RETROSÍNTESIS, SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE LA m-TOLUIDINA

Carlos Mario Parra Saavedra1

Escuela de ciencias químicas, facultad de ciencias, Universidad pedagógica y tecnológica
de Colombia.

1. INTRODUCCIÓN
El método retrosintético se basa en romper enlaces de la molécula objetivo para así obtener
materiales de partida más simples que puedan generarla, en este sentido al realizar un análisis del
procedimiento es posible definir los equivalentes sintéticos que dan una idea de la manera en que se
puede plantear una ruta sintética que no solo sea viable químicamente, sino que también sea eco
eficiente. En este informe, se realiza un análisis de la molécula de toluidina la cual presenta una
amplia aplicabilidad no solo a nivel de laboratorio sino también en la industria donde es empleada
en la síntesis orgánica; de esta manera, partiendo de la molécula objetivo se pueden obtener los
equivalentes sintéticos adecuados teniendo en cuenta las distintas etapas del proceso con el fin de
realizar una síntesis factible, económica y efectiva. Las toluidinas son sustancias derivadas del
tolueno o metilbenceno siendo específicamente aminas aromáticas, estas sustancias presentan
propiedades químicas similares a la anilina como el color oscuro debido a la oxidación atmosférica
y el carácter débilmente básico a consecuencia del grupo amino enlazado al anillo aromático. Se
pueden obtener fácilmente partiendo de compuestos aromáticos y mediante reacciones de ciclación
de compuestos aromáticos, convirtiéndose en intermedios para la producción de colorantes y
pigmentos, así como en la fabricación de productos farmacéuticos [1]. El objetivo fundamental del
presente informe es el análisis retro sintético de la toluidina, permitiendo plantear una ruta sintética
adecuada para la molécula objetivo teniendo en cuenta la selectividad del producto deseado y
estableciendo las condiciones favorables para que se lleve a cabo la reacción, con el fin de
implementar los diversos mecanismos de reacción para poder sintetizar el compuesto. De igual
forma, se analizarán los espectros de IR, masas y resonancia magnética nuclear (RMN) para la
molécula planteada.
2. MARCO TEÓRICO
Las toluidinas son derivados aminados del tolueno y tiene tres isómeros, la orto-toluidina (o-
toluidina), la meta-toluidina (m-toluidina) y la para-toluidina (p-toluidina). La diferencia entre los
tres isómeros es la posición de enlace del grupo metilo sustituyente (-CH3) con relación a la
posición del amino (-NH2). Las propiedades químicas de las toluidinas son muy similares a las de
la anilina, son débilmente básicas, ninguna es muy soluble en agua, pero se vuelven solubles si la
solución acuosa es acidificada debido a la formación de sales de amoníaco, como es usual para las
aminas orgánicas. Las toluidinas son tóxicas y se tiene cierto nivel de certeza de que son
carcinógenos humanos. Las toluidinas son utilizadas en la producción de pigmentos, también como
aceleradores para pegamentos de cianoacrilato; en general son de uso importante en la industria y
en los laboratorios [2].

CH3

NH2
 Fig. 1. Estructura molecular de la m-toluidina.
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
3.1 SÍNTESIS Y RETROSÍNTESIS.
Mediante el planteamiento de la retro síntesis (Fig. 2.) para la molécula objetivo, meta metilanilina
(toluidina), se logró determinar los equivalentes sintéticos o precursores, a partir de los sintones
obtenidos aplicando la estrategia de interconverción de grupos funcionales (IGF). En primer lugar
se aplicó un intercambio de grupo funcional del grupo amino por un grupo nitro, al igual que se
intercambió el grupo metilo por un grupo carbonilo, se continuó con la desconexión de dicha
molécula hasta llegar al benceno, una materia prima económica y de gran abundancia

O O
CH3 CH3 C H C H
IGF IGF C-C
C-N

NH2 NO2 NO2

Fig 2. Retrosíntesis de la toluidina

Para la obtención de la meta metilanilina a partir del benceno, inicialmente se lleva a cabo una
acilación Friedel–Crafts, al hacer reaccionar el benceno con cloruro de metanoilo en presencia de
tricloruro de aluminio (AlCl3), obteniendo así el benzaldehído, que posteriormente es sometido a
una nitración en la posición meta, dando como resultado el 3- nitrobenzaldehído. Finalmente se
aplica una reducción usando Hidrógeno (H2) y paladio (Pd) como catalizador, a fin de obtener la
meta metilanilina

Acilación de Friedel-Crafts:

O O O O O
O
S C S
Cl C S + Cl
C H O H O
H OH Cl Cl H Cl Cl

O O O
O
C S
+ Cl + S HCl + O S O
C
H O Cl H Cl O Cl
H
H

Fig 3. Mecanismos de reacción para obtener un haluro de acilo

La acilación de Friedel-Crafts consiste en la introducción del grupo acilo (–COR), al anillo
aromático, en este caso, mediante la reacción entre el benceno y el cloruro de metanoilo. La primera
etapa de la síntesis corresponde a la obtención del cloruro de metanoilo por reacción entre el ácido
metanóico y el cloruro de tionilo, el mecanismo de reacción consiste en el ataque nucleofílico del
ácido metanóico sobre el azufre del cloruro de tionilo, mediante adición nucleofílica seguida de una
eliminación, que conduce a la obtención del cloruro de metanoilo, dejando como subproductos al
dióxido de azufre (SO2) y ácido clorhídrico (HCl). (Fig. 3.)

C AlCl3 AlCl3-
H Cl

H O H O H O
O

H O
H O
H
AlCl3- + AlCl3
HCl

Fig 4. Mecanismos de reacción para obtener benzaldehído.

Posteriormente se procede a la reacción de acilación del benceno, por reacción con el cloruro de
metanoilo en presencia de un ácido de Lewis, en este caso tricloruro de aluminio (AlCl3) (Fig. 4.),
el cual interacciona con el grupo saliente, es decir el ion cloruro (Cl- ), formando un intermediario
ácido-base de Lewis, que se rompe heterolíticamente para formar el catión acilo estabilizado por
resonancia. Luego el catión acilo es atacado por el benceno, a través del mecanismo de sustitución
electrofílica aromática, finalmente se recupera la aromaticidad del compuesto por desprotonación
del mismo mediante el ataque del carbanión formado anteriormente, dando lugar a la formación del
ácido clorhídrico y el benzaldehído y la regeneración del tricloruro de aluminio.
Al obtener el benzaldehído mediante acilación de Friedel-Crafts, se procede a la nitración de este
compuesto, siguiendo el mecanismo de la sustitución electrofílica aromática, que se da en tres
etapas, la primera consiste en la formación del electrófilo mediante la reacción entre el ácido nítrico
y el ácido sulfúrico, que comienza con la desprotonación del ácido sulfúrico por acción de los pares
de electrones libres del oxígeno del ácido nítrico, dando lugar a la formación de un intermediario
muy inestable, que alcanza su estabilidad mediante la salida del agua, formando así el catión
nitronio (NO2 + ).
 O O H O
O
H O S O H + H O N H O S O + H O N
O O
O O

O N O + H2 O + HSO4-

Fig. 5. Mecanismo en la formación del electrolito NO 2.

En la siguiente etapa se produce la sustitución electrofílica aromática del benzaldehído, mediante su

ataque al catión nitronio (NO2 + ).(Fig. 5.) Formando un complejo sigma, estabilizado por
resonancia. Finalmente se recupera la aromaticidad del compuesto por desprotonación del mismo
mediante el ataque del ion hidrogenosulfato (HSO4 - ), liberado durante la formación del ion
nitronio (NO2 + ), dando lugar a la formación del 3-nitrobenzaldehído y la regeneración del
catalizador, es decir, el ácido sulfúrico. En este caso la sustitución se da en la posición meta con
respecto al grupo carbonilo, debido a que este es un desactivaste fuerte, por efecto resonante, debido
a que tiene enlaces múltiples sobre el carbono que está unido al anillo, por lo cual es meta dirigente.

H O
H O H O H O
O

N
O
NO2 NO2 NO2

H O H O
O O
+ O S O H + OH S O H

NO2 O O
NO2
H

H O
CH3
H2

Pd
NO2 NH2
Fig. 6. Mecanismo de reaccion en la formación del electrolito de la m-toluidina.
Finalmente se procede a la reducción tanto del grupo carbonilo como del grupo nitro, mediante
reacción con hidrógeno diatómico (H2), catalizada por paladio (Pd). Dicha reacción suele
denominarse hidrogenación catalítica, que es la reacción por medio de la cual se introducen átomos
de hidrógeno en un sustrato orgánico, en presencia de un catalizador que promueva la ruptura de los
enlaces H-H, en este caso paladio. Por su parte los enlaces múltiples entre el carbono y un
heteroátomo, en este caso el oxígeno, pueden hidrogenarse, mediante procesos denominados
reacciones de reducción. (Fig 6.)

3.2 CARACTERIZACIÓN DE LA M-TOLUIDINA

3.2.1 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN 1H)

6
CH3

2 3

1
NH2 5
4

Fig. 7. Espectro RMN 1H de la m-toluidina en CDCl3.[3]

La resonancia magnética nuclear (RMN) es la técnica que brinda mayor información estructural, el
análisis de un espectro RMN unidimensional proporciona información sobre los núcleos de los
átomos y se puede conocer la influencia del entorno molecular sobre cada uno de los átomos. En la
fig. 7. se observa el espectro experimental de RMN de hidrógeno del compuesto toluidina donde se
observan 6 señales con intensidades diferentes. Las señales A, B, C y D se encuentran entre los 7.01
y 6.47 ppm siendo los hidrógenos del anillo aromático. Para la señal A se espera un triplete debido a
que tiene dos hidrógenos vecinales, además que esta señal integra para un hidrógeno. Para la señal
con la letra E, se observa que está en los 3.46 ppm e integra para dos hidrógenos del grupo
funcional NH2. Finalmente, para la señal con letra F, ubicada en los 2,25ppm siendo la señal con
mayor apantallamiento gracias a su ambiente químico libre de átomos electroatractores, dicha señal
integra para tres hidrógenos del grupo metil CH3.

Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN 13C)

7
CH3
2
4 5

3 1
NH2
6

Fig. 8. Espectro RMN 13C de la m-toluidina en CDCl3.[3]

En la fig. 8 se observa el espectro experimental de RMN de carbono 13 del compuesto toluidina

donde se observan 7 señales con correspondientes a los diferentes tipos de carbonos presentes en la
molécula, asociados por la similitud en su entorno químico. La señal 1 es la más desprotegida
debido a que se encuentra unida al grupo NH2, los carbonos 2, 3, 4, 5 y 6 se encuentran entre los
139 y 111ppm y se encuentras más protegidos con respecto a la señal 1. Finalmente la señal 7 es la
más apantallada de todos los carbonos de la molécula. Esta última señal ubicada en los 21,36ppm
corresponde al carbono del grupo metilo CH3.
3.2.2 Espectroscopia infrarroja

Fig. 9. Espectro IR de la m-toluidina.[3]

En la Fig 9 es posible identificar cuatro bandas características, generadas por las vibraciones
moleculares de la toluidina al absorber energía infrarroja, estas bandas presentan variaciones de
intensidad que van desde baja, media hasta alta y son consecuencia de las diversas vibraciones que
pueden presentar los grupos funcionales que conforman la molécula objetivo. La primera banda que
se puede evidenciar se encuentra entre los 3000 y 3100 cm-1 (color naranja) y corresponde a una
tensión del enlace C-H con hibridación sp2 y una intensidad fuerte, al evidenciar la molécula es
posible inferir que este comportamiento se debe a los dobles enlaces presentes en el anillo
aromático. La segunda banda representada en el recuadro azul se encuentra en la región anterior a
los 3000 cm-1 aproximadamente en los 2950 cm -1 y es una banda de tensión de intensidad baja
propia de los enlaces C-H con hibridación sp3 los cuales están presentes en la cadena lateral de la
molécula. En la región entre 3300-3400 cm-1 es posible evidenciar dos bandas enmarcadas por el
color morado, estos dos picos de tensión son continuos y presentan una intensidad media debido a
la presencia de aminas secundarias en la estructura. Finalmente en la región entre 1100 y 1200 cm-1
(recuadro verde) se aprecia una banda de tensión con intensidad fuerte propia del enlace C-N del
grupo amino, el cual es uno de los enlaces mayoritarios presentes en la molécula.

3.2.3 Espectrometría de masas

Como podemos observar en la Fig. 10 en el espectro de masas se evidencia que el pico base, es
aquel que presenta el compuesto de mayor abundancia y que presenta mayor m/Z, para este caso
este pico se encuentra aproximadamente en una relación masa/carga de 106 con una intensidad
aproximada de 98 .Por otra parte, el ion molecular es un fragmento de la masa de la molécula y se
encuentra al final del espectro indicando que el peso molecular de la toluidina es aproximadamente
107 y al ser este un número impar se corrobora la existencia de la regla del Nitrógeno puesto que la
molécula presenta un número impar de átomos de este elemento. Como la molécula solo presenta
carbono, oxigeno, hidrogeno y nitrógeno es posible comprobar que el segundo pico isotópico
presenta una intensidad mínima de aproximadamente 0,5- 0,25 respecto al pico molecular que tiene
una intensidad relativa cercana a 10.
 Fig. 10. Espectro de masas de la m-toluidina.[3]

4. CONCLUSIONES
Mediante el planteamiento de la retrosíntesis de la meta metilanilina se logró determinar los
equivalentes sintéticos o precursores, a partir de los sintones obtenidos aplicando la estrategia de
interconverción de grupos funcionales (IGF), hasta llegar al benceno, una materia prima económica
y de gran abundancia. Se planteó la síntesis y mecanismos de reacción para la obtención de la meta
metilanilina, en tres etapas, comenzando por una acilación de Friedel-Crafts del benceno, seguida
de una nitración en la posición meta del benzaldehído, producto de la acilación, y finalmente una
reducción del 3-nitrobenzaldehído con hidrógeno diatómico y paladio (Pd) como catalizador, al ser
la ruta de síntesis que requiere menor tiempo y gasto económico. Durante los análisis de los
diferentes espectros teóricos de la toluidina se pudieron identificar las señales, bandas y grupos
funcionales, gracias a los espectros obtenidos en la base de datos de las diferentes técnicas de
caracterización como RMN, IR y espectrometría de masas.

5. REFERENCIAS

[1] Brewster, Ray Q. Mcewen, Willian E. Química Orgánica. Instituto Cubano del Libro. La
Habana. Edición Revolucionaria.
[2] Toluidina. Revisión web. Fecha de consulta 07 de abril del 2018. Disponible en
http://aprendeenlinea.udea.edu.co/lms/moodle/file.php/465/Archivos_del_curso/CAPITUL O_ 1
_EL_ METODO_DE_LA_DESCONEXION.pdf
[3] https://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi