CASOS CLÍNICOS

Cromhidrosis axilar
azulada: un signo clínico
de alcaptonuria
Laia Pastor-Jané
Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Joan XXIII. Tarragona.
España.
A

Una paciente de 15 años de edad, originaria de Ucra-

nia y sin enfermedades conocidas, consultaba por pig-
mentación azulada en las axilas (fig. 1) desde los 8 años
de edad que le manchaba la ropa, de forma que usaba
ropa interior oscura para camuflar las manchas azula-
das. La madre refería que en los primeros años de vida
la orina del pañal adoptaba una coloración oscura. Ne-
gaba que tomara fármacos o suplementos dietéticos ni
se aplicaba ninguna sustancia en las axilas.
Se descartó que la pigmentación fuera secundaria a
los tintes oscuros de las prendas de vestir, porque si usa-
ba ropa de color claro durante un periodo prolongado,
474 la pigmentación no se atenuaba. Las concentraciones B
plasmáticas de cobre, hierro y cromo eran normales. No Figura 1. Pigmento ocronótico. A: axila derecha. B: axila izquierda.
se detectó flora patógena como Corynebacteriae en va-
rios cultivos bacterianos ni tenía signos clínicos de tri-
comicosis axilar. Tampoco respondió a la terapia empí-
rica con eritromicina por vía oral, 500 mg cada 12 h La cromhidrosis apocrina era uno de los principales
durante 10 días. La determinación de ácido homogentísi- diagnósticos diferenciales en nuestro caso clínico, dado
co en orina de 24 h fue la clave diagnóstica, con valores que con frecuencia se localiza en las axilas y se inicia en
de 5.556,6 mg/dl (normal, < 10 mg/dl). la pubertad. En histología se explica por un aumento del
Por lo tanto, se trataba de una alcaptonuria, cuya prin- número de gránulos de lipofucsina en el citoplasma de
cipal manifestación clínica era la cromhidrosis azulada las células secretoras apocrinas. El color del sudor es
en las axilas. La madre desconocía la existencia de ante- variable en función de la concentración de la lipofucsina
cedentes familiares de dicha enfermedad. En el momen- y de su grado de oxidación (amarillo, verde, azul, ma-
to actual, la paciente no presenta otras manifestaciones rrón o negro), de forma que los colores más oscuros se
clínicas, como depósitos de pigmento en las escleras o relacionan con un estado de oxidación mayor. Se afec-
los pabellones auriculares, dolores articulares o litiasis tan los territorios ricos en glándulas apocrinas (axilas,
renal. areolas mamarias o la cara) y puede conllevar secreción
de leche materna coloreada. Suele manifestarse con es-
DISCUSIÓN tímulos adrenérgicos como el ejercicio físico o emocio-
La cromhidrosis es una rara enfermedad que se define nes intensas, con el aumento de temperatura (p. ej., tras
por la secreción de sudor coloreado. Puede originarse un baño caliente) o simplemente con la manipulación de
en las glándulas sudoríparas apocrinas o más raramente la piel exprimiendo el contenido de las glándulas afecta-
en las ecrinas (tabla I)1. das. Se inicia en la pubertad y con el paso de los años se
va atenuando lentamente en relación con la regresión de
las glándulas apocrinas. No se acompaña de otros ha-
llazgos sistémicos y los parámetros de laboratorio son
normales, por lo que el diagnóstico se confirma median-
Correspondencia: Dra. L. Pastor Jané.
te el estudio histológico de una zona afectada. Tampoco
Llorenç de Villalonga, 17B 2.o 6.a. 43007 Tarragona. España. se han encontrado alteraciones metabólicas o dietéticas
Correo electrónico: laia_pastor@hotmail.com que expliquen el aumento de síntesis de lipofucsina2,3.

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 Pastor-Jané L. Cromhidrosis axilar azulada: un signo clínico de alcaptonuria

TABLA I. Etiología y estudios que realizar ante un paciente con cromhidrosis

ETIOLOGÍA ESTUDIO

Cromhidrosis apocrina Aumento de gránulos de lipofucsina Biopsia cutánea

Cromhidrosis ecrina Fármacos (p. ej., quinina) Anamnesis
Colorantes alimentarios Anamnesis
Alcaptonuria Ácido homogentísico en orina de 24 h
Seudocromhidrosis Tintes, cosméticos, pinturas, etc. Anamnesis minuciosa
Exposición laboral a sales de cobre Concentración plasmática de metales
pesados: cobre, hierro, plomo
Bacterias (Corynebacteriae), hongos Gram, cultivo, eritromicina empírica
(Piedraia)

La cromhidrosis apocrina se considera una enferme- trar tintes, pinturas, cosméticos u otras sustancias quí-
dad rara, pero su frecuencia real podría estar subestima- micas con las que establecer una correlación temporal.
da. Es mucho más habitual en la raza negra (hasta un La fluorescencia positiva con la lámpara de Wood puede
10% de la población puede estar afectada) que en la raza deberse a la presencia de gránulos de lipofucsina o de
blanca. Los pacientes de raza negra presentan sudor bacterias cromogénicas. También puede realizarse tin-
amarillo en las axilas que mancha la ropa interior y es ción de Gram y cultivo del material obtenido por raspa-
habitual que esa incomodidad no acabe siendo un moti- do de la zona afectada. El tratamiento con eritromicina
vo de consulta médica. Sólo el conocimiento de esta en- oral, que puede combinarse con eritromicina tópica al
fermedad permitiría detectar más casos en exploracio- 2%, resulta eficaz para el tratamiento de la seudocromhi-
nes médicas habituales para poder estimar su drosis por bacterias cromogénicas1,2. En un caso publi-
prevalencia real4. cado recientemente6, la seudocromhidrosis azul de ca-
La cromhidrosis ecrina se debe a factores de diversa beza y cuello se relacionó con el sobrecrecimiento de
índole y consiste en la excreción de pigmentos solubles Bacillus spp. Por último, debe considerarse la posibili-
en agua desde las glándulas ecrinas. Puede producirse dad de que se trate de una dermatosis artefacta o auto-
por la administración sistémica de algunos fármacos infligida en el contexto de un trastorno psiquiátrico7. 475
como la quinina o por la ingesta excesiva de colorantes En cuanto a la alcaptonuria, es una rara enfermedad
alimentarios5, como sucedió a una paciente con cromhi- genética, de herencia autosómica recesiva, cuya preva-
drosis roja por ingesta de gran cantidad de comida rápi- lencia se estima en alrededor de 1 caso/millón de habi-
da que contenía abundante tomate en polvo para darle tantes8-10. Se debe a la deficiencia de la enzima ácido ho-
color y sabor. En estos casos, la cromhidrosis es genera- mogentísico oxidasa (AHGO), también denominada
lizada. La alcaptonuria también se incluye entre las cau- homogentísico oxigenasa1,2, que interviene en el catabo-
sas de cromhidrosis ecrina, dado que en ocasiones pue- lismo de la tirosina. Concretamente, metaboliza el ácido
de manifestarse con sudor de color oscuro que produce homogentísico (AHG) y lo transforma en ácido maleila-
pigmentación de la piel de las axilas, como en el caso cetoacético (fig. 2). La insuficiencia enzimática da lugar
que se comenta2. a la excreción de grandes cantidades de AHG en la orina
El término seudocromhidrosis se refiere a que el su- (alcaptonuria) y acumulación de AHG y los productos
dor incoloro se vuelve coloreado al alcanzar la superfi- de su oxidación en el tejido conectivo, formando polí-
cie cutánea debido a una serie de causas exógenas. La meros y generando depósitos de pigmento azul negruzco
piel se pigmenta de forma inmediata tras el contacto con (ocronosis endógena)8-10.
algunos tintes como azul de bromofenol o quinarizina. El gen que codifica la AHGO se ha localizado8 en el
También puede atribuirse a tintes de prendas de ropa, cromosoma 3, en la región 3q21-q23. Se han descrito
como sucedió a un gran número de azafatas de vuelo hasta 40 mutaciones distintas que pueden dar lugar a
con seudocromhidrosis roja debida a un tinte rojo de las una pérdida de función de la enzima11. En condiciones
chaquetas de su uniforme. Por otro lado, se han publica- normales, la AHGO se localiza principalmente en el hí-
do casos de seudocromhidrosis azul en trabajadores ex- gado y los riñones. En pacientes con insuficiencia renal,
puestos a sales de cobre. También se ha implicado a al- la enfermedad tiene un curso mucho más grave y acele-
gunos agentes infecciosos productores de sustancias rado debido a la disminución de la secreción tubular ac-
cromogénicas como Corynebacteriae y la tricomicosis tiva de AHG8-10.
axilar por Piedraia, así como bacterias productoras de La manifestación clínica más precoz de la enfermedad
porfirinas rojas. A diferencia de la cromhidrosis apocri- es la orina oscura desde el nacimiento. Debe señalarse
na, la seudocromhidrosis puede tratarse fácilmente si se que esta coloración negro parduzco no aparece inmedia-
halla el agente exógeno que origina la coloración. Por lo tamente tras la micción, sino tras el contacto con el aire,
tanto, es preciso realizar una investigación detallada del por ejemplo al secarse el pañal. Este fenómeno se expli-
entorno y los hábitos de vida del paciente para encon- ca por la oxidación del AHG que da lugar a benzoquino-

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bién se localizan en nariz, frente, región malar y dorso

de las manos. Los depósitos de pigmento palmoplanta-
Fenilalamina res pueden tener mayor relevancia en pacientes de piel
oscura, dado que las demás pigmentaciones cutáneas
serían menos apreciables. Son menos frecuentes la pig-
mentación de las uñas y de las mucosas, incluso la vagi-
Tirosina nal. En ocasiones, en sujetos de piel muy fina o con im-
portante daño actínico, puede observarse a través de la
piel la pigmentación de tendones y cartílagos8. En una
paciente, la ocronosis palmar en los bordes laterales de
Ácido hidroxifenilpirúvico los dedos índice y pulgar semejaba una acroqueratoelas-
toidosis13.
Nitisinona La característica pigmentación pardo grisáceo de las es-
cleróticas se denomina signo de Osler8 y suele ser evidente
Ácido homogentísico a partir de los 30 años. Es más prominente a ambos lados
del iris, entre la córnea y los cantos internos y exter-
Alcaptonuria
nos del globo ocular10. A menudo el cerumen del conducto
auditivo externo es negro y la periferia de la membrana
Ácido maleilacetoacético
timpánica es gris oscuro. La afección del tímpano y la ca-
dena osicular del oído medio puede causar un deterioro
de la audición, sobre todo en casos de edad avanzada8,9.
En cuanto a las manifestaciones esqueléticas, el pig-
CO2 + H2O
mento se deposita principalmente en las articulaciones
sometidas a mayores cargas, como la columna dorso-
lumbar y las grandes articulaciones13. La espondilosis
Figura 2. Vía de metabolismo de la tirosina y fenilalanina. Se señala ocronótica se caracteriza inicialmente por el envara-
la interrupción que origina la alcaptonuria y la producida por el fár- miento progresivo de la columna lumbar, la pérdida de
maco nitisinona. la lordosis fisiológica y, en estadios más avanzados, cifo-
sis9. Produce síntomas en forma de rigidez y dolor lum-
476 bar que aparece en la mitad de los pacientes antes de los
nas (que forman polímeros similares a la melanina) 30 años y en casi todos ellos antes de los 408. En la ra-
cuando se expone la orina al aire o al añadirse un agente diología resulta patognomónica la calcificación de los
alcanizante8-10,12. El hallazgo de orina oscura permite discos intervertebrales, con disminución del espacio in-
diagnosticar la alcaptonuria en los primeros meses de tervertebral y escasa osteofitosis8,9. A diferencia de la
vida en aproximadamente la mitad de los casos10. espondilitis anquilosante, raramente se afectan las arti-
El pigmento de la ocronosis tiene características simi- culaciones sacroilíacas8,9,11. Las articulaciones periféri-
lares a la melanina y afinidad por el colágeno del tejido cas más afectadas son rodillas, hombros y caderas9,10. A
conectivo, especialmente de la piel y del cartílago. Se los 55 años, la mitad de los pacientes con alcaptonuria
desconoce si este pigmento afecta a la formación de co- han requerido la implantación de, como mínimo, una
lágeno o si se une al colágeno previamente alterado. De prótesis articular8,10. Además del cartílago articular, la
hecho, las pigmentaciones cutáneas son más frecuentes ocronosis afecta a ligamentos, tendones y músculos. En
en zonas de piel fotoexpuesta, que histológicamente las áreas de depósito de pigmento, el tejido se vuelve dé-
pueden mostrar elastosis actínica. También se observan bil y quebradizo, por lo que se producen fisuras y fractu-
pigmentaciones en áreas con mayor densidad de glándu- ras que conducen a una respuesta inflamatoria crónica,
las sudoríparas, como en el caso que presentamos8,13. la cual exacerba el proceso. Este fenómeno no sólo ex-
A la histología, el depósito de pigmento puede ser in- plica la degeneración del cartílago articular y la osteoar-
tracelular o extracelular y tener una distribución granu- tritis, sino también la rotura de ligamentos y tendones
lar o difusa. Es típico encontrar grandes glóbulos de pig- durante la actividad normal o por traumatismos míni-
mento amarillo marronáceo entre las fibras de colágeno. mos, muy frecuente en los tendones patelar y de Aqui-
Además puede hallarse pigmento en las glándulas ecri- les8,10,11.
nas, las fibras elásticas, las células endoteliales y los ma- En una gran proporción de varones con ocronosis
crófagos10. aparecen cálculos prostáticos de color negro. También
Durante la pubertad, puede presentarse pigmentación se generan cálculos renales o biliares que a menudo pre-
axilar que se atribuye a la exposición crónica al sudor cisan intervención quirúrgica8,9,11.
pigmentado, como sucede a nuestra paciente8,10. Entre El depósito de material ocronótico en las válvulas car-
los 20 y los 40 años, suelen observarse pigmentaciones díacas da lugar a calcificaciones, estenosis o insuficien-
ocronóticas azul grisáceo y mal delimitadas, muy típicas cias valvulares que pueden requerir recambio protésico;
en los pabellones auriculares. Se inician en la concha y lo más frecuente es la estenosis de la válvula aórtica8-10.
el antehélix y después progresan hacia el trago10. Tam- Además, el depósito de pigmento en los vasos sanguí-

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neos podría acelerar la arteriosclerosis, por ejemplo, de hepatotoxicidad. Se han realizado estudios a corto plazo
las arterias coronarias, independientemente de la hiper- (3-4 meses de seguimiento) y con bajo número de pa-
colesterolemia8,10. También se ha descrito la afección del cientes con resultados alentadores. Sin embargo, son
pericardio en una paciente de 87 años9. imprescindibles estudios a largo plazo para determinar
La sospecha diagnóstica de alcaptonuria se confirma su eficacia y su seguridad12. Por un lado, se desconocen
con la determinación mediante cromatografía de la con- los efectos secundarios oculares a largo plazo. Por otro,
centración de ácido homogentísico en orina de 24 h, que la nitisinona podría teóricamente conducir al desarrollo
en sujetos sanos es < 10 mg/ml y en la alcaptonuria se de tirosinemia tipo III, la cual se ha asociado a compli-
encuentra muy elevado8-10. caciones neurológicas que incluyen temblores, ataxia,
En cuanto al diagnóstico diferencial, el término «ocro- convulsiones, disfunción intelectual y retraso de desa-
nosis endógena» se ha acuñado en contraposición a rrollo. Además todavía no hay evidencia de que el trata-
otras causas exógenas de ocronosis, generalmente de miento con nitisinona pueda prevenir la ocronosis y me-
origen medicamentoso. Algunos fármacos potencial- jorar la ocronosis ya establecida. Pese a todos estos
mente causales son la hidroquinona tópica y la adminis- interrogantes, la nitisinona es el único fármaco potente
tración sistémica de amiodarona, quinacrina y minocicli- de que disponemos actualmente para tratar la alcapto-
na. Las pigmentaciones inducidas por minociclina se nuria11.
observan en relación con su uso prolongado, cuando la En un futuro, el tratamiento ideal sería la reposición
dosis total acumulada supera los 100 g8,10. de la enzima deficitaria mediante terapia génica o la ad-
En la actualidad el tratamiento es sintomático, basado ministración de enzima exógena. La alcaptonuria podría
en la analgesia y el tratamiento quirúrgico, que incluye ser un buen modelo para una futura terapia de reposi-
la implantación de prótesis articulares y menos frecuen- ción enzimática8,11.
temente valvulares8.
Las dietas hipoproteínicas restrictivas en aminoáci- CONCLUSIONES
dos, cuyo fundamento es disminuir el aporte de tirosina Ante un paciente con cromhidrosis axilar azulada de
y fenilalanina para disminuir la síntesis de AHG, han te- inicio en la pubertad, debe incluirse la alcaptonuria en
nido escaso éxito por lo dificultoso de su cumplimiento el diagnóstico diferencial. Es importante recoger en la
a largo plazo8,10,12. La administración de vitamina C a al- anamnesis si la orina se oscurece un rato después de la
tas dosis para evitar la oxidación del AHG y la forma- micción, dado que constituye una clave diagnóstica fun-
ción de radicales libres no se ha demostrado que sea efi- damental. El diagnóstico de alcaptonuria se confirma
caz8,11,12. Otros antioxidantes como la vitamina E y la determinando la concentración de ácido homogentísico 477
n-acetilcisteína, que interfieren con la polimerización del en orina de 24 h.
AHG, tienen eficacia in vitro, por lo que podrían mos-
trar su utilidad en un futuro8.
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