ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

Las alteraciones en el metabolismo de la fructosa se producen por 3

defectos enzimáticos. 1.- Por deficiencia de fructoquinasa, la que no
genera ningún síntoma clínico y por tanto no requiere tratamiento. 2.-
La deficiencia de la aldolasa B, que ocasiona la Intolerancia Hereditaria a
la Fructosa, e impide la transformación de la fructosa-1-fosfato en
fructosa 1,6 difosfato. El cuadro clínico se manifiesta cuando se
introduce azúcar en la dieta, apareciendo náuseas, vómitos, palidez,
sudoración, temblor, letargia, convulsiones, hipoglicemia, daño hepático,
ictericia, edema y ascitis. El tratamiento consiste en eliminar la fructosa
de la dieta, como sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa libre, sorbitol.
El tratamiento si se entrega precozmente tiene excelente resultado,
desaparecen los vómitos y se normaliza la disfunción renal. 3.- La
deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa que transforma la glucosa a partir
de todos los sustratos neoglucogénicos, lactato, glicerol y alanina y
también la fructosa de la dieta, se caracteriza por presentar acidosis
láctica, hipoglicemia, disnea, taquicardia, apnea, irritabilidad, letargia,
coma, convulsiones. El tratamiento consiste en prevenir las
hipoglicemias y la neoglucogénesis, evitando el ayuno prolongado y
proporcionando una dieta fraccionanda

Descripción clínica
La IHF se presenta durante la lactancia en el momento del destete (cuando la fructosa se
incorpora a la dieta), manifestándose con hipoglucemia, acidosis láctica, cetosis con
vómitos recurrentes, dolor abdominal y manifestaciones sistémicas tras el consumo de
alimentos que contienen fructosa. Una ingesta persistente de fructosa y azúcares
relacionados (tales como sacarosa y sorbitol) puede conducir a un retraso del crecimiento,
hepatomegalia, disfunción tubular proximal, fallo hepático y renal, convulsiones, coma y
riesgo de deceso. Todos los afectados que alcanzan la edad adulta, desarrollan una aversión
natural a las frutas y a los dulces y describen un largo historial de por vida de vómitos e
hipoglucemia tras la ingesta de fructosa. Las caries dentales están ausentes en una
proporción significativa de la población adulta con IHF (lo que puede ser indicativo del
diagnóstico). A veces, se puede realizar el diagnóstico en un adulto que, debido a su
aversión a la fructosa, ha rechazado todos los alimentos que la contienen desde la infancia.

METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

Luego de la ingestión, la fructosa se convierte en fructosa 1-fosfato en

el hígado reacción catalizada por la enzima fructoquinasa. Los defectos en la
fructoquinasa causan fructosuria esencial, una condición clínicamente benigna
caracterizada por la excreción de fructosa sin metabolizar en la orina.
Luego la fructosa 1-fosfato es metabolizada por la enzima aldolasa B para
producir dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído. La IHF es causada por un
defecto en la aldolasa B.11
Un defecto en la aldolasa B provoca una acumulación de fructosa 1-fosfato en el
tejido hepático y renal, y en la mucosa intestinal, que tiene efectos tóxicos por sí
misma;15 y la captura de grupos fosfato en una forma no aprovechable para el
organismo. La disminución de fosfato biológicamente utilizable causa una
depresión en los niveles de ATP. Los defectos corriente abajo del bloqueo a nivel
de esta enzima son la inhibición de la glucólisis y la gluconeogénesis con una
disminución en los niveles de glucosa y en la regeneración de ATP.

1. Fructosuria

La deficiencia de la enzima fructoquinasa (Figura 1) desacelera la

transformación de la fructosa a fructosa-6-fosfato ejecutada por la
enzima hexoquinasa en el músculo y el tejido adiposo, lo que no
produce ninguna sintomatología y sólo se detecta al buscar sustancias
reductoras en la orina. Se han encontrado 2 mutaciones que alteran la
fosfofructoquinasa: G40R y A43T (1). No requiere ningún tratamiento
dietético y el pronóstico es excelente.

2. Intolerancia hereditaria a la fructosa

Se produce por la deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B

(fructosa 1,6-difosfato aldolasa) ocasionando la Intolerancia Hereditaria
a la Fructosa (HFI, OMIN 22960). Este defecto enzimático impide la
transformación de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato,
dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído (figura 1) inhibiéndose la
síntesis de glucosa, lo que se ocasiona hipoglicemia. La disminución en
la producción de glucosa se genera porque la fructosa-1-fosfato inhibe la
glicogenólisis a partir de la fosforilasa que libera glucosa de glicógeno y
se inhibe la neoglucogénesis a partir de fructosa 1,6 difosfato. Junto con
ello hay disminución de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el fosfato
es utilizado en la formación de grandes cantidades de fructosa-1-
fosfato. Recientemente se ha encontrado que la acumulación de
fructosa-1-fosfato produce también un defecto de glicosilación de la
transferrina sérica al inhibir la enzima fosfomanomutasa, que es la
responsable del déficit congénito de glicosilación tipo 1a (2). Su herencia
es autosómica recesiva y se estima una incidencia de 1: 20.000 recién
nacidos vivos. El gen está localizado en el cromosoma 9q13-q32. Se han
reportado 21 mutaciones en el gen de la aldolasa B, de las cuales 3 de
ellas (A149P, A174D, y N334K) explican el 95% de los alelos afectados
en Europa (14).

Los pacientes con esta enfermedad son normales mientras reciben

lactancia materna. Una vez que se introducen fórmulas con azúcar,
medicamentos con azúcar o frutas, aparecen náuseas, vómitos, palidez,
sudoración, temblor, letargia e incluso convulsiones provocados por la
hipoglicemia. Si no se sospecha y no se suspende la fructosa, los
pacientes dejan de crecer, aparece hepatomegalia con aumento de
bilirrubina y de transaminasas, ictericia, sangramiento, edema y ascitis.
Si se mantiene el consumo de fructosa presentarán insuficiencia
hepática y alteración de la función tubular proximal renal con proteinuria
e hiperaminoaciduria. Se ha observado que los lactantes en forma
espontánea no toleran alimentos con azúcar y las madres lo excluyen de
la dieta. En niños mayores se puede producir una aversión por alimentos
con fructosa, aunque esto puede ser interpretado como rasgos
psicóticos.

El diagnóstico se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se

confirma midiendo la actividad enzimática en el hígado. En Europa el
diagnóstico se realiza por estudio molecular ya que tienen mutaciones
más prevalentes y con ello se evita la biopsia hepática.

No se recomienda hacer una prueba de tolerancia de fructosa

endovenosa, porque produce intensa hipoglicemia (3,4).

El tratamiento consiste en eliminar de la dieta toda fuente de fructosa

como: la sacarosa (glucosa y fructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con
rafinosa, inulina y estaquiosa contienen fructosa que puede ser
metabolizada por el organismo humano. La miel contiene entre un 20%-
40% de fructosa, las frutas un 20-40% y las verduras un 1-2% (tabla
1). Muchos productos para diabéticos contienen fructosa y/o sorbitol
quedando excluidos de la dieta en estos pacientes (5). Producto de la
eliminación de las frutas y de un gran número de verduras, la dieta es
deficiente en vitamina C y ácido fólico siendo necesaria su
suplementación. El azúcar común tiene una molécula de fructosa, razón
por lo cual todo alimento que la contenga queda excluido, siendo ésta
reemplazada por glucosa, maltosa dextrina y/o almidón, lo que permite
cubrir las necesidades de calorías y evitar el consumo excesivo de
grasas. Es importante mencionar que la fructosa y el sorbitol son
utilizados como excipiente en diversos medicamentos, principalmente en
jarabes, para ello se confeccionó una lista de medicamentos que no
contiene estos hidratos de carbono (tabla 2); para su uso por los
pacientes y sus familiares.
En la mayoría de los casos el tratamiento precoz tiene excelente
resultado. Una vez instaurado el tratamiento sin fructosa, desaparecen
los vómitos; en 3 días se normaliza la disfunción renal y mejora la
condición general. Cuando hay alteración hepática o renal aguda se
restringen las proteínas, y se normaliza su ingesta, cuando desaparece
la fibrosis intralobular y hay disminución de la fibrosis periportal. Sin
embargo la vacuolización grasa en las células hepáticas persiste, siendo
necesario controlar frecuentemente la función hepática. La esteatosis y
hepatomegalia desaparecen después de 5 a 10 años con la dieta libre de
fructosa (6).

Las recomendaciones de proteínas, calorías, vitaminas y minerales se

prescriben según sexo y edad. La dieta libre de fructosa es para toda la
vida y debe ser estricta, ya que se ha demostrado que ingesta de 130 a
160 mg/kg/día de fructosa, produce retardo del crecimiento y alteración
del metabolismo del ácido úrico, sin causar náuseas, vómitos o
disfunción hepática. Otros autores han señalado que al consumir más de
1.5 gr de fructosa al día reaparecen los síntomas clínicos. Durante el
seguimiento se permiten transgresiones de 10 a 20 mg/kg/día de
fructosa, siempre que el niño mantenga el crecimiento ponderal, y los
exámenes de laboratorio, la función renal y hepática permanezcan
normales (7-9).

3. Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa

El déficit de fructosa 1-6-difosfatasa (figura 1) impide la formación de

glucosa a partir de todos los sustratos neoglucogénicos, lactato, glicerol,
alanina y también la fructosa de la dieta. La mantención de la
normoglicemia depende sólo de la ingesta de glucosa, galactosa y de la
degradación de glicógeno. Estos pacientes toleran una mayor cantidad
de fructosa que los con intolerancia a la fructosa, porque en este caso la
fructosa puede ser transformada a lactato y por ello hay una menor
cantidad de fructosa-1-fosfato. El gen ha sido clonado en el cromosoma
9q22.2-q22.3 (10).

En la mitad de los pacientes se presenta desde las primeras horas con

grave acidosis láctica e hipoglicemia. Se produce hiperventilación,
disnea, taquicardia, apnea junto a irritabilidad o somnolencia, letargia y
puede conducir al coma y convulsiones. Con frecuencia se observa
debilidad muscular y hepatomegalia. Estas alteraciones pueden ocurrir
después de ingerir fructosa o sacarosa. El otro 50% de los casos puede
no presentar crisis en meses o años y cuando ocurren están
relacionadas con cuadros infecciosos. Es importante señalar que la
hipoglicemia por si sola puede dejar como secuela un retardo mental. A
pesar de que los primeros episodios pueden ser fatales, la mayoría de
los que sobreviven a las crisis tienen crecimiento y desarrollo intelectual
normal.

El diagnóstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactatemia,

acidosis metabólica con pH inferior a 7.0, acompañado del aumento de:
piruvato, alanina, cuerpos cetónicos, ácido úrico y lípidos. La relación
láctico/pirúvico generalmente está aumentada (hasta 30).
Recientemente se ha observado que algunos de estos pacienten no
responden a la hipoglicemia aumentando la síntesis de cuerpos
cetónicos, lo que podría ser ocasionado por la acumulación de piruvato
que va a síntesis de oxaloacetato y acetil-CoA, induciendo a una mayor
síntesis de malonil-CoA. Este aumento de malonil-CoA inhibe la enzima
carnitina-palmitoil transferasa 1, impidiendo la entrada de ácidos grasos
a la mitocondria y reduciendo la cetogénesis. Produce también
acumulación de ácidos grasos en el hígado, con una biopsia hepática
que muestra fibrosis leve e infiltración grasa. La sobrecarga de fructosa
produce hipoglicemia, pero se requiere dosis mayores que en el déficit
de aldolasa B.

La confirmación diagnóstica se realiza a través de la medición de la

actividad de la enzima en hígado, intestino y riñón. No sirve medir
actividad enzimática en cultivo de fibroblastos ni en células amnióticas o
vellosidades coriales (11).

El bloqueo metabólico altera la vía de formación de glucosa a través de

la neoglucogénesis incluyendo el glicerol, lactato y alanina. En un recién
nacido o un individuo después de un ayuno prolongado aumenta la
necesidad de obtención de energía y al estar bloqueada la
neoglucogénesis se produce hipoglicemia, que normalmente está
acompañada de hiperlactatemia, aumento del ácido pirúvico y cuerpos
cetónicos. El objetivo principal del tratamiento es prevenir hipoglicemias
y evitar la neoglucogénesis, proporcionando una dieta fraccionada, con
ingesta elevada de carbohidratos compuestos (cereales integrales,
verduras permitidas al dente) y especialmente almidón crudo (1.5 a 2.5
g/kg/día).

La hipoglicemia en recién nacidos se trata con infusión continua de

glucosa (10-12 mg/kg/min). La acidosis puede ser profunda y resistente
a cantidades estándares de bicarbonato de sodio, se han llegado a
utilizar hasta 200 mEq de sodio/24hrs en neonatos. Si persiste la
acidosis láctica, significa que la gluconeogénesis no ha sido bloqueada,
siendo necesario aumentar el aporte de glucosa (solución de dextrosa al
10 - 15%). Por ello podría ser necesario el uso de insulina (0.02 - 0.1
unidad de insulina/kg/hr), ya que esta hormona promueve la síntesis de
proteínas y ácidos grasos a partir del piruvato.

El tratamiento a largo plazo consiste en mantener concentraciones de

glucosa en plasma y suero entre los 70 y 120 mg/dL 3.9 a 6.7 mmol/l,
post prandial, evitar ayunos prolongados por más de 5 a 7 hrs (alguno
de ellos no toleran más de 3 hrs) y la acumulación de lípidos en el
hígado. Los episodios agudos graves a través de la vida pueden ser
fatales y requieren hospitalización y alimentación parenteral. Muchos
niños con deficiencia de 1-6-difosfatasa que han sido diagnosticados y
tratados adecuadamente, han tenido una evolución satisfactoria. Su
crecimiento y desarrollo es normal, y con la edad aumenta la tolerancia
al ayuno

Existen dos tipos fundamentales de intolerancia:

 Intolerancia primaria: se produce por un déficit de la enzima transportadora y se cree

que va mediada genéticamente, desarrollándose a lo largo de la vida.

 Intolerancia secundaria: se debe a la presencia de una enfermedad intestinal que daña el

borde en cepillo de la mucosa intestinal. Se puede producir en las gastroenteritis agudas,
enfermedad celíaca, sobrecrecimiento bacteriano, enfermedad inflamatoria intestinal y
enteritis por radiación.

Para diagnosticar la malabsorción, al igual que en la lactosa, se usa el test de hidrógeno

espirado, utilizando como sustrato fructosa o sorbitol. La metodología es igual que para el
estudio de otros carbohidratos. Una vez recogida la muestra basal se le administra al
paciente una solución de fructosa al 10%; la dosis más recomendada es de 1 g/kg (máximo
25 g), pues con dosis mayores se ha detectado malabsorción e incluso aparición de
síntomas en individuos sanos. Además de registrar los niveles de hidrógeno de cada
muestra, se deben de interpretar los síntomas que vayan apareciendo en el paciente
durante el test e intentar correlacionarlos con la malabsorción. Los estudios publicados
muestran una menor correlación entre sintomatología clínica y el grado de malabsorción
de fructosa detectado que con el test efectuado con lactosa.

Debido a las limitaciones de la interpretación del test de hidrógeno, con una mala
correlación entre sintomatología clínica y malabsorción, también se utiliza para el
diagnóstico una prueba de provocación, que se realiza de forma similar a la de la
intolerancia a lactosa. Ante la sospecha clínica de intolerancia a fructosa se dan normas
para una exclusión estricta de fructosa en la dieta que se mantiene 2-4 semanas. En caso
de respuesta clínica favorable se introduce fructosa de modo progresivo y si reaparecen
los síntomas previos puede considerarse positiva. Una limitación de esta prueba es la
valoración subjetiva de la respuesta clínica por parte del paciente, que puede estar
sesgada al realizarse la provocación de modo abierto.

Tratamiento

Consiste en una restricción en la dieta en fructosa y sorbitol. En la intolerancia clínica a la

fructosa no es necesario realizar una evitación absoluta, la cantidad de fructosa y los
alimentos elegidos deben seleccionarse según la tolerancia individual de cada paciente.
Debemos tener en cuenta que además de la cantidad de fructosa de un alimento es su
contenido en glucosa, pues la ingesta asociada con glucosa en la misma proporción reduce
el riesgo de intolerancia. Los alimentos con peor tolerancia son aquellos que tienen mayor
cantidad de fructosa que de glucosa, también llamados ricos en fructosa “libre”. La
sacarosa y los alimentos que contienen además de fructosa otros azúcares en mayor
proporción suelen ser generalmente bien tolerados. La ingesta asociada de alimentos ricos
en glucosa puede también mejorar la tolerancia. Por el contrario, si se ingiere fructosa en
combinación con sorbitol aumenta considerablemente la malabsorción, y como
consecuencia, el riesgo de intolerancia clínica. Se deben de evitar aquellos alimentos que
en el etiquetado incluyan el E-420 (sorbitol), así como los que contengan jarabes de maíz
con alto contenido en fructosa (HFCS). Las frutas que mayor intolerancia producen son la
manzana, pera, ciruela, cereza, melocotón y el albaricoque. Debe restringirse la ingesta de
estas frutas y sus zumos, incluidos los naturales. También deben retirarse las frutas pasas
y reducir el consumo de mermeladas, sobre todo las preparadas con fructosa, y la carne
de membrillo. Los chocolates, productos de bollería, zumos comerciales, medicamentos
en jarabes y chicles o gominolas suelen también contener fructosa y/o sorbitol en
cantidades variables. Algunos vegetales con alto contenido en fructanos también pueden
producir intolerancia. Los medicamentos en forma de jarabe frecuentemente incluyen
fructosa o sorbitol como excipiente. La cantidad ingerida por dosis de medicamento suele
ser mínima, pero debemos valorar posibles alternativas terapéuticas en pacientes con alto
grado de intolerancia.