FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA

SEPSIS
En las últimas tres décadas se ha producido una importante evolución en la definición y gestión de la
sepsis. Esto se debe en parte a los avances realizados en nuestra comprensión de su fisiopatología.
Existen pruebas que demuestran que las manifestaciones de la sepsis ya no se pueden atribuir sólo al
agente infeccioso y la respuesta inmune que engendra, sino también a alteraciones significativas en la
coagulación, inmunosupresión y disfunción orgánica. Un cambio revolucionario en la forma de manejar
la sepsis ha sido la adopción de una terapia temprana dirigida a objetivos. Esto implica la identificación
temprana de los pacientes atriscos y el tratamiento oportuno con antibióticos, optimización
hemodinámica, y cuidados de apoyo apropiados. Esto ha contribuido significativamente a la mejora
general de los resultados con sepsis.

La investigación de los biomarcadores clínicamente relevantes de la sepsis está en curso y todavía no ha

dado resultados efectivos. Los sistemas de puntuación como la evaluación de la insuficiencia orgánica
secuencial y la evaluación de la fisiología aguda y la salud crónica ayudan a estratificar el riesgo de los
pacientes con sepsis. Los avances en las técnicas de medicina de precisión y el desarrollo de terapias
dirigidas a limitar los excesos de las cascadas inflamatorias y coaguladoras ofrecen vías potencialmente
viables para la investigación futura. Esta revisión resume los progresos realizados en el diagnóstico y
manejo de la sepsis en las últimas dos décadas y examina vías prometedoras para la investigación
futura.

La sepsis es una emergencia médica que describe la respuesta inmunológica sistémica del cuerpo a un
proceso infeccioso que puede conducir a la disfunción orgánica en la etapa final y la muerte. A pesar de
avances significativos en la comprensión de la fisiopatología de este síndrome clínico, avances en
herramientas de monitorización hemodinámica, y medidas de reanimación, La sepsis sigue siendo una
de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes críticamente enfermos. La sepsis es
también el problema de salud más costoso en los Estados Unidos, ya que representa más de 20 millones
de dólares (alrededor del 5,2% del costo total del hospital) sólo en 2011.

Sin embargo, es difícil determinar la carga epidemiológica mundial de la sepsis. Se estima que más de 30
millones de personas se ven afectadas por la sepsis cada año en todo el mundo, lo que puede provocar 6
millones de muertes al año. Tasas de mortalidad por sepsis, según los datos de la Campaña de Sepsis
Sobreviviente 2012, fueron aproximadamente 41% en Europa frente a aproximadamente 28,3% en los
Estados Unidos.3 Esta diferencia sin embargo desapareció cuando se ajustó para la gravedad de la
enfermedad.3 Esto implica que la mortalidad en la sepsis también varía según las características del
paciente. Un estudio multicéntrico en Australia y Nueva Zelanda que incluyó a 101.064 pacientes críticos
mostró que la tasa de mortalidad por sepsis ha disminuido a lo largo de los años de alrededor del 35%
en 2000 a alrededor del 20% en 2012.

DEFINICIÒN

Con los años, nuestra comprensión de la patofisiología compleja de la sepsis ha mejorado, y también
nuestra capacidad para definir la sepsis. La palabra sepsis se deriva de la palabra griega para
"descomposición" o "descomposición", y su primer uso documentado fue hace unos 2700 años en los
poemas de Homero. En los años 1800, se concibió la teoría de germen de la enfermedad y hubo cierto
reconocimiento de que la sepsis se originó a partir de microorganismos dañinos. La primera definición
moderna fue intentado en 1914 por Hugo Schottmüller que escribió que La sepsis está presente si se ha
desarrollado un foco a partir del cual las bacterias patógenas, constante o periódicamente, invaden el
torrente sanguíneo de tal manera que causan síntomas subjetivos y objetivos.a 5 A lo largo del siglo XX,
numerosos ensayos experimentales y clínicos fueron capaces de demostrar la importancia de la
respuesta inmune del huésped a las manifestaciones de la sepsis. Sin embargo, debido a la
heterogeneidad del proceso de la enfermedad, planteó serias dificultades para reconocer, tratar y
estudiar la sepsis. Finalmente, en una conferencia SCCM-ACCP en 1991, Roger Bone y sus colegas
sentaron las bases para la primera definición de consenso de la sepsis. Ha habido avances significativos
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en la patobiología de la sepsis en las últimas dos décadas. Tenemos una mejor comprensión de la
biología celular, bioquímica, inmunología y morfología, así como cambios en la circulación y la función
de los órganos. Este entendimiento ha llevado a los cambios en la definición de sepsis. Esto también ha
contribuido a una mejor gestión de la sepsis que ha llevado a cambios en la epidemiología de la sepsis
(Tabla 1).

Patofisiología de la sepsis Ha habido una marcada evolución en nuestra comprensión de la patobiología

molecular y la inmunología de la sepsis. Anteriormente se consideró que las manifestaciones
hemodinámicas de la sepsis estaban principalmente relacionadas con la respuesta del huésped
hiperinmune a un patógeno particular.8 Sin embargo, un gran cuerpo de trabajo sobre la base molecular
de la sepsis ha revelado una interacción mucho más matizada y compleja entre el agente infeccioso y el
huésped que en conjunto producen las manifestaciones heterogéneas de la sepsis.

Inmunidad innata y mediadores inflamatorios El primer paso en la iniciación de la respuesta del huésped
al patógeno es la activación de las células inmunes innatas, constituidas principalmente por macrófagos,
monocitos, neutrófilos, y células asesinas naturales.9 Esto ocurre a través de la unión de patrones
moleculares asociados a patógenos (Pamps), tales como endotoxinas bacterianas y hongos β-glucanos a
receptores específicos de reconocimiento de patrones, en estas células. Otra fuente de esta interacción
son patrones moleculares asociados a daños (Damps) que pueden ser material intracelular o moléculas
liberadas de células huésped muertas o dañadas, como ATP y ADN mitocondrial.

Estos se unen a receptores específicos en monocitos y macrófagos como receptores tipo peaje (TLR),
receptores tipo C de leptina, receptores tipo NOD (dominio de oligomerización de unión a nucleótidos) y
receptores tipo RIG-1 (gen inducido por el ácido retinoico 1). Esto da lugar a la activación de las vías de
transducción de señales intracelulares que causan la transcripción y

liberación de citoquinas proinflamatorias como Tnfα, IL-1 e IL-6. Además, algunos de los receptores de
reconocimiento de patrones, como el grupo de receptores de tipo NOD, pueden agregarse en complejos
proteicos más grandes llamados inflamamasmas que están involucrados en la producción de citoquinas
cruciales, como IL-1β e IL-18 así como caspasas, que están involucradas en la muerte celular
programada.

Las citoquinas proinflamatorias provocan la activación y proliferación de leucocitos, la activación del

sistema de complemento, la regulación de las moléculas de adhesión endotelial y la expresión de
quimioquinas, la producción de factor tisular, e inducción de reactantes hepáticos de fase aguda. En la
sepsis, hay una exageración de la respuesta inmune anterior que resulta en daño colateral y la muerte
de las células y tejidos huéspedes.

Desregulación de la hemostasis En la sepsis, existe una intersección entre las vías inflamatoria y
hemostática, con la activación simultánea de las cascadas inflamatoria y coaguladora. El espectro de
esta interacción puede variar desde la trombocitopenia leve hasta la coagulación intravascular
diseminada fulminante (CID). La etiología de la desregulación de la coagulación en la sepsis es
multifactorial. Se cree que la hipercoagulabilidad de la sepsis se debe a la liberación del factor tisular de
las células endoteliales alteradas (otras fuentes incluyen los monocitos y las células polimorfonucleares).
De hecho, los modelos experimentales in vitro de endotoxemia y bacteriemia han mostrado una
inhibición completa de la producción de trombina inducida por inflamación con el bloqueo del factor
tisular.El factor tisular entonces causa la activación sistémica de la cascada de coagulación resultando en
la producción de trombina, activación de plaquetas, y formación de coágulos de fibrina plaquetaria. .
Estos microtrombos pueden causar defectos locales de perfusión que resultan en hipoxia tisular y
disfunción orgánica.

Además del efecto procoagulante descrito anteriormente, hay una depresión de los efectos
anticoagulantes de la proteína C y la antitrombina que normalmente templaría la cascada de
coagulación. La proteína C se convierte en su forma activa (proteína C activada) por trombomodulina
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que a su vez es activada por trombina. La proteína C activada ejerce entonces un efecto anticoagulante
por degradación de los factores Va y Viiia actuando conjuntamente con la proteína S activada.

También se sabe que tiene efectos antiinflamatorios potentes a través de la inhibición de Tnfα, IL-1β, e
IL-6 y la limitación de neutrófilos y la adhesión de monocitos al endotelio. En pacientes con inflamación
sistémica grave, como en la sepsis, hay disminución de los niveles plasmáticos de proteína C,
disminución de la trombomodulina y bajos niveles de proteína S, lo que permite la propagación no
regulada de la cascada de coagulación.

Además de la hipercoagulabilidad descrita anteriormente, también se observa una reducción de la

fibrinolisis como resultado de sepsis.13 A medida que aumentan los niveles de Tnfα e IL-1β, se liberan
activadores plasminógenos tisulares de las células endoteliales vasculares. El aumento resultante en la
activación de la plasmina es atenuado por el aumento sostenido del inhibidor activador del
plasminógeno tipo 1 (PAI-1).

El efecto neto disminuye fibrinolisis y eliminación de fibrina, que contribuye a la perpetuación de la

trombosis microvascular.

Inmunosupresión

Curiosamente, el estado inicial proinflamatorio de la sepsis a menudo es reemplazado por un estado

prolongado de inmunosupresión. Hay una disminución en el número de células T (ayudantes y
citotóxicos) como resultado de la apoptosis y una disminución de la respuesta a citoquinas
inflamatorias.14 Los estudios postmortem de pacientes de la UCI que murieron de sepsis demostraron
una disminución global de células CD4+ y CD8+ T, más notablemente encontrado en los órganos
linfoides como el bazo.

Los estudios también han demostrado una disminución de la producción de citoquinas cruciales como
IL-6 y TNF en respuesta a la endotoxina.15,16 En pacientes sépticos, los neutrófilos fueron se encontró
que había expresado menos receptores de quimioquinas, y hubo disminución de la quimiotaxis en
respuesta a la IL-8.17 Los hallazgos anteriores sugieren que el sistema inmune en un individuo séptico es
incapaz de presentar una respuesta inmune efectiva a infecciones bacterianas, virales o fúngicas
secundarias. Sobre la base de un estudio que mostró que un recuento bajo de linfocitos al principio de la
sepsis (día 4 del diagnóstico) es predictivo de la mortalidad de 28 días y 1 año, se ha postulado que la
linfopenia temprana puede servir como un biomarcador para la inmunosupresión de la sepsis.

Disfunción celular, tisular y orgánica El mecanismo subyacente detrás de la disfunción de los tejidos y
órganos en la sepsis es la disminución de la entrega y utilización de oxígeno por las células como
resultado de la hipoperfusión. Hipoperfusión se produce debido a la disfunción cardiovascular que se
observa en sepsis.19 La incidencia de miocardiopatía séptica varía del 18% al 60% en varios estudios. Se
cree que está relacionado con citoquinas circulantes, tales como Tnfα e IL-1β entre otros, que pueden
causar depresión de miocitos cardíacos y una interferencia con su función mitocondrial. La característica
más importante de la miocardiopatía séptica es que es aguda de inicio y reversible. En segundo lugar, la
fracción de eyección ventricular izquierda baja se acompaña de presiones normales o bajas de llenado
ventricular izquierdo (a diferencia del shock cardiogénico) con un mayor cumplimiento ventricular
izquierdo.

Múltiples estudios han mostrado disfunción sistólica y diastólica con disminución de los volúmenes de
apoplejía y aumento de los volúmenes diastólico final y sistólico final en sepsis.21,22 Un efecto
definitivo sobre la mortalidad como resultado de la depresión miocárdica, sin embargo, todavía no se ha
establecido. Además, debido a la dilatación arterial y venosa (inducida por mediadores inflamatorios) y
consecuentemente reducción del retorno venoso, se produce un estado de hipotensión y shock
distributivo por sepsis.

Hay dilatación de los tres componentes de la microvasculatura arteriolas, venículas y capilares. Esto se
ve exacerbado por la fuga de líquido intravascular en el espacio intersticial como resultado de la pérdida
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de la función de barrera endotelial inducida por alteraciones en el cadherina endotelial y uniones

estrechas. Todos los cambios anteriores en la hemodinámica del cuerpo en conjunción con la trombosis
microvascular (descrito anteriormente) puede resultar en la hipoperfusión de los tejidos y órganos.

En consecuencia, hay aumento de la glicólisis anaeróbica en las células que resulta en la producción de
ácido láctico. Además, el oxígeno reactivo especie (ROS) producida por la respuesta inflamatoria causa
disfunción de las mitocondrias y una caída en los niveles de ATP. Estos mecanismos causan daño a nivel
celular. Las alteraciones más amplias que se describen a continuación que ocurren en los tejidos y
órganos colectivamente y contribuyen acumulativamente a gran parte de la morbilidad y mortalidad de
la sepsis.

Hay alteraciones significativas en el endotelio con la interrupción de su función de barrera,

vasodilatación, aumento de la adhesión leucocitaria, y la creación de un estado procoagulante. Esto da
lugar a la acumulación de líquido de edema en los espacios intersticiales, cavidades corporales y tejido
subcutáneo. En los pulmones, se produce una interrupción de la barrera endotelial alveolar con
acumulación de líquido rico en proteínas en los espacios pulmonares intersticiales y los alvéolos.

Esto puede causar un desajuste de la perfusión de ventilación, hipoxia y disminución del cumplimiento
pulmonar produciendo síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en casos extremos. En los
riñones, una combinación de perfusión renal reducida, necrosis tubular aguda y defectos más sutiles en
la microvasculatura y los túbulos juntos producen diversos grados de lesión renal aguda. En el tracto
gastrointestinal, el aumento de la permeabilidad del revestimiento mucoso resulta tanto en la
translocación bacteriana a través del pozo intestinal y la autodigestión del intestino por enzimas
luminales. En el hígado, hay una supresión del aclaramiento de bilirrubina que produce colestasis.

La alteración mental se observa comúnmente en la sepsis y es indicativa de disfunción del SNC. Los
cambios endoteliales descritos anteriormente socavan la barrera cerebral sanguínea, causando la
entrada de toxinas, células inflamatorias y citoquinas. Los cambios subsiguientes de edema cerebral,
trastornos neurotransmisores, estrés oxidativo y daño de la materia blanca dan lugar a un espectro
clínico de encefalopatía séptica que varía de confusión leve al delirio y coma. Se sabe que la sepsis
produce un estado catabólico. Hay una rápida y significativa descomposición del músculo para producir
aminoácidos para la gluconeogénesis que alimentará las células inmunes. Además, el aumento de la
resistencia a la insulina puede provocar un estado de hiperglucemia.