Fisiopatología de La Diabetes Tipo 2

FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES TIPO 2
La obesidad mórbida se asocia con el desarrollo de diferentes enfermedades, entre las

que destacan la diabetes y la hipertensión. La obesidad es una consecuencia de la
ingesta continua y desregulada de alimento rico en contenido energético que no es
aprovechado como consecuencia de una baja actividad metabólica y/o sedentarismo,
por lo tanto, se almacena y acumula en tejido graso. Durante esta situación, el páncreas
tiene una hiperactividad por la concentración alta y constante de glucosa en sangre, con
una secreción de insulina elevada para conservar la glucemia en niveles normales.
Las causas que desencadenan la diabetes tipo 2 se desconocen en el 70-85% de los

pacientes; al parecer, influyen diversos factores como la herencia poligénica (en la que
participa un número indeterminado de genes), junto con factores de riesgo que incluyen
la obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial, historia familiar de diabetes, dieta rica en
carbohidratos, factores hormonales y una vida sedentaria. Los pacientes presentan
niveles elevados de glucosa y resistencia a la acción de la insulina en los tejidos
periféricos. Del 80 al 90% de las personas tienen células β sanas con capacidad de
adaptarse a altas demandas de insulina (obesidad, embarazo y cortisol) mediante el
incremento en su función secretora y en la masa celular. Sin embargo, en el 10 al 20%
de las personas se presenta una deficiencia de las células β en adaptarse, lo cual
produce un agotamiento celular, con reducción en la liberación y almacenamiento de
insulina.
La diabetes tipo 2 se asocia con una falta de adaptación al incremento en la demanda

de insulina, además de pérdida de la masa celular por la glucotoxicidad. Sin embargo,
el receptor a insulina presenta alteraciones en su función. Cuando la insulina se une a
su receptor en células del músculo, inicia las vías de señalización complejas que
permiten la translocación del transportador GLUT4 localizado en vesículas hacia la
membrana plasmática para llevar a cabo su función de transportar la glucosa de la
sangre al interior de la célula. La señalización del receptor termina cuando es fosforilado
en los residuos de serina/treonina en la región intracelular para su desensibilización, y
finalmente esto permite la internalización del receptor.
Muerte de las células β-pancreáticas en la diabetes tipo 2
La mayoría de los triglicéridos del cuerpo se encuentran en el tejido adiposo (>95%), y

la lipólisis determina el suministro de ácidos grasos sistémicos; la insulina y las
catecolaminas son los principales reguladores de este proceso. La insulina tiene un
efecto antilipolítico, y durante la diabetes se pierde, incrementa la lipólisis e induce
hipertrigliceridemia mediante la producción de lipoproteína de muy baja densidad
(VLDL), proceso que contribuye a la aterogénesis. Las cadenas largas de ácidos grasos
en el plasma normalmente son reguladas por la insulina, y durante la resistencia a la
insulina, incrementan y producen toxicidad de células β (lipotoxicidad), que junto con la
toxicidad de la glucosa dan el fenómeno diabético (glucolipotoxicidad). El tejido adiposo
tiene la capacidad de liberar diversas proteínas diabetogénicas como el TNF, la IL-6,
leptina, adipocitocinas, resistina y ácidos grasos libres, los cuales incrementan en la
obesidad y pueden afectar a las células β, mientras que la adiponectina disminuye. La
leptina es una hormona sintetizada en el tejido adiposo; actúa en el centro de saciedad
localizado en el hipotálamo, donde disminuye el apetito al inducir la sensación de
saciedad; durante la obesidad, el receptor para leptina en el sistema nervioso se
desensibiliza, lo cual evita la saciedad y favorece el incremento gradual en la ingesta de
alimento. Mientras tanto, en el páncreas la leptina puede inducir apoptosis en las células
β porque inhibe la biosíntesis de insulina, incrementa reacciones in-flamatorias y
produce estrés oxidativo. Durante la diabetes autoinmune, la administración de leptina
acelera el proceso diabetogénico, fenómeno que relaciona a la obesidad con la diabetes.
La resistina produce aumento de citocinas como la IL-6 y TNF al activar el NFκB,
mientras que la adiponectina es antiinflamatorio por supresión de fosforilación de IκB y,
por lo tanto, inactivación de NFκB. En general, la pérdida en el equilibrio en la
concentración local y sistémica de citocinas deletéreas y protectoras de la función de
las células β culmina con la muerte celular. La lipólisis es el proceso en el que los
triglicéridos son hidrolizados a mono- y diglicéridos intermedios hasta ácidos grasos y
glicerol mediante la activación de la lipasa sensible a hormona (HSL). La insulina
estimula la lipasa de lipoproteína (LPL), que se encarga de fraccionar en partículas a las
lipoproteínas unidas a triglicérido para que, de esta manera, puedan incorporarse al
tejido adiposo. Algunos ácidos grasos libres y lipoproteínas son proapoptóticos para la
célula β, otros son protectores, de tal manera que la exposición prolongada –por
ejemplo, de palmitato– parece ser altamente tóxica, mientras que el ácido graso
monosaturado –como el oleato– protege a la célula β de apoptosis inducida por el
palmitato y la glucosa. Las terapias modernas que se encuentran en investigación
consideran el uso de células troncales o precursoras pancreáticas que puedan
reprogramarse para la generación de células β funcionales con la capacidad de
integrarse en el páncreas como una estrategia terapéutica en diabetes.
Otros factores importantes en la fisiopatología de la DM2

Además del páncreas, el hígado y el ME, hay otros órganos involucrados en la
fisiopatología de la DM2(39), a los cuales sólo recientemente se les está dando la
importancia debida. Dentro de estos nuevos jugadores encontramos el intestino. El íleon
y colon, por medio de las células L, producen el GLP-1 (Glucagón Like Peptide 1), una
de las “incretinas” de importancia en el origen de la DM2, de la cual sabemos que
incrementa la producción pancreática de insulina luego de la ingestión de comidas, por
un mecanismo que involucra receptores en la célula b a través de la vía del AMP cíclico,
y que es glucosadependiente; es decir, sólo actúa en condiciones de hiperglucemia.
Recientemente se ha establecido que el daño de la célula b condiciona el deterioro del
efecto “incretina”(40), pero que puede ser compensado por efecto de medicamentos que
aumentan las concentraciones de GLP-1, como los inhibidores de la enzima DPP-IV
(vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina) y por los análogos de incretina (exenatida,
liraglutida). El riñón también juega un papel fundamental, no sólo porque es un órgano
gluconeogénico, sino porque regula la pérdida de glucosa en estado de hiperglucemia.
A través de un transportador llamado SGLPT2, absorbe casi la totalidad de la glucosa
filtrada; la inhibición de esta proteína augura un nuevo mecanismo para la regulación de
la hiperglucemia, con la ventaja de que no aumenta de peso.

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Las causas que desencadenan la diabetes tipo 2 se desconocen en el 70-85% de los

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