Elizabeth Guío Mahecha. Bact. MSc.

Inmunología I
Objetivo
Conocer el complejo mayor o principal de histocompatibilidad (MHC,
del inglés major histocompatibility complex)
Genes y alelos del CMH
Moléculas del CMH
Funciones del MHC

*Syllabus, notas, parcial P2

Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Qué es: Un conjunto de genes que se ubican en el brazo corto del cromosoma 6
A su vez estos genes codifican para moléculas de membrana principalmente HLA clase I y HLA-II
HLA: Human leukocyte antigen - Antígeno leucocitario humano
Cómo se descubrió?
Ratones trasplante de cepa diferente- rechazo de trasplante
Ratones de la misma cepa- No rechazo
Se identificaron diferencias en unas regiones del genoma que denominaron CMH
 Contexto histórico

1952 Jean Dausset

Describe el complejo de genes de histocompatibilidad en los
humanos (HLA).
Esto permitió avanzar en el campo de los trasplantes, posteriormente
adentrarse en la investigación genética de las poblaciones y una de
las más importantes: el conocimiento para entender el mecanismo
molecular individual en el reconocimiento de lo propio y lo extraño
Complejo mayor de histocompatibilidad
Cuál es su función primaria? Presentación de Ag a los LT
En 1970 por medio de experimentos identificaron que los LT solo se pueden activar por moléculas
del CMH
Fenómeno de restricción por el CMH - Rolf Zinkernagel y Peter Doherty. Premio Nobel
Examinaron en ratones endogámicos el reconocimiento por parte de CTL específicos frente a virus de
células infectadas por virus.
Si se infecta un ratón con un virus, aparecen CTL CD8 + específicos frente al virus en el animal. Estos
CTL reconocen y matan a células infectadas por virus solo si las células infectadas expresan alelos de
moléculas del MHC que se expresen en el animal en el que se generaron los CTL
Se demostró que el CTL y la célula diana infectada deben derivar de ratones que comparten un alelo
de la clase I del MHC propio. Experimentos posteriores demostraron que las respuestas de los
linfocitos T CD4+ cooperadores a los antígenos estaban restringidas por alelos del propio MHC de
clase II.
Contexto histórico

1954 Joseph Murray et al

Primer trasplante renal con éxito realizado, en el Hospital Peter Bent
Brigham de Boston
Trasplante de un riñón entre gemelos univitelinos
Evidenciando que el sistema inmunitario era la clave para el
trasplante óptimo de órganos y tejidos y, por consiguiente, el
aumento en la sobrevida del injerto
Complejo Mayor de Histocompatibilidad

Algunos Ag activan directamente a los linfocitos

La mayoría son presentados tanto a LB y LT por medio de moléculas
especiales ubicada en la membrana de las CPA
Estas moléculas pueden ser:
1. Antígenos de los leucocitos, hacen parte de un sistema conocido
como CMH
2. Constituido por CD1
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Está constituido por moléculas que tienen como función principal
presentar Ags a los LT

Constituye el principal puente entre la respuesta inmune innata o natural

y la específica al capturar las moléculas procesadas por los fagocitos y
presentarlas a los LT

Interacción: Ag-Molécula HLA-receptor T (secuencia de aa para

reconocer por una parte el Ag y por la otra la molécula de HLA). El LT se
activa solo cuando puede reconocer simultáneamente epítopes de ambas
moléculas.
Generalidades
Las principales funciones de los linfocitos T son erradicar las infecciones producidas por los
microbios intracelulares y activar otras células, como los macrófagos y los linfocitos B.
Para ejercer estas funciones, los linfocitos T tienen que superar varios desafíos:
Muy pocos linfocitos T vírgenes específicos frente a cualquier antígeno, y este pequeño número
debe ser capaz de localizar el antígeno extraño y eliminarlo
Compañía de un sistema especializado de captura y transporte del Ag hasta los órganos
linfáticos a través de los que circulan los linfocitos T y en los que pueden iniciarse las respuestas
Células presentadoras de antígenos (APC , antigen-presenting cells)
Los receptores del linfocito T para el Ag están diseñados para ver Ag presentados por moléculas
de la superficie de las células y no Ag situados en microbios ni libres en la circulación o los
líquidos extracelulares
Generalidades
La tarea de presentar los antígenos asociados a la célula del anfitrión a los linfocitos T CD4+ y
CD8 + la realizan proteínas especializadas llamadas moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad que se expresan en las superficies de las células del anfitrión

Los receptores para el antígeno de los linfocitos T CD4+ y CD8+ son específicos frente a los
antígenos peptídicos que presentan las moléculas del MHC

Los receptores del linfocito T (TCR, del inglés T cell receptor) han evolucionado para ser
específicos frente a moléculas del MHC, cuya fundón normal es presentar péptidos
 CONCEPTOS
Gen: Es una secuencia ordenada de nucleótidos que
contiene la información para la síntesis de proteínas.
Locus: Posición de un gen en un cromosoma.
Alelo: Una de las versiones de un gen que puede
ocupar un determinado locus.
Marcador Genético: Un segmento de ADN con una
ubicación física identificable en un cromosoma y cuya
herencia se puede rastrear.
Complejo mayor de histocompatibilidad
Características

Expresión: Moléculas glicoprotéicas unidas a la membrana celular.

Poligenismo: Las moléculas son codificadas por familias de genes en la región
denominada CMH que se localiza en el cromosoma 6, donde se ubican más de
200 genes.
Polimorfismo: Dentro de una población hay formas alternativas múltiples de
un gen, (se conocen aproximadamente 325 alelos para el gen A, 592 para el B y,
175 para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas, también son diferentes
entre los individuos de una misma especie.
Codominancia: El individuo expresa simultáneamente los genes de ambos
padres. En la superficie de la célula se encuentra el producto de seis alelos
procedentes del padre y seis de la madre.
Complejo mayor de histocompatibilidad

Está constituido por una gran batería de moléculas que cumplen

funciones de reconocimiento , diferenciación y defensa
Es el sistema proteico más polimórfico encontrado hasta ahora en los
vertebrados, esto indica que se ha generado durante un largo
proceso de adaptación evolutiva
Dentro del CMH se diferencian tres regiones que agrupan genes
llamados Clase I, II y III
Complejo mayor de histocompatibilidad
Estructura genética. Ubicado en 6p21.3
Complejo mayor de histocompatibilidad
Genes
Clase I: Generan los Ag HLA-I que coloniza la membrana de casi todas las
células del organismo, con excepción de los eritrocitos. Presentan Ag
citoplasmático o endógeno presentados a LTc-CD8.
Clase II: Generan los HLA-II presentes, en condiciones normales,
únicamente en los LB, Mo, células dendríticas y de Langerhans en la piel.
Presentan Ag intravesiculares o exógenos sintetizados extracelularmente
presentados a células Th-CD4.
Clase III: Generan factores del complemento
Entre los Ags Clase III y Clase I existe una serie de genes que generan
proteínas de estrés, factor de necrosis tumoral, TNG y linfocitoxinas alfa y
beta, que participan en diferentes procesos de la respuesta inmune
Complejo mayor de histocompatibilidad
Antígenos de los leucocitos humanos – HLA
(leucocíticos porque los anticuerpos se estudiaron por su unión a los
leucocitos de otros sujetos, y antígenos porque las moléculas eran
reconocidas por anticuerpos).

Los genes del CMH están ubicados en el brazo corto del cromosoma 6.
Loci
HLA-I: HLA-A, B, C, E, F, G, H y J
HLA-II: HLA-DR, DQ, DO, DM y DP
HLA-III: C4B, C4a, 21OH, TNF, HSPT70 y BAT, Que generan factores de
complemento, algunas citoquinas y enzimas.
Complejo mayor de histocompatibilidad

Los loci del MHC

contienen dos tipos de
genes polimórficos del
MHC, los genes de la
clase l y la clase II del
MHC, que codifican
dos grupos de proteínas
homologas, pero con
estructuras distintas,
y otros genes no
polimórficos cuyos
productos participan
en la presentación del
antígeno
Complejo mayor de histocompatibilidad

Altamente polimórfico: En la población, el número total de alelos del

HLA con diferentes secuencias de aminoácidos son unos 5,000, y
solo el locus HLA-B tiene más de 2,500 alelos

Los genes se expresan de forma codominante. Cada individuo

expresa los alelos que hereda de cada uno de los dos progenitores
 Complejo mayor de histocompatibilidad
Clase I
Loci Clásicos: HLA-A, HLA-B, HLA-C
Se expresan en todas las células nucleadas y son muy polimórficos en la población. Presentan a LT
CD8.
Altamente polimórficos. Se ha identificado más de 2000 alelos HLA-A, casi 3000 HLA-B y más de
1700 HLA-C en población humana
No clásicos: HLA-E, HLA-F, HLA-G, HFE Y LOS MIC, MICA Y MICB. Menos polimórficos. Excepto los
MICB, todos estos genes codifican glucoporteínas, expresándose en la membrana de cada célula
nucleada, unido de forma no covalente con la cadena β2 microglobulina codificada por un gen del
cromosoma 15. Se unen a receptores de la células NK.
Las proteínas HLA-G se denominan inmunosuprosoras y se eXpresan en citotrofoblasto del feto.
Pueden estar asociadas en asimilar el feto como propio
Complejo mayor de histocompatibilidad
Clase II
Clásicas: HLA-DP, HLA-DQ, HLAS-DR
Se expresan en CPA tales como dendríticas, Mo, células de Langerhans, células de Kupffer y LB.
No clásicas: HLA-DM, HLA-DN, HLA-DO
Complejo mayor de histocompatibilidad
Clase III
Componente del complemento: C2, C4-A, C4-B y Factor B
Factor de necrosis tumoral alfa y beta
Proteínas de choque térmico 70, enzima hidroxilasa
Complejo mayor de histocompatibilidad
Complejo mayor de histocompatibilidad
Tipificación molecular, a los alelos individuales se les pueden
llamar HLA-A*0201, que se refiere al subtipo 01 del HLA-A2,
o HLA-DRB1 *0401, que se refiere al subtipo 01 del gen DR4B1

*El entrecruzamiento entre los genes genera un gran número de

moléculas diferentes capaces cada uno de ellas de presentar Ag diferentes
*Los genes de las clases I y I I del MHC son los genes más polimorficos
presentes en el genoma de cualquier mamífero - Paternidad
Complejo mayor de histocompatibilidad
Estructura
Complejo mayor de histocompatibilidad
Propiedades generales de las moléculas Clase I y II
Comparten ciertas características estructurales que son fundamentales para su
papel en la presentación del péptido y el reconocimiento del Ag por los LT
Hendidura extracelular de unión al péptido, seguida de dominios de tipo Ig y
dominios transmembranario y citoplásmico
Los aa polimórficos de las moléculas del MHC se localizan en la hendidura de
unión al péptido y al lado de ella. Esta hendidura (también llamada surco) está
formada por el plegado de los amino terminales de las proteínas codificadas por
el MHC y está compuesta de dos hélices α, que forman las dos paredes de la
hendidura, apoyadas en un suelo compuesto de una lámina plegada en β de
ocho hebras. Debido a la variabilidad de los aa en esta región, diferentes
moléculas del MHC ligan y presentan diferentes péptidos, y son reconocidas de
forma específica por los receptores para el Ag de diferentes LT.
Complejo mayor de histocompatibilidad
Propiedades generales de las moléculas Clase I y II
Los dominios de tipo Ig no polimórficos de las moléculas del MHC
contienen zonas de unión para las moléculas CD4 y CD8 del LT
El CD4 y el CD8 se expresan en distintas subpoblaciones de LT maduros y
participan, junto con los receptores para el Ag, en el reconocimiento
El CD4 se une selectivamente a moléculas de la clase II
El CD8 se une a moléculas de la clase I
*Debido a los lugares de unión, LT CD4+ cooperadores reconocen
moléculas de la clase II del MHC que presentan péptidos, mientras que los
LT CD8+ reconocen moléculas de la clase I del MHC con péptidos unidos
 Complejo mayor de histocompatibilidad
Moléculas de la clase I del MHC

Dos cadenas de polipéptidos unidas de

forma no covalente, una cadena α de 44 a 47
kDa codificada por el MHC (o cadena
pesada), y una subunidad de 12 kDa no
codificada por el MHC llamada
microglobulina

La cadena polipeptídica α, con tres

plegamientos o dominios (α: 1, 2 y 3) y la
subunidad β2 microglobulina. En la
hendidura que se forma entre α1 y α2, se
aloja el péptido antigénico que va a
presentar
Complejo mayor de histocompatibilidad
Moléculas de la clase I del MHC

Los péptidos son necesarios para estabilizar las

moléculas del MHC y los complejos inestables
se degradan, solo se expresan en las superficies
celulares las moléculas del MHC cargadas con
péptidos potencialmente útiles
La mayoría de los sujetos son heterocigotos
respecto a los genes del MHC y, por tanto
expresan seis moléculas diferentes de la clase I
en cada célula, que contienen cadenas a
codificadas por los dos alelos heredados de los
genes HLA-A, HLA-B y HLA-C.
 Complejo mayor de histocompatibilidad
Moléculas de la clase II del MHC

Está integrada por dos cadenas polipeptídicas unidas

de forma no covalente
Una cadena α de 32 a 34 KDa y una cadena β de 29 a
32 KDa, ambas con dos dominios. El sitio de unión del
péptido antigénico que presenta, se localiza entre α1
y β1
Los genes que codifican las dos cadenas de moléculas
de la clase II son polimórficos y están en el locus del
MHC
Péptido antigénico. El antígeno, para su presentación,
debe ser procesado por la célula que lo capturó y
quedar reducido a pequeños péptidos, ya que los
sitios a los que se une tanto en el CMH como en el
linfocito T, sólo pueden alojar moléculas con un
tamaño menor a 25 aa
Complejo mayor de histocompatibilidad
Moléculas de la clase II del MHC

Los seres humanos heredan, de cada

progenitor, un gen DPA1 y uno DPB1
que codifican, respectivamente, las
cadenas α y β de una molécula de
HLA-DP; un gen funcional DQA y un
gen DQB; un gen DRA, y uno o dos
genes DRB
Cada sujeto heterocigoto hereda de
6-8 alelos de la clase II del MHC, 3-4
de cada progenitor (un grupo de DP y
DQ y uno o dos de DR).
Complejo mayor de histocompatibilidad
Taller
1. Cuáles son la moléculas del CMH clase I y II y cuáles son sus
características?
2. Dibuje la estructura, identifique las partes y funciones de una
molécula HLA-I y HLA-II
3. Cómo se realiza la unión de péptidos a moléculas del CMH?
4. Realice una tabla comparativa entre las vías de presentación y
procesamiento del HLA-I y HLA-II
5. Defina qué es la presentación cruzada
6. Por qué es importante el CMH en pruebas de trasplantes?
PREGUNTAS

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