PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALPARAÍSO

FACULTAD DE INGENIERÍA
ESCUELA DE INGENIERÍA BIOQUÍMICA

ICB 530-1
Análisis y control de procesos metabólicos

“PRODUCTO BIOTECNOLÓGICO, MITOMICINA C”

Integrantes: Camila Calvero

Fernanda
Farías
Kassandra Soto
Profesores: Claudia Altamirano
Julio Berrios

Abril 2019

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Contenido

Introducción ......................................................................................................................................... 3
1. Mercado global de mitomicina C .................................................................................................... 4
2. Caracterización de la Mitomicina C................................................................................................. 4
3. Producción ...................................................................................................................................... 6
3.1 Biosintesis .................................................................................................................................. 6
3.2 Síntesis química ......................................................................................................................... 8
4. Aplicaciones .................................................................................................................................... 9
5. Discusión bibliográfica .................................................................................................................. 10
6. Conclusión ..................................................................................................................................... 11
7. Referencias .................................................................................................................................... 12

Puntaje Max
Tiene un orden Logico 0,3 0,5
Comunica lo relevante 0,4 0,8
Plantea una reflexion justificada sobre la 0,9
informacion revisada 1,8
Integra adecuadamente distintas fuentes 0,4 1,0
Tiene un manejo riguroso de conceptos 1 1,4
Se ajusta a los aspectos formales 0,2 0,5
Total 3,2 6

Nota Informe 1: 4,2

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Introducción. Commented [ca1]: Cual es el objetivo de este informe?

La mitomicina C es un antibiótico altamente citotóxico reactivo al ADN. Fue aprobado por la Commented [ca2]: Que significa esto?
Administración de Drogas y Alimentos como un medicamento contra el cáncer en 1974, y desde
entonces es usado ampliamente en el tratamiento de los cánceres de vejiga, cabeza y cuello,
cervicales, gástricos, pancreáticos y de colon (Martin et al., 2002). Formatted: Font: Italic

Fue descubierta por Hata y colaboradores en Japón donde primero aislaron mitomicinas A y B de
Streptomyces caespitosus encontradas en muestras de suelo en 1956. Aunque fueron aisladas por Formatted: Font: Italic
Hata, la estructura absoluta se determinó por Webb y sus colaboradores.

Antes del descubrimiento no existían ejemplos previos de moléculas biológicas que actuaran como
agentes de reticulación del ADN. Este hito provoco que se descubrieran una variedad de productos Commented [ca3]: ¿?
biológicos capaces de formar enlaces cruzados con el ADN.

Con el pasar de los años se fueron incorporando nuevos miembros a esta familia de mitomicinas
que provenían de diferentes especies del genero Streptomyces como por ejemplo la Streptomyces Formatted: Font: Italic
sandaensis (Bass et al., Gubler, Judd, & Williams, 2013). Formatted: Font: Italic

Lo que caracteriza a la mitomicina C, es que no se une al ADN cuando esta inactiva y se vuelve Commented [ca4]: Esto parece lógico, porque su
biológicamente activa solo después de la conversión reductora a un meturo de quinona de corta actividad debe estar definida por su funcionalidad biológica,
no?
vida y altamente reactivo. En esta forma activada, mitomicina C mono alquila el grupo 2-NH2 de
guaninas en el surco menor a través del carbono C1 y puede formar enlaces cruzados en las
posiciones C1 y C10. La activación bioreductiva a menudo requiere NAD (P) H como donante de
electrones y se cataliza enzimáticamente. Commented [PNA5]: Dado que se mencionan carbonos
específicos del compuesto, seria bueno agregar una imagen
del compuesto.

Dado que las células detenidas en la fase G2 morirán, las células que proliferan rápidamente son Commented [ca6]: Producto de que?
especialmente vulnerables a este ataque. Bajo este contexto es que el principal foco de la Commented [ca7]: Por que? No hay relación entre el
mitomicina C es ser usado como un quimioterapéutico (Martin et al., 2002). párrafo anterior y este
Formatted: Font: Italic

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 1. Mercado global de mitomicina C.

En los últimos años el mercado global de la mitomicina C ha tenido una rápida alza, con una tasa
de crecimiento promedio de 4,76%. En 2016 los ingresos globales por mitomicina C estuvieron
cerca de 119,83 millones de dólares y en 2017 la producción fue de 17370 K de unidades. Commented [PNA8]: Ojo con las unidades

Los principales actores del mercado mundial de mitomicina C se perfilan sobre la base de varios
factores, que incluyen desarrollos recientes, estrategias comerciales, solidez financiera,
debilidades y negocios principales. Commented [ca9]: Para que sirve esta información?
Quizas habría sido mas interesante indicar de donde son las
empresas?

Entre los principales accionistas, destacan aquellos involucrados en la producción de mitomicina C

como: Kyowa-kirin, Intas Pharmaceuticals, Teva, Bristol-Myers Squibb, Aspen, Specialty European
Pharma, Alkem Laboratories y Varifarma & APOGEPHA (Mercado de HTF, 2019)

Figura 1.1 Mercado de HTF. (2019). Grafico del porcentaje de cuotas de mercado por los Commented [PNA10]: La figura no es referenciada en el
principales accionistas. Recuperado de https://bitcoincasts.com/mitomycin-c-market-trends- texto
upcomingtechnologies-industry-drivers-challenges-key-players-teva-bristol-myers-squibb-
aspen/41796/ Commented [PNA11]: No se referencia el link completo,
solo la pagina base, y en la sección de referencias se agrega
el link completo (Disponible en: )
2. Caracterización de la Mitomicina C.

Mitomicina C es una metilazirinopirroloindolediona (C15H18N4O5) con un peso molecular de 334 Da,

que es soluble en agua y otros solventes orgánicos.

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Las mitomicinas alquilan cadenas de ADN que forman aductos que resultan en la reticulación de Commented [ca12]: ¿?
cadenas complementarias, es decir, inhibe la replicación del ADN y la división celular. MMC Commented [PNA13]: Se entiende que mitomicina C,
reacciona covalentemente con el ADN de una manera muy específica, donde la aziridina en C-1 y el pero la primera vez que se menciona colocar entre
carbamato en C-10, reaccionan exclusivamente con las posiciones N2 de las guaninas. Estas paréntesis MMC para que el lector sepa de que se habla.
reacciones ocurren solo después de la reducción. Commented [ca14]: ¿?
Commented [ca15]: ¿?

Figura 2.2 Borowy-Borowski et al. (1990). Formación de aductos de mitomicina C con ADN tras Formatted: Font: Italic
activación reductiva. Commented [PNA16]: La figura no es mencionada en el
texto

La acción reductiva de MC tanto en C-1 como en C-10 da lugar al aducto bis 4, donde se tiene Commented [ca17]: Sobre quien?
como sustratos dos guaninas adecuadamente cerradas en el ADN dúplex para ambas funciones Commented [PNA18]: Sean consistentes con las
activas de una molécula de MC. El aducto 3 se origina a partir de secuencias de ADN donde esta abreviaciones
condición no se cumple, reaccionando así C-10 de MC con H2O en lugar de guanina. Los fármacos,
que actúan como agentes covalentes que dañan el ADN, son usualmente selectivos en sus
reacciones con el ADN con respecto a su objetivo preciso entro los cuatro mono nucleótidos. Commented [PNA19]: Falta referencia

En su forma oxidada, la MMC es inactiva, por lo que requiere activación bioreductora química o
enzimática (p. Ej., Mediante el NADPH citocromo P450 reductasa, NADPH citocromo C reductasa,
DT-diaforasa, xantina oxidasa o transhidrogenasas) a su semiquinona o su forma hidroquinona, en
el orden a aAdquirir sus propiedades alquilantes (Borowy-Borowski et al., 1990). Formatted: Strikethrough
Formatted: Font: Italic

La proteína reguladora de la glucosa (GRP58) tiene la función de mediar la activación de la MMC,

provocando el entre cruzamiento de los enlaces del ADN GRP58 se localiza en el retículo
endoplásmatico, en el citosol y el núcleo. En el primero, interactúa específicamente con Commented [ca20]: No se entiende esta frase. Redaccion
glicoproteínas como la calexina y la calreticulina, y desempeña un papel importante como
Commented [ca21]: Y como media la activación de
chaperona molecular de la biosíntesis de glicoproteínas (Zhou et al., 2009). MMC???, en este párrafo no se explica esto.
Formatted: Font: Italic

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 3. Producción. Commented [ca22]: No indica cómo se produce.

La mitomicina C es producida a nivel industrial por el microorganismo industrial Streptomyces Formatted: Font: Italic
caespitosus. Debido a que este compuesto es un antibiótico puede resultar toxico para el
microorganismo que lo produce. Existen diversos mecanismos usados para que el antibiótico sea
ineficaz, como la modificación enzimática o la producción de proteínas resistentes a los Commented [ca23]: A uqe se refiere? Respecto de que?
antibióticos que se unen efectivamente a ellos (Danshiitsoodol et al., 2006). Formatted: Font: Italic

Se ha informado de que Streptomyces lavendulae, otro organismo productor de MMC, expresa dos Formatted: Font: Italic
proteína que poseen resistencia a MMC. La primera se le denomino como MCRA, posee una masa
molecular de 54 kDa y tiene un cofactor FAD unido covalentemente que actúa oxidando a la
mitomicina C activada antes de que pueda unirse al ADN. En contraste, MRD, una proteína de
cadena única de 14 kDa, interactúa con la propia MC y funciona como un componente de una vía
de exportación de fármacos. Trabajos recientes indican que MRD funciona junto con una proteína
asociada a la membrana (MCT) para expulsar a MMC de la célula (Martin et al., 2002). Formatted: Font: Italic

3.1 Biosintesis. Commented [ca24]: No queda claro cual sería la ruta

propuesta al día de hoy.

Diversos experimentos se iniciaron para determinar el proceso de biosíntesis de las mitomicinas. Commented [PNA25]: Cuales? Faltan referencias
Entre los resultados obtenidos se encuentran que el esqueleto de carbono no se ensambla a partir
de un precursor aromático derivado de la vía del shikimato o del policétido como se creía y no es
un sesquiterpeno disfrazado. Commented [ca26]: Entonces como es?

Se realizaron estudios más extensos donde experimentos perspicaces incluyeron la eliminación de Commented [PNA27]: Faltan referencias
grupos periféricos en placas TLC y el examen de la pérdida de la radiactividad con varios sustratos Commented [ca28]: Traducción!
etiquetados. En base a esto se determinó un cuadro biosintético en el que la unidad C7 de las
mitomicinas puede formarse a partir de glucosa y / o ribosa, a través de un intermedio de heptosa,
y la condensación con glucosamina proporcionaría el andamio de pirroloindolina.
Simultáneamente, se estudió la alimentación con Suplementos radioactivos, cuyos resultados
reforzaron principalmente el papel biosintético dominante de la glucosa como precursor de los
bloques de construcción de heptulosa y aminohexosa. Además, sus experimentos apoyaron las
conclusiones de que el esqueleto de carbono no se ensambla a partir de un precursor aromático
derivado de la vía del shikimato o del policétido y no es un sesquiterpeno disfrazado. Commented [ca29]: Ya se dijo

Investigaciones análogas concluyeron que la D-glucosamina puede proporcionar el átomo de

nitrógeno del anillo de aziridina. Sin embargo, existia una descomposición de la D-glucosamina.
Esta última conclusión se basa en el hecho de que las bacterias pueden interconvertir fácilmente
los azúcares.

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Un grupo de investigadores identificaron los genes Mita y mitB, requerido para la biosíntesis
mitomicina en S. lavendulae, proteínas de rendimiento relacionadas con las sintasas AHBA (Mita) y Formatted: Font: Italic
un grupo de glicosiltransferasas (MitB). Análisis de secuencia de nucleótidos del grupo genético
biosintético mitomicina reveló 47 genes que abarcan 55 kb de ADN de S. lavendulae que gobiernan Formatted: Font: Italic
la biosíntesis de mitomicina C.

Aparte de los estudios biosintéticos en sustratos pretetracíclicos, se estudiaron algunas de las

enzimas implicadas en las modificaciones de la tarde-etapa del núcleo MitM, aziridinomitoseno, Commented [ca30]: ¿?
Mitn, y MmcR. La primera es una aziridina N-metiltransferasa que parece aceptar mitomicinas con
un grupo C7-metoxi tales como mitomicina A pero no aquellos con un grupo C7-amino tales como
mitomicina C.

Figura 3.1.1 Bass et a. (2013).Análisis funcional de la MitiM aziridina N-metiltransferasa. Commented [PNA31]: No se menciona la figura en el
texto
Commented [ca32]: Y esto como se relaciona con
biosintesis
MmcR, obtenido por clonación y sobreexpresión del correspondiente gen mmcR, se ha
demostrado que es una 7-O-metiltransferasa que catalizará la 7-O-metilación de C9β- y C9α de la
configuración de 7-hidroximitomicinas in vitro.

7
Figura 3.1.1 Bass et a. (2013).O-metilación de hidroxiquinona en la biosíntesis de mitomicina. Commented [PNA33]: No se menciona en el texto

Una cepa mutante de eliminación de genes mmcR de S. lavendulae permitió la identificación de

nuevos intermedios biosintéticos, 7- demetilmitomicina A y 7-demetilmitomicina B (Bass et al., Formatted: Font: Italic

2013)

Commented [PNA34]: Se mencionan varias

investigaciones que no se referencian, y no se realiza una
comparación entre ellas.
3.2 Síntesis química.
En términos de cultivos, no se mencionan condiciones,
sistemas de producción.
Decenas de químicos orgánicos sintéticos competentes han sido aprovechados por el atractivo de En resumen, se presenta información interesante pero
quizas no tan importante para efectos de este trabajo
la posibilidad de construir estas moléculas en el laboratorio a partir de materias primas
petroquímicas económicas. Sin embargo, la síntesis orgánica no ha evolucionado hasta el punto en
que todos los grupos funcionales periféricos de los productos naturales puedan instalarse en los
marcos centrales sin una previsión meticulosa y una visión fortuita. Commented [ca35]: Cual es la idea de incluir esta
información.
La redacción es muy confusa.

En 1977, Kishi y sus colaboradores realizaron por primera vez la síntesis total de mitomicinas A, B,
C. Esto represento un gran hito en el campo de la síntesis de productos naturales.

8
El proceso se llevó a cabo en 13 pasos que comenzó con 2,6-dimetoxi tolueno, disponible
comercialmente, hasta llegar a la cetona. Desde la cetona, se requirieron 10 pasos más para
formar el cetal, instalar el diol y reducir el cianuro terminal al acetato correspondiente para
obtener el diol. La siguiente tarea fue la instalación del anillo de aziridina y la conversión a un
precursor de ciclación adecuado. Se necesitaron trece pasos para realizar estas tareas y obtener
ketal. Se realizó un tratamiento bajo hidrogenación que eliminó simultáneamente los grupos
bencilo en el aromático, el grupo hidroxilo adyacente a C10 y la amina terminal. Acto seguido se
sometió el compuesto intermedio de hidroquinina/amina primaria bajo oxígeno en metanol. Esto
promovió la formación de quinona, la reacción de adición de Michael de la amina primaria a la
quinona y la reoxidación para proporcionar el benzazocano. Este último se trató con HBF3 en
diclorometano para formar tetraciclo. Finalmente se obtuvo carbamato con la conversión de
alcohol del tetraciclo y se eliminó el grupo protector de la aziridina. La aziridina libre se obtuvo con
la oxidación del alcohol en aldehído y el tratamiento con un ácido de Lewis para efectuar una
reacción de adicion de retro-Michael y lograr obtener Mitomicina A. El procedimiento para
obtener mitomicina C desde la A se realizó de acuerdo al procedimiento de webb y colaboradores. Commented [ca36]: Ref?

Y QUE CONCLUYEN SOBRE LAS INTESIS QUIMICA…SE UTILIZA ACTUALMENTE? Commented [PNA37]: En el texto queda claro, pero
hubiera sido mejor agregar un esquema que explique lo
mismo, y no sea tan engorroso su lectura y comprensión.

4. Aplicaciones Commented [PNA38]: Este capitulo debiera ir antes del

estudio de mercado.

La mitomicina C es un agente quimioterapéutico en virtud a su actividad antiproliferativa y

antibiótica. Es por esto que su mayor aplicación se realiza en el área de la salud, como
complemento de procedimientos tradicionales utilizados en el tratamiento contra diversos tipos
de cáncer. Uno de los más estudiados es el cáncer vesical, que es una de las enfermedades con
más alta prevalencia entre los distintos tipos de neoplasia debido a su tendencia a la recidiva. El
tratamiento en las etapas iniciales es la resección transuretral (RTU). Sin embargo, después de la
RTU de un tumor vesical no músculo-invasor, un porcentaje alto reaparecerá; entre 40% y el 80%
reaparece en 12 meses y aproximadamente el 50% reaparece a los 2 años, siendo el riesgo de
progresión a tumor musculoinvasor después de 5 años del 5% al 30%. Por esta razón, se ha
propuesto la administración de mitomicina C como ayudante después de la RTU en un intento de
disminuir la reaparición y prevenir la progresión del cáncer vesical. En base a esto se han analizado
pacientes con tumores no músculoinvasivos de bajo riesgo y se ha demostrado que la mitomicina
C en administración postoperatoria inmediata puede ser considerada suficiente, ya que reduce el
riesgo de reaparición del cáncer en cerca del 50% a 2 años y en ≥15% a 5 años. Commented [PNA39]: Falta referencia

9
Por otra parte, la mitomicina C comenzó a ser utilizado en cirugías oftalmológicas por su acción
como modulador de cicatrización de heridas. El primer informe sobre la utilización de mitomicina C
en cirugía oftalmológica fue en 1963 como complemento en la escisión de pterigio (Arranz-
Marquez et al., 2019). Sin embargo, su utilidad en procedimientos oftalmológicos tomo mayor Formatted: Font: Italic
relevancia a principio de la década de 1990 con la aparición de la trabeculectomia aumentada por
mitomicina, en donde la mitomicina C se utiliza en las fases iniciales de la cirugía para reducir la
presión intraocular y así prevenir la cicatrización de la conjuntiva sobre la esclerótica. En la
actualidad la mitomicina c también es utilizada para tratar la neblina corneal después de la
queratotomía foto refractiva (PKR) (Luebke et al., 2018) Formatted: Font: Italic

Por otro lado, por muchos años se ha tratado de establecer el mejor tratamiento para los
queloides en las orejas. Los cuales son prominencias que se forman en la piel por crecimientos
exagerados del tejido cicatricial en el sitio de una lesión cutánea, que pueden producirse por
incisiones quirúrgicas, heridas traumáticas, sitios de vacunación, quemaduras, varicela, acné,
radiación o incluso pequeñas lesiones o raspaduras. La cirugía es una de las técnicas más utilizada
en el tratamiento de queloides, la cual, requiere rigurosos cuidados pre y postoperatorios.
Algunos queloides que reaparecen tras su extracción pueden ser más grandes que los originales,
con una probabilidad de recurrencia cercana al 50% tras la cirugía. Sin embargo, los queloides son
menos propensos a reaparecer si la resección es combinada con otros tratamientos. En base a
esto se ha demostrado que mediante la aplicación tópica de mitomicina c posterior a la resección
quirúrgica se logran altos porcentajes de no recurrencias de los queloides, llegando incluso al 97%
de no recurrencias de los casos y solo el 3% de recurrencia (Jl & Fj, 2008). Commented [PNA40]: Revisar la referencia.
Commented [ca41]: Esto debiera estar antes, Ej Mercado
y aplicaciones
5. Discusión bibliográfica.
Commented [PNA42]: Si el capitulo es discusión
bibliográfica, debe haber referencias. En ningún párrafo se
referencian los estudios.
Hace más de 60 años se logró la primera obtención de mitomicina desde la cepa Streptomyces
caespitosus. Se debieron estudiar y analizar los tipos de mitomicina A y B antes de llegar a la C para Formatted: Font: Italic
así determinar su estructura y como consecuencia el efecto bioquímico en la celula.

Bajo este contexto, se estableció el rol y los efectos que podía tener al ser utilizada para combatir
diversas enfermedades. Por su función reactiva contra el ADN, los principales estudios se
enfocaron en determinar el impacto de este antibiótico sobre células cancerígenas. Commented [ca43]: La relación causa efecto no es
evidente…

Se debieron realizar diversos experimentos y análisis para que en 1974 fuera aprobado como
medicamento contra el cáncer. El uso de este antibiótico no quedo solo como un
quimioterapéutico, si no que se incentivó el uso en el campo oftalmológico y más recientemente
en los efectos cicatrizantes.

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Este biofármaco marcó un antes y un después en la búsqueda de productos naturales que tienen
efectos de reticulación del ADN, provocando nuevas investigaciones en otros tipos de cepas. Como
consecuencia se estableció una familia de mitomicinas, que aunque no cumplieran el mismo rol
tenían una misma estructura base. Además un estudio exhaustivo determino componentes
totalmente relacionados con la forma en que la bacteria se defiende de la síntesis de antibióticos.
Se determinaron genes que codificaban para proteínas resistentes a la mitomicina C capaces de
unirse a ella y detener su mecanismo. Commented [ca44]: Y par que les sirve a Uds saber esto?

Este descubrimiento podría ser útil en el desarrollo de la medicina y la creación de nuevos Commented [ca45]: Cual?
biofarmacos. Si bien el campo de medicamentos contra el cáncer es amplio y está constantemente
desarrollándose, la mitomicina C no deja de ser una alternativa atractiva ya que se conoce su
función específica. Esto puede verse reflejado en las proyecciones de mercado de la producción de
mitomicina C, donde los principales enfoques de las acciones son tratamiento del cáncer, uso
oftálmico y otros, y que por lo demás tiene un buen número de competidores inversionistas.

Commented [PNA46]: Falta discusión bibliográfica

acerca de la produccion

6. Conclusión.

En el presente informe se puede concluir que, mitomicina, es un antibiotico con excelente

actividad contra los tumores. Destaca en el ámbito terapéutico, con aplicaciones médicas viables y Commented [ca47]: De que tipo?
confiables, debido a estudios clínicos indicados que derivan en óptimos resultados.

Las aplicaciones médicas, para las cuales mitomicina ha sido aprobada en forma efectiva son:
como ayudante en la recesión del cáncer vesical, procedimientos oftalmológicos como la
trabeculectomia y la queratotomía foto refractiva, además de disminución de recurrencias de los
queloides post cirugía. Su perfil de escasos efectos adversos lo convierte en un medicamento
seguro y que puede ser monitorizado.

Finalmente se puede señalar que, dada la importancia que este antibiótico presenta sobre la salud Commented [ca48]: Por que? Los que existen no son
de las personas, es de gran relevancia el estudio de mecanismos de control y regulación, de tal eficientes? Que problema tienen?
forma que permitan tener distintos métodos o rutas más accesibles para la producción de este Commented [PNA49]: El contenido del informe es
metabolito. pertinente hasta cierto punto.
Si bien se presenta un correcto entendimiento del tema,
existe un mal manejo de las referencias, en como y cuando
las usan.
El orden lógico es confuso, planificar la redacción antes de
escribir.
Se puede agregar mayor información acerca de la
producción.
Las figuras no son mencionadas en el texto, quedando
sueltas en el informe.
Mejorar el formato de presentación (Interlineado 1,5)
Al mencionar microorganismos, estos van en cursiva.

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 7. Referencias.

Arranz-Marquez, E., Katsanos, A., Kozobolis, V. P., Konstas, A. G. P., & Teus, M. A. (2019). A Critical
Overview of the Biological Effects of Mitomycin C Application on the Cornea Following
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Bass, P. D., Gubler, D. A., Judd, T. C., & Williams, R. M. (2013). Mitomycinoid Alkaloids: Mechanism
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Jl, M. B., & Fj, R. S. (2008). Jalón Monzón A, Fernández Gómez JM, Escaf Barmadah S,* Álvarez Formatted: Spanish (Chile)
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