los HDC de cadena larga en sus formas absorbibles (en monómero o
dimero). No se absorben estos HDC de cadena larga y baja la glucemia postprandial.
El tema es que si los HDC no se absorben el paciente tiene borborismo, flatulencias,
diarreas etc.
Se recomienda para mejorar la tolerabilidad aumentar paulatinamente la dosis.
Los efectos adversos intestinales son los peores.
INCRETINAS o FARMACOS INCRETINOMIMETICOS: aumentan el efecto de las incretinas.
El alimento lo que genera es la lib de cel intestinales de dos péptidos, el PEPTIDO
SIMILAR AL GLUCAGON TIPO 1, Y EL PEPTIDO INHIBITORIO GASTRICO GIP. Viajan por
circulación a la cel beta pancreática donde aumentan la sec de insulina y reducen la sec
de glucagón. En un paciente con diabetes esto esta disminuido. El GLP1 tambien tiene
otros efectos. En estomago baja el vaciamiento gástrico. Esto puede ser beneficioso en
un paciente con diabete porque el alimento entra mas lento aumenta la saciedad y hay
mas control de la hiperglucemia post prandial. En SNC incrementa la saciedad por eso es
usado como reducción de peso.
Como ef adverso genera nauseas y vomitos especialmente al inicio del tratamiento.
En páncreas aparte del aumento de sec de insulina y la disminución de sec de glucagón,
incrementa la proliferación de cel beta pancreáticas y la sobrevida de las mismas. Visto
en animales de laboratorio.
Si el tratamiento aumenta la sobrevida de estas cel, la pendiente de perdida de
funcionalidad es menos importante. Tiene menos riesgo de falla secundaria (paciente
que inicialmente responde y normaliza glucemia y luego de un tiempo aumento mucho
por perdida de la función beta pancreática) esto es teoría, no hay estudios que indiquen
esto.
No generan tolerancia, la perdida del efecto es por el avance de la enfermedad.
Hay dos maneras de dar efecto incretinomimetico, DANDO GLP1 por via subcutánea (es
imposible porque se degrada por la DPP4. Con lo cual GLP1 no sirve, lo que se hace es
generar análogos que tengan cambio en la estructura de manera que mantengan la
activación de los receptores de GLP1 y además sean menos sensibles a la degradación
de la DPP4. Por ejemplo de análogo, exenatida.
Hay otros hoy por hoy. Estos análogos implican inyección subcutánea. Se buscaron
fármacos también de uso oral, inhibiendo la DPP4 para que no degrade las hormonas
incretinicas y los niveles endógenos de GLP1 Y GIP aumenten y tengan mayor acción.
La diferencia entre estos dos, esta en la tabla.
El inh de DPP4 no bajan el peso corporal o el efecto es muy bajo, y los análogos de GLP1
si lo bajan.
Los análogos de GLP1 son menos tolerados tienen mas riesgo de nauseas y vomitos que
los inhibidores de DPP4.
Respecto a glucemia, la hipoglucemia es minimo en inh de DPP4, y en los análogos,
cuando se administra sola no da hipogluc, pero con sulfonilureas si da hipoglucemia.
Sola no da hipoglucemia porque el aumento de liberación de insulina es dependiente
del valor de glucemia en el organismo, si esta por debajo de niveles fisiológicos no hay
liberación de insulina por parte del análogo de GLP1.
Los análogos GLP1, se los clasifica en dos subgrupos distintos:
LOS ANALOGOS DE ACCION CORTA, exenatida y lixicenatida . la primera de dos
aplicaciones diarias y la segunda de una única aplicación diaria. Ambas de vida media
corta.
LOS ANALOGOS DE ACCION PROLONGADA, liraglutida, y exenatida pero de liberación
prolongada en microparticulas que se inyectan en subcutáneo y se va liberando lento.
Una única dosis semanal en el ultimo farmaco y en el primero vida media de 11-15 hs.
Diferencias: los de acción corta actuan mas sobre la glucemia postprandial, y tienen en
gral mayor incidencia de nauseas y vomitos. Por otro lado los de acción prolongada
actuan mas sobre glucemia en ayunas y tienen menor riesgo de nauseas y vomitos.
Importante porque permite a los análogos GLP1 combinarlos con insulina y en vez de
que el paciente requiera insulina basal e insulina prandial, que se aplique insulina basal
y además el análogo GLP1. Después vamos a ver las ventajas de esto.
Los INHIBIDORES DE DPP4, no son buenos a nivel del peso pero son mejor tolerados.
Son bastante menos efectivos, no bajan tanto la glucemia como lo hace el análogo
GLP1. Y en estudios clínicos se vio que tienen mas riesgo de infecciones respiratorias. Es
por un efecto sobre el SI secundario a la inhibición de la DPP4. Esta enzima entonces no
solo participa en la degradación de hormonas incretinicas sino también en la
degradación de péptidos involucrados en la rta inmune.