Articulo 3 Hipercolesterolemia

Paththinige et al.
Lípidos en la salud y la enfermedad ( 2017) 16: 103

DOI 10.1186 / s12944-017-0488-4
REVISIÓN Acceso abierto
Determinantes genéticos de la susceptibilidad hereditaria a

la hipercolesterolemia - una revisión exhaustiva de la
literatura
CS Paththinige *, ND Sirisena y VHW Dissanayake
Abstracto
La hipercolesterolemia es un determinante importante de la mortalidad y la morbilidad asociadas con las enfermedades cardiovasculares y un factor importante que
contribuye a la carga mundial de morbilidad. Mutaciones en cuatro genes ( LDLR, APOB, PCSK9 y LDLRAP1)
representan la mayoría de los casos de hipercolesterolemia familiar. Sin embargo, una proporción sustancial de adultos con
hipercolesterolemia no tiene una mutación en ninguno de estos cuatro genes. Esto indica la probabilidad de tener otros genes con un
papel causal o contribuyente en la patogenia de la hipercolesterolemia y sugiere una herencia poligénica de esta condición. Aquí,
revisamos la evidencia reciente de asociación de las variantes genéticas con la hipercolesterolemia y los tres rasgos lipídicos;
colesterol total (CT), colesterol HDL (HDL-C) y colesterol LDL (LDL-C), sus vías biológicas y los mecanismos patogénicos asociados.
Casi 80 genes implicados en el metabolismo de lípidos (que codifican componentes estructurales de lipoproteínas, receptores de
lipoproteínas y proteínas relacionadas, enzimas, transportadores de lípidos, proteínas de transferencia de lípidos, y activadores o
inhibidores de la función de las proteínas y la transcripción de genes) con variantes de un solo nucleótido (SNV) que se reconoce que
están asociadas con hipercolesterolemia y rasgos de lípidos séricos en estudios de asociación de todo el genoma y estudios de genes
candidatos. Además, los estudios de asociación de todo el genoma en diferentes poblaciones han identificado SNV asociados con TC,
HDL-C y LDLC en casi 120 genes dentro o en las proximidades de los genes que no se sabe que estén involucrados en el
metabolismo de los lípidos. Más del 90% de los SNV en ambos grupos se encuentran fuera de las regiones codificantes de los genes.
Estos hallazgos indican que podría haber un número considerable de procesos y mecanismos no reconocidos de homeostasis de
lípidos, que cuando se interrumpen, conducirían a hipercolesterolemia.
Palabras clave: Hipercolesterolemia, metabolismo de lípidos, variantes de un solo nucleótido, estudios de asociación de todo el genoma, estudios de genes candidatos
Antecedentes el efecto de las estatinas ha demostrado una reducción del riesgo de accidente
La hipercolesterolemia es un trastorno común que se informó en el 39% cerebrovascular después del tratamiento con estatinas, lo que sugiere una asociación
de los mundos. ' población adulta en 2008 [1]. La asociación entre entre la hipercolesterolemia y el riesgo de accidente cerebrovascular [3]. Las
hipercolesterolemia, más específicamente niveles elevados de colesterol enfermedades coronarias y los accidentes cerebrovasculares son las dos principales
unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), y enfermedad coronaria causas de muerte en todo el mundo y, para el año 2030, se prevé que representen
ya está reconocida por la evidencia de muchos estudios epidemiológicos casi el 25% de las muertes [4, 5]. La asociación de la hipercolesterolemia con estas
prospectivos [2]. Aunque la asociación entre la hipercolesterolemia y el dos condiciones la convierte en un contribuyente importante a la carga de morbilidad
accidente cerebrovascular no está firmemente establecida, los ensayos global y a la mortalidad y morbilidad asociadas a las enfermedades cardiovasculares.
clínicos y el metanálisis de
La hipercolesterolemia se corresponde con un nivel elevado de LDL-C

* Correspondencia: paththinige@yahoo.com en plasma porque el LDL es el principal portador de colesterol en plasma.
Unidad de Genética Humana, Facultad de Medicina, Universidad de Colombo, Kynsey Road, Colombo Colesterol dietético absorbido por
00800, Sri Lanka
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el intestino se empaqueta inicialmente en quilomicrones. Los mutación en el LDLR gen que se hereda de forma dominante. Mutaciones
quilomicrones son degradados por la lipoproteína lipasa (LPL) y los en el APOB y PCSK9 genes representa un porcentaje menor de FH
ácidos grasos se transportan a los músculos y al tejido adiposo, mientras autosómica dominante. Una forma rara autosómica recesiva de
que los remanentes de quilomicrones ingresan al hígado. En el hígado, hipercolesterolemia familiar es producida por mutaciones homocigotas y
las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se producen y se heterocigotas compuestas de LDLRAP1 gen [6, 7].
secretan al torrente sanguíneo. VLDL es metabolizado por LPL para
producir lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) que luego se Recientemente, se asignaron nuevos loci para FH autosómica dominante a HCHOLA4
convierten en LDL. El hígado también produce partículas nacientes de gen en 16q22.1 en una familia francesa [8], y STAP1 gen en 4q13.2 en una
lipoproteínas de alta densidad (HDL), que se convierten en HDL familia holandesa [9], utilizando estudios de ligamiento y tecnología de
mediante la incorporación de ésteres de colesterilo derivados del secuenciación. La función de estos genes en el metabolismo de los lípidos y la
colesterol liberado de los tejidos periféricos. Por tanto, el HDL participa asociación de variantes de un solo nucleótido (SNV) en estos loci con rasgos de
en el transporte inverso del colesterol desde los tejidos periféricos al lípidos séricos, aún no están claramente identificadas. Sin embargo, se postuló
hígado. Los ésteres de colesterilo transportados en las partículas de HDL que HCHOLA4 está involucrado en el tráfico intracelular y la degradación de los
se transfieren a las LDL mediante la acción de la proteína de receptores de LDL en los que el PCSK9 también está involucrado el gen [8].
transferencia de éster de colesterilo (CETP). Las partículas de LDL
transportan estos ésteres de colesterilo y son captadas por el hígado y,
en menor medida, por los tejidos periféricos. La captación y degradación Se ha informado que casi el 15% de los pacientes con HF autosómica
de LDL en el hígado depende de la unión de las partículas de LDL a los dominante son negativos para una mutación en cualquiera de los tres genes
receptores de la superficie celular (receptores de LDL) de los hepatocitos. identificados descritos anteriormente (es decir,
El proceso de absorción y degradación de LDL se explica en 4 pasos. La LDLR, APOB, PCSK) que indica la probabilidad de tener otros genes con
proteína del receptor de LDL se produce en el retículo endoplásmico de un papel causal o contribuyente en la patogénesis de la
los hepatocitos y su maduración ocurre dentro del aparato de Golgi, hipercolesterolemia [10]. Esto sugiere una herencia poligénica de la
luego los receptores se expresan en la superficie celular. Este receptor hipercolesterolemia en estos pacientes [11]. La hipercolesterolemia en
se une específicamente a la apolipoproteína B (apoB) en la partícula de adultos es un rasgo complejo producido por la interacción entre el
LDL. Luego, el complejo LDL: receptor de LDL es internalizado por genotipo susceptible y los factores ambientales provocadores como la
endocitosis. Este proceso de internalización está mediado por la proteína cantidad excesiva de grasas saturadas en la dieta, la obesidad y la
adaptadora del receptor de LDL. A continuación, la molécula receptora se inactividad física. Se supone que la susceptibilidad genética es el efecto
recicla y la partícula de LDL sufre degradación lisosomal. Se cree que la acumulativo de las mutaciones o polimorfismos de los genes con un
proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9), una proteína efecto menor con propiedades menores de aumento de LDL-C. La
expresada en los hepatocitos, está implicada en el catabolismo de los interacción entre estos genes, y entre los genes y el entorno, y los
receptores de LDL [6] (Fig. 1). mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica, podrían
contribuir al fenotipo de hipercolesterolemia. Incluso dentro de los genes
causantes de FH conocidos, algunas de las variantes estarían ubicadas
fuera de las áreas de análisis en las técnicas de secuenciación rutinarias
como las de las regiones intrónicas. Esto resalta la necesidad de un
panel genético completo para la evaluación de la susceptibilidad
hereditaria a la hipercolesterolemia.
Hipercolesterolemia familiar monogénica versus

hipercolesterolemia poligénica
Mutaciones de los genes que codifican las proteínas implicadas en la captación y En esta revisión, exploramos la evidencia reciente de asociación de las
catabolismo de LDL (es decir, receptor de LDL por variantes genéticas con la hipercolesterolemia y los 3 rasgos lipídicos; colesterol
LDLR gen, apolipoproteína-B (ApoB) por APOB gen, proteína adaptadora del total (TC), colesterol HDL (HDL-C) y LDL-C y los efectos biológicos de estos genes
receptor de LDL por LDLRAP1 gen y proteína PCSK9 por PCSK9 gen) son en la homeostasis lipídica. La atención se centra principalmente en los genes con
bien conocidos por causar hipercolesterolemia familiar por absorción y un papel reconocido o potencial en el metabolismo de los lípidos para los que la
degradación defectuosas de LDL, que a su vez conduce a una elevación del asociación con los rasgos de lípidos séricos; Se observaron TC, LDL-C y HDL-C
nivel de LDL-C en plasma, produciendo el fenotipo de hipercolesterolemia. en estudios de asociación de genes candidatos, estudios de asociación de genoma
Estas afecciones se caracterizan por una hipercolesterolemia extrema con completo (GWAS), estudios de ligamiento genético y otros estudios con un caso - diseño
una elevación severa del nivel de LDL-C que conduce a aterosclerosis y de control. Los genes sin una función reconocida en el metabolismo de los lípidos,
enfermedades cardiovasculares a una edad temprana. Se describen pero que se ha demostrado que están asociados con los niveles de lípidos en
clásicamente como trastornos monogénicos con herencia mendeliana. La GWAS, se enumeran en la última parte de esta revisión. Los genes asociados con
mayoría de los pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) tienen una los triglicéridos plasmáticos.
Figura 1 Presentación esquemática de las vías del metabolismo del colesterol / lipoproteínas y los genes implicados. 7 α- colesterol hidroxi: 7 α
HC, Proteínas de tipo angiopoyetina: ANGPTL, Apolipoproteínas: Apo., Ésteres de colesterol: CE, Proteína de transferencia de éster de colesterol: CETP, Quilomicrones:
CM, Lipasa endotelial: EL, Ácidos grasos: FA, Colesterol libre: FC, Lipasa hepática: HL, Lipoproteína de alta densidad: HDL, Degradador inducible del receptor de LDL: IDOL, Lipoproteínas de densidad
intermedia: IDL, Lecitina: colesterolacil transferasa: LCAT, Lipoproteína lipasa: LPL, Lipoproteína-a: Lp (a), Lipoproteína de baja densidad: LDL, Lipasa ácida lisosomal: LAL, Receptor eliminador B1: SR-B1,
Triglicéridos: TG, Lipoproteína de muy baja densidad: VLDL. Los genes que codifican los receptores de lipoproteínas y las proteínas relacionadas / asociadas al receptor están en color verde. Los genes que
codifican proteínas con función enzimática en el metabolismo de lípidos / lipoproteínas están en color azul. Los genes que codifican los transportadores de lípidos y las proteínas de transferencia de lípidos son
de color marrón. Los genes que codifican proteínas con una función reguladora en la homeostasis lipídica son de color púrpura.
los niveles no se incluyeron ya que la hipertrigliceridemia se describe como una el metabolismo de las lipoproteínas, así como las proteínas que regulan la
entidad clínica separada. Los artículos potencialmente relevantes durante los últimos expresión de esos genes.
10 años desde enero de 2007 fueron buscados en PubMed usando los términos de
búsqueda ' hipercolesterolemia / genética ',' estudio de asociación de genes candidatos ',' Genes que codifican apolipoproteínas
Las apolipoproteínas son componentes importantes de las partículas de
estudio de asociación de genoma completo ', " estudio de ligamiento genético "," caso - control
de estudio genético ”. La búsqueda se realizó durante enero de 2017. Todos los lipoproteínas y algunas actúan como ligandos para los receptores de los receptores
artículos citados son artículos de texto completo publicados en inglés. Sin embargo, de lipoproteínas. Algunos de ellos juegan un papel importante como cofactores,
los artículos de referencia citados en esta revisión se seleccionaron utilizando los activadores o inhibidores de enzimas en el metabolismo de los lípidos (Fig. 1). Se
criterios específicos mencionados anteriormente y con el propósito de resaltar los describen varias clases diferentes de apolipoproteínas y se observa que los genes
puntos específicos discutidos en esta revisión y, como tal, la lista puede no ser que codifican estas proteínas se localizan en grupos.
completa.
APOB
El vínculo entre mutaciones en APOB El gen y la FH autosómica
dominante ya están bien establecidos. los APOB el gen mapeado en el
Base genética de la hipercolesterolemia poligénica. - cromosoma 2p24.1 codifica dos isoformas de apolipoproteína-B; apoB-48
Los genes asociados con los rasgos lipídicos; LDL-C, HDL-C y y apoB-100. ApoB-100 se sintetiza en el hígado y es el único tipo de
colesterol total apolipoproteína de LDL. ApoB-100 mantiene la integridad estructural de
Estudios genéticos recientes en seres humanos, incluido el GWAS en muchas la partícula de LDL y permite la unión de LDL al receptor de LDL [12].
poblaciones diferentes, han identificado una serie de genes o loci que influyen en Pocas mutaciones en el APOB Se ha descrito el gen que causa la unión
los niveles de lípidos séricos. Algunos de estos genes tienen un papel bien defectuosa de LDL al receptor de LDL y que causa FH, y la p.3527
reconocido en el metabolismo de los lípidos. Estos incluyen los genes que (informada anteriormente como p.3500) se describió como la ' hotspot de
codifican apolipoproteínas, receptores de lipoproteínas y proteínas relacionadas mutación ' de APOB gen porque mutaciones genéticas en la mayoría de
con receptores, transportadores de lípidos y proteínas de transferencia de lípidos, los pacientes con HF debido a
las enzimas y proteínas con un papel regulador en
ApoB defectuoso se observó en esta ubicación [13]. Múltiples SNV APOA1, APOA4, APOA5, APOC3
asociados con rasgos de lípidos séricos, con frecuencia el nivel de LDL-C El grupo de genes de apolipoproteína en la región 11q23 consta de APOA1,
fueron reconocidos por muchos GWAS [14 - 26], y la asociación de algunas APOA4, APOA5 y APOC3 genes. La apolipoproteína AI (apoA-I) es un
de estas variantes (rs693, rs562338, rs506585, rs515135, rs1367117, componente estructural principal de las HDL que es importante para el
rs7575840) se repitieron en más de un estudio. Además, los estudios de transporte inverso del colesterol desde los tejidos periféricos al hígado
asociación de genes candidatos han identificado algunos otros SNV y para su excreción. ApoA-I promueve la salida celular de colesterol,
también han replicado la asociación de los SNV (por ejemplo, rs693, previene la degradación mediada por proteasas de la proteína A1 del
rs1367117) identificados en GWAS con los niveles de LDL-C [27 - 30]. casete de unión de ATP (ABCA1); una proteína transportadora
involucrada en la salida de colesterol celular y también actúa como
cofactor de la enzima LCAT, todas funciones importantes en el transporte
Se identificaron mutaciones en otros genes que codifican varios tipos inverso de colesterol [32, 40, 41]. Se ha demostrado que la
de apolipoproteínas como la causa de varios tipos diferentes de apolipoproteína AIV (apoA-IV) también tiene efectos similares sobre el
dislipidemias monogénicas [31]. Varios GWAS a gran escala y transporte inverso de colesterol al activar LCAT, estimular la salida de
metaanálisis para hipercolesterolemia y diferentes rasgos lipídicos y colesterol mediada por ABCA1 y modular la actividad CETP. ApoA-IV
muchos estudios de asociación de genes candidatos también han también tiene un efecto estimulante sobre la actividad de LPL [42].
identificado la asociación entre estos genes y el fenotipo de Apolipoproteína AV (apoA-V), APOA5 [ 43, 44]. Sin embargo, el
hipercolesterolemia. mecanismo molecular de la actividad de la apoA-V sobre la homeostasis
de los lípidos no está bien reconocido y hay pruebas contradictorias con
respecto al efecto de la apoA-V sobre la secreción de VLDL hepática y la
APOE, APOC1, APOC2, APOC4 actividad de la LPL [45]. La apolipoproteína C3 (apoC-III) está
Estos 4 genes están en un grupo mapeado en el locus citogenético estrechamente relacionada con APOA grupo de genes en 11q23. ApoC-III
19q13.32. La apolipoproteína E (ApoE) es la principal apolipoproteína de altera el catabolismo de las lipoproteínas al dificultar la interacción entre
las lipoproteínas ricas en triglicéridos, como los quilomicrones y las VLDL. estas lipoproteínas y la enzima LPL. También desempeña un papel en el
La ApoE media el catabolismo de estas lipoproteínas al unirse a sus transporte inverso de colesterol mediante la inhibición de la enzima LCAT
receptores en el hígado y los tejidos periféricos [32]. A mutaciones en APOE y la estimulación de la CETP [32]. Las mutaciones de los genes en este
locus suelen estar implicadas en la patogenia de varios tipos de
(p.Leu167del) que causaba una alteración del aclaramiento de dislipidemias monogénicas. [31]. La asociación de las variantes genéticas
quilomicrones y VLDL, y la consiguiente hipercolesterolemia se observó de este APOA-APOC3 En varios GWAS en diferentes poblaciones de
en dos familias de ascendencia francesa e italiana [33, 34]. APOC1, un todo el mundo se describió un grupo con rasgos de lípidos séricos,
gen expresado principalmente en el hígado codifica la apolipoproteína CI incluidos los niveles de HDL-C, LDL-C y TC [16, 20, 22 - 24, 26, 37, 38,
(apoC-I) que juega un papel clave en el metabolismo de HDL y VLDL al 46, 47], y la variante rs964184 en este locus se ha informado como el
inhibir la unión de las lipoproteínas a los receptores mediada por apoE. SNV principal en varios estudios [20, 23, 24, 26, 47].
Además, la apoC-I actúa como inhibidor de la lipasa hepática (HL) y
activador de la lecitina: colesterolacil transferasa (LCAT); enzimas
implicadas en el metabolismo de los lípidos [32]. Los estudios funcionales
también han demostrado un efecto inhibidor de esta proteína sobre la
CETP, lo que afecta el nivel de lipoproteínas [35]. La apolipoproteína C-II
(apoC-II) es un componente de VLDL y consta de un sitio de unión de
LPL, al que se une la enzima LPL y se activa [32]. La apolipoproteína
C-IV (apoC-IV) se asocia principalmente con VLDL y también se supone
que participa en el metabolismo de los lípidos [36]. Durante la ultima APOA2
decada, APOE-APOC grupo de genes y TOMM40 gen con rasgos de los APOA2 El gen en el locus 1q23.3 codifica la apolipoproteína A-II
lípidos plasmáticos, especialmente los niveles de LDL-C [14 - 26, 37 - 39]. (apoA-II), que es un componente estructural principal de las partículas
La mayoría de estos estudios han identificado la asociación de un HDL. Aparte de su papel en la salida de colesterol celular, se propuso que
polimorfismo común; rs4420638 con el nivel sérico de LDL-C, que la apoA-II impida el transporte inverso del colesterol mediante diferentes
también se replicó en estudios de genes candidatos [27, 29]. Otras mecanismos que incluyen la inhibición de LCAT y CETP [48]. Un papel de
variantes en este locus con evidencia replicada de asociación con el nivel apoA-II en la regulación de la actividad LPL se demostró en estudios en
de LDL-C en GWAS y estudios de genes candidatos incluyen rs2075650 ratones transgénicos [49]. Una encuesta transversal en una población
[30, 38] y rs7412 [38, 39]. iraní identificó una mutación sin sentido; Ala98Pro del APOA2 gen que
produce niveles extremos de HDL-C [50]. Asociación significativa de todo
el genoma del polimorfismo de APOA2 gen con tamaño de partícula HDL
(HDL: partículas medianas) pero no
con nivel de HDL-C se identificó en la población caucásica [22]. La asociación Genes que codifican receptores de lipoproteínas y proteínas relacionadas
de APOA2 Los polimorfismos (rs3813627, rs3829793) con niveles plasmáticos

de HDL-C se demostraron mediante estudios de genes candidatos en los que Los receptores de lipoproteínas están implicados en el metabolismo de las
la mayoría de los participantes eran caucásicos [51, 52]. lipoproteínas y en la regulación de los niveles plasmáticos de lípidos y
colesterol mediante la captación de lipoproteínas mediada por receptores. La
fuerte asociación entre el receptor de LDL ( LDLR) ya se han establecido
mutaciones genéticas y FH autosómica dominante. Además, las mutaciones
APOH
en LDLRAP1 El gen que codifica la proteína adaptadora del receptor de LDL
los APOH El gen en el locus citogenético 17q24.2 codifica la
explica la hipercolesterolemia familiar autosómica recesiva. Se ha demostrado
apolipoproteína H (apoH), que también se conoce como glucoproteína 1
que pocas otras proteínas receptoras de lipoproteínas con similitud estructural
beta-2. Un análisis in vitro ha demostrado que la apoH activa la enzima
con el receptor de LDL se asocian con rasgos de lípidos séricos en GWAS y
LPL en presencia de apoC-II [53]. También se ha informado que la apoH
estudios de genes candidatos.
bloquea la oxidación de las LDL y afecta la reserva de colesterol
intracelular al reducir la entrada y aumentar la salida de colesterol en los
macrófagos. Ambos mecanismos contribuyen al efecto antiaterogénico
de la apoH [54]. Asociación significativa de una variante sin sentido;
LDLR
Trp316Ser (rs1801690) de APOH Se observó un gen con nivel de LDL-C
La mayoría de los pacientes con HF tienen una mutación en el
entre individuos con ascendencia europea en un metaanálisis a gran
LDLR gen en el locus 19p13.2 [6]. Cinco tipos diferentes de mutaciones
escala de 32 estudios [55]. Recientemente, también se demostró que
en el LDLR Se han descrito genes según el efecto de la mutación sobre la
esta variante está asociada con los niveles de CT y LDL-C en
función de la proteína LDLR. Estos incluyen 4 tipos diferentes de
poblaciones chinas de Malao y Han [56]. Asociación de otra variante de
mutaciones que causan un defecto en uno de los 4 pasos en la vía de
sentido erróneo (rs1801689) en APOH-PRXCA El locus con el nivel de
captación y degradación de LDL; transporte, unión, internalización y
LDL-C también se describió en un GWAS a gran escala y en un
reciclaje, y el quinto tipo que produce alelos nulos sin producción de
metaanálisis [26].
proteína receptora [62]. Hasta la fecha casi 1500 ' patógeno ' y ' probablemente
patógeno ' variantes de la LDLR gen se enumeran en la base de datos
ClinVar [63]. Estos incluyen un gran número de sustituciones de un solo
nucleótido que producen variantes sin sentido, sin sentido, de
desplazamiento de marco o de sitio de empalme o variantes en los
promotores o regiones no traducidas, así como variantes de número de
APOM
copias (CNV) como deleciones, duplicaciones, inserciones e indeles.
Apolipoproteína M, codificada por APOM El gen (locus 6p21.33) se
Estas variantes se distribuyen por todo el gen sin agruparse en ninguna
asocia principalmente con partículas HDL. Se ha demostrado que la
región específica del gen o los dominios de la proteína LDLR. [63, 64]. Se
apoM contribuye al papel ateroprotector de las HDL modulando el
identificaron varios SNV que alcanzaron el nivel significativo de asociación
tamaño y la función de las partículas de HDL [57]. Los estudios
en todo el genoma con el nivel de LDL-C en plasma en GWAS que
realizados en las cohortes de población china y los metanálisis han
incluían diversos grupos de población [14 - 26, 38, 39] Entre estos SNV, la
demostrado la asociación de variantes del gen APOM (rs707921,
asociación con el polimorfismo rs6511720 se replicó en varios GWAS [15 - 17,
rs805296, rs805297) con rasgos de lípidos séricos, incluidos los niveles
20, 23, 25, 26, 38] y en un estudio de asociación de genes candidatos de
de HDL-C, LDL-C y TC [58 - 60], sin embargo, ninguno de los GWAS
una cohorte de población multiétnica en Estados Unidos [65]. Otro LDLR variantes
realizados hasta la fecha ha identificado tal asociación.
de genes con evidencia replicada de asociación en GWAS y estudios de
genes candidatos incluyen rs688 [14, 27, 29], rs2228671 [18, 19],
rs11668477 [18, 21] y rs1529729 [27, 65].
LPA
los LPA el gen en 6q25.3-q26 codifica la apolipoproteína (a) que es un
constituyente principal de la lipoproteína (a); una subclase de lipoproteínas
en plasma. La lipoproteína (a) consiste en una partícula de LDL con la
molécula de apolipoproteína (a) unida a través de una molécula de disulfuro
a la apoB de la LDL. El vínculo entre el nivel de lipoproteína a plasmática y la LPALDLRAP1
ya se han establecido variantes con las enfermedades cardiovasculares [61]. Una forma autosómica recesiva rara de FH es producida por mutaciones
GWAS y metaanálisis recientes han demostrado la asociación de LPA variantes homocigotas y heterocigotas compuestas de
genéticas; rs1564348 con niveles plasmáticos de LDL-C y TC [23, 26] y LDLRAP1 gen en el locus 1p36.11. La proteína adaptadora del receptor de LDL
rs1084651 con niveles de HDL-C [23]. (LDLRAP) interactúa con el receptor de LDL durante el proceso de
internalización del complejo LDL: receptor de LDL por endocitosis. Proceso de
internalización defectuoso
conduce a un catabolismo de LDL defectuoso y elevación de los niveles se observó que tiene un efecto inhibidor sobre la unión del ligando a las
plasmáticos de LDL-C que producen el fenotipo de hipercolesterolemia proteínas LPR1 y LPR2 [72]. Un estudio de genes candidatos ha informado que
[66]. GWAS y metaanálisis recientes a gran escala han identificado una LDLRAP1
las variantes del LRPAP1 Los genes están asociados con un infarto de miocardio
polimorfismo genético (rs12027135) asociado con los niveles plasmáticos de inicio temprano, pero no con los niveles plasmáticos de lípidos [73]. Un
de CT y LDL-C [23, 26]. Un GWAS a gran escala que incluyó 16 cohortes GWAS reciente sobre rasgos lipídicos y un metanálisis ha mostrado una
de población europea mostró la asociación significativa entre el nivel de asociación de LRPAP1 variante (rs6831256) con niveles de TC y LDL-C [26].
CT y una variante (rs10903129) del TMEM57 gen que está en el mismo
locus (1p36.11) [19].
VLDLR
El receptor de VLDL también pertenece a la familia de proteínas del receptor
LRP1 de LDL. Este receptor se une a lipoproteínas que contienen apoE,
los LRP1 El gen en el locus 12q13.3 codifica la proteína 1 relacionada con el principalmente VLDL e IDL. Los estudios in vitro han proporcionado pruebas de
receptor de LDL (LRP1) que participa en el metabolismo de los lípidos una mayor participación de esta proteína en la homeostasis de los lípidos
mediante la unión con apoE y la endocitosis mediada por receptor de mediante el catabolismo de LPL en el endotelio vascular [74] y la regulación
partículas de lipoproteínas que contienen apoE [67]. La importancia del nivel positiva de ABCA1 que aumenta la salida de colesterol celular [75]. Un
de proteína LRP1 soluble circulante (sLRP1) como posible biomarcador de metaanálisis a gran escala de estudios realizados entre europeos ha
hipercolesterolemia fue indicada por los niveles más altos de sLRP1 en demostrado la asociación de VLDLR polimorfismo; rs7024888 con niveles de
pacientes con hipercolesterolemia grave en comparación con aquellos con LDL-C [55]. Además, un GWAS reciente y un metaanálisis han mostrado la
niveles elevados moderados o normales de colesterol sérico [68]. LRP1 Se ha asociación de otra variante; rs3780181 con niveles de TC y LDL-C [26].
demostrado que las variantes genéticas predicen el riesgo de enfermedad
cardiovascular en pacientes con HF [69]. La asociación de LRP1 El
polimorfismo genético (rs11613352) con el nivel de HDL-C fue identificado por
GWAS y metaanálisis recientes [23, 26]. SCARB1
los SCARB1 gen mapeado en el cromosoma 12 (12q24.31), codifica el receptor

captador B1 (SR-B1). Esta proteína actúa como un receptor de lipoproteínas de
la membrana plasmática y participa en la captación selectiva de ésteres de
LRP2 colesterilo de las HDL y las LDL [76]. También se supone que esta proteína
La proteína relacionada con el receptor de LDL 2 (LRP2), también conocida actúa como un receptor de lipoproteína a [77] y también participa en la
como megalina, es un miembro de la familia de proteínas relacionadas con el transcitosis de LDL en el endotelio vascular [78]. Un estudio en ratones
receptor de LDL. Esta proteína está codificada por LRP2 gen en el locus transgénicos identificó el papel de SR-B1 intestinal en la absorción de colesterol
2q31.1. Está involucrado en la endocitosis mediada por receptores de [79], sin embargo, estas funciones necesitan una evaluación adicional en
diversos ligandos, incluidas las lipoproteínas. Su papel en el metabolismo de humanos. A SNV; rs838880 de
las lipoproteínas se destacó aún más por la observación de que LRP2 se une
a LPL [70, 71]. Genotipado de loci candidatos de HDL-C en un caso - cohorte SCARB1 Se demostró que el gen está asociado con el nivel de HDL-C en
de control de individuos con niveles extremos de HDL-C y el metanálisis con GWAS [23, 26]. El más comúnmente estudiado
tres cohortes de replicación ha identificado una variante de sentido erróneo; SCARB1 La variante en estudios de genes candidatos es rs5888, una
G669D (rs34291900) en LRP2 gen que está significativamente asociado con variante sinónima que mostró una asociación significativa con el nivel de
el nivel de HDL-C [30]. HDL-C [80 - 83] y algunos de estos estudios mostraron la asociación
específica de género y edad de esta variante con el nivel de HDL-C en
plasma [80, 81, 83]. La asociación entre otra variante; El nivel de rs11057851
y HDL-C también se observó en estudios de asociación de genes candidatos
LRP4 [84, 85].
LRP4 es otro miembro de la familia de proteínas relacionadas con el receptor
de LDL. los LRP4 El gen que codifica esta proteína se mapea en el locus
11p11.2. Aunque todavía no se ha identificado el papel de esta proteína en el Genes que codifican enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos
metabolismo de lípidos o lipoproteínas, se informó que una variante de este gen Genes que codifican enzimas involucradas en el metabolismo de las
(rs3136441) estaba asociada con el nivel plasmático de HDL-C en GWAS y lipoproteínas
metanálisis [23, 26].

LPL
los LPL El gen en el locus 8p21.3 codifica la enzima LPL. Cataliza la
LRPAP1 hidrólisis de triglicéridos en quilomicrones y partículas VLDL. Su papel en
los LRPAP1 gen (locus 4p16.3) codifica la proteína 1 asociada a la proteína el receptor celular mediado
relacionada con el receptor de LDL que es consumo de quilomicrones restos y
también se describen lipoproteínas [86]. Varios estudios han informado que LIPC
las mutaciones en LPL genes como D9N y N291S causan un aumento en los los LIPC el gen en el locus 15q21.3 codifica la lipasa de triglicérido
niveles de colesterol total y TG y una disminución en el nivel de HDL-C hepática (HL); enzima que cataliza la hidrólisis de triglicéridos y
produciendo un fenotipo de hipercolesterolemia [87 - 90]. La asociación de fosfolípidos en remanentes de quilomicrones, IDL y HDL. Este proceso
SNV en el LPL gen con el fenotipo bioquímico de hipercolesterolemia, convierte el IDL en LDL. También interviene en la captación de
principalmente el nivel de HDL-C se observó en muchos GWAS realizados lipoproteínas mediada por receptores por los hepatocitos [102]. La
en diferentes grupos de población en todo el mundo, con varios SNV que asociación entre los parámetros lipídicos séricos y las variantes comunes
tienen evidencia de asociación replicada (por ejemplo, rs12678919, rs328, de la LIPC La región promotora de genes se investigó ampliamente
rs10503669, rs17411031, rs10096633, rs17482753, rs2083637) [14, 16, durante la última década. Las variantes C250A, C514T y C480T del LIPC Se
demostró que el promotor estaba asociado con niveles más altos de
HDL-C en diferentes poblaciones [103 - 107]. Se notificaron varios SNV
17, 19, 20, 22 - 26, 37, 38, 91 - 94]. asociados con parámetros de lípidos séricos, principalmente el nivel de
HDL-C a un nivel de significación estadística de todo el genoma en
múltiples GWAS en diferentes poblaciones, y algunos SNV (por ejemplo,
LCAT rs1532085, rs4775041, rs261332) mostraron evidencia de asociación en
los LCAT gen codifica lecitina: enzima colesterolacil transferasa (LCAT). más de un GWAS [14 - 17, 19 - 26, 37 - 39, 46, 94, 108].
La acción de esta enzima extracelular consiste en esterificar el colesterol
captado en los tejidos periféricos. Las moléculas de colesterol
esterificado se incorporan luego a las partículas de HDL para su
transporte al hígado. Mutaciones en LCAT El gen puede producir un
fenotipo de hipercolesterolemia debido a la alteración del transporte
LIPG
inverso de colesterol [95]. Varios estudios poblacionales han demostrado
La lipasa endotelial (EL) está codificada por el LIPG gen en el locus
que los individuos con ciertos LCAT
18q21.1. Esta proteína participa en el metabolismo de las lipoproteínas y en
la regulación del nivel sérico de HDL-C. Actúa como una fosfolipasa
Las mutaciones genéticas o variantes no sinónimas tienen un nivel de HDL-C
potente que una lipasa de triglicéridos y aumenta la captación de
significativamente bajo en comparación con aquellas sin la mutación o la
lipoproteínas celulares [109, 110]. Los estudios en modelos de ratón han
variante [96 - 98]. Además, variantes comunes en el LCAT Se ha informado que el
demostrado que EL afecta el catabolismo de las lipoproteínas que
gen (por ejemplo, rs255052, rs16942887) está asociado con el nivel de HDL-C
contienen apoB [111]. Mutaciones de pérdida de función en el LIPG Se ha
en muchas poblaciones [17, 20, 21, 23 - 26].
demostrado que los genes aumentan el nivel de HDL-C, lo que indica el
papel de EL en el metabolismo de las HDL [112]. Varios estudios de genes
candidatos y metaanálisis también han demostrado que, un SNV común no
sinónimo en LIPG gen, C584T se asocia con niveles elevados de HDL-C en
SOAT1 y SOAT2
diferentes poblaciones [113 - 115]. Varios SNV del LIPG El gen asociado con
Las esterol O-aciltransferasas (SOAT) son enzimas intracelulares que
los niveles de HDL-C y TC se informó en GWAS y metanálisis de diferentes
catalizan la esterificación del colesterol, por lo que participan en el
poblaciones, y rs2156552, rs4939883, rs7240405 y rs7241918 se
ensamblaje de quilomicrones en enterocitos y el ensamblaje de VLDL en
encuentran entre los principales SNV con evidencia replicada de asociación
hepatocitos. Dos isoformas de SOAT; a saber, SOAT1 y SOAT2
[15 - 17, 19, 20, 22 - 24, 26, 37, 39, 91, 92].
codificados por SOAT1
gen (1q25.2) y SOAT2 gen (12q13.13) respectivamente se describen
hasta la fecha [99]. La asociación del nivel de HDL-C con un SOAT1 El
haplotipo del gen con 3 variantes (rs2783391, rs2247071 y rs2493121) se
observó en afroamericanos [100]. Otro SOAT1 variante;
LIPA
rs4421551 también mostró asociación con el nivel de HDL-C en un estudio de los LIPA El gen (locus 10q23.31) codifica la lipasa A ácida lisosómica que
casos y controles basado en la población en la población caucásica [30]. En la cataliza la hidrólisis intracelular de los ésteres de colesterol dentro de las
población china de Bai Ku Yao, un partículas de LDL que son captadas por los hepatocitos [116, 117]. Una
SOAT1 variante; Se ha demostrado que rs1044925 está asociado con el nivel de mutación del sitio de empalme del LIPA Se informó que el gen (c.894G> A)
CT y de LDL-C, principalmente en mujeres [101]. Un análisis de genes produce el fenotipo de hipercolesterolemia con niveles elevados de
candidatos en una cohorte de individuos caucásicos mostró que SOAT2 variante; colesterol total y cLDL [118]. También se encontró que las variantes de este
rs2272296 es un predictor independiente del nivel de HDL-C [51]. Sin embargo, gen (por ejemplo, rs1412444 y rs2246833) estaban asociadas con la
ninguno de los GWAS realizados hasta la fecha ha identificado SNV de hipercolesterolemia [119]. Estos hallazgos indican que LIPA es un gen
candidato para la evaluación de la susceptibilidad hereditaria a la
SOAT1 o SOAT2 genes que están asociados con rasgos de lípidos séricos. hipercolesterolemia,
sin embargo, todavía no se ha identificado ningún SNV con una asociación La asociación con los niveles de CT y LDL-C también se ha identificado en
significativa en todo el genoma con rasgos de lípidos séricos. GWA y metanálisis [23, 26].
Genes que codifican enzimas involucradas en la síntesis y catabolismo del

Genes que codifican otras enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos y con
colesterol
evidencia de asociación con rasgos de lípidos séricos
Las desaturasas de ácidos grasos (FADS) son un grupo de enzimas que

HMGCR
participan en la desaturación de ácidos grasos formando dobles enlaces
los HMGCR el gen en el locus 5q13.3 codifica la enzima HMGCoA
carbono-carbono en la cadena de ácidos grasos [130]. En humanos se
reductasa, que cataliza la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
describen varios tipos diferentes de enzimas FADS y las enzimas FADS1,
(sintetizada a partir de acetil CoA) en mevalonato; el paso limitante de la
FADS2 y FADS3 están codificadas por FADS1,2,3 grupo de genes en el
velocidad en la biosíntesis del colesterol [120]. Un polimorfismo del
locus 11q12.2. Los GWAS han demostrado la asociación de varios SNV de
promotor (C911A; rs3761740) del HMGCR Se demostró que el gen está
este locus que están asociados con rasgos lipídicos, incluidos los niveles de
asociado con el nivel de CT en los hombres turcos en un caso basado en
TC, LDL-C y HDL-C [19 - 23,
la población. - estudio de control [121], sin embargo, la asociación no se
observó en un estudio de genes candidatos de casos - diseño de control
25, 26]. Los estudios de asociación de genes candidatos en poblaciones
realizado en la India occidental [122]. Varios GWAS y metaanálisis han
europeas y asiáticas han confirmado esta asociación con algunas de las
identificado múltiples variantes de HMGCR gen asociado con los niveles
variantes comunes identificadas en GWAS (por ejemplo, rs174537, rs174546,
de CT y LDL-C [15, 16, 19, 20, 22 - 24, 26, 38, 94]. Entre ellos, rs3846662,
rs174547, rs174556) [131 - 133]. En un estudio a gran escala que incluyó siete
rs12916 y rs12654264 mostraron pruebas repetidas de asociación en
cohortes poblacionales y metanálisis, varias variantes de sitios de empalme y no
más de un GWAS y en estudios de asociación de genes candidatos [27,
sinónimos en PNPLA5 Se demostró que el gen está asociado con el nivel de
60, 123].
LDL-C [134]. Este gen en el locus 22q13.31 codifica un miembro de un dominio
de fosfolipasa similar a palatina que contiene una familia de proteínas.
Recientemente, en un estudio realizado en PNPLA5- ratas knockout, se demostró
que la inhibición de PNPLA5 La expresión conduce a una elevación del nivel de
CT, HDL-C y triglicéridos y una reducción del nivel de LDL-C, lo que da más
MVK
evidencia de la participación de este gen en el metabolismo de los lípidos [135].
Enzima mevalonato quinasa codificada por la MVK gen cataliza la
Sin embargo, ningún GWAS realizado hasta ahora ha identificado variantes de
fosforilación del mevalonato; que es el segundo paso más importante en
este gen que estén asociadas con rasgos de lípidos séricos.
la biosíntesis del colesterol [120]. Un estudio publicado en 2010 informó
que el
MMAB gen en el mismo locus que el MVK gen (12q24.11) podría afectar el
nivel de HDL-C [124], sin embargo, este no es un papel de la MMAB gen en el
Un GWAS y un metaanálisis recientes han identificado las variantes
metabolismo de los lípidos reconocido hasta la fecha. Más recientemente,
asociadas con los niveles de HDL-C en otros 2 loci que contienen genes
GWAS y metaanálisis han informado de la asociación del nivel de HDL-C en
implicados en la síntesis y el metabolismo de glicéridos. Estas son las
plasma con otras variantes (rs7134594, rs4766613, rs9943753) en este locus
variantes; rs702485 de DAGLB
[15, 23, 24, 26].
(diacilglicerol lipasa, beta) gen en 7p22.1 y rs499974 de MOGAT2 ( monoacilglicerol
O-aciltransferasa 2)
- DGAT2 ( diacilglicerol O-aciltransferasa 2) locus en 11q13.5 [26].
CYP7A1
los CYP7A1 gen en el locus 8q12.1 codifica el colesterol 7 α- Enzima
hidroxilasa que cataliza el primer paso en el catabolismo del colesterol y
la vía clásica de síntesis de ácidos biliares, el principal modo de Genes que codifican los transportadores de lípidos y las proteínas de transferencia de lípidos.
eliminación del colesterol del organismo [125]. Un estudio familiar ha Genes que codifican la familia de transportadores del casete de unión a ATP (ABC)
informado de 3 individuos con una mutación por deleción homocigótica

de CYP7A1 gen que conduce a un desplazamiento del marco de lectura Las proteínas del casete de unión de ATP (ABC) actúan como
(L413fsX414) y produce el fenotipo hipercolesterolémico con niveles transportadores de diferentes sustratos a través de las membranas. Se han
elevados de CT y HDL-C [126]. Un estudio en la población hispana del identificado 48 tipos diferentes de transportadores ABC en humanos y
Caribe y otros dos estudios realizados entre cohortes de población muchos están implicados en enfermedades [136, 137]. Algunos de estos
asiática han demostrado la asociación de CYP7A1 variantes (rs10957057, transportadores están involucrados en el transporte de colesterol y se
rs3808607) con niveles de TC y LDL-C [127 - 129]. Otro CYP7A1 informa que están asociados con perfiles de lípidos anormales en humanos.
los ABCG5 y ABCG8 los genes del locus 2p21 se expresan en los
enterocitos, hepatocitos y células endoteliales biliares. Estos
transportadores limitan el intestino
variante (rs2081687) con significado significativo en todo el genoma
absorción y promueve la excreción biliar de colesterol, reduciendo así el ha informado de una variante del sitio de empalme / indel del ABCC2
nivel de colesterol plasmático [138, 139]. La asociación de ABCG5 o ABCG8 gen (g.101591890dup) que está asociado con un nivel bajo de HDL-C
Se observaron variantes genéticas con el fenotipo clínico y bioquímico de [153]. No se observó asociación entre las variantes de estos genes y los
la hipercolesterolemia en varios estudios de genes candidatos en rasgos de lípidos séricos en ninguno de los GWAS realizados hasta la
diferentes poblaciones [140 - 144]. Además, en varios estudios se fecha.
informaron pocos SNV (rs4299376, rs6756629, rs6544713 y rs4245791) Un estudio de asociación de genes candidatos en el que la mayoría de
que están asociados con rasgos de lípidos plasmáticos, principalmente los sujetos eran caucásicos mostró la asociación de SNV de otro gen
LDL-C y nivel de CT con una significancia en todo el genoma [19, 20, 22, transportador ABC;
23, 26, 92]. . ABCC6 ( rs150468 y rs212077) con un nivel de HDL-C bajo [52]. El
transportador ABCC6 se localizó en la membrana basolateral de los
hepatocitos, lo que indica su papel en el transporte entre los sinusoides y los
El transportador ABCA1 está involucrado en la salida de colesterol celular. hepatocitos [154]. Recientemente, un estudio in vitro mostró que la deficiencia
los ABCA1 El gen que codifica esta proteína transportadora se mapea en el de ABCC6 conduce a un aumento de la síntesis de colesterol y una reducción
cromosoma 9 (9q31.1). Se sabe que las mutaciones en este gen causan que de la expresión de PCSK9 y APOE genes [155].
Tánger ' s enfermedad caracterizada por un nivel bajo de HDL-C en suero
[145]. La asociación de la ABCA1 Las variantes genéticas con el nivel de ABCA8 se expresa en muchos órganos del cuerpo humano, incluido el
HDL-C se mostraron en muchos GWAS y metanálisis, y algunas variantes hígado, sin embargo, su función aún no se reconoce claramente [156]. Un
(por ejemplo, rs3890182, rs4149268, rs3905000, rs1883025) muestran estudio de caso de asociación de genes candidatos - diseño de control en la
pruebas de asociación repetidas [14 - 17, 19, 20, 22 - 26, 37 - 39, 108]. población holandesa ha identificado una variante indel (c.2219_2220dup)
de
ABCA8 gen que está asociado con un nivel bajo de HDL-C [153]. GWAS
El transportador ABCG1 también participa en la salida de colesterol celular, y metaanálisis recientes han informado la asociación de ABCG8 variante;
especialmente en macrófagos. Regulación al alza de rs4148008 con nivel de HDL-C [23, 26].
ABCG1 Se observó que el gen del locus 21q22.3 causaba un aumento de la
salida de colesterol a las partículas de HDL [146]. Un SNV (rs1893590) de ABCG1
Se informó que el gen tiene una asociación significativa con el nivel de HDL-C NPC1L1
en un grupo asintomático de individuos en Brasil [147]. Otro SNV (rs914189) los NPC1L1 El gen en el locus 7p13 codifica la proteína 1 similar a C1 de
en este locus con una asociación significativa con el nivel de HDL-C en Niemann-Pick, que es una proteína transmembrana involucrada en la
individuos de ascendencia europea se identificó en un estudio de casos y absorción del colesterol de la dieta en el intestino y la absorción del
controles basado en la población y un metanálisis [30]. colesterol en la luz del canal biliar de regreso a los hepatocitos [157]. Se
ha demostrado que los absorbentes de colesterol bajo en el intestino
tienen más probabilidades de tener variantes no sinónimas del NPC1L1 gen
El transporte de sales biliares sintetizadas a partir del colesterol en los que los de alta absorción [158]. La asociación de NPC1L1 Se observaron
hepatocitos hacia los canalículos biliares se produce principalmente a través del variantes genéticas con el nivel de CT y LDL-C en estudios de asociación
transportador ABCB11. Mutaciones en ABCB11 de genes candidatos [159 - 161]. Estas variantes incluyen rs2072183,
El gen (locus 2q31.1) que codifica esta proteína provoca una colestasis rs17655652, rs41279633, rs217434 y rs3187907. Entre ellos, rs2072183
intrahepática familiar progresiva [148]. Un estudio poblacional de mostró la asociación con TC y el nivel de LDL-C también en GWAS con
asociación de genes candidatos en China mostró una asociación metaanálisis [23, 26].
significativa de ABCB11 Variante rs49550 con nivel TC [149]. Un GWAS y
un metaanálisis recientes han mostrado la asociación de otra variante
(rs2287623) de ABCB11 gen con nivel de TC [26].
Además de ABCG5 / 8 y ABCB11, varias otras proteínas CETP

transportadoras ABC están involucradas en el transporte de sustratos a los CETP el gen (16q13) codifica la proteína plasmática; CETP que
través de la membrana canalicular biliar hacia la bilis para su excreción. participa en la transferencia de ésteres de colesterol de partículas HDL a
ABCB4 interviene en el transporte de fosfatidilcolina hacia la bilis [150]. otras lipoproteínas como VLDL, IDL y LDL. Este proceso es importante
En un caso - en el transporte inverso del colesterol desde los tejidos periféricos al
estudio de control de pacientes con cálculos biliares y controles sanos en Rumania. hígado [162]. Se observó una asociación significativa entre niveles
Se demostró que las variantes de ABCB4 (por ejemplo, rs1202283, rs31653) elevados de CETP y niveles altos de colesterol total y LDL-C y niveles
estaban asociadas con el nivel de HDL-C tanto en pacientes como en controles bajos de HDL-C entre individuos con hipercolesterolemia [163, 164]. La
[151]. ABCC2, otro transportador en la membrana canalicular, transporta sustratos asociación de variantes comunes de CETP gen con los rasgos de lípidos
como fármacos desde los hepatocitos a la bilis [152]. Aunque su papel en el séricos, especialmente el nivel de HDL-C se observó en muchos
transporte de lípidos no está completamente reconocido, un estudio
GWAS y metanálisis en diferentes poblaciones. Entre ellos, rs3764261 se procesos en humanos, incluido el metabolismo de las lipoproteínas.
identificó como el SNV principal en la mayoría de estos estudios y Aunque su función varía según su ubicación, en general estas proteínas
algunos otros SNV (rs9989419, rs247617, rs1800775) mostraron la provocan su efecto mediante la activación de otras proteínas [172].
asociación en más de un estudio [14 - 17, 19 - 26, 37 - 39, 46, 47, 91 - 94,
108, 165, 166]. los PCSK9 El gen en el locus 1p32.3 se expresa principalmente en el hígado y
codifica proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK9). Esta proteína
desempeña un papel importante en el catabolismo de las LDL acompañando al
PLTP complejo LDL: receptor de LDL para la degradación lisosómica [173]. Mutaciones
Proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) codificada por la de ganancia de función de PCSK9 El gen provoca un aumento en la degradación
PLTP El gen en el locus 20q13.12 está involucrado en la transferencia de del receptor de LDL que da como resultado una reducción en la expresión del
fosfolípidos desde las lipoproteínas ricas en triglicéridos a las HDL. Este proceso receptor de LDL en la superficie celular. Esto conduce a la acumulación de niveles
contribuye a la formación de LDL a partir de las partículas de VLDL, así como a la de LDL en plasma dando lugar a hipercolesterolemia y se describe como una
maduración de las HDL [167]. Los estudios de genes candidatos han demostrado causa rara pero bien conocida de HF autosómica dominante [6]. Varios GWAS y
la asociación de PLTP variantes de genes (por ejemplo, rs378114, rs2294213) con metaanálisis también han mostrado la asociación de PCSK9
niveles de HDL-C [30, 168, 169]. Asociación significativa de genoma de PLTP En
varios estudios también se observaron variantes (rs7679, rs6065906, rs6065904)
con rasgos de lípidos plasmáticos, principalmente el nivel de HDL-C [20, 22, 23, variantes, comúnmente rs11206510 y rs2479409, con los rasgos de lípidos
25, 26, 37]. plasmáticos, principalmente los niveles de LDL-C [15, 17, 20, 22 - 26, 39].
Asociación PCSK9 variantes con el nivel de LDL-C también se informó en
estudios de genes candidatos [27, 29]. los PCSK5 en 9q21.13 es otro miembro de
esta familia que se sabe que desempeña un papel en el metabolismo de las
Genes que codifican proteínas similares a OSBP (OSBPL) lipoproteínas, probablemente por inactivación de las enzimas LPL y EL [174].
La familia de proteínas relacionadas con la proteína de unión a oxiesterol (OSBP) Pocos estudios de asociación de genes candidatos han demostrado la asociación
consta de varias proteínas de unión a lípidos intracelulares en humanos. Estas entre PCSK5 polimorfismos (por ejemplo, rs1340510, rs11144782, rs11144766) y
proteínas participan en la transferencia de lípidos facilitando el movimiento de rasgos de lípidos plasmáticos, principalmente niveles de HDL-C [30, 153, 175].
lípidos entre membranas, la adición o eliminación transitoria de lípidos de las Asociación significativa de PCSK6 ( 15q26.3) variante (rs1471656) con nivel de
membranas, regulando la unión de los lípidos de membrana con otras proteínas HDL-C también se identificó en un estudio realizado en una población caucásica
de unión de lípidos o mediante su acción como sensores de lípidos. Pruebas [30], sin embargo, el efecto de esta proteína sobre el metabolismo de los lípidos
recientes de estudios en animales han demostrado el papel de los ORP en la aún no se ha identificado claramente. PCSK8 o MBTPS1 El gen del locus
transferencia de colesterol, la salida de colesterol celular y la regulación de la 16q23.3-q24.1 codifica la peptidasa del factor de transcripción unido a la
expresión de ABCA1 [170]. GWAS y metaanálisis recientes han demostrado la membrana, sitio 1, que se sabe que participa en la regulación del metabolismo
asociación de del colesterol [176, 177]. Sin embargo, ninguno de los GWAS realizados hasta la
fecha mostró la asociación de PCSK5, PCSK6 o PCSK8 polimorfismo con rasgos
OSBPL7 variante; rs7206971 con el nivel de LDL-C y TC [23, 26] y la de lípidos séricos.
asociación de otra variante; rs17259942 en OSBPL8-ZDHHC17 locus con
nivel de HDL-C [92]. Un estudio de genes candidatos con un diseño de
casos y controles en una población holandesa mostró la asociación de
una variante indel (c.109_112dup) de OSBPL1A gen con bajo nivel de
HDL-C y una variante sin sentido (c.145C> T) de
Otros genes que codifican proteínas con una función establecida o potencial en el
OSBPL3 gen con alto nivel de HDL-C [153]. metabolismo de los lípidos
Se han identificado muchos otros genes que codifican proteínas implicadas en

ESTÁNDAR3 la regulación de la función y el metabolismo de lípidos / colesterol o
los ESTÁNDAR3 El gen en el locus 17q12 codifica una proteína reguladora lipoproteínas. Las variantes en algunos de estos genes mostraron una
aguda esteroidogénica (StAR) relacionada con la proteína que contiene el asociación significativa con los rasgos de lípidos séricos, incluidos los niveles
dominio de transferencia de lípidos, que está involucrada en el tráfico de de TC, HDL-C y LDL-C. La asociación de algunas de estas variantes se replicó
colesterol intracelular desde los lisosomas a las mitocondrias [171]. GWAS y en varios estudios de asociación de genes candidatos y GWAS.
metaanálisis recientes han demostrado la asociación de ESTÁNDAR3 polimorfismo
(rs11869286) con nivel de HDL-C en suero [23, 26].
SORT1
los SORT1 gen codifica la sortilina, que participa en la homeostasis del
Genes que codifican proproteína convertasas colesterol en humanos. Sortilin aumenta la producción hepática de VLDL
La familia de las proproteínas convertasas consta de varios tipos de proteínas que que actúa como precursor de LDL en plasma. Esta proteína también
participan en muchos procesos biológicos importantes mejora la
secreción de PCSK9 de los hepatocitos, que provocará la degradación del Los mexicoamericanos [195] y los varones de la población china Han
receptor de LDL. Ambas acciones de sortilina conducen a una elevación del [196]. Por el contrario, se observó un mayor nivel de HDL-C en los
nivel plasmático de LDL-C [178, 179]. Más recientemente, también se portadores de la variante 40 K ( ' UN ' alelo) de la variante E40K
demostró que la sortilina reduce la secreción de apolipoproteína B por el comúnmente estudiada (118G> A) del gen ANGPTL4 [197 - 199]. GWAS y
hígado [180]. Varios estudios de genes candidatos han identificado una metaanálisis recientes han demostrado la asociación entre ANGPTL3
asociación significativa de SORT1 variantes genéticas con nivel de LDL-C en
diferentes poblaciones [65, 181 - 185], y se informó que algunos SNV tienen variante rs2131925 con LDL-C y TC, y ANGPTL8
un efecto específico de edad y sexo sobre el nivel de LDL-C [186, 187]. rs737337 y ANGPTL4 rs7255436 variantes con niveles de HDLC [23, 26].
Otros dos genes; Pocas otras variantes con asociación significativa en todo el genoma se
describen en el ANGPTL3DOCK7 locus (rs10889353, rs1167998,
CELSR2 y PSRC1 están mapeados en el mismo lugar que el SORT1 gen rs11207995) para los niveles de LDL-C y TC [15, 19, 25, 94], y en el
en 1p13.3. La asociación de SNV en este locus con rasgos de lípidos
plasmáticos, especialmente con los niveles de LDL-C y TC, fue reforzada ANGPLT4 locus (rs2967605) para el nivel de HDL-C [20]. La asociación de
por varios GWAS [14 - 26, 38, 92, 166]. Entre estos, las variantes rs646776, una variante (rs4650994) de ANGPTL1 También se observó un gen en el
rs599839, rs12740374 y rs629301 mostraron evidencia de asociación locus 1q25.2 con nivel de HDL-C en un GWAS y en un metaanálisis [26], sin
replicada. Un estudio funcional sobre SORT1 variantes ha sugerido que embargo, aún no se ha identificado el papel de este gen en el metabolismo
rs12740374 afecta la expresión hepática del gen, ya sea creando (alelo de los lípidos. ANGPTL6 El gen es otro miembro del grupo de genes
menor) o interrumpiendo (alelo principal) un sitio de unión para factores de ANGPTL en el locus 19p13.2. En una cohorte de personas coreanas con
transcripción de unión a CCAAT / potenciador [188]. síndrome metabólico, el nivel sérico de ANGPTL6 fue significativamente
más alto en pacientes con niveles bajos de HDL-C [200]. La asociación del
gen ANGPTL6 con rasgos de lípidos séricos también se observó en un
estudio realizado en ratones transgénicos, en el que la deficiencia de
Genes que codifican proteínas similares a la angiopoyetina (ANGPTL) Angptl6 (Angptl - / -) los ratones mostraron niveles de colesterol sérico
Se ha demostrado que la familia de proteínas similares a la angiopoyetina significativamente elevados [201]. Se requieren más investigaciones para
(ANGPTL) tiene diversas funciones biológicas distintas de su papel en la identificar la asociación de ANGPTL6 variantes con rasgos de lípidos séricos
angiogénesis. Algunas de estas proteínas (ANGPTL1, ANGPTL3, ANGPTL4, y definir el papel de este gen en el metabolismo de los lípidos en humanos.
ANGPTL6 y ANGPTL8) se expresan principalmente en el hígado y algunas
(ANGPTL3, ANGPTL4 y ANGPTL8) están bien reconocidas como implicadas
en el metabolismo de las lipoproteínas [189]. Estas 3 proteínas regulan el
metabolismo de los triglicéridos mediante la inhibición específica de tejido de
la actividad de LPL en estados de ayuno y alimentación. En el estado
alimentado, el aumento de la expresión de ANGPTL8 conduce a la activación GALNT2
de ANGPTL3. ANGPTL3 inhibe la LPL en los músculos cardíacos y La glicosilación ligada a O es un tipo de modificación postraduccional que
esqueléticos y dirige los triglicéridos al tejido adiposo para su afecta la expresión, estructura, estabilidad, procesamiento o funciones de
almacenamiento. El ayuno induce ANGPTL4; un inhibidor de la LPL en el la proteína. La proteína nactetilgalactosaminiltransferasa 2 codificada por
tejido adiposo que suministra triglicéridos a otros tejidos, incluidos los
músculos cardíacos y esqueléticos, para su oxidación [190]. También se ha GALNT2 El gen en el locus 1q42.13 cataliza el primer paso de la
demostrado que ANGPTL3 inhibe la actividad de EL [191] y HL [192]. Un O-glicosilación. Varias proteínas implicadas en el metabolismo de los
estudio reciente también ha demostrado que la reducción ANGPTL3 expresión lípidos, como ApoA-II, LCAT, receptor de LDL, receptor de VLDL, tienen
conduce a una reducción en la producción de LDL al aumentar el un sitio de O-glicosilación establecido. También se ha predicho que
aclaramiento de lipoproteínas que contienen apoB (pero no LDL o β- VLDL) varias otras proteínas; CETP, PLTP, SCARB1, EL y ANGPTL3 también
por una vía aún no reconocida. Esto reduce la fracción de VLDL disponible tienen un sitio de O-glicosilación, lo que destaca la importancia de
para la producción de LDL [193]. GALNT2 en el metabolismo de los lípidos [202]. La asociación de GALNT2
se observó polimorfismo con el nivel de HDL-C en varios GWAS y
metanálisis, y las variantes; rs4846914 y rs2144300 mostraron evidencia
repetida de asociación [16, 17, 20, 23 - 26, 38]. La asociación entre la
ANGPTL3 El gen está mapeado en el cromosoma 1p31.3 y variante rs4846914 y el HDL-C se estableció aún más por los hallazgos
ANGPTL8 y ANGPTL4 genes al cromosoma 19p13.2. Un ANGPTL3 polimorfismo;
de estudios de asociación de genes candidatos realizados en una
Se ha demostrado que rs11207997 se asocia con un nivel de HDL-C más población malaya asiática en Singapur [203], en población mexicana
bajo en un estudio que incluyó a personas de varios países europeos [204] y en una cohorte multiétnica en Estados Unidos [65]. . Un caso
[194]. La asociación de una variante en ANGPTL8 gen (rs2278426) con poblacional - controlar
niveles más bajos de CT y HDL-C se observó en indios americanos y
El estudio y el metanálisis confirmaron la asociación de rs2144300 con el PON1,2,3

nivel de HDL-C [30]. Los estudios realizados en diferentes poblaciones Codificación del grupo de genes paraoxonasa PON1, PON2 y PON3 genes se
chinas también confirmaron la asociación de rs4846914 e identificaron encuentra en 7q21.3. Las paraoxonasas tienen varias funciones relacionadas con
algunos otros los lípidos y las lipoproteínas que contribuyen a su efecto ateroprotector. Estos
GALNT2 variantes (rs4846913, rs2760537, rs1997947, rs11122316) con incluyen la reducción de la síntesis de colesterol y la reducción de la captación de
hipercolesterolemia y rasgos de lípidos séricos [205, 206]. LDL por los macrófagos, el aumento de la salida de colesterol y la prevención de
la oxidación de LDL y HDL [214]. Pocas variantes del
Variantes de otros dos genes que codifican galactosiltransferasas
(beta-1,3-galactosiltransferasa 4 por B3GALT4 PON1 El gen se investigó comúnmente por su asociación con rasgos de
gen en 6p21.32, y beta-1,4-galactosiltransferasa 4 por lípidos séricos. Estas variantes incluyen rs662 (Q192R), rs854560 (L55
B4GALT4 gen en 3q13.32) se asociaron con el nivel de LDL-C en GWAS. M) y rs705379 que mostraron la asociación con TC, HDL-C y LDL-C en
Estas variantes son diferentes poblaciones de todo el mundo [215 - 219]. Sin embargo,
B3GALT4 rs2269346 [15], y B3GALT4 rs2254287 y ninguno de los GWAS realizados hasta la fecha ha identificado la
B4GALT4, rs12695382 [17]. asociación del polimorfismo en este locus con rasgos de lípidos séricos.
MI LABIO
los MI LABIO gen mapeado en el cromosoma 6p22.3 codifica el

degradador inducible del receptor de LDL (IDOL). Esta proteína, junto con
NCAN, CILP2, PBX4
PCSK9, reduce la expresión de los receptores de LDL en la superficie
Muchos estudios de asociación de genes candidatos y GWAS en diferentes
celular estimulando la internalización de los receptores de LDL y la
poblaciones han identificado la asociación de las variantes genéticas de NCAN,
degradación lisosomal. Esto conduce a la acumulación de LDL en plasma
CILP2, PBX4 locus en 19p13.11 con rasgos de lípidos séricos. El
aumentando el nivel de LDL-C [207]. La asociación de un SNV en MYLIPGMPR
rs10401969 se identificó en GWAS y en los metanálisis como el SNV
se identificó el locus (rs2142672) con el nivel de LDL-C en un GWAS en
principal de este locus que se asocia con rasgos de lípidos séricos,
individuos de ascendencia europea [24]. Dos GWAS y metanálisis a gran
principalmente TC y nivel de LDL-C [20, 23, 24, 26]. La asociación
escala informaron la asociación de otra variante; rs3757354 con el nivel
significativa de todo el genoma de NCAN, CILP2, PBX4 La variante
LDLC [23, 26]. Un estudio de asociación de genes candidatos en dos
rs16996148 con nivel de LDL-C fue identificada en otros dos GWAS [16, 17]
grupos étnicos en China mostró la asociación de esta variante con los
mientras que otra variante; Se demostró que rs2304130 se asociaba
niveles séricos de CT y HDL-C [208]. Otra variante no sinónima;
significativamente con el nivel de CT en múltiples cohortes de población
rs9370867 de MI LABIO
europea en un GWAS [19]. La asociación de la variante rs16996148 con
rasgos de lípidos séricos observados comúnmente en las poblaciones
occidentales en GWAS se replicó en poblaciones asiáticas en estudios de
Se demostró que el gen está asociado con los niveles de CT y LDL-C en
asociación de genes candidatos, que mostraron la asociación de esta
estudios de genes candidatos realizados en poblaciones mexicanas [209] e
variante con TC, LDL-C y también con niveles de HDL-C [203 , 220]. A pesar
italianas [210].
de la evidencia de la asociación de estas variantes genéticas con la
concentración de lípidos en suero en muchos estudios, el papel de los genes
GCKR en este locus en el metabolismo de los lípidos aún no está definido. Se ha
los GCKR El gen mapeado en el cromosoma 2p23.3 codifica la proteína demostrado que los proteoglicanos, al unirse a la apoE secretada por los
reguladora de glucoquinasa que se expresa principalmente en el hígado. macrófagos, potencia la salida de colesterol de los macrófagos [221].
Esta proteína actúa como inhibidor de la enzima glucoquinasa, por lo que Neurocan, codificado por
desempeña un papel clave en el metabolismo de la glucosa y los lípidos
[211]. Varios GWAS mostraron la asociación de GCKR variantes
principalmente con el nivel de TG en suero [15, 16, 19, 20, 22, 23, 26],
además, dos de estos GWAS y metanálisis mostraron la asociación de la NCAN También es un proteoglicano abundante en la matriz extracelular, pero sus
variante GCKR rs1260326 con el nivel de CT en plasma [23, 26]. efectos sobre el metabolismo de los lípidos justifican una mayor investigación.
Homocigosidad para el ' T ' También se demostró que el alelo de rs1260320
está asociado con niveles elevados de CT y LDL-C en un grupo polaco de Los estudios de asociación de todo el genoma proporcionaron pruebas
niños con diabetes mellitus monogénica y diabetes mellitus tipo 1 [212]. En repetidas de asociación entre los rasgos de lípidos séricos y las variantes de
un estudio de genes candidatos basado en la población coreana, otros dos GCKR
otros dos genes; PPP1R3B ( 8p23.1) y TTC39B ( 9p22.3) con un papel
variantes (rs780094 y potencial en el metabolismo de los lípidos. Asociación significativa de
genoma de la
PPP1R3B variantes; Se han observado rs9987289 con niveles de
rs780092) mostró la asociación con el nivel de CT en adultos y el nivel de HDL-C, LDL-C y TC [23, 25, 26] y rs2126259 con niveles de LDL-C [24].
CT y LDL-C en niños [213]. Un estudio de genes candidatos en
La población Han china también mostró la asociación de estas 2 mostró la asociación de INSIG2 variante genética
variantes con los niveles de LDL-C y TC y otra (rs10490626) con niveles de TC y LDL-C [26].
PPP1R3B variante; rs19334 con nivel de LDL-C [222]. Pocas SNV en TTC39B
genes asociados principalmente con el nivel de HDL-C se han identificado en Genes del factor nuclear de hepatocitos (HNF)
GWAS y metaanálisis. Estas variantes incluyen rs471364 [20], rs581080 [23, Los factores nucleares de los hepatocitos son una familia de factores de
26] y rs643531 [24]. Los estudios funcionales en modelos de ratón han transcripción que regulan la transcripción de muchos genes, incluidos los
demostrado el papel de estos dos genes en el metabolismo de los lípidos implicados en el metabolismo de los lípidos [239]. Por ejemplo NPC1L1 La región
[23], sin embargo, se requieren más investigaciones para identificar el papel promotora del gen tiene un sitio de unión para la proteína alfa HNF1 [240] que
preciso de estos genes con respecto a la homeostasis de los lípidos. está codificada por
HNF1A gen en el locus 12q24.31. El papel potencial de la proteína alfa
HNF1 en PSCK9 También se ha descrito la transcripción de genes [241].
La Figura 1 presenta un esquema de las vías de transferencia y La asociación de SNV del HNF1A gen (por ejemplo, rs1169288,
metabolismo del colesterol y las lipoproteínas y los genes involucrados en rs2650000) con LDLC y TC nivel se mostró en GWAS [20, 22, 23, 26]. los HNF4A
estos procesos. El gen está mapeado en el cromosoma 20 (20q13.12). La proteína alfa
HNF4 actúa como regulador de
Genes que codifican reguladores de la transcripción de los genes implicados en el
metabolismo de los lípidos HNF1A transcripción de genes [239]. La asociación de un

SREBF1 y SREBF2 HNF4A La variante genética (rs1800961) con el nivel de HDL-C y TC se
Los factores de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBF) actúan como identificó en GWAS y metanálisis [20, 22, 23, 26]. Esta asociación se
reguladores transcripcionales de muchas proteínas implicadas en el metabolismo de estableció además mediante la observación de un estudio de genes
candidatos que mostró una asociación significativa con el HDL-C en una
los lípidos. Estos incluyen LDLR, HMGCR, LPL [ 223], LRP1 [ 224], ABCA1 [ 225], NPC1L1
[ 226], cohorte de la población india Pima [242].
PCSK9 [ 227] y LIPG [ 228]. Asociación entre el
SREBF1 Se observaron variantes genéticas y el nivel de colesterol
plasmático en estudios de asociación de genes candidatos [229, 230]. Se NR1H3 - Receptor alfa del hígado X
observó una asociación similar con la los NR1H3 El gen en 11p11.2 codifica una de las dos isoformas de los
SREBF2 polimorfismos genéticos con niveles de LDL-C y TC [231 - 233]. receptores X del hígado (LXR). La otra isoforma, LXR-beta, está
Sin embargo, ninguno de los GWAS realizados hasta la fecha identificó codificada por NR1H2 gen en 19q13.33. Los LXR participan en la
SNV de estos dos genes con una asociación significativa con los rasgos homeostasis del colesterol al actuar como receptores de los productos de
lipídicos. la oxidación del colesterol dentro de la célula y regular la transcripción de
genes implicados en el metabolismo del colesterol. Los LXR regulan al
SCAP alza una serie de genes implicados en la excreción de colesterol en el
La proteína activadora de escisión de SREBP (SCAP) codificada por el SCAPhígado y el intestino, la salida de colesterol de los tejidos periféricos y el
El gen escolta a los SREBF desde el retículo endoplásmico al aparato de transporte inverso del colesterol, como ABCG5, ABCG8, ABCA1, ABCG1,
Golgi, donde los SREBF se escinden y activan. La unión de SCAP a CYP7A1 y PLTP. También se ha demostrado que los LXR regulan a la
SREBF depende de la disponibilidad de colesterol [234]. Homocigosidad baja NPC1L1 gen que reduce la absorción intestinal del colesterol. Todas
para una variante sin sentido en SCAP estas acciones contribuyen a la reducción de la carga de colesterol
intracelular [243]. Otros dos genes están mapeados en el locus 11p11.2; MADD
Se demostró que el gen está asociado con un nivel más alto de LDL-C en y FOLH1. La asociación de variantes en este locus (rs7120118, rs2167079
un grupo de personas con hipercolesterolemia de Israel, Holanda y Suiza y rs7395662) con el nivel sérico de HDL-C se observó en GWAS que
[233]. incluían grupos de población europeos y asiáticos [19, 21, 38].
Gen 2 inducido por insulina (INSIG2)
Las proteínas INSIG regulan la síntesis de colesterol a través de la vía

SCAP-SREBF. En presencia de colesterol, INSIG se une a SCAP e
impide el transporte de SREBF al Golgi para su activación. En ausencia
de SREBF activado, la transcripción de genes implicados en la biosíntesis TRIB1
del colesterol se detiene ejerciendo un efecto de retroalimentación los TRIB1 El gen en 8q24.13 codifica la pseudoquinasa 1 de tribbles. Un
negativa [234]. Pocos estudios de genes candidatos en diferentes estudio realizado en modelos de ratones transgénicos ha demostrado un
poblaciones han identificado la asociación de SNV de efecto inhibidor de TRIB1 sobre la expresión de enzimas lipogénicas
[244] y se sugirió que TRIB1 regula negativamente la transcripción de
INSIG2 gen (p. ej., rs12464355, rs7566605) con hipercolesterolemia y estos genes lipogénicos en humanos [245]. GWAS y metaanálisis han
rasgos de lípidos séricos, especialmente el nivel de LDL-C [235 - 238]. Un demostrado la asociación entre TRIB1
GWAS reciente y un metaanálisis
Figura 2 Tipos de SNV asociados a TC, LDL-C y HDL-C en genes con una función reconocida / potencial en el metabolismo de los lípidos
variantes con rasgos de lípidos en suero que incluyen niveles de TC, estas proteínas receptoras. PPAR-alfa y PPAR-gamma forman
LDL-C y HDL-C, entre estas, la variante rs2954029 mostró pruebas heterodímeros con receptores de retinoides X (RXR) y al unirse al
repetidas de asociación [15, 19, 23, 24, 26]. Un estudio de asociación de ligando, estos heterodímeros interactúan con los promotores de los
genes candidatos reprodujo la asociación de esta variante con el nivel genes diana que regulan su transcripción. PPAR-delta actúa como
sérico de LDL-C en la población danesa [246]. Otra variante de TRIB1; Se inhibidor de la actividad de las proteínas PPAR-alfa y PPAR-gamma [248 -
demostró que rs17321515 está asociado con CT, LDL-C y HDL-C en 250]. PPAR-alfa tiene un papel establecido o potencial en la regulación al
diferentes poblaciones de Asia [186, 204, 247]. alza de ABCA1, LPL, LIPC, LCAT, LTLP, ABCA1
y ANGPTL4 genes y regulación a la baja de APOC3, CETP y SCARB1 genes;

Genes que codifican los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) todos con funciones reconocidas en el metabolismo de las lipoproteínas [248].
los PPARG El gen en el locus 3p25.2 codifica la proteína PPAR-gamma que se
Un GWAS y un metaanálisis recientes han identificado una variante expresa principalmente en el tejido adiposo. Esta proteína participa en la
(rs4253772) del PPARA gen en el locus 22q13.31 asociado con los regulación transcripcional de genes implicados en la captación y
niveles de CT y LDL-C [26]. Este gen codifica la proteína PPAR-alfa, que almacenamiento de lípidos en los adipocitos [249]. Proteína PPARdelta
es miembro de la familia de receptores nucleares y uno de los tres codificada por PPARD El gen en el locus 6p21.31 regula la expresión de genes
subtipos de PPAR; PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta. Los ácidos implicados en la oxidación de ácidos grasos [250]. Los estudios de genes
grasos y sus derivados actúan como ligandos para candidatos han identificado
Fig. 3 Tipos de SNV asociados a TC, LDL-C y HDL-C en genes sin función reconocida en el metabolismo de los lípidos
asociación de las variantes en PPARA ( por ejemplo, rs1800206), identificaron muchos SNV asociados con los diferentes rasgos de lípidos
PPARG ( por ejemplo, rs1805192, rs10865710) y PPARD ( por ejemplo, rs9794) genes séricos y la hipercolesterolemia. Archivo adicional 2: La Tabla S2 presenta
con los rasgos de lípidos séricos [248 - 253]. una lista de SNV con significado en todo el genoma que influyen en los
niveles de lípidos séricos en diferentes poblaciones que no se discutieron
Genes que codifican los receptores X de retinoides (RXR) anteriormente en esta revisión. La mayoría de los loci enumerados en esta
Los receptores X de retinoides (RXR) son una familia de receptores tabla están dentro o cerca de los genes que no se sabe que estén
nucleares con tres subtipos, RXR-alfa, RXR-beta y RXR-gamma. Estas involucrados en el metabolismo de los lípidos. Entre estos SNV, la mayoría
proteínas actúan como factores de transcripción formando heterodímeros (61%) se encuentran en las regiones intrónicas. La codificación de SNV
con otros receptores nucleares como los PPAR [254]. RXR-beta está representa solo el 6% de estas variantes identificadas como GWAS, y solo
codificado por RXRB hay 6 variantes no sinónimas (Fig. 3). Esto indica que puede haber un
gen en el locus 6p21.32 que también incluye B3GALT4 número considerable de procesos y mecanismos no reconocidos que
gene. Un SNV en este locus; Se demostró que rs2269346 está significativamente causan la desregulación de la homeostasis lipídica y la hipercolesterolemia.
asociado con el nivel de LDL-C en un GWAS [15]. Estas variantes deben evaluarse más a fondo para la replicación de la
asociación identificada en diferentes poblaciones. Además, deben
MLXIPL realizarse estudios funcionales para reconocer el mecanismo patogénico
los MLXIPL El gen codifica la proteína de interacción MLX como una proteína de estas variantes con respecto a la hipercolesterolemia y los rasgos
que actúa como factor de transcripción para los genes implicados en el lipídicos séricos.
metabolismo de la glucosa y los lípidos. Se ha demostrado que esta proteína,
que se asocia con otros factores de transcripción, como la proteína de unión
al elemento de respuesta a carbohidratos, estimula la transcripción de genes
lipogénicos al unirse al elemento de respuesta a carbohidratos de la región
promotora de estos genes [255]. GWAS y metaanálisis recientes han Conclusión
demostrado la asociación de un MLXIPL variante; rs17145738 con nivel de Aunque existen importantes avances en la evaluación de la susceptibilidad genética a la
HDL-C en suero [23, 26]. hipercolesterolemia durante la última década, persisten importantes desafíos. Los genes
conocidos representan solo una proporción de los casos y todavía existe una cantidad sustancial
de heredabilidad faltante. La mayoría de las variantes genéticas identificadas tienen un efecto

En resumen, GWAS y metanálisis han identificado más de 190 SNV asociados pequeño y en combinación no explican gran parte de la heredabilidad de este complejo trastorno.
con niveles séricos de TC, LDL-C y HDL-C en aproximadamente 60 genes Además, la mayoría de las variantes genéticas que se demostró que influyen en los niveles de
(Archivo adicional 1: Tabla S1). La anotación de estas variantes contra las bases lípidos plasmáticos y determinan la susceptibilidad heredada a la hipercolesterolemia se
de datos Ensembl [256] y RefSeq [257] utilizando SNPnexus [258] mostró que encuentran fuera de las regiones codificantes de estos genes, por lo que se perderán en las
sólo el 9% de estas variantes se encuentran dentro de las regiones codificantes técnicas de secuenciación de exomas de rutina. Considerando la asociación de la
de los genes. Se identificaron catorce variantes de codificación no sinónimas en hipercolesterolemia con enfermedades cardiovasculares más debilitantes, como enfermedades de
10 genes que representan el 7% de las variantes en genes relacionados con las arterias coronarias y accidentes cerebrovasculares, Existe la necesidad de una evaluación
lípidos descritos en GWAS. Estos genes son APOB, APOE, APOH, LPL, CETP, adicional de la base genética molecular de esta condición. La identificación de nuevos
ABCG5 / 8, PCSK9, GCKR, HNF1A y HNF4A La mayoría de las variantes se mecanismos y vías moleculares mediante este enfoque proporcionará nuevos conocimientos
encuentran en las regiones intrónicas de los genes (47%) y en las regiones sobre la identificación de nuevos tratamientos y métodos preventivos, así como la identificación y
intergénicas (22%) (Fig. 2). Los estudios de asociación de genes candidatos han desarrollo de nuevos marcadores bioquímicos y moleculares para la detección y el seguimiento.
identificado SNV en varios otros genes relacionados con lípidos que no se han Esto permitirá la detección precoz de pacientes asintomáticos y un tratamiento eficaz, evitando
identificado en GWAS realizados hasta la fecha. así complicaciones y reduciendo la mortalidad y morbilidad asociadas a este trastorno tan común.
así como la identificación y desarrollo de nuevos marcadores bioquímicos y moleculares para
cribado y seguimiento. Esto permitirá la detección precoz de pacientes asintomáticos y un
tratamiento eficaz, evitando así complicaciones y reduciendo la mortalidad y morbilidad asociadas
a este trastorno tan común. así como la identificación y desarrollo de nuevos marcadores
Otros loci asociados con los niveles de lípidos plasmáticos identificados bioquímicos y moleculares para cribado y seguimiento. Esto permitirá la detección precoz de
por GWAS pacientes asintomáticos y un tratamiento eficaz, evitando así complicaciones y reduciendo la
Los avances recientes en las tecnologías de secuenciación mortalidad y morbilidad asociadas a este trastorno tan común.
(secuenciación de próxima generación) y las herramientas bioinformáticas
permiten la secuenciación y el análisis rápidos de todo el genoma o los
exones de los individuos y permiten estudios de variación genética
basados en poblaciones a gran escala. Esto ha contribuido en gran Archivos adicionales
medida a mejorar nuestra comprensión de la etiología genética de
trastornos complejos como la hipercolesterolemia poligénica. Durante los Archivo adicional 1: Tabla S1. Los SNP en los genes con un papel reconocido o potencial en el
últimos 10 años hubo muchos GWAS que han metabolismo de los lípidos, identificados como asociados con los niveles de TC, LDL-C y HDL-C en
GWAS. (XLSX 29 kb)
5. Proyecciones de mortalidad y causas de muerte, 2015 y 2030. Ginebra: Organización Mundial de la Salud.
Archivo adicional 2: Tabla S2. SNV en los genes sin función reconocida en el metabolismo de los lípidos,
http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/ projections / en /. Consultado el 10 de enero de 2017.
identificados como asociados con los niveles de TC, LDL-C y HDL-C en GWAS. (XLSX 16 kb)
6. Soutar AK, Naoumova RP. Mecanismos de la enfermedad: causas genéticas de hipercolesterolemia
familiar. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007; 4 (4): 214 - 25. Youngblom E, Pariani M, Knowles JW.
Abreviaturas 7. Hipercolesterolemia familiar. 2 de enero de 2014 [actualizado el 8 de diciembre de 2016]. En: Pagon RA,
A B C: Proteína de casete de unión a ATP; ANGPTL: proteína similar a la angiopoyetina; Apo: apolipoproteína; CETP: Adam MP, Ardinger HH, et al., Editores. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universidad de
proteína de transferencia de éster de colesterilo; CNV: variante de número de copia; EL: lipasa endotelial; FAD: ácido Washington, Seattle; 1993 - 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/. Consultado el 10 de
graso desaturasa; FH: hipercolesterolemia familiar; GWAS: estudios de asociación de todo el genoma; HDL: enero de 2017.
lipoproteína de alta densidad; HDL-C: colesterol HDL; HL: lipasa hepática; HNF: factor nuclear de hepatocitos; IDL:
lipoproteína de densidad intermedia; IDOL: Degradador inducible del receptor de LDL; INSIG: gen inducido por insulina; 8. Marques-Pinheiro A, Marduel M, Rabès JP, Devillers M, Villéger L, Allard D, et al. Un cuarto locus para
LCAT: lecitina: colesterolacil transferasa; LDL: lipoproteína de baja densidad; LDL-C: colesterol LDL; LDLRAP: proteína mapas de hipercolesterolemia autosómica dominante en 16q22. 1. Eur J Hum Genet. 2010; 18 (11):
adaptadora del receptor de LDL; LPL: lipoproteína lipasa; LRP: proteína relacionada con el receptor de LDL; LXR: 1236 - 42.
receptor X del hígado; ORP: proteína relacionada con la proteína de unión a oxisterol; OSBPL: proteína de tipo proteína 9. Fouchier SW, Dallinga-Thie GM, Meijers JC, Zelcer N, Kastelein JJ, Defesche JC, et al. Las
de unión a oxiesterol; PCSK: Proteína convertasa de proproteína subtilisina / kexina; PLTP: proteína de transferencia de mutaciones en STAP1 se asocian con hipercolesterolemia autosómica dominante. Circ Res. 2014;
fosfolípidos; PPAR: receptor activado por proliferador de peroxisomas; RXR: receptor de retinoide X; SCAP: proteína 115 (6): 552 - 5.
que activa la escisión de SREBF; sLRP1: proteína 1 relacionada con el receptor de LDL soluble; SNV: variante de un 10. Varret M, Abifadel M, Rabès JP, Boileau C.Heterogeneidad genética de la
solo nucleótido; SOAT: esterol O-aciltransferasa; SR-B1: receptor eliminador B1; SREBF: factor de unión del elemento hipercolesterolemia autosómica dominante. Clin Genet. 2008; 73: 1 - 13. De Castro-orós I,
regulador de esteroles; TC: colesterol total; VLDL: lipoproteína de muy baja densidad 11. Pocoví M, Civeira F. La delgada línea entre hipercolesterolemia familiar y poligénica. Clin
Lipidol. 2013; 8 (3): 303 - 6.
12. Vrablik M, Ceska R, Horinek A. Principales mutaciones de la apolipoproteína B-100 en el metabolismo de
las lipoproteínas y la aterosclerosis. Physiol Res. 2001; 50 (4): 337 - 43. Andersen LH, Miserez AR,
13. Ahmad Z, Andersen RL. Apolipoproteína familiar defectuosa B-100: una revisión. J Clin Lipidol. 2016; 10
(6): 1297 - 302. Wallace C, Newhouse SJ, Braund P, Zhang F, Tobin M, Falchi M, et al. El estudio de
Agradecimientos 14. asociación de todo el genoma identifica genes para biomarcadores de enfermedades cardiovasculares:
No aplica. urato sérico y dislipidemia. Soy J Hum Genet. 2008; 82 (1): 139 - 49.
Fondos
15. Chasman DI, Paré G, Zee RY, Parker AN, Cook NR, Buring JE, et al. Loci genéticos asociados con la
Ninguna.
concentración plasmática de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, colesterol unido a lipoproteínas
de alta densidad, triglicéridos, apolipoproteína A1 y apolipoproteína B entre 6382 mujeres blancas en análisis
Disponibilidad de datos y materiales
de todo el genoma con replicación, perspectiva clínica. Circ Cardiovasc Genet. 2008; 1 (1): 21 - 30. Kathiresan S,
Todos los datos generados y analizados durante este estudio se incluyen en estos artículos publicados
Melander O, Guiducci C, Surti A, Burtt NP, Rieder MJ, et al. Seis nuevos loci asociados con el colesterol de
y sus archivos de información complementaria.
lipoproteínas de baja densidad en sangre, el colesterol de lipoproteínas de alta densidad o los triglicéridos en
dieciséis.
humanos. Nat Genet. 2008; 40 (2): 189 - 97.

Autores ' contribuciones
CSP llevó a cabo el estudio de la literatura y redactó el manuscrito como parte de su maestría.
proyecto. NDS supervisó CSP y revisó críticamente el manuscrito. VHWD supervisó CSP, revisó
17. Willer CJ, Sanna S, Jackson AU, Scuteri A, Bonnycastle LL, Clarke R, et al. Loci recientemente identificados que
críticamente el manuscrito y lo aprobó. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.
influyen en las concentraciones de lípidos y el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Nat Genet. 2008; 40 (2): 161 -
9.
18. Sandhu MS, Waterworth DM, Debenham SL, Wheeler E, Papadakis K, Zhao JH, et al. Concentraciones de
Conflicto de intereses colesterol LDL: un estudio de asociación de todo el genoma. Lanceta. 2008; 371 (9611): 483 - 91.
Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.
19. Aulchenko YS, Ripatti S, Lindqvist I, Boomsma D, Heid IM, Pramstaller PP, et al. Loci que influyen en los
Consentimiento para la publicación niveles de lípidos y el riesgo de enfermedad coronaria en 16 cohortes de población europea. Nat Genet.
No aplica. 2009; 41 (1): 47 - 55.
20. Kathiresan S, Willer CJ, Peloso GM, Demissie S, Musunuru K, Schadt EE, et al. Las variantes comunes en 30
Aprobación ética y consentimiento para participar loci contribuyen a la dislipidemia poligénica. Nat Genet. 2009; 41 (1): 56 - sesenta y cinco.
No aplica.
21. Sabatti C, Service SK, Hartikainen AL, Pouta A, Ripatti S, Brodsky J, et al. Análisis de asociación de todo el
genoma de los rasgos metabólicos en una cohorte de nacimiento de una población fundadora. Nat Genet. 2009;
Editor ' s Nota 41 (1): 35 - 46.
Springer Nature permanece neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones 22. Chasman DI, Pare G, Mora S, Hopewell JC, Peloso G, Clarke R, et al. Cuarenta y tres loci asociados con
institucionales. el tamaño, la concentración y el contenido de colesterol de las lipoproteínas plasmáticas en el análisis de
todo el genoma. PLoS Genet. 2009; 5 (11): e1000730.
Recibido: 27 de marzo de 2017 Aceptado: 17 de mayo de 2017
23. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki
M, et al. Relevancia biológica, clínica y poblacional de 95 loci para lípidos en sangre. Naturaleza.
Referencias 2010; 466 (7307): 707 - 13.
1. Observatorio Global de Salud. Ginebra: Organización Mundial de la Salud. http: // www. who.int/gho/en/. 24. Waterworth DM, Ricketts SL, Song K, Chen L, Zhao JH, Ripatti S, et al. Variantes genéticas que
Consultado el 10 de enero de 2017. influyen en los niveles de lípidos circulantes y el riesgo de enfermedad arterial coronaria. Arterioscler
2. Colaboración de estudios prospectivos. Colesterol en sangre y mortalidad vascular por edad, Thromb Vasc Biol. 2010; 30 (11): 2264 - 76. Lettre G, Palmer CD, Young T, Ejebe KG, Allayee H,
sexo y presión arterial: un metaanálisis de datos individuales de 61 estudios prospectivos con 55 25. Benjamin EJ, et al. Estudio de asociación de todo el genoma de la enfermedad coronaria y sus factores
000 muertes vasculares. Lanceta. 2007; 370 (9602): 1829 - 39. de riesgo en 8.090 afroamericanos: el proyecto NHLBI CARe. PLoS Genet. 2011; 7 (2): e1001300.
3. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Cuantificación del efecto de las estatinas sobre el colesterol unido a lipoproteínas
de baja densidad, la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular: revisión sistemática y metanálisis. BMJ. 26. Consorcio Global de Genética de Lípidos. Descubrimiento y refinamiento de loci asociados con
2003; 326 (7404): 1423. niveles de lípidos. Nat Genet. 2013; 45 (11): 1274 - 83.
4. Estimaciones de salud mundial 2013. Muertes por causa, edad y sexo; estimaciones para 2000 - 2012. Ginebra: 27. Kathiresan S, Melander O, Anevski D, Guiducci C, Burtt NP, Roos C, et al. Polimorfismos
Organización Mundial de la Salud; 2014. http://www.who.int/ healthinfo / global_burden_disease / en /. asociados al colesterol y riesgo de eventos cardiovasculares. N Engl J Med. 2008; 358 (12):
Consultado el 10 de enero de 2017. 1240 - 9.
28. Rodrigues AC, Sobrino B, Genvigir FD, Willrich MA, Arazi SS, Dorea EL, et al. Variantes genéticas en con niveles séricos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Irán Biomed J. 2016; 20 (2): 84 - 90.
genes relacionados con el metabolismo lipídico y la aterosclerosis, dislipidemia y respuesta a

atorvastatina. Clin Chim Acta. 2013; 417: 8-1. Park MH, Kim N, Lee JY, Park HY. Loci genéticos 51. Chen SN, Cilingiroglu M, Todd J, Lombardi R, Willerson JT, Gotto AM, et al. Análisis genético de
29. asociados con concentraciones de lípidos y factores de riesgo cardiovascular en la población coreana. J candidatos del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad en plasma y gravedad de la
Med Genet. 2011 1 de enero; 48 (1): 10 - 5. aterosclerosis coronaria. BMC Med Genet. 2009; 10 (1): 111. Peloso GM, Demissie S, Collins D, Mirel
52. DB, Gabriel SB, Cupples LA, et al. La variación genética común en múltiples vías metabólicas influye en
30. Edmondson AC, Braund PS, Stylianou IM, Khera AV, Nelson CP, Wolfe ML, et al. El genotipado denso de la susceptibilidad al colesterol HDL bajo y a la enfermedad coronaria. J Lipid Res. 2010; 51 (12): 3524 - 32.
los loci de genes candidatos identifica variantes asociadas con el colesterol de lipoproteínas de alta
densidad, perspectiva clínica. Circ Cardiovasc Genet. 2011; 4 (2): 145 - 55.
53. Nakaya Y, Schaefer EJ, Brewer HB. Activación de la lipoproteína lipasa postheparina humana por la
31. Hegele RA, Ban MR, Cao H, AD MI, Robinson JF, Wang J. Secuenciación de próxima generación apolipoproteína H ( β 2-glicoproteína I). Biochem Biophys Res Commun. 1980; 95 (3): - 1168, 72.
dirigida en dislipidemias monogénicas. Curr Opin Lipidol. 2015; 26 (2): 103 - 13.
54. Lin KY, Pan JP, Yang DL, Huang KT, Chang MS, Ding PY, et al. Evidencia de la inhibición de la oxidación
32. Bolaños-García VM, Miguel RN. Sobre la estructura y función de las apolipoproteínas: más que una de las lipoproteínas de baja densidad y la acumulación de colesterol por la apolipoproteína H ( β 2-glicoproteína
familia de proteínas de unión a lípidos. Prog Biophys Mol Biol. 2003; 83 (1): 47 - 68. I). Life Sci. 2001; 69 (6): 707 - 19. Asselberg FW, Guo Y, Van Iperen EP, Sivapalaratnam S, Tragante V,
55. Lanktree MB, et al. El metanálisis centrado en genes a gran escala en 32 estudios identifica múltiples loci
33. Awan Z, Choi HY, Stitziel N, Ruel I, Bamimore MA, Husa R, et al. APOE p. Mutación de lípidos. Soy J Hum Genet. 2012; 91 (5): 823 - 38.
Leu167del en hipercolesterolemia familiar. Aterosclerosis. 2013; 231 (2): 218 - 22.
56. Guo T, Yin RX, Li H, Wang YM, Wu JZ, Yang DZ. Asociación de la variante Trp316Ser (rs1801690)
34. Marduel M, Ouguerram K, Serre V, Bonnefont-Rousselot D, Marques-Pinheiro cerca de la apolipoproteína H ( β 2-glicoproteína-I) y niveles de lípidos en suero. Int J Clin Exp Pathol.
A, Erik Berge K y col. Descripción de una gran familia con hipercolesterolemia autosómica 2015; 8 (6): 7291.
dominante asociada a la mutación APOE p.Leu167del. Hum Mutat. 2013; 34 (1): 83 - 87. 57. Borup A, Christensen PM, Nielsen LB, Christoffersen C. La apolipoproteína M en el metabolismo de los lípidos y
las enfermedades cardiometabólicas. Curr Opin Lipidol. 2015; 26 (1): 48 - 55.
35. Gautier T, Masson D, Jong MC, Duverneuil L, Le Guern N, Deckert V, et al. La deficiencia de apolipoproteína CI
aumenta notablemente los cambios en las lipoproteínas plasmáticas mediados por la proteína de transferencia de 58. Aung LH, Yin RX, Wu DF, Yan TT, Li Q, Wu JZ, et al. Asociación de los polimorfismos del gen de la
éster de colesterilo humano (CETP) en ratones CETP transgénicos / inactivados con ApoCI. J Biol Chem. 2002; apolipoproteína M y los niveles de lípidos séricos, 2013. Mol Biol Rep. 40 (2): 1843 - 53.
277 (35): 31354 - 63. Kamboh MI, Aston CE, Hamman RF. Variación de la secuencia de ADN en el gen de la
36. apolipoproteína C4 humana y su efecto sobre el perfil de lípidos plasmáticos. Aterosclerosis. 2000; 152 (1): 193 - 201. 59. Zhang Z, Chu G, Yin RX. El polimorfismo de la apolipoproteína M T-778C está asociado con los niveles de
lípidos séricos y el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias en la población china: un metaanálisis.
Lípidos Salud Dis. 2013; 12 (1): 135. Cao B, Ye YZ, Rui J, Li MQ, Wang W, Wei LY, et al. Un polimorfismo
37. Ridker PM, Paré G, Parker AN, Zee RY, Miletich JP, Chasman DI. Polimorfismo en la región del gen 60. de un solo nucleótido en la región promotora proximal del gen de la apolipoproteína M se asocia con
CETP, colesterol HDL y riesgo de futuro infarto de miocardio, perspectiva clínica, 2009. Circ Cardiovasc dislipidemia pero no con un aumento de las enfermedades de las arterias coronarias en las poblaciones
Genet. 2 (1): 26 - 33. Lanktree MB, Anand SS, Yusuf S, Hegele RA, SHARE Investigators. Replicación de chinas. Lípidos Salud Dis. 2013; 12 (1): 184. Malaguarnera M, Vacante M, Russo C, Malaguarnera G, Antic
38. asociaciones genéticas con rasgos de lipoproteínas plasmáticas en una muestra multiétnica. J Lipid Res. T, Malaguarnera L, et al. Lipoproteína (a) en enfermedades cardiovasculares. Biomed Res Int. 2012; 2013:
2009; 50 (7): 1487 - 96. 61. 650989.
39. Kettunen J, Tukiainen T, Sarin AP, Ortega-Alonso A, Tikkanen E, Lyytikäinen LP, et al. El estudio de
asociación de todo el genoma identifica múltiples loci que influyen en los niveles de metabolitos séricos 62. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Genética molecular del gen del receptor de LDL en la
humanos. Nat Genet. 2012; 44 (3): 269 - 76. Sorci-Thomas MG, Thomas MJ. Los efectos de la estructura hipercolesterolemia familiar. Hum Mutat. 1992; 1 (6): 445 - 66.
40. alterada de la apolipoproteína AI sobre la concentración plasmática de HDL. Tendencias Cardiovasc Med. 63. ClinVar (TM). Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina (Bethesda,
2002 30 de abril; 12 (3): 121 - 8. MD). Disponible en http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ clinvar /. Consultado el 12 de enero de 2017.
41. Arakawa R, Yokoyama S. Las apolipoproteínas helicoidales estabilizan el transportador A1 del 64. Usifo E, Leigh SE, Whittall RA, Lench N, Taylor A, Yeats C, et al. Base de datos de variantes de
casete de unión a ATP protegiéndolo de la degradación mediada por tiol proteasa. J Biol Chem. hipercolesterolemia familiar del gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad: actualización y
2002; 277 (25): 22426 - 9. evaluación patológica. Ann Hum Genet. 2012; 76 (5): 387 - 401. Keebler ME, Sanders CL, Surti A,
42. Stan S, Delvin E, Lambert M, Seidman E, Levy E. Apo A-IV: una actualización sobre la regulación y las sesenta Guiducci
y cinco. C, Burtt NP, Kathiresan S. Asociación de lípidos en sangre con variantes de secuencia de
funciones fisiológicas. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lípidos. 2003; 1631 (2): 177 - 87. ADN comunes en 19 loci genéticos en la encuesta III de examen de nutrición y salud nacional
multiétnica de los Estados Unidos, perspectiva clínica. Circ Cardiovasc Genet. 2009; (2, 3): 238 - 43.
43. Lai CQ, Demissie S, Cupples LA, Zhu Y, Adiconis X, Parnell LD, et al. Influencia del locus APOA5 sobre los
triglicéridos plasmáticos, las subclases de lipoproteínas y el riesgo de ECV en el estudio del corazón de Framingham.
J Lipid Res. 2004; 45 (11): 2096 - 105. 66. Fellin R, Arca M, Zuliani G, Calandra S, Bertolini S. La historia de la hipercolesterolemia autosómica
44. Lai CQ, Tai ES, Tan CE, Cutter J, Chew SK, Zhu YP, et al. El locus APOA5 es un fuerte determinante de recesiva (ARH). De las observaciones clínicas a la identificación de genes. Gene. 2015; 555 (1): 23 - 32.
las concentraciones plasmáticas de triglicéridos en los grupos étnicos de Singapur. J Lipid Res. 2003; 44
(12): 2365 - 73. 67. Beisiegel U, Weber W, Ihrke G, Herz J, Stanley KK. La proteína relacionada con el receptor de LDL,
45. Calandra S, Oliva CP, Tarugi P, Bertolini S. APOA5 y el metabolismo de los triglicéridos, lección de la LRP, es una proteína de unión a apolipoproteína E. Naturaleza. 1989; 341 (6238): 162 - 4.
deficiencia de APOA5 humana. Curr Opin Lipidol. 2006; 17 (2): 122 - 7. Kamatani Y, Matsuda K, Okada Y,
46. Kubo M, Hosono N, Daigo Y, et al. Estudio de asociación de genoma completo de rasgos hematológicos y 68. de Gonzalo-Calvo D, Cenarro A, Martínez-Bujidos M, Badimon L, Bayes-Genis A, Ordonez-Llanos J, et al. La
bioquímicos en una población japonesa, 2010. Nat Genet. 42 (3): 210 - 5. concentración circulante de proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad soluble
(sLRP1) está asociada con la hipercolesterolemia: un nuevo biomarcador potencial para la aterosclerosis. Int J
47. Coram MA, Duan Q, Hoffmann TJ, Thornton T, Knowles JW, Johnson NA, et al. Caracterización de todo el Cardiol. 2015; 201: 20 - 9. Aledo R, Alonso R, Mata P, Llorente-Cortés V, Padró T, Badimon L. Los
genoma de componentes genéticos compartidos y distintos que influyen en los niveles de lípidos en sangre en 69. polimorfismos del gen LRP1 se asocian con riesgo prematuro de enfermedad cardiovascular en pacientes con
poblaciones humanas étnicamente diversas. Soy J Hum Genet. 2013; 92 (6): 904 - dieciséis. hipercolesterolemia familiar. Rev Esp Cardiol (ed. En inglés). 2012; 65 (9): 807 - 12.
48. Tailleux A, Duriez P, Fruchart JC, Clavey V. Apolipoproteína A-II, metabolismo de HDL y
aterosclerosis. Aterosclerosis. 2002; 164 (1): 1 - 13. Julve J, Rotllan N, Fiévet C, Vallez E, de la 70. Kounnas MZ, Chappell DA, Strickland DK, Argraves WS. La glicoproteína 330, un miembro de la familia de
49. Torre C, Ribas V, et al. La apolipoproteína A-II humana determina los triglicéridos plasmáticos receptores de lipoproteínas de baja densidad, se une a la lipoproteína lipasa in vitro. J Biol Chem. 1993; 268
regulando la actividad de la lipoproteína lipasa y el proteoma de lipoproteínas de alta densidad. (19): 14176 - 81.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30 (2): 232 - 8. 71. Nykjaer A, Nielsen M, Lookene A, Meyer N, Røigaard H, Etzerodt M, et al. Un fragmento carboxilo-terminal
de la lipoproteína lipasa se une a la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad e
50. Bandarian F, Daneshpour MS, Hedayati M, Naseri M, Azizi F. Identificación de la variación de inhibe la captación de lipoproteína mediada por lipasa en las células. J Biol Chem. 1994; 269 (50): 31747 - 55.
secuencia en el gen de la apolipoproteína A2 y su relación

72. Kounnas MZ, Argraves WS, Strickland DK. La proteína asociada al receptor de 39 kDa interactúa con dos niveles de colesterol utilizando los datos del estudio cardíaco de Framingham. BMC Med Genet. 2010; 11 (1): 55.
miembros de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad, el receptor alfa 2-macroglobulina

y la glicoproteína 330. J Biol Chem. 1992; 267 (29): 21162 - 6. 93. Zabaneh D, DJ calvo. Un estudio de asociación de todo el genoma del síndrome metabólico en hombres
indios asiáticos. Más uno. 2010; 5 (8): e11961. doi: 10.1371 / journal.pone.0011961.
73. González P, Alvarez R, Reguero JR, Batalla A, Alvarez V, Cortina A, et al. Variación en los genes de la
proteína relacionada con el receptor de lipoproteína, alfa2-macroglobulina y proteína asociada con el receptor 94. Zhou L, He M, Mo Z, Wu C, Yang H, Yu D, et al. Un estudio de asociación de todo el genoma identifica
de lipoproteína en relación con los niveles plasmáticos de lípidos y el riesgo de infarto de miocardio temprano. variantes comunes asociadas con los niveles de lípidos en la población china. Más uno. 2013; 8 (12):
Coron Artery Dis. 2002; 13 (5): 251 - 4. e82420.
95. Rousset X, Vaisman B, Amar M, Sethi AA, Remaley AT. Lecitina: colesterol aciltransferasa - de la
74. Argraves KM, Battey FD, CD MC, KR MC, Gåfvels M, Kozarsky KF, et al. El receptor de lipoproteínas bioquímica al papel en la enfermedad cardiovascular. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009;
de muy baja densidad media el catabolismo celular de los complejos tipo I de lipoproteína lipasa e 16 (2): 163 - 71.
inhibidor del activador del plasminógeno-uroquinasa. J Biol Chem. 1995; 270 (44): 26550 - 7. 96. Cohen JC, Kiss RS, Pertsemlidis A, Marcel YL, McPherson R, Hobbs HH. Múltiples alelos raros
contribuyen a niveles bajos de colesterol HDL en plasma. Ciencias. 2004; 305 (5685): 869 - 72.
75. Chen X, Guo Z, Okoro EU, Zhang H, Zhou L, Lin X, et al. Regulación al alza de la expresión del
transportador A1 del casete de unión a ATP por el receptor de lipoproteína de muy baja densidad y el 97. Holleboom AG, Kuivenhoven JA, Peelman F, Schimmel AW, Peter J, Defesche JC, et al. Alta
receptor de apolipoproteína E 2. J Biol Chem. 2012; 287 (6): 3751 - 9. prevalencia de mutaciones en LCAT en pacientes con niveles bajos de colesterol HDL en los Países
Bajos: identificación y caracterización de ocho mutaciones nuevas. Hum Mutat. 2011; 32 (11): 1290 - 8.
76. Rhainds D, Brissette L. El papel del receptor eliminador de clase B tipo I (SR-BI) en el tráfico de lípidos: definición de
las reglas para los comerciantes de lípidos. Int J Biochem Cell Biol. 2004; 36 (1): 39 - 77. 98. Naseri M, Hedayati M, Daneshpour MS, Bandarian F, Azizi F. Identificación de variantes genéticas
de lecitina colesterol aciltransferasa en individuos con niveles altos de HDL-C. Mol Med Rep.2014;
77. Yang XP, Amar MJ, Vaisman B, Bocharov AV, Vishnyakova TG, Freeman LA, et al. El receptor 10 (1): 496 - 502.
Scavenger-BI es un receptor de lipoproteína (a). J Lipid Res. 2013; 54 (9): 2450 - 7. 99. Chang TY, Chang CC, Lin S, Yu C, Li BL, Miyazaki A. Funciones de la acilcoenzima a:
colesterol aciltransferasa-1 y-2. Curr Opin Lipidol. 2001; 12 (3): 289 - 96.
78. Armstrong SM, Sugiyama MG, Fung KY, Gao Y, Wang C, Levy AS, et al. Un ensayo novedoso
descubre un papel inesperado de SR-BI en la transcitosis de LDL. Cardiovasc Res. 2015; 108 (2): 268 - 77. 100. Klos KL, Sing CF, Boerwinkle E, Hamon SC, Rea TJ, Clark A, et al. Efectos consistentes de los genes implicados
en el transporte inverso del colesterol sobre los niveles plasmáticos de lípidos y apolipoproteínas en los
79. van Bennekum A, Werder M, Thuahnai ST, Han CH, Duong P, Williams DL, et al. Absorción participantes de CARDIA. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26 (8): 1828 - 36.
intestinal mediada por receptores captadores de clase B de β-

caroteno y colesterol. Bioquímica. 2005; 44 (11): 4517 - 25. 101. Wu DF, Yin RX, Aung LH, Hu XJ, Cao XL, Miao L, et al. Polimorfismo de rs1044925 en el gen
80. Roberts CG, Shen H, Mitchell BD, Damcott CM, Shuldiner AR, Rodríguez A. Las variantes en el gen del acil-CoA: colesterol aciltransferasa-1 y niveles de lípidos séricos en las poblaciones de Guangxi
receptor eliminador de clase B tipo I están asociadas con los niveles de colesterol HDL en mujeres más Bai Ku Yao y Han. Lípidos Salud Dis. 2010; 9 (1): 139.
jóvenes. Hum Hered. 2007; 64 (2): 107 - 13.
81. Wu DF, Yin RX, Hu XJ, Aung LH, Cao XL, Miao L, et al. Asociación de rs5888 SNP en el gen del receptor 102. Santamarina-Fojo S, González-Navarro H, Freeman L, Wagner E, Nong Z. Lipasa hepática,
eliminador de clase B tipo 1 y los niveles de lípidos séricos. Lípidos Salud Dis. 2012; 11 (1): 50. metabolismo de lipoproteínas y aterogénesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24 (10):
1750 - 4.
82. Wu DF, Yin RX, Cao XL, Chen WX, Aung LH, Wang W, et al. Polimorfismo de un solo nucleótido del gen rs5888 103. Lindi V, Schwab U, Louheranta A, Vessby B, Hermansen K, Tapsell L, et al. El polimorfismo G-250A
del receptor scavenger clase B tipo 1 y el riesgo de enfermedad arterial coronaria y accidente cerebrovascular en el promotor del gen de la lipasa hepática se asocia con cambios en la actividad de la lipasa
isquémico: un caso - estudio de control. Int J Med Sci. 2013; 10 (12): 1771 - 7. hepática y el colesterol LDL: el estudio KANWU. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2008; 18 (2): 88 - 95.
83. Stanislovaitiene D, Lesauskaite V, Zaliuniene D, Smalinskiene A, Gustiene O, Zaliaduonyte-Peksiene D, et 104. Johannsen TH, Kamstrup PR, Andersen RV, Jensen GB, Sillesen H, Tybjærg-Hansen
al. El polimorfismo de un solo nucleótido SCARB1 (rs5888) está asociado con el perfil de lípidos séricos y el A, et al. Lipasa hepática, lipoproteína de alta densidad genéticamente elevada y riesgo de enfermedad
infarto de miocardio de una manera dependiente de la edad y el sexo. Lípidos Salud Dis. 2013; 12 (1): 24. cardiovascular isquémica. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (4): 1264 - 73. Fan YM, Raitakari OT, Kähönen M,
Niemsiri V, Wang X, Pirim D, Radwan ZH, Hokanson JE, Hamman RF, et al. Impacto de las variantes 105. Hutri-Kähönen N, Juonala M, Marniemi J, et al. El polimorfismo del promotor de la lipasa hepática C-480T está
84. genéticas en el receptor eliminador humano de clase B tipo I (SCARB1) sobre los rasgos lipídicos asociado con los niveles de lípidos séricos, pero no con la aterosclerosis subclínica: el riesgo cardiovascular en un
plasmáticos. Circ Cardiovasc Genet. 2014; 7 (6): 838 - 47. Niemsiri V, Wang X, Pirim D, Radwan ZH, Bunker estudio de jóvenes finlandeses. Clin Genet. 2009; 76 (1): 46 - 53. Hodo gramo lugil U, Williamson DW, Mahley RW.
CH, Barmada MM, et al. Contribución genética de las variantes de SCARB1 a los rasgos lipídicos en negros Los polimorfismos en el gen de la lipasa hepática afectan los niveles plasmáticos de colesterol HDL en una
85. africanos: un estudio de asociación de genes candidatos. BMC Med Genet. 2015; 16 (1): 106. Mead JR, 106. población turca. J Lipid Res. 2010; 51 (2): 422 - 30.
Irvine SA, Ramji DP. Lipoproteína lipasa: estructura, función, regulación y papel en la enfermedad. J Mol
Med. 2002; 80 (12): 753 - 69.
86. 107. Meng L, Ruixing Y, Yiyang L, Xingjiang L, Kela L, Wanying L, et al. Asociación de
LIPC-250G> un polimorfismo y varios factores ambientales con los niveles de lípidos séricos
87. Bruin TD, Mailly F, Barlingen HV, Fisher R, Cabezas MC, Talmud P, et al. Mutaciones del gen de la en las poblaciones de Guangxi Bai Ku Yao y Han. Lípidos Salud Dis. 2010; 9 (1): 28.
lipoproteína lipasa D9N y N291S en cuatro genealogías con hiperlipidemia combinada familiar. Eur J
Clin Investig. 1996; 26 (8): 631 - 9. Wittekoek ME, Pimstone SN, Reymer PW, Feuth L, Botma GJ, 108. Weissglas-Volkov D, Aguilar-Salinas CA, Nikkola E, Deere KA, Cruz-Bautista I, Arellano-Campos
88. Defesche JC, et al. Una mutación común en el gen de la lipoproteína lipasa (N291S) altera el fenotipo O, et al. Un estudio genómico en mexicanos identifica un nuevo locus de triglicéridos y refina los
de las lipoproteínas y el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia loci lipídicos europeos. J Med Genet. 2013; 50 (5): 298 - 308.
familiar. Circulación. 1998; 97 (8): 729 - 35.
109. Strauss JG, Zimmermann R, Hrzenjak A, Yonggang ZH, Kratky D, Levak-Frank
89. Wittekoek ME, Moll E, Pimstone SN, Trip MD, Lansberg PJ, Defesche JC, et al. Una mutación frecuente S, et al. La lipasa derivada de células endoteliales media la captación y unión de partículas de
en el gen de la lipoproteína lipasa (D9N) deteriora el fenotipo bioquímico y clínico de la lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la captación selectiva de ésteres de colesterol asociados a HDL
hipercolesterolemia familiar. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999; 19 (11): 2708 - 13. Kolá ř ová H, Tesa ř ová independientemente de su actividad enzimática. Biochem J. 2002; 368 (1): 69 - 79.
M, Š vecová Š, Stránecký V, P ř istoupilová A, Zima T, et al. Deficiencia de lipoproteína lipasa:
90. características clínicas, bioquímicas y moleculares en tres pacientes con nuevas mutaciones en el gen 110. Cohen JC. Lipasa endotelial: evidencia directa de un papel en el metabolismo de las HDL. J Clin Invest. 2003;
LPL. Folia Biol. 2014; 60 (5): 235 - 43. Heid IM, Boes E, Müller M, Kollerits B, Lámina C, Coassin S, et al. 111 (3): 318 - 21.
El análisis de asociación del genoma del colesterol de lipoproteínas de alta densidad en el estudio KORA 111. Broedl UC, Maugeais C, Millar JS, Jin W, Moore RE, Fuki IV, et al. La lipasa endotelial promueve el
91. basado en la población arroja nueva luz sobre las regiones intergénicas. Perspectiva clínica. Circ catabolismo de las lipoproteínas que contienen ApoB. Circ Res. 2004; 94 (12): 1554 - 61.
Cardiovasc Genet. 2008; 1 (1): 10 - 20.
112. Singaraja RR, Sivapalaratnam S, Hovingh K, Dubé MP, Castro-Perez J, Collins HL, et al. El impacto de las
mutaciones de pérdida de función parcial y completa en la lipasa endotelial sobre los niveles y la
92. Ma L, Yang J, Runesha HB, Tanaka T, Ferrucci L, Bandinelli S, et al. Análisis de asociación del funcionalidad de las lipoproteínas de alta densidad en humanos, perspectiva clínica. Circ Cardiovasc Genet.
genoma de colesterol total y lipoproteínas de alta densidad 2013; 6 (1): 54 - 62.
113. Brown RJ, Edmondson AC, Griffon N, Hill TB, Fuki IV, Badellino KO, et al. Una variante natural 135. Yang LI, Qian GA, Zhang X, Huang L, Kui XU, Hu YQ, et al. Las ratas deficientes en PNPLA5 inducidas por
de la lipasa endotelial asociada con un HDL elevado presenta una síntesis alterada. J Lipid CRISPR / Cas9 exhiben sangrado anormal y nivel de lípidos. J Integr Agr. 2017; 16 (1): 169 - 80.
Res. 2009; 50 (9): 1910 - 6.
114. Liu WY, Yin RX, Zhang L, Cao XL, Miao L, Wu DF y col. Asociación del polimorfismo LIPG 584C> 136. Dean M, Hamon Y, Chimini G. La superfamilia de transportadores del casete de unión a ATP (ABC)
T y los niveles de lípidos séricos en las poblaciones Guangxi Bai Ku Yao y Han. Lípidos Salud humano. J Lipid Res. 2001; 42 (7): 1007 - 17.
Dis. 2010; 9 (1): 110. 137. Jones PM, George AM. La estructura y el mecanismo del transportador ABC: perspectivas sobre
115. Cai G, Huang Z, Zhang B, Weng W, Shi G. Las asociaciones entre el polimorfismo de la lipasa endotelial investigaciones recientes. Cell Mol Life Sci. 2004; 61 (6): 682 - 99.
584C / T y el nivel de HDL-C y la susceptibilidad a la enfermedad coronaria: un metaanálisis. Lípidos 138. Lee MH, Lu K, Hazard S, Yu H, Shulenin S, Hidaka H y col. Identificación de un gen, ABCG5,
Salud Dis. 2014; 13 (1): 85. importante en la regulación de la absorción de colesterol en la dieta. Nat Genet. 2001; 27 (1): 79 - 83.
116. Wang F, Wang W, Wähälä K, Adlercreutz H, Ikonen E, Tikkanen MJ. Papel de la lipasa ácida lisosomal en
el metabolismo intracelular de ésteres de acilo graso de deshidroepiandrosterona transportados por 139. Pequeño DM. Papel de los transportadores ABC en la secreción de colesterol del hígado a la bilis. Proc Natl
LDL. Soy J Physiol Endocrinol Metab. 2008; 295 (6): e1455 - 61. Acad Sci. 2003; 100 (1): 4 - 6.
140. García-Ríos A, Pérez-Martínez P, Fuentes F, Mata P, López-Miranda J, Alonso

117. Fouchier SW, Defesche JC. Lipasa ácida lisosómica ay el fenotipo hipercolesterolémico. R, et al. Las variaciones genéticas en los genes ABCG5 / G8 modulan las concentraciones plasmáticas
Curr Opin Lipidol. 2013; 24 (4): 332 - 8. de lípidos en pacientes con hipercolesterolemia familiar. Aterosclerosis. 2010; 210 (2): 486 - 92.
118. Muntoni S, Wiebusch H, Jansen-Rust M, Rust S, Schulte H, Berger K, et al. Heterocigosidad para la
mutación de la lipasa ácida lisosomal E8SJM y las concentraciones de lípidos séricos. Nutr Metab 141. Caamano JM, Pacheco A, Lanas F, Salazar LA. Polimorfismos de nucleótido único en
Cardiovasc Dis. 2013; 23 (8): 732 - 6. genes ABCG5 y ABCG8 en sujetos chilenos con hipercolesterolemia poligénica y
119. Vargas-Alarcón G, Posadas-Romero C, Villarreal-Molina T, Alvarez-León controles. Clin Chem Lab Med. 2008; 46 (11): 1581 - 5.
E, Angeles J, Vallejo M, et al. Los polimorfismos de un solo nucleótido dentro del gen LIPA (lipasa
ácida lisosomal a) están asociados con la susceptibilidad a la enfermedad arterial coronaria 142. Chen ZC, Shin SJ, Kuo KK, Lin KD, Yu ML, Hsiao PJ. Asociación significativa de polimorfismo del gen
prematura. Una replicación en el estudio mexicano de genética de la enfermedad aterosclerótica ABCG8: D19H con hipercolesterolemia y resistencia a la insulina. J Hum Genet. 2008; 53 (8): 757 - 63.
(GEA). Más uno. 2013; 8 (9): e74703.
143. Rudkowska I, Jones PJ. Polimorfismos en transportadores ABCG5 / G8 relacionados con hipercolesterolemia y
120. Buhaescu I, Izzedine H. Mevalonate pathway: una revisión de las implicaciones clínicas y enfermedad de cálculos biliares. Nutr Rev.2008; 66 (6): 343 - 8.
terapéuticas. Clin Biochem. 2007; 40 (9): 575 - 84. 144. Li Q, Wei XL, Yin RX. Asociación del transportador de casete de unión de ATP G8 rs4148217 SNP y niveles de
121. Akadam-Teker B, Kurnaz O, Coskunpinar E, Daglar-Aday A, Kucukhuseyin O, Cakmak HA, et al. lípidos séricos en las nacionalidades Mulao y Han. Lípidos Salud Dis. 2012; 11 (1): 46.
Los efectos de la edad y el sexo en la relación entre el promotor de HMGCR-911 SNP

(rs33761740) y los lípidos séricos en pacientes con enfermedad coronaria. Gene. 2013; 528 (2): 145. Kaminski WE, Piehler A, Wenzel JJ. Transportadores de la subfamilia ABC A: estructura, función y enfermedad.
93 - 8. Biochim Biophys Acta Mol base Dis. 2006; 1762 (5): 510 - 24.
122. Bhanushali AA, Contratista A, Das BR. Transl res. Evaluación del polimorfismo promotor -911C> a en 146. Yvan-Charvet L, Wang N, Tall AR. Papel de los transportadores HDL, ABCA1 y ABCG1 en la salida
el gen de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima a reductasa con riesgo de enfermedad arterial de colesterol y las respuestas inmunitarias. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30 (2): 139 - 43.
coronaria y niveles de colesterol en una población de la India occidental. Transl Res. 2012; 160 (6):
445 - 6. 147. Zago VH, Scherrer DZ, Parra ES, Panzoldo NB, Alexandre F, Nakandakare ER, et al. Asociación
123. Burkhardt R, Kenny EE, Lowe JK, Birkeland A, Josowitz R, Noel M, et al. Los SNP comunes en HMGCR en entre el polimorfismo ABCG1 rs1893590 y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) en una
micronesios y blancos asociados con los niveles de colesterol LDL afectan el corte y empalme alternativo población brasileña asintomática. Mol Biol Rep.2015; 42 (3): 745 - 54.
del exón13. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28 (11): 2078 - 84.
148. Thompson R, Strautnieks S. BSEP: función y papel en la colestasis intrahepática familiar

124. Fogarty MP, Xiao R, Prokunina-Olsson L, Scott LJ, Mohlke KL. Desequilibrio de expresión alélica en el locus progresiva. Semin Liver Dis. 2001; 21: 545 - 50.
de colesterol de lipoproteínas de alta densidad MMABMVK. Hum Mol Genet. 2010; 19 (10): 1921 - 9. 149. Andreotti G, Menashe I, Chen J, Chang SC, Rashid A, Gao YT, et al. Determinantes genéticos de los
niveles de lípidos séricos en sujetos chinos: un estudio poblacional en shanghai, China. Eur J
125. Russell DW. Las enzimas, la regulación y la genética de la síntesis de ácidos biliares. Annu Rev Biochem. Epidemiol. 2009; 24 (12): 763 - 74.
2003; 72 (1): 137 - 74. 150. Elferink RP, Paulusma CC. Función e importancia fisiopatológica de ABCB4 (glucoproteína P
126. Pullinger CR, Eng C, Salen G, Shefer S, Batta AK, Erickson SK, et al. Colesterol humano 7 α- La MDR3). Arco de Pflugers. 2007; 453 (5): 601 - 10.
deficiencia de hidroxilasa (CYP7A1) tiene un fenotipo hipercolesterolémico. J Clin Invest. 2002; 110 151. Acalovschi M, Tirziu S, Chiorean E, Krawczyk M, Grünhage F, Lammert F. Variantes comunes de ABCB4 y
(1): 109 - 17. ABCB11 y niveles de lípidos en plasma: un estudio en pares de hermanos con cálculos biliares y controles.
127. Liao YC, Lin HF, Rundek T, Cheng R, Hsi E, Sacco RL, et al. Múltiples determinantes genéticos de los niveles Lípidos 2009; 44 (6): 521 - 6.
de lípidos plasmáticos en los hispanos del Caribe. Clin Biochem. 2008; 41 (4): 306 - 12. 152. Nies AT, Keppler D. La bomba de eflujo conjugado apical ABCC2 (MRP2). Arco de Pflugers. 2007;
453 (5): 643 - 59.
128. Cai Q, Wang ZQ, Cai Q, Li C, Chen EZ, Jiang ZY. Relación entre el polimorfismo CYP7A1-204A> C con la 153. Motazacker MM, Peter J, Treskes M, Shoulders CC, Kuivenhoven JA, Hovingh GK. Evidencia de un origen
enfermedad de cálculos en la vesícula biliar y los niveles de lípidos séricos: un metanálisis. Lípidos Salud poligénico de niveles extremos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad. Arterioscler Thromb
Dis. 2014; 13 (1): 126. Vasc Biol. 2013; 33 (7): 1521 - 8.
129. Li Q, Hong J, Wu J, Huang ZX, Li QJ, Yin RX y col. El papel de las variantes comunes de los genes ABCB1 y 154. Pomozi V, Le Saux O, Brampton C, Apana A, Iliás A, Szeri F, et al. ABCC6 es una proteína de la membrana
CYP7A1 en los niveles de lípidos séricos y la eficacia hipolipemiante del tratamiento con estatinas: un metanálisis. plasmática basolateral. Circ Res. 2013; 112 (11): e148 - 51.
J Clin Lipidol. 2014; 8 (6): 618 - 29. 155. Kuzaj P, Kuhn J, Dabisch-Ruthe M, Faust I, Götting C, Knabbe C, et al. ABCC6: ¿un nuevo jugador en
130. Glaser C, Heinrich J, Koletzko B. Papel de los polimorfismos FADS1 y FADS2 en el metabolismo de los el metabolismo celular del colesterol y las lipoproteínas? Lípidos Salud Dis. 2014; 13 (1): 118.
ácidos grasos poliinsaturados. Metabolismo. 2010; 59 (7): 993 - 9.
131. Nakayama K, Bayasgalan T, Tazoe F, Yanagisawa Y, Gotoh T, Yamanaka K, et al. Un polimorfismo de un solo 156. Tsuruoka S, Ishibashi K, Yamamoto H, Wakaumi M, Suzuki M, Schwartz GJ, et al. Análisis funcional de
nucleótido en el gen FADS1 / FADS2 se asocia con perfiles de lípidos plasmáticos en dos grupos étnicos ABCA8, un nuevo transportador de fármacos. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 298 (1): 41 - 5.
asiáticos genéticamente similares con diferencias distintivas en el estilo de vida. Hum Genet. 2010; 127 (6):
685 - 90. 157. Jia L, Betters JL, Yu L. Niemann-pick proteína 1 similar a C1 (NPC1L1) en el transporte de colesterol
132. Kwak JH, Paik JK, Kim OY, Jang Y, Lee SH, Ordovas JM, et al. Polimorfismos del gen FADS en coreanos: intestinal y hepático. Annu Rev Physiol. 2011; 73: 239 - 59.
asociación con ω 6 ácidos grasos poliinsaturados en fosfolípidos séricos, peróxidos de lípidos y 158. Cohen JC, Pertsemlidis A, Fahmi S, Esmail S, Vega GL, Grundy SM, et al. Múltiples variantes raras en NPC1L1
enfermedad de las arterias coronarias. Aterosclerosis. 2011; 214 (1): 94 - 100. asociadas con absorción reducida de esteroles y niveles plasmáticos de lipoproteínas de baja densidad. Proc Nat
Acad Sci USA. 2006; 103 (6): 1810 - 5.
133. Standl M, Lattka E, Stach B, Koletzko S, Bauer CP, von Berg A, et al. FADS1 Grupo de genes FADS2, 159. Polisecki E, Peter I, Simon JS, Hegele RA, Robertson M, Ford I, et al. Variación genética en el locus del gen
ingesta de PUFA y lípidos en sangre en niños: resultados de los estudios GINIplus y LISAplus. Más NPC1L1, lipoproteínas plasmáticas y riesgo de enfermedad cardíaca en los ancianos. J Lipid Res. 2010; 51
uno. 2012; 7 (5): e37780. (5): 1201 - 7.
134. Lange LA, Hu Y, Zhang H, Xue C, Schmidt EM, Tang ZZ, et al. La secuenciación del exoma completo identifica 160. Martín B, Solanas-Barca M, García-Otín ÁL, Pampín S, Cofán M, Ros E, et al. Una variante del
variantes de codificación raras y de baja frecuencia asociadas con el colesterol LDL. Soy J Hum Genet. promotor del gen NPC1L1 se asocia con hipercolesterolemia autosómica dominante. Nutr Metab
2014; 94 (2): 233 - 45. Cardiovasc Dis. 2010; 20 (4): 236 - 42.
161. Miao L, Yin RX, Hu XJ, Wu DF, Cao XL, Li Q, et al. Asociación de rs2072183 SNP y niveles de lípidos 184. Arvind P, Nair J, Jambunathan S, Kakkar VV, Shanker J. CELSR2 - PSRC1 -
séricos en las poblaciones de Mulao y Han. Lípidos Salud Dis. 2012; 11 (1): 61. Expresión del gen SORT1 y asociación con enfermedad arterial coronaria y niveles de lípidos plasmáticos
en una cohorte de indios asiáticos. J Cardiol. 2014; 64 (5): 339 - 46.
162. Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR. Proteína de transferencia de éster de 185. Nakayama K, Bayasgalan T, Yamanaka K, Kumada M, Gotoh T, Utsumi N, et al. Análisis de
colesterilo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23 (2): 160 - 7. replicación a gran escala de loci asociados con lípidos
163. de Grooth GJ, Smilde TJ, van Wissen S, Klerkx AH, Zwinderman AH, Fruchart JC, et al. La relación entre los concentraciones en una población japonesa. J Med Genet. 2009; 46 (6): 370 - 4.
niveles de proteína de transferencia de éster de colesterilo y el perfil de factores de riesgo en pacientes 186. Camisetas BH, Hasstedt SJ, Hopkins PN, Hunt SC. Evaluación del gen - años
con hipercolesterolemia familiar. Aterosclerosis. 2004; 173 (2): 261 - 7. interacciones en los niveles de colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos: el impacto del
polimorfismo SORT1 en los niveles de colesterol LDL depende de la edad. Aterosclerosis. 2011; 217
164. Hogue JC, Lamarche B, Gaudet D, Larivière M, Tremblay AJ, Bergeron J, et al. Relación entre la proteína de (1): 139 - 41.
transferencia de éster de colesterol y la heterogeneidad de LDL en la hipercolesterolemia familiar. J Lipid 187. Karlos A, Shearer J, Gnatiuk E, Onyewu C, Many G, Hoffman EP, et al. El efecto del locus de colesterol unido a
Res. 2004; 45 (6): 1077 - 83. lipoproteínas de baja densidad SORT1 es específico del sexo en una población adulta joven canadiense en forma.
165. Hiura Y, Shen CS, Kokubo Y, Okamura T, Morisaki T, Tomoike H, et al. Identificación de marcadores Appl Pysiol Nutr Metab. 2012; 38 (2): 188 - 93.
genéticos asociados con colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad mediante cribado de todo el 188. Musunuru K, Strong A, Frank-Kamenetsky M, Lee NE, Ahfeldt T, Sachs KV y col. De variante no
genoma en una población japonesa. Circulación. 2009; 73 (6): 1119 - 26. codificante al fenotipo vía SORT1 en el locus de colesterol 1p13. Naturaleza. 2010; 466 (7307): 714 - 9.
166. Ko A, Cantor RM, Weissglas-volkov D, Nikkola E, Reddy PM, Sinsheimer JS, et al. Las regiones específicas de los 189. Santulli G. Proteínas similares a la angiopoyetina: una mirada completa. Endocrinol frontal. 2014; 5:
amerindios bajo selección positiva albergan nuevas variantes de lípidos en los latinos. Nat Commun. 2014; 5: 4.
3983. 190. Zhang R. El modelo ANGPTL3-4-8, un mecanismo molecular para el tráfico de triglicéridos. Abra Biol.
167. Albers JJ, Vuletic S, Cheung MC. Papel de la proteína de transferencia de fosfolípidos plasmáticos en el 2016; 6 (4): 150272.
metabolismo de lípidos y lipoproteínas. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lípidos. 2012; 1821 (3): 345 - 57. 191. Shimamura M, Matsuda M, Yasumo H, Okazaki M, Fujimoto K, Kono K, et al. La proteína 3 similar a la
angiopoyetina regula el colesterol HDL en plasma mediante la supresión de la lipasa endotelial. Arterioscler
168. Aouizerat BE, Engler MB, Natanzon Y, Kulkarni M, Song J, Eng C, et al. La variación genética de Thromb Vasc Biol. 2007; 27 (2): 366 - 72.
PLTP modula los perfiles de lipoproteínas en 192. Nakajima K, Kobayashi J, Mabuchi H, Nakano T, Tokita Y, Nagamine T, et al. Asociación de la proteína 3
hipoalfalipoproteinemia. J Lipid Res. 2006; 47 (4): 787 - 93. similar a la angiopoyetina con las actividades de la lipasa de triglicérido hepática y la lipasa de lipoproteína
169. Engler MB, Pullinger CR, Malloy MJ, Natanzon Y, Kulkarni MV, Song J, et al. La variación genética en la en el plasma humano. Ann Clin Biochem. 2010; 47 (5): 423 - 31.
proteína de transferencia de fosfolípidos modula los perfiles de lipoproteínas en la
hiperalfalipoproteinemia. Metabolismo. 2008; 57 (12): 1719 - 24. 193. Wang Y, Gusarova V, Banfi S, Gromada J, Cohen JC, Hobbs HH. La inactivación de ANGPTL3 reduce
170. Raychaudhuri S, Prinz WA. Las diversas funciones de las proteínas de unión a oxisterol. Annu la secreción hepática de triglicéridos VLDL. J Lipid Res. 2015; 56 (7): 1296 - 307.
Rev Cell Dev Biol. 2010; 26: 157 - 77.
171. Zhang M, Liu P, Dwyer NK, Christenson LK, Fujimoto T, Martinez F, et al. MLN64 media la 194. Legry V, Bokor S, Cottel D, Beghin L, Catasta G, Nagy E, et al. Asociaciones entre polimorfismos
movilización del colesterol lisosómico a las mitocondrias esteroidogénicas. J Biol Chem. 2002; genéticos comunes en las proteínas 3 y 4 similares a la angiopoyetina y el metabolismo lipídico y la
277 (36): 33300 - 10. adiposidad en adolescentes y adultos europeos. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94 (12): 5070 - 7.
172. Seidah NG, Mayer G, Zaid A, Rousselet E, Nassoury N, Poirier S, et al. La activación y
funciones fisiológicas de las proproteínas convertasas. Int J Biochem Cell Biol. 2008; 40 (6): 195. Hanson RL, Leti F, Tsinajinnie D, Kobes S, Puppala S, Curran JE, et al. La variante Arg59Trp en
1111 - 25. ANGPTL8 (betatrofina) está asociada con el colesterol HDL total y en los indios americanos y
173. Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: una convertasa que coordina el catabolismo de LDL. J Lipid mexicoamericanos y afecta de manera diferencial la escisión de ANGPTL3. Mol Gen Metab. 2016;
Res. 2009; 50 (Supl): 172 - 7. 118 (2): 128 - 37.
174. Jin W, Wang X, Millar JS, Quertermous T, Rothblat GH, Glick JM, et al. Las proproteínas convertasas 196. Guo T, Yin RX, Wu J, Lin QZ, Shi GY, Shen SW, et al. Asociación del polimorfismo de la proteína similar a la
hepáticas modulan el metabolismo de las HDL. Cell Metab. 2007; 6: 129 - 36. angiopoyetina 8 rs2278426 y varios factores ambientales con los niveles de lípidos séricos. Mol Med
Rep.2015; 12 (3): 3285 - 96.
175. Iatan I, Dastani Z, Do R, Weissglas-Volkov D, Ruel I, Lee JC, et al. La variación genética en el gen de la 197. Romeo S, Pennacchio LA, Fu Y, Boerwinkle E, Tybjaerg-Hansen A, Hobbs HH, et al. La resecuenciación
proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 5 modula los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de poblacional de ANGPTL4 descubre variaciones que reducen los triglicéridos y aumentan el HDL. Nat
alta densidad. Perspectiva clínica. Circ Cardiovasc Genet. 2009; 2 (5): 467 - 75. Genet. 2007; 39 (4): 513 - 6.
198. Folsom AR, Peacock JM, Demerath E, Boerwinkle E. Variación en ANGPTL4 y riesgo de enfermedad
176. Brown MS, Goldstein JL. La vía SREBP: regulación del metabolismo del colesterol por proteólisis de un coronaria: estudio del riesgo de aterosclerosis en comunidades. Metabolismo. 2008; 57 (11): 1591 - 6.
factor de transcripción unido a la membrana. Célula. 1997; 89 (3): 331 - 40.
199. Nettleton JA, Volcik KA, Hoogeveen RC, Boerwinkle E. La ingesta de carbohidratos modifica las
177. Marschner K, Kollmann K, Schweizer M, Braulke T, Pohl S. Una enzima clave en la biogénesis de los asociaciones entre el genotipo ANGPTL4 [E40K] y las concentraciones de colesterol HDL en hombres
lisosomas es una proteasa que regula el metabolismo del colesterol. Ciencias. 2011; 333 (6038): 87 - 90. blancos del estudio de riesgo de aterosclerosis en comunidades (ARIC). Aterosclerosis. 2009; 203 (1):
214 - 20.
178. Willnow TE, Kjølby M, Nykjaer A. Sortilins: nuevos jugadores en el metabolismo de las lipoproteínas. 200. Namkung J, Koh SB, Kong ID, Choi JW, Yeh BI. Los niveles séricos de factor de crecimiento relacionado con la
Curr Opin Lipidol. 2011; 22 (2): 79-85. angiopoyetina aumentan en el síndrome metabólico. Metabolismo. 2011; 60 (4): 564 - 8.
179. Gustafsen C, Kjolby M, Nyegaard M, Mattheisen M, Lundhede J, Buttenschøn

H y col. El gen de riesgo de hipercolesterolemia SORT1 facilita la secreción de PCSK9. Cell 201. Oike Y, Akao M, Yasunaga K, Yamauchi T, Morisada T, Ito Y, et al. El factor de crecimiento relacionado
Metab. 2014; 19 (2): 310 - 8. con la angiopoyetina antagoniza la obesidad y la resistencia a la insulina. Nat Med. 2005; 11 (4): 400 - 8.
180. Strong A, Ding Q, Edmondson AC, Millar JS, Sachs KV, Li X, et al. La sortilina hepática regula tanto la secreción
de apolipoproteína B como el catabolismo de LDL. J Clin Invest. 2012; 122 (8): 2807 - dieciséis. 202. Katrine TB, Vester-Christensen MB, Bennett EP, Levery SB, Schwientek T, Yin W, et al. La
O-glicosilación modula la activación de la proproteína convertasa de la proteína 3 similar a la
181. Kleber ME, Renner W, Grammer TB, Linsel-Nitschke P, Boehm BO, Winkelmann BR, et al. Asociación angiopoyetina. Posible papel del polipéptido GalNAc-transferasa-2 en la regulación de las
del polimorfismo de un solo nucleótido rs599839 en la vecindad del gen sortilina 1 con el concentraciones de lípidos plasmáticos. J Biol Chem. 2010; 285 (47): 36293 - 303.
metabolismo de LDL y triglicéridos, enfermedad coronaria e infarto de miocardio: el estudio de
riesgo de Ludwigshafen y salud cardiovascular. Aterosclerosis. 2010; 209 (2): 492 - 7. 203. Tai ES, Sim XL, Ong TH, Wong TY, Saw SM, Aung T, et al. Los polimorfismos en loci asociados a lípidos
recientemente identificados se asocian con lípidos en sangre y enfermedades cardiovasculares en una
182. Zhou YJ, Hong SC, Yang Q, Yin RX, Cao XL, Chen WX. Asociación de variantes en CELSR2-PSRC1-SORT1 población malaya asiática. J Lipid Res. 2009; 50 (3): 514 - 20.
con riesgo de rasgos lipídicos séricos, enfermedad arterial coronaria e ictus isquémico. Int J Clin Exp
Pathol. 2015; 8 (8): 9543. 204. Weissglas-Volkov D, Aguilar-Salinas CA, Sinsheimer JS, Riba L, HuertasVazquez A, Ordoñez-Sánchez ML,
183. Meroufel DN, Mediene-Benchekor S, Lardjam-Hetraf SA, Ouhaïbi-Djellouli H, Boulenouar H, et al. Investigación de variantes identificadas en estudios de asociación del genoma caucásico para
Hamani-Medjaoui I, et al. Asociaciones de SNP comunes en los genes SORT1, GCKR, LPL, APOA1, niveles plasmáticos de colesterol HDL y triglicéridos en muestras de estudios dislipidémicos mexicanos.
CETP, LDLR, APOE con niveles de rasgos lipídicos en una muestra de población argelina. Int J Clin Exp Circ Cardiovasc Genet. 2010; 3 (1): 31 - 8.
Pathol 2015; 8 (6): 7358.
205. Li Q, Yin RX, Yan TT, Miao L, Cao XL, Hu XJ y col. Asociación de los polimorfismos del gen GALNT2 y 227. Jeong HJ, Lee HS, Kim KS, Kim YK, Yoon D, Park SW. Regulación dependiente de esteroles de la expresión de
varios factores ambientales con los niveles de lípidos séricos en las poblaciones de Mulao y Han. proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 por el elemento regulador de esteroles que se une a la proteína
Lípidos Salud Dis. 2011; 10 (1): 160. 2. J Lipid Res. 2008; 49 (2): 399 - 409.
206. Guo T, Yin RX, Lin WX, Wang W, Huang F, Pan SL. Asociación de las variantes y haplotipos en los 228. Kivelä AM, Dijkstra MH, Heinonen SE, Gurzeler E, Jauhiainen S, Levonen AL, et al. Regulación de
genes DOCK7, PCSK9 y GALNT2 y el riesgo de hiperlipidemia. J Cell Mol Med. 2016; 20 (2): 243 - sesenta los niveles de lipasa endotelial y colesterol HDL sistémico por SREBP y VEGF-A. Aterosclerosis.
y cinco. 2012; 225 (2): 335 - 40.
207. Scotti E, Calamai M, Goulbourne CN, Zhang L, Hong C, Lin RR, et al. IDOL estimula la endocitosis 229. Laaksonen R, Thelen KM, Päivä H, Matinheikki J, Vesalainen R, Janatuinen T, et al. La variante genética del
independiente de clatrina y la degradación lisosómica multivesicular mediada por el organismo del gen SREBF-1 está significativamente relacionada con la síntesis de colesterol en el hombre. Aterosclerosis.
receptor de lipoproteínas de baja densidad. Mol Cell Biol. 2013; 33 (8): 1503 - 14. 2006; 185 (1): 206 - 9.
230. Védie B, Jeunemaitre X, Mégnien JL, Atger V, Simon A, Moatti N. Un nuevo polimorfismo de ADN en el 5 ′ La
208. Yan TT, Yin RX, Li Q, Huang P, Zeng XN, Huang KK, et al. Asociación de MYLIP rs3757354 SNP y varios región no traducida de la SREBP-1a humana está relacionada con el desarrollo de aterosclerosis en una
factores ambientales con niveles de lípidos séricos en las poblaciones de Guangxi Bai Ku Yao y Han. población de alto riesgo cardiovascular. Aterosclerosis. 2001; 154 (3): 589 - 97.
Lípidos Salud Dis. 2012; 11 (1): 141.
209. Weissglas-Volkov D, Calkin AC, Tusie-Luna T, Sinsheimer JS, Zelcer N, Riba L, et al. El polimorfismo 231. Yaju D, Ruixing Y, Yiyang L, Yijiang Z, Weixiong L, Dezhai Y, et al. Polimorfismo del gen de la proteína 2
N342S MYLIP está asociado con un colesterol total alto y una mayor degradación del receptor de de unión al elemento regulador de esterol y su asociación con los niveles de lípidos séricos en las
LDL en humanos. J Clin Invest. 2011; 121 (8): 3062 - 71. poblaciones de Guangxi Hei Yi Zhuang y Han. Soy J Med Sci. 2009; 337 (1): 14 - 22.
210. Dhyani A, Tibolla G, Baragetti A, Garlaschelli K, Pellegatta F, Grigore L, et al. Variante IDOL N342S, 232. Liu X, Li Y, Lu X, Wang L, Zhao Q, Yang W y otros. Interacciones entre variantes genéticas de la vía
progresión de la aterosclerosis y trastornos cardiovasculares en la población general italiana. Más relacionada con la activación de SREBP2 sobre el riesgo de enfermedad coronaria en la población Han de
uno. 2015; 10 (4): e0122414. China. Aterosclerosis. 2010; 208 (2): 421 - 6.
211. Raimondo A, Rees MG, Gloyn AL. Proteína reguladora de glucoquinasa: complejidad en la encrucijada del 233. Durst R, Jansen A, Erez G, Bravdo R, Butbul E, Avi LB, et al. El efecto discreto y combinado de las
metabolismo de los triglicéridos y la glucosa. Curr Opin Lipidol. 2015; 26 (2): 88. isoformas SREBP-2 y SCAP en el control de los lípidos plasmáticos entre pacientes con
hipercolesterolemia familiar. Aterosclerosis. 2006; 189 (2): 443 - 50.
212. Tracz A, Madzio J, Gnys P, Malachowska B, Borowiec M, Wyka K, et al. La variabilidad genética de GCKR
altera los perfiles de lípidos en niños con diabetes monogénica y autoinmune. Exp Clin Endocrinol 234. Goldstein JL, DeBose-Boyd RA, Brown MS. Sensores de proteínas para esteroles de membrana. Célula. 2006;
Diabetes. 2014; 122 (09): 503 - 9. 124 (1): 35 - 46.
213. Lee HJ, Jang HB, Kim HJ, Ahn Y, Hong KW, Cho SB y col. La proporción de ácidos grasos monoinsaturados a 235. Kaulfers AM, Deka R, Dolan L, Martin LJ. Asociación del polimorfismo INSIG2 con sobrepeso y
saturados en la dieta modula los efectos genéticos del GCKR sobre los niveles de lípidos séricos en los niños. LDL en niños. Más uno. 2015; 10 (1): e0116340.
Clin Chim Acta. 2015; 450: 155 - 61. 236. Hubácek JA, Suchánek P, Lánská V, Pitha J, Adámková V. La variante del promotor INSIG2 G-102A exhibe
214. Zhao Y, Ma Y, Fang Y, Liu L, Wu S, Fu D, et al. Asociación entre la actividad de PON1 y el riesgo de contexto - efecto dependiente sobre los niveles de colesterol HDL pero no sobre el IMC en caucásicos.
enfermedad coronaria: un metaanálisis basado en 43 estudios. Mol Gen Metab. 2012; 105 (1): 141 - 8. Folia Biol. 2011; 57 (4): 170.
237. Oki K, Yamane K, Kamei N, Asao T, Awaya T, Kohno N. El polimorfismo de un solo nucleótido aguas
215. Lahiry P, Ban MR, Pollex RL, Sawyez CG, Huff MW, Young TK, et al. Las variantes comunes APOC3, arriba del gen 2 inducido por insulina (INSIG2) se asocia con la prevalencia de hipercolesterolemia,
APOA5, APOE y PON1 están asociadas con variaciones en los rasgos de las lipoproteínas plasmáticas pero no con la obesidad, en japoneses estadounidenses mujer. Br J Nutr. 2009; 101 (03): 322 - 7.
en groenlandeses. Int J Circumpolar Health. 2007; 66 (5): 390 - 400.
238. Do R, Bailey SD, Paré G, Montpetit A, Desbiens K, Hudson TJ, et al. El mapeo fino del Gen 2
216. van Himbergen TM, van Tits LJ, Ter Avest E, Roest M, Voorbij HA, de Graaf J, et al. La paraoxonasa inducido por insulina identifica una variante asociada con los niveles de colesterol LDL y
(PON1) se asocia con familiares combinados Apolipoproteína B total. Perspectiva clínica. Circ Cardiovasc Genet. 2010; 3 (5): 454 - 61.
hiperlipidemia. Aterosclerosis. 2008; 199 (1): 87 - 94.
217. Pérez-Herrera N, May-Pech C, Hernández-Ochoa I, Castro-Mañé J, RojasGarcía E, Borja-Aburto VH, et 239. Schrem H, Klempnauer J, Borlak J. Factores de transcripción enriquecidos con hígado en la función y el desarrollo del
al. El polimorfismo PON1Q192R está asociado con el perfil lipídico en hombres mexicanos con hígado. Parte I: la red de factores nucleares de los hepatocitos y la expresión génica específica del hígado.
ascendencia maya. Exp Mol Pathol. 2008; 85 (2): 129 - 34. Pharmacol Rev.2002; 54 (1): 129 - 58.
240. Pramfalk C, Jiang ZY, Cai Q, Hu H, Zhang SD, Han TQ, et al. HNF1 α y
218. Chang MH, Yesupriya A, Ned RM, Mueller PW, Dowling NF. Variantes genéticas asociadas con los lípidos en SREBP2 son reguladores importantes de NPC1L1 en el hígado humano. J Lipid Res. 2010; 51 (6): 1354 - 62.
sangre en ayunas en la población de EE. UU .: tercera encuesta nacional de examen de salud y nutrición.
BMC Med Genet. 2010; 11 (1): 62. 241. Li H, Dong B, Park SW, Lee HS, Chen W, Liu J. Factor nuclear de hepatocitos 1 α juega un papel
219. Scherrer DZ, Zago VH, Vieira IC, Parra ES, Panzoldo NB, Alexandre F, et al. P. Q192R SNP de crítico en la transcripción y regulación del gen PCSK9 por el compuesto natural
PON1 parece no estar asociado con la carótida hipocolesterolémico berberina. J Biol Chem. 2009; 284 (42): 28885 - 95.
factores de riesgo de aterosclerosis en una muestra de población brasileña asintomática y
normolipidémica. Arq Bras Cardiol. 2015; 105 (1): 45 - 52. 242. Nair AK, Piaggi P, McLean NA, Kaur M, Kobes S, Knowler WC, et al. Evaluación de loci de HDL-C
220. Yan TT, Yin RX, Li Q, Huang P, Zeng XN, Huang KK y col. Asociación específica de sexo de establecidos para su asociación con niveles de HDL-C y diabetes tipo 2 en indios pima. Diabetologia.
rs16996148 SNP en NCAN / CILP2 / PBX4 y niveles de lípidos séricos en las poblaciones de Mulao y 2016; 59 (3): 481 - 91.
Han. Lípidos Salud Dis. 2011; 10 (1): 248. 243. Zhao C, Dahlman-Wright K. Receptor X del hígado en el metabolismo del colesterol. J Endocrinol. 2010;
221. Lin CY, Huang ZH, Mazzone T. La interacción con proteoglicanos mejora la salida de esteroles 204 (3): 233 - 40.
producida por la expresión endógena de apoE de macrófagos. J Lipid Res. 2001; 42 (7): 1125 - 33. 244. Burkhardt R, Toh SA, Lagor WR, Birkeland A, Levin M, Li X, et al. Trib1 es un infarto de miocardio y
lípidos - gen asociado que regula la lipogénesis hepática y la producción de VLDL en ratones. J Clin
222. Zhang Y, Gan W, Tian C, Li H, Lin X, Chen Y. Asociación de polimorfismos PPP1R3B con niveles de Invest. 2010; 120 (12): 4410 - 4.
lípidos en sangre y proteína C reactiva en una población china. J Diabetes. 2013; 5 (3): 275 - 81. 245. Bauer RC, Yenilmez BO, Rader DJ. Tribbles-1: un nuevo regulador del metabolismo de los lípidos hepáticos
en humanos. Biochem Soc Trans. 2015; 43 (5): 1079 - 84.
223. Proteínas de unión a elementos reguladores de Shimano H. Sterol (SREBP): reguladores transcripcionales de genes 246. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Grande P, Nordestgaard BG. Polimorfismos TRIB1 y GCKR,
sintéticos de lípidos. Prog Lipid Res. 2001; 40 (6): 439 - 52. niveles de lípidos y riesgo de cardiopatía isquémica en la población general. Arterioscler Thromb
224. Llorente-Cortés V, Costales P, Bernués J, Camino-Lopez S, Badimon L. La proteína 2 de unión al elemento regulador Vasc Biol. 2011; 31 (2): 451 - 7.
de esteroles regula negativamente la transcripción de proteínas relacionadas con el receptor de lipoproteínas de 247. Aung LH, Yin RX, Wu DF, Li Q, Yan TT, Wang YM y col. Asociación del gen homólogo 1 de tribbles
baja densidad. J Mol Biol. 2006; 359 (4): 950 - 60. TRIB1 rs17321515 a> G polimorfismo y niveles de lípidos séricos en las poblaciones de Mulao y Han.
225. Wong J, Quinn CM, Brown AJ. SREBP-2 regula positivamente la transcripción del gen de salida del Lípidos Salud Dis. 2011; 10 (1): 230.
colesterol, ABCA1, generando ligandos de oxisterol para LXR. Biochem J. 2006; 400 (3): 485 - 91. 248. Duval C, Müller M, Kersten S. PPAR α y dislipidemia. Biochim Biophys Acta
Lípidos biol de células mol. 2007; 1771 (8): 961 - 71.
226. Alrefai WA, Annaba F, Sarwar Z, Dwivedi A, Saksena S, Singla A, et al. Modulación de la expresión génica 249. Semple RK, Chatterjee VK, O ' Rahilly S. PPAR γ y enfermedad metabólica humana.
1 similar a C1 de Niemann-pick humana por esterol: papel de la proteína de unión del elemento J Clin Invest. 2006; 116 (3): 581 - 9.
regulador de esterol 2. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 292 (1): G369 - 76. 250. Seedorf U, Aberle J. Funciones emergentes de PPAR δ en el metabolismo. Biochim
Lípidos Biol Cell Biol de Biophys Acta Mol. 2007; 1771 (9): 1125 - 31.
251. Chen ES, Mazzotti DR, Furuya TK, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araujo LQ, et al. Asociación de
PPAR α polimorfismos genéticos y niveles séricos de lípidos en una población anciana brasileña.
Exp Mol Pathol.
2010; 88 (1): 197 - 201.
252. Gu SJ, Guo ZR, Zhou ZY, Hu XS, Wu M. PPAR α y PPAR γ polimorfismos como
factores de riesgo de dislipidemia en una población Han de China. Lípidos Salud Dis. 2014; 13 (1): 23.
253. Fan W, Shen C, Wu M, Zhou ZY, Guo ZR. Asociación e interacción de PPAR α, δ, y γ Polimorfismos
genéticos con colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad en una población Han de China.
Biomarcadores de Mol de prueba genética. 2015; 19 (7): 379 - 86.
254. Chawla A, Repa JJ, Evans RM, Mangelsdorf DJ. Receptores nucleares y fisiología de los lípidos: abriendo los
expedientes X. Ciencias. 2001; 294 (5548): 1866 - 70.
255. Stoeckman AK, Ma L, Towle HC. Mlx es el socio heteromérico funcional de la proteína de unión al elemento de
respuesta a carbohidratos en la regulación de la glucosa de los genes de enzimas lipogénicas. J Biol Chem.
2004; 279 (15): 15662 - 9.
256. Aken BL, Ayling S, Barrell D, Clarke L, Curwen V, Fairley S, et al. El sistema de anotación de genes
Ensembl. Base de datos. 2016; doi: 10.1093 / database / baw093.
257. O'Leary NA, Wright MW, Brister JR, Ciufo S, Haddad D, McVeigh R, et al. Base de datos de secuencia de
referencia (RefSeq) en NCBI: estado actual, expansión taxonómica y anotación funcional. Ácidos nucleicos
Res. 2016; 44 (D1): D733 - 45.
258. Dayem Ullah AZ, Lemoine NR, Chelala C. Una guía práctica para la anotación funcional de
variaciones genéticas usando SNPnexus. Breve Bioinformática. 2013; 14: 437 - 47.
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Paththinige et al.

Lípidos en la salud y la enfermedad ( 2017) 16: 103

REVISIÓN Acceso abierto

Determinantes genéticos de la susceptibilidad hereditaria a

La hipercolesterolemia se corresponde con un nivel elevado de LDL-C

Hipercolesterolemia familiar monogénica versus

de APOA2 Los polimorfismos (rs3813627, rs3829793) con niveles plasmáticos

los SCARB1 gen mapeado en el cromosoma 12 (12q24.31), codifica el receptor

(rs3136441) estaba asociada con el nivel plasmático de HDL-C en GWAS y lipoproteínas

metanálisis [23, 26].

Genes que codifican enzimas involucradas en la síntesis y catabolismo del

Las desaturasas de ácidos grasos (FADS) son un grupo de enzimas que

informado de 3 individuos con una mutación por deleción homocigótica

Además de ABCG5 / 8 y ABCB11, varias otras proteínas CETP

Se han identificado muchos otros genes que codifican proteínas implicadas en

El estudio y el metanálisis confirmaron la asociación de rs2144300 con el PON1,2,3

los MI LABIO gen mapeado en el cromosoma 6p22.3 codifica el

metabolismo de los lípidos HNF1A transcripción de genes [239]. La asociación de un

Gen 2 inducido por insulina (INSIG2)

Las proteínas INSIG regulan la síntesis de colesterol a través de la vía

y ANGPTL4 genes y regulación a la baja de APOC3, CETP y SCARB1 genes;

de heredabilidad faltante. La mayoría de las variantes genéticas identificadas tienen un efecto

así como la identificación y desarrollo de nuevos marcadores bioquímicos y moleculares para

cribado y seguimiento. Esto permitirá la detección precoz de pacientes asintomáticos y un

tratamiento eficaz, evitando así complicaciones y reduciendo la mortalidad y morbilidad asociadas

6. Soutar AK, Naoumova RP. Mecanismos de la enfermedad: causas genéticas de hipercolesterolemia

humanos. Nat Genet. 2008; 40 (2): 189 - 97.

Editor ' s Nota 41 (1): 35 - 46.

Referencias 2010; 466 (7307): 707 - 13.

genes relacionados con el metabolismo lipídico y la aterosclerosis, dislipidemia y respuesta a

las enfermedades cardiometabólicas. Curr Opin Lipidol. 2015; 26 (1): 48 - 55.

secuencia en el gen de la apolipoproteína A2 y su relación

miembros de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad, el receptor alfa 2-macroglobulina

intestinal mediada por receptores captadores de clase B de β-

Med. 2002; 80 (12): 753 - 69.

140. García-Ríos A, Pérez-Martínez P, Fuentes F, Mata P, López-Miranda J, Alonso

Los efectos de la edad y el sexo en la relación entre el promotor de HMGCR-911 SNP

148. Thompson R, Strautnieks S. BSEP: función y papel en la colestasis intrahepática familiar

Acad Sci USA. 2006; 103 (6): 1810 - 5.

uno. 2012; 7 (5): e37780. (5): 1201 - 7.

en una cohorte de indios asiáticos. J Cardiol. 2014; 64 (5): 339 - 46.

Rep.2015; 12 (3): 3285 - 96.

179. Gustafsen C, Kjolby M, Nyegaard M, Mattheisen M, Lundhede J, Buttenschøn

Diabetes. 2014; 122 (09): 503 - 9. 124 (1): 35 - 46.

en humanos. Biochem Soc Trans. 2015; 43 (5): 1079 - 84.

expedientes X. Ciencias. 2001; 294 (5548): 1866 - 70.

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