Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA

Facultad de Medicina

Farmacología Básica Aplicada a la Medicina

( 03 de marzo de 2017)

Activantes Colinérgicos
Clase Nro.05

Dr. Jorge Luis Arroyo Acevedo

Profesor Principal
jlarroyoa@gmail.com
“el examen toxicológico N°QT.001/2011 –para el
que se tomaron muestras del ambiente del Centro
Educativo destinado a cocina el mismo día de la

se
anterior prueba–

determinó positivo
para compuestos
organofosforados
en el arroz cocido
que se encontraba dentro de una olla metálica, así
como en una bolsa plástica que contenía restos de
una especie vegetal seca, “compatible con orégano”,
y de olor penetrante y aliáceo.
En la apreciación criminalística del referido informe
se indica que los compuestos organofosforados son
sustancias que se utilizan como insecticidas o
plaguicidas agrícolas
Anatomía – Sistema Nervioso Autónomo
Anatomía – Sistema Nervioso Autónomo
 Receptores colinérgicos muscarínicos

Sub-tipo de receptor Segundos mensajeros

M1 , M2 , M3 (estimulatorios) ↑ IP3 y DAG,
↑ Ca intracelular

M2 , M4 (inhibitorios) ↑ conductancia K
↓ conductancia Ca
↑ AMPc
Nicotínico: canal del sodio ↑ IP3 y DAG, ↑ Ca intracelular
despolarización de membrana
Agonistas Colinérgicos
Fármacos activadores de receptores colinérgicos

Estimulan las funciones de las células efectoras

autonómicas inervadas por los nervios
parasimpáticos postganglionares

Agonistas muscarínicos
Colinomiméticos
Parasimpaticomiméticos
Activadores de los colinoceptores
 Historia fármacos activadores de receptores
colinérgicos

1 1867 Baeyer aisla la acetilcolina

2 1914 Dale la caracteriza farmacológicamente
3 1921 Loewi neurotransmisor parasimpático
4 1869 Schmiedeberg: Muscarina, pilocarpina
5 1864 Jobst y Hesse: Fisostigmina o eserina
6 1931 Primer inhibidor de ACHE: NEOSTIGMINA
7 1854 Clermont: tetraetilpirofosfato (TEPP)
compuesto con estructura fosfato inhibidor ACHE
Relación estructura química y acción farmacológica

1 La colina y sus esteres son compuestos de amonio

cuaternario
2 Para ser un colinérgico potente: cadena de 5 átomos
(carbono, oxigeno, nitrógeno) Regla de los 5 átomos.
3 En Ach sustitución del acetilo por un carbamilo (carbacol)
lo hace estable y resistente
Regulación de la función pancreática

Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

 Efecto colinérgico en el corazón

Klabunde, R. Adrenergic and Cholinergic Receptors in the Heart. 2014

Acetilcolina en endotelio y células musculares de vasos
Estructura colinérgico sistema respiratorio

Gosens R, Zaagsma J, Meurs H, Halayko A. Respiratory Research2006;7:73

The Cholinergic Anti-Inflammatory Pathway: A Novel
Paradigm for Translational Research in Neuroimmunology

Joshua A Cuoco, Charles N Fennie and George K Cheriyan. JOURNAL OF

NEUROLOGY AND NEUROSCIENCE. 2016;7(2):1-7.
Efecto colinérgico en tracto gastrointestinal
Efecto colinérgico en tracto gastrointestinal
Efecto colinérgico en la vejiga

Aumenta:
1 Tono vesical por
contracción del músculo pubo
vesical, a través de la
estimulación sacra

2 Presión de micción, al
relajar los músculos del
trígono y del esfínter externo
Efecto colinérgico en glándulas
Efecto colinérgico en el ojo
 Cholinergic influences on vision

Los efectos duraderos de la potenciación

colinérgica sugieren un modo de potenciar
la restauración de la función visual En
pacientes humanos con deficiencias
visuales del sistema (Vaucher, 2016).

Vaucher E. Cholinergic influences on visión.

Journal of Physiology - Paris 110 (2016) 1–2
Efecto colinérgico en el cerebro
 Sistema colinérgico y vigilia
Núcleo del rafe dorsal (DRN) contiene
neuronas de la serotonina (5-HT), las que
regulan la alimentación, estado de ánimo y
estrés. Asociados con estado de vigilia.
Activa el sistema GABAergico. Todo por
activación colinérgica (Yang, et al., 2014).
Yang C, Brown R. The cholinergic agonist carbachol increases the
frequency of spontaneous GABAergic synaptic currents in dorsal raphe
serotonergic neurons in the mouse. Neuroscience. 2014; 258 (31):
62–73.
Efecto colinérgico a nivel inmunológico
 Sistema colinérgico disminuye la
respuesta inflamatoria
La estimulación del nervio vago atenúa la respuesta
inflamatoria sistémica inducida por la endotoxina
(lipopolisacárido - LPS); desarrollándose el concepto de
"Antiinflamatorios vía colinérgica." Se observó que
vagotomía seguido de la estimulación con LPS resultó en
una mayor nivel de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa
en el suero en comparación con animales de control que
reciben LPS solo o simulado vagotomía (Yi, et al., 2014).

Yi Lv, Sen Hu, Jiangyang Lu, Ning Dong, Qian Liu, Minghua Du, Huiping
Zhang. Upregulating Nonneuronal Cholinergic Activity Decreases TNF
Release from Lipopolysaccharide-Stimulated RAW264.7 Cells. Mediators of
Inflammation. 2014. doi:10.1155/2014/873728
 Basic and modern concepts on cholinergic
receptor: A review
La depresión es uno de los trastornos
mentales y problemas sociales más comunes
en todo el mundo. Se presenta el papel de la
relación de receptores glutamatérgica, GABA-
ergica, y colinérgico en la depresión y efecto
antidepresivo (Pytka, et al., 2016).

Karolina Pytka, Anna Dziubina, Katarzyna Młyniec, Agnieszka Dziedziczak,

Elz˙ bieta Z˙ mudzka, Anna Furgała, Adrian Olczyk, Jacek Sapa, Barbara
Filipek. The role of glutamatergic, GABA-ergic, and cholinergic receptors in
depression and antidepressant-like effect. Pharmacological Reports 68
(2016) 443–450.
The role of glutamatergic, GABA-ergic, and cholinergic
receptors in depression and antidepressant-like effect

Pytka, et al. The role of glutamatergic, GABA-ergic, and

cholinergic receptors in depression and antidepressant-
like effect. Pharmacological Reports 68 (2016) 443–450.
 Farmacocinética : Activadores de
receptores colinérgicos

Absorción:
Esteres de colina se absorben y distribuyen mal en
SNC por ser hidrofílico.

Alcaloides terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina)

se absorben bien a través de la mayoría de sitios de
administración.
 Farmacocinética : activadores de
receptores colinérgicos
Metabolismo:
Hidrolisis en tubo digestivo, luego adm intravenosa. La
Ach se hidroliza rápidamente, por lo que deben
administrarse grandes dosis por vía IV para alcanzar
concentraciones que produzcan efectos detectables. La
vía Intramuscular y subcutánea producen efectos
locales. Los ésteres de del ácido carbámico (carbacol y
betanecol) son más resistentes a la hidrólisis por
colinesterasas, por lo que producen un efecto más
prolongado.

Excreción: se excretan principalmente a nivel renal.

La acidificación de la orina acelera la excreción de las
aminas terciarias.
 Reacciones adversas de los fármacos
activadores de receptores colinérgicos

Náuseas y vómitos
Dolor cólico
Salivación
Sudoración
Dificultad respiratoria
Hipotensión
Dificultad de acomodación
Sensación de opresión en la vejiga
Contraindicaciones de activadores de
receptores colinérgicos
• Obstrucción intestinal
• Obstrucción urinaria
• Broncoespasmo
• Insuficiencia coronaria
• Úlcera Péptica
• Hipertiroidismo
Aplicaciones clínicas de activadores de
receptores colinérgicos
Betanecol
1 Tratamiento de la retención urinaria
2 Unión preferencial a receptores muscarínicos

Carbacol
1 Producir miosis durante la cirugía ocular
2 Tópico para reducer la presión intraocular en
glaucoma de Angulo abierto y cerrado; especial en
pacientes intolerantes a pilocarpina

Pilocarpina
1 Reducir la presión intraocular en glaucoma de
ángulo abierto y ángulo cerrado
2 Unión preferencial a receptors muscarínicos
3 Puede penetrar al SNC
 Aplicaciones clínicas

Rivastigmine, galantamine, donepezil

1 Tratamiento de primera línea en enfermedad de
Azheimer
2 Se puede utilizar con memantina (antagonista N-
metil-D-aspartato) con enfermedad moderada a
grave

Ecotiofato
1 Usado en el tratamiento del glaucoma de ángulo
abierto
2 Duración de efecto prolongado (1 semana).
 Fármacos inhibidores de la colinesterasa

Acción indirecta Reactivadores

De ACHASA
Reversibles Pralidoxima
Edrofonio Obidoxima
Piridostigmina
Neostigmina
Fisostigmina Promotores
Ambenonio liberación ACH
Tacrina Cisapride
Irreversible Metoclopramida
Ecotiofato
Malatión
Paratión
Sarin
Tabún
inhibidores de colinesterasa
 Farmacocinética de inhibidores de
colinesterasa
Variable Tacrina Donepezilo Rivastigmina Galantamina
Año 1993 1997 2000 2001
t1/2 2-4 70 1.5 6
Biod (%) 17-37 100 40 100
T máx 0.5-3 3-4 0.8-1.2 1-2
Elimin Híg Híg Riñ Híg-Riñ
Cerebro Si Si Si Si
Química Acridina Piperidina Carbamato Fenantreno
Enzimas ACHE-BUCHE ACHE ACHE-BUCHE ACHE
Con alimento No No Si Si
Dosis día 4 1 2 2
CYP450 Si Si Poco Si
Unión P 55 96 40 18
Reacciones adversas de inhibidores de colinesterasa

Hiperfunción colinérgica
Fasciculaciones musculares
Debilidad muscular
Miosis
Sudoración
Salivación
Dificultad respiratoria
Vómitos y diarrea.
Interacciones medicamentosas de inhibidores
de colinesterasa: Neostigmina

1 Antagonismo entre NEOSTIGMINA Metilsulfato y

atropina.
2 Reversión del bloqueo de la placa neuromuscular
causado por aminoglucósidos.
3 Algunos anestésicos locales y generales, agentes
antiarrítmicos (quinidina y procainamida) y los
antibióticos aminoglucósidos pueden interferir con
la transmisión neuromuscular en pacientes con
miastenia gravis y pueden requerir varias dosis de
neostigmina metilsulfato
 Aplicaciones clínicas de inhibidores de
colinesterasa

Con fines medicinales, para tratar:

1 La enfermedad de Alzheimer
2 Miastenia Gravis
3 Glaucoma
4 Retención aguda de orina: VSC 2.5; 10-50 VO
junto con alimentos para evitar náuseas y
vómitos.
5 La demencia con cuerpos de Lewy
6 Un antídoto para la intoxicación anticolinérgica

Como arma química

Estrategias terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer

Estudios revisados ​sugieren que determinados déficits

cognitivos (memoria, actividad motora y una parte la
atención) de los pacientes con esquizofrenia y
trastorno esquizoafectivo son sensibles a la
rivastigmina, donepezilo y galantamina como
tratamiento adyuvante. Estudios confirmatorios son
necesarios para determinar la utilidad clínica de esta
estrategia de tratamiento.

Ribeiz S, Bassitt D, Arrais J, Avila R, Steffens D, Bottino C. Cholinesterase Inhibitors as

Adjunctive Therapy in Patients with Schizophrenia and Schizoaffective Disorder: A Review
and Meta-Analysis of the Literature. CNS Drugs. 2010; 24 (4): 303-317.
 Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Universidad del Perú, DECANA DE AMERICA
Facultad de Medicina

Farmacología Básica Aplicada a la Medicina

(03 de marzo de 2017)

Antagonistas Colinérgicos
Clase Nro.06

Dr. Jorge Luis Arroyo Acevedo

Profesor Principal
jlarroyoa@gmail.com
 Bloqueadores colinérgicos
Parasimpaticolíticos
Anticolinérgicos
Antiespasmódicos
Drogas atropínicas
Colinolíticos

Sustancias que inhiben en forma competitiva

y preferente los receptores muscarínicos
 Origen y química

Las plantas solanáceas del grupo de la belladona

constituyen la principal fuente natural de alcaloides
(atropina y escopolamina).

A la belladona Linneo denomino Atropa belladona

La Atropina se logró sintetizar en 1850.

La atropina también se encuentra en el estramonio o

chamico (Datura stramonium); la escopolamina en el
beleño negro (Hyosciamus niger)
 Bloqueantes de los receptores
muscarínicos
 Aminas tercianas:  Aminas Cuaternarias:
- Atropina  Bromuro de
- Escopolamina Ipratropio,
- Homatropina  Bromuro de Tiotropio
- Telencepina  Metilnitrato de atropina
- Pirencepina  Metilbromiro de
- Tripitramina escopolamina
- Darifenacina  Metilbromuro de
homotrapina
Estructura química de anticolinérgicos
Estructura química de anticolinérgicos
Bloqueadores colinérgicos: esteres sintéticos

1 Fármacos usados en la enfermedad de

Parkinson, Benztropina, trihexifenidilo,
cicrimina, biperidino
2 Fármacos usadas en midriasis y cicloplejía
Atropina, homatropina, eucatropina,
ciclopentolato, tropicamida
3 Fármacos usados para producir
broncodilatación, Ipratropio
 Bloqueantes de los receptores
muscarínicos
FARMACOCINÉTICA
AMINAS TERCIARIAS AMINAS CUATERNARIAS
 Absorción rápida  Escasa absorción
 Unión a pp 50 % gastroentestinal
 Tmax 1 hora  Poca penetración al SNC
 T1/2 4 horas  Bloquea receptores
 Parcialmente muscarínicos
metabolizado en hígado  Acción más selectiva del
 > biodisponibilidad tubo digestivo
 Mecanismo de Acción de anticolinérgicos

 Los anticolinérgicos se comportan como

antagonistas competitivos de la acetilcolina y
otros estimulantes muscarínicos, pero son poco
selectivos afectan a todos los receptores M1,M2
y M3.

 Las acciones de la atropina y sus análogos,

sobre el SNC; se deben al bloqueo de la
neurotransmisión colinérgica.
 Farmacocinética anticolinérgicos

 Se Absorben con rapidez en el tubo digestivo.

 El ipratropio y el tiotropio no se absorben por vía
inhalatoria.
 Los derivados del amonio cuaternario no
atraviesan la barrera hematoencefálica.
 Vida media de 4 a 6 hs.
 Metabolismo hepático y excreción renal.
Farmacocinética de antimuscarínicos

Compuestos con amonio terciario

Buena absorción en TGI, a través de mucosa y
conjuntivas. Cruzan BHE
Sufren metabolismo hepático. Casi la mitad de dosis
se excreta por orina. También por leche.

Compuestos con amonio cuaternario

Baja absorción después de adm. VO
Baja absorción por la conjuntiva
No cruzan BHE
 Farmacocinética de atropina

1 Amina terciaria
2 Liposoluble, cruza membranas
3 Distribución en SNC
4 Eliminación: hepática y renal
5 Tiempo vida media aprox. 2 hrs, DE 4-8
hrs, excepto en el ojo hasta 72 horas.
 Farmacocinética de anticolinérgicos
Tiempo de vida medio Escopolamina: 4 horas y 2.5 horas para la
atropina.
Absorción Buena en tubo digestivo y cualquier otra vía
excepto piel.
Distribución Hacia todos los tejidos, atraviesa las barreras
hematoencefálica y placentaria. También
aparece en leche materna.
Biodisponibilidad <50%

Eliminación Renal, en forma libre o metabolitos, en menos

de 48 horas.

**derivados del nitrógeno cuaternario se absorben mucho menos y

penetran con dificultad la barrera hematoencefálica.
 Bloqueadores colinérgicos

No atraviezan la BHE
1 Atropina a dosis bajas
2 Butilescopolamina
3 Bromuro de tiotropio

Atraviezan la BHE
1 Atropina
2 Escopolamina
3 Homatropina
4 Tolterodina
5 Biperideno
6 Trihexifenidilo
 Efecto anticolinérgico en el Sistema
Respiratorio:

•Broncodilatación
•Disminución movimientos ciliares epitelio bronquial
•Disminución secreciones
•nasal
•faríngea Útil en anestesia general
y catarro
•bronquial
 Efecto anticolinérgico en el Sistema
Urogenital:

•Disminuye tono de la vejiga

Útil en cólicos
•Disminuye motilidad de uréteres renales

Contraindicado su uso en: •Hipertrofia prostática

•Retención urinaria
 Efecto principal
por uso local

Pueden empeorar un
Sobre el OJO glaucoma de ángulo cerrado

Cicloplejía y
Visión borrosa
Músculo ciliar del cristalino
Bloquean Midriasis y
Músculo esfinter del iris
respuesta Pérdida de la acomodación
fotofobia

Simpaticomiméticos inducen MIDRIASIS sin pédida de acomodación

 Efecto por parálisis de acomodación de
antimuscarínicos

Fármaco Máxima (min) Recuperación (días)

SO4-atropina 60-180 6-12
Br-escopolamina 30-60 3-7
Br-homatropina 30-60 1-3
Cl-ciclopentolato 25-75 ¼-1
Tropicamida 30 1/4
 Efecto anticolinérgico en el Sistema
Digestivo:

Sistema digestivo
Secreción salival: disminución
Secreción gástrica: disminuye a dosis altas
Secreciones pancreática y biliar: poco efecto
Motilidad: inhibición de la actividad motora
intestinal y gástrica
Efecto de atropina en relación a dosis
Redución de la progresión de la miopía

El 1% de atropina reduce la progresión de la

miopía en ratones. Los resultados sugieren que la
atropina puede actuar sobre uno o más receptores
muscarínicos para regular diferencialmente los
niveles de expresión receptores de específicos .
(Barathi, 2011).
Barathi V, Beuerman R. Molecular mechanisms of muscarinic receptors in
mouse scleral fibroblasts: Prior to and after induction of experimental myopia
with atropine treatment. Molecular Vision 2011; 17:680-692.
 Atropina reduce afluencia de neutrófilos a
pulmones
Catecolaminas inducirían edema pulmonar por
mecanismo hemodinámico e inflamatorio al aumentar la
IL-6. Los antimuscarínicos previenen respuestas
inflamatorias en pulmones, reducción de la contracción
del músculo liso y secreción de moco. Atropina reduce
significativamente la afluencia de los neutrófilos a los
pulmones. (Hadjer Saidi, 2013).

Hadjer Saidi, Sonia Adi-Bessalem, Djelila Hammoudi-Triki and Fatima Laraba-Djebari.

Effects of atropine and propranolol on lung inflammation in experimental
envenomation: comparison of two buthidae venoms. Journal of Venomous Animals
and Toxins including Tropical Diseases 2013.
Atropina y el crecimiento escleral y la
remodelación
Se ha observado alargamiento del
segmento posterior del ojo, lo que es
debido al crecimiento escleral y la
remodelación (Shih et al., 1999)

Shih YF, Chen CH, Chou AC. Effects of different concentrations of atropine on
controlling myopia in myopic children. J Ocul Pharmacol Ther 1999; 15:85-90.
Reacciones adversas de Antimuscarínicos
 Contraindicaciones y precauciones

1 Usar con cuidado en infantes por inducción de

hipertermia maligna.
2 Contraindicado en glaucoma especialmente de
ángulo cerrado
3 Hipertrofia benigna de próstata
 Toxicidad por bloqueadores muscarínicos

 Sequedad de piel por falta de secreciones.

 Piel enrojecida y caliente .
 En niños y ancianos:
Fiebre o hipertermia que puede ser letal.
 En adultos :
-Inhibición de secreciones.
-Glaucoma agudo de ángulo cerrado.
-Retención urinaria.
-Constipación.
-Visión borrosa (entodas las edades).
-Midriasis y pérdida del reflejo a la luz.
 TRATAMIENTO DE LAS INTOXICACIONES
POR ORGANOFOSFORADOS Y CARBAMATOS

Antidototerapia

En intoxicaciones por organofosforados:

ATROPINA + REACTIVADOR DE LA
COLINESTERASA

En intoxicaciones por carbamatos

SOLO ATROPINA