SISTEMA ANTIGENO

LEUCOCITARIO HUMANO
(HLA)

DR. JORGE CHAVEZ MEZONES

MEDICO INFECTOLOGO TROPICALISTA
UPAO 2017
 Primero…
Alelo: Sinónimo de variante genética; cada individuo tiene dos
alelos por cada gen, uno heredado del padre y otro de la
madre.

Haplotipo Conjunto de alelos heredados en bloque por

ubicarse en la misma región cromosómica. Por cada región,
cada individuo tiene dos haplotipos, uno heredado del padre y
otro de la madre.

Genotipo: Conjunto de dos haplotipos.

Locus: Sinónimo de gen, sitio.

Loci: Plural de locus.

Polimorfismo: Conjunto de alelos en un mismo gen.

 COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
 Es una familia de genes ubicados en el brazo corto de
los cromosomas cuyos productos están implicados en
la presentación de antígenos a los LT .

 Su importancia radica en que es el sistema genético

con mayor responsabilidad en el rechazo o
compatibilidad de los injertos.
 ELA 20
BoLA 23

HLA 6

SLA 7

B 16 H-2 17
George Snell descubrió el sistema H-2 en el ratón. Jean Dausset descubrió el
sistema HLA del humano, equivalente del H-2 del ratón. Baruj Benacerraf
descubrió la función del sistema HLA como controlador de las comunicaciones
entre las diferentes células del sistema inmune. Premio Nobel en 1980
Inmunogenética.
 Descubierto como locus
genético (Snell), cuyos
productos eran
responsables del rápido
rechazo de transplantes
en distintas cepas de
ratón.
 Moléculas de MHC
humanas son
denominadas Antígenos
Leucocitarios Humanos
(HLA)
Localización y organización del MHC en el brazo corto del cromosoma 6.
Este complejo tiene 3 regiones. Cada región tiene varios loci.
 Los Ags presentes en los leucocitos conforman el MHC
que consta de 400 genes.

 Su nomenclatura, que es compleja, fue actualizada por

la OMS en el 2013.

 Los loci que componen el MHC son altamente

polimórficos, es decir, existen varias formas alternas
de los genes (alelos) para cada locus.

 Se han descubierto unos 8.500 alelos HLA en la región

del genoma que se extiende 4 millones de pares de
base en el brazo corto del cromosoma 6.

 Cada alelo se designa con el nombre del gen, al que se

le han asignado 4 letras, seguidas de un signo * y de 4
dígitos que indican el alelo. Por ejemplo, DRB1*0101.
 A los antígenos individuales definidos serológicamente
codificados por los loci génicos de clase I y II en el
sistema HLA se les atribuyen designaciones estándar (p.
ej., HLA-A1, HLA-B5, HLA-C1, HLA-DR1).

 Los alelos definidos por secuenciación del DNA se

denominan de un modo para identificar el gen seguidos
por un asterisco, números que representan el grupo
alélico (suele corresponder al antígeno serológico
codificado por ese alelo), dos puntos y números que
representan el alelo específico (p. ej., A*02:01,
DRB1*01:03, DQA1*01:02).

 A veces números adicionales se añaden después de 2

puntos para identificar variantes alélicas que codifican
proteínas idénticas, y después de otros 2 puntos, se
añaden otros números para designar los polimorfismos en
los intrones o en las regiones 5'o 3' no traducidas (p. ej.,
A * 02: 101: 01 : 02, DRB1 * 03: 01: 01: 02).
 El sistema del antígeno leucocitario humano
(HLA), el complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) en los seres humanos, está controlado por
genes localizados en el cromosoma 6.

 Codifica moléculas de superficie celular

especializadas para presentar péptidos
antigénicos al receptor de linfocito T (TCR) en los
linfocitos T.

 Las moléculas del MHC que presentan al (Ag) se

dividen en 2 clases principales:
• Moléculas del CMH de clase I
• Moléculas del CMH de clase II
 El MHC cumple funciones de reconocimiento,
diferenciación y defensa, tiene 3 regiones que
agrupan genes llamados de clase I, II y III.

 Los de la clase I generan los Ags HLA-I que

colonizan la membrana de todas las células del
organismo, con excepción de las neuronas y de
los eritrocitos.

 Los de la clase II, codifican para los HLA II, que

en condiciones normales, se expresan en los
LsB, Møs y DCs.

 Los de la clase III codifican para los factores del

sistema del complemento, algunas citoquinas y
otros factores con distintas funciones.
 Desequilibrio de ligamiento
 Los alelos del HLA son muy numerosos y por lo tanto,
es posible un número casi infinito de combinaciones.
Sin embargo, algunos alelos ocurren más
frecuentemente que lo previsto por el azar.

 Desequilibrio de ligamiento: es la diferencia entre la

frecuencia observada de una combinación de alelos
particulares (haplotipos) y la frecuencia esperada.
• La frecuencia del alelo HLA-A1 es de 16%
• La frecuencia del HLA-B8 del 8%,
• Los dos alelos se encuentran en el 9% de la
población.

 Algunas combinaciones de alelos ocurren con >

frecuencia de lo esperado en ciertas enfermedades
autoinmunes.
 Las moléculas HLA-I están conformadas por 2
cadenas, α y β2 microglobulina, ambas sintetizadas
en el RE y protegidas por otra molécula, calnexina
que cumple funciones de vigilancia y evita que a la
cadena α se le una otra diferente a la β2
microglobulina.
 La cadena α es codificada por genes del cromosoma
6 y la β2 microglobulina por genes del cromosoma
15.
 El complejo HLA-I-péptido es llevado a la membrana celular
para ser presentado a LsTCD8 en 4 etapas:
• generación de péptidos de 8 a 10 aminoácidos por el
proteosoma,
• traslado de éstos al RE por las TAP,
• unión del péptido al nicho de HLA-I y
• transporte a la membrana de la célula para presentar a
LsTCD8.
 Las moléculas HLA-I “vigilan el interior” y alertan a los LsTCD8
de la presencia de algo anormal dentro de la célula.
 Existen 3 loci principales de moléculas HLA-I clásicos: A-B-C.
Cada vez se detectan más alelos dentro de cada loci.
 Se han identificado:
• 2.141 alelos para el locus HLA-A
• 2.900 para el HLA-B
• 1.756 para el HLA-C.
 Otros loci menos polimorfos, los HLA-E participan en la
inmunidad frente a Salmonella typhi, Mycobacterium
tuberculosis y CMV. Otros loci: F, G, H y J.
 Las moléculas HLA-II están conformadas por 2 cadenas,
α y β.

 Se expresan sólo en los LsB, Møs, y DCs, y en las células

de Langerhans.

 Las demás células del organismo, así como la casi

totalidad de los LsT, carecen de HLA II.

 El IFNγ (en procesos inflamatorios) induce la expresión

transitoria de moléculas HLA-II en fibroblastos (piel),
glía (cerebro), β de los islotes pancreáticos, epiteliales
del timo y endoteliales de los capilares, por lo cual se
convierten en CP transitorias de Ags a los Ls.

 El sistema consta igualmente de 3 loci:

• HLA-DRB: 1,408 alelos
• HLADQB: 322 alelos
• HLA-DPB: 180 alelos
DIFERENCIAS
Genes HLA-III

 Los factores C2, C4 y B de la vía alterna del

complemento se originan en genes que están entre los
locus HLA-DR y HLA-B.
 En los haplotipos extendidos, en que se estudia la
asociación de un determinado grupo de alelos, los genes
del sistema del complemento adquieren importancia por
su asociación a ciertas enfermedades como la diabetes.
 Hay haplotipos en los cuales la combinación de:
• HLA-A
• HLA-B
• HLA-DR
• Algunos del complemento (C1, C2, linfotoxinas)
• TNF
pueden indicar no solo la susceptibilidad a la diabetes, sino
que permiten predecir a qué edad se va a presentar
la enfermedad.
 Las moléculas del CMH de clase I y II son los
antígenos más inmunogénicos reconocidos durante el
rechazo de un trasplante alogénico.

 El determinante más fuerte es HLA-DR, seguido de

HLA-B y -A.

 Por tanto, estos 3 loci son los más importantes para la

búsqueda de donante y receptor.

 Algunos trastornos autoinmunitarios están

relacionados con alelos HLA específicos:
• Psoriasis a HLA-C *06:02
• Espondilitis anquilosante y Artritis Reactiva a HLA-B27
• Narcolepsia a HLA-DR2 y HLA-DQB1*06:02
• Diabetes mellitus tipo 1 a HLA-DQ2 y HLA-DQ8
• Esclerosis múltiple a HLA-DR2, RA a HLA-DR4
 CLASES DE MOLÉCULAS DEL MHC

MHC

MHC I MHC II MHC III

Glucoproteínas de superficie Glucoproteínas de superficie celular de Proteínas secretadas

celular de casi todas las células. células presentadoras de Antígeno. con función inmunitaria.

Presentadoras de péptidos Presentadoras de péptidos C2, C4 y Factor B (complemento)

antigénicos a células TC. antigénicos a las células TH. Citocinas inflamatorias como el TNF

Loci: A, B y C Loci: DP, DQ y DR

Loci: entre MHC I y II
(Clásicas) (Clásicas)
 MOLÉCULAS HLA NO CLÁSICAS
 Grupo de proteínas que no tienen como función la presentación
de Ags o inmunógenos.
 Tienen una configuración similar a las moléculas HLA.
 Varias son codificadas por genes ubicados en los cromosomas 1,
2, 7 y 18.
HLA-F: Su función no está clara, pero su presencia en el trofoblasto
placentario sugiere función protectora al feto de ataque del sistema
inmune de la madre.
HLA-G:
 Se encuentran casi exclusivamente en el tejido placentario, en la
interfaz materno-fetal, en donde no se expresa ninguno de los
otros Ags de las clases HLA-I y HLA-II.
 Su papel protector en el embarazo se ejerce evitando la actividad
de las NKs.
 En el adulto se encuentran en la cámara anterior del ojo.
 Se expresan en procesos patológicos como:
• Psoriasis, dermatitis atópica
• algunas infecciones virales y
• posiblemente participan en mecanismos para frenar procesos
inflamatorios.
 CMH clase I
(reconocimiento) LINFOCITO T

No ocurre ataque
celular

Molécula MHC clase I

Célula normal
 LINFOCITO T

ATAQUE CELULAR

Célula Anormal
(Sin MHC clase I)
 CMH clase II
(activación) Célula T
Citocinas
(IL-1, 6, 12)

Receptor de reconocimiento
patrón endocítico

B7
CD28

Péptido
Receptor
MHC
clase II Activación
Partícula viral
Célula presentadora
de antígenos
 MOLÉCULAS HLA NO CLÁSICAS
 Grupo de proteínas que no tienen como función la presentación
de Ags o inmunógenos.
 Tienen una configuración similar a las moléculas HLA.
 Varias son codificadas por genes ubicados en los cromosomas 1,
2, 7 y 18.
HLA-F: Su función no está clara, pero su presencia en el trofoblasto
placentario sugiere función protectora al feto de ataque del sistema
inmune de la madre.
HLA-G:
 Se encuentran casi exclusivamente en el tejido placentario, en la
interfaz materno-fetal, en donde no se expresa ninguno de los
otros Ags de las clases HLA-I y HLA-II.
 Su papel protector en el embarazo se ejerce evitando la actividad
de las NKs.
 En el adulto se encuentran en la cámara anterior del ojo.
 Se expresan en procesos patológicos como:
• Psoriasis, dermatitis atópica
• algunas infecciones virales y
• posiblemente participan en mecanismos para frenar procesos
inflamatorios.
 MOLÉCULAS HLA NO CLÁSICAS
MICA y MICB:
 Se expresan en fibroblastos y células epiteliales de la mucosa
gástrica sometidas a estrés.
 Configuración similar a la de las HLAI, pero no se unen a la β-
2 microglobulina.
 Actúan como ligando para las NKs para facilitarles la
destrucción
 de células físicamente alteradas.
 Se han identificado 51 alelos MICA y 13 MICB.
M10:
 No se expresa en el humano.
 Se encuentra en varias especies de animales
 Captura ferohormonas para controlar los comportamientos
social y sexual de algunos animales.
ZAG: (zinc-α2- glycoprotein)
Se encarga de estimular la degradación de lípidos en los adipocitos.
HFE: Proteína que captura He, se asocia con hemocromatosis
(incremento en el almacenamiento de He en varios órganos,
especialmente en el hígado.
Butirofilinas:
 Son un nuevo grupo de moléculas codificadas por 9
genes ubicados en el cromosoma 6, próximos al MHC,
que actúan como inmunoreguladoras para:
• moderar la respuesta de LsT,
• modular la interacción entre queratinocitos y LsT
• y atenuar las respuestas inflamatorias.
 Se ha detectado que polimorfismos en algunos de sus
genes se asocian con el desarrollo de sarcoidosis,
colitis, TBC, artritis reumatoide y lupus eritematoso
sistémico.

FcRn:
 Es un receptor neonatal para Ab de clase IgG que se
expresa en el intestino, hígado y placenta.
 Ayuda a capturar los Ab IgG que llegan al RN en la
leche materna y pasarlos, por trancistosis, al interior
del intestino.
 IMPLICACIONES DE LAS MOLÉCULAS HLA EN LA CLÍNICA
Trasplantes: El éxito de un trasplante de órganos tiene relación con el
número de moléculas HLA que tengan identidad entre donante y
receptor.
El trasplante de MO, por ejemplo, requiere un grado muy alto de
histocompatibilidad para que tenga éxito. La falta de correlación absoluta
entre la supervivencia de un trasplante y la compatibilidad desde el
punto de vista de los HLA implica la existencia de otros Ags no
identificados aún, y que deben desempeñar un papel importante en la
supervivencia o rechazo del trasplante.

Transfusión de plaquetas y de PMNs: Las plaquetas son ricas en

moléculas HLA y la tipificación adecuada del donante puede asegurar
una supervivencia mayor al ser trasfundidas. En los politransfundidos se
producen Acs contra las plaquetas recibidas. Algo similar ocurre con la
transfusión de granulocitos.

Estudios antropológicos: La presencia de los distintos genes del

complejo MHC varía en los diversos grupos étnicos. Así, por ejemplo, el
HLABw54 es frecuente en los japoneses, el HLA-Bw46 en los chinos y el
HLA-A1 en la raza caucásica. El estudio conjunto de los diferentes alelos
facilita el estudio de poblaciones y permite establecer su origen y sus
migraciones.
 IMPLICACIONES DE LAS MOLÉCULAS HLA EN LA CLÍNICA

Determinación de paternidad:
El estudio de los Ags del sistema HLA permite confirmar la paternidad en el 90%
de los casos, y si se incluye el de los grupos y subgrupos sanguíneos, la
probabilidad se incrementa al 98%.

Asociación de moléculas HLA con enfermedades:

Es frecuente la asociación de ciertas enfermedades con determinados alelos del
MHC, especialmente de los loci DR, en algunos casos con el A y el B y
excepcionalmente con el C.
 HLA-DR2 asociada a HLA-DQB1*06:02, en el 100% - narcolepsia
 HLA-B27 con la espondilitis anquilosante: Individuos HLA-B27 (+) tienen 90
veces más riesgo de desarrollar espondilitis anquilosante que los HLA-B27 (-)
 los individuos DQ2 (+) tiene un RR 25 veces > para enfermedad celíaca.
 Las asociaciones se incrementan al analizar los alelos de determinado HLA.
 Así, por ejemplo, la Artritis Reumatoide se asocia fuertemente con los DRB1*
0401, 0404, 0405 y 0408, en tanto que el DRB1*0402 confiere protección
contra esta enfermedad.
En la diabetes autoinmune hay una serie de asociaciones que
implican susceptibilidad en las personas que expresan HLA-DQ4 y HLA-
DR4 en tanto que otras confieren resistencia.

En el LES en donde es frecuente la asociación LA-DR3 y DR2, el RR se

incrementa en 17 veces si el individuo es (-) para C4a del sistema del
complemento, y si es homocigoto para HLA-DR2 el RR se incrementa a
25 veces.

La enfermedad de Behçet se asocia con el HLA-B5. Los Ag HLA-A10

y HLA-B18 se encuentran con relativa frecuencia en pacientes con
deficiencia del factor C3 del complemento, asociación que se
acompaña con la presencia de complejos inmunes.

En el síndrome endocrino de falla poliglandular es frecuente el

HLA-B8.

En la esclerosis múltiple que se relacionó inicialmente al HLA-A3, se

ha encontrado recientemente que es más frecuente en individuos HLA-
B7 y HLADR- 2.

La enfermedad de Graves se presenta en USA asociada al HLA-B8.

Moléculas HLA asociadas a un mayor riesgo
de sufrir una enfermedad.

Asociaciones entre moléculas HLA y

reacciones a medicamentos

África subsahariana: personas que no expresan la clase I

HLA-Bw53 y la clase II DQw5 tienen muy alto riesgo para las
formas más severas y letales de malaria. Recíprocamente, el
llevar el haplotipo "protector" mejora las posibilidades de
supervivencia, su frecuencia en la población aumentó por
selección natural. Hoy en día, el 40% de los nativos de África
subsahariana son (+) para HLA-Bw53 y / o DQw5
“La inteligencia consiste no sólo en el
conocimiento, sino también en la destreza de
aplicar los conocimientos en la práctica”.
Aristóteles.

GRACIAS
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jorgechavez2708@yahoo.es