Características de SARS CoV 2

29/1/2021 Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19 | Nature Reviews Microbiology
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Artículo de revisión Publicado: 06 octubre 2020
Características de SARS-CoV-2 y COVID-19

Ben Hu ,Hua Guo ,Peng Zhou yZheng-Li Shi
Nature Reviews Microbiology ( 2020 )
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Abstracto
El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es un coronavirus altamente transmisible y

patógeno que surgió a fines de 2019 y ha causado una pandemia de enfermedad respiratoria aguda, denominada
'enfermedad por coronavirus 2019' (COVID-19), que amenaza a los humanos. salud y seguridad pública. En esta
revisión, describimos la virología básica del SARS-CoV-2, incluidas las características genómicas y el uso de
receptores, destacando su diferencia clave con respecto a los coronavirus previamente conocidos. Resumimos el
conocimiento actual de las características clínicas, epidemiológicas y patológicas de COVID-19, así como el progreso
reciente en modelos animales y enfoques de tratamiento antivírico para la infección por SARS-CoV-2. También
discutimos en detalle los posibles hospedadores de vida silvestre y el origen zoonótico de este virus emergente.
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Introducción
Los coronavirus son un grupo diverso de virus que infectan a muchos animales diferentes y pueden causar infecciones
respiratorias de leves a graves en los seres humanos. En 2002 y 2012, respectivamente, dos coronavirus altamente
patógenos con origen zoonótico, el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) y el coronavirus
del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV), emergieron en humanos y causaron enfermedades
respiratorias fatales, lo que convirtió a los coronavirus emergentes en un problema. nuevo problema de salud pública en
https://www.nature.com/articles/s41579-020-00459-7?fbclid=IwAR2VpPL0dJFx6nsTeY2kFjzLh7YVcuphn3aJzyMbZDnvuSWJdT1klVztdOM 1/37
el siglo XXI 1 . A fines de 2019, un nuevo coronavirus designado como SARS-CoV-2 surgió en la ciudad de Wuhan,
China, y provocó un brote de neumonía viral inusual. Al ser altamente transmisible, esta nueva enfermedad por
coronavirus, también conocida como enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), se ha extendido rápidamente por
todo el mundo 2, 3 . Ha superado abrumadoramente al SARS y al MERS en términos tanto del número de personas
infectadas como del rango espacial de las áreas epidémicas. El brote en curso de COVID-19 ha supuesto una amenaza
extraordinaria para la salud pública mundial 4 , 5 . En esta revisión, resumimos la comprensión actual de la naturaleza del
SARS-CoV-2 y COVID-19. Sobre la base de los hallazgos publicados recientemente, esta revisión completa cubre la
biología básica del SARS-CoV-2, incluidas las características genéticas, el origen zoonótico potencial y su unión al
receptor. Además, discutiremos las características clínicas y epidemiológicas, el diagnóstico y las contramedidas contra
COVID-19.
Emergencia y propagación
A fines de diciembre de 2019, varios establecimientos de salud en Wuhan, en la provincia de Hubei en China,
informaron grupos de pacientes con neumonía de causa desconocida 6 . De manera similar a los pacientes con SARS y
MERS, estos pacientes presentaron síntomas de neumonía viral, incluyendo fiebre, tos y malestar torácico, y en casos
severos disnea e infiltración pulmonar bilateral 6 , 7 . Entre los primeros 27 pacientes hospitalizados documentados, la
mayoría de los casos estaban relacionados epidemiológicamente con Huanan Seafood Wholesale Market, un mercado
húmedo ubicado en el centro de Wuhan, que vende no solo mariscos sino también animales vivos, incluidas aves de
corral y vida silvestre 4 , 8 . Según un estudio retrospectivo, el inicio del primer caso conocido se remonta al 8 de
diciembre de 2019 (ref.9 ). El 31 de diciembre, la Comisión de Salud Municipal de Wuhan notificó al público sobre un
brote de neumonía de causa no identificada e informó a la Organización Mundial de la Salud (OMS) 9 (Fig. 1 ).
Fig. 1: Cronología de los eventos clave del brote de COVID-19.
Los primeros casos registrados se informaron en diciembre de 2019 en Wuhan, China. En el transcurso de
los siguientes 10 meses, se han confirmado más de 30 millones de casos en todo el mundo. COVID-19,
enfermedad por coronavirus 2019; ICTV, Comité Internacional de Taxonomía de Virus; PHEIC, emergencia
de salud pública de importancia internacional; SARS-CoV-2, síndrome respiratorio agudo severo
coronavirus 2; OMS, Organización Mundial de la Salud.
Mediante la secuenciación del ARN metagenómico y el aislamiento del virus de muestras de líquido de lavado
broncoalveolar de pacientes con neumonía grave, equipos independientes de científicos chinos identificaron que el
agente causante de esta enfermedad emergente es un betacoronavirus que nunca antes se había visto 6 , 10 , 11 . El 9 de
enero de 2020, el resultado de esta identificación etiológico fue anunciado públicamente (Fig. 1 ). La primera secuencia
del genoma de la novela coronavirus fue publicado en el sitio web virológica el 10 de enero, y secuencias del genoma
más casi completos determinados por diferentes institutos de investigación fueron luego se libera a través de la base de
datos GISAID el 12 de enero 7. Posteriormente, se identificaron más pacientes sin antecedentes de exposición al
mercado mayorista de mariscos de Huanan. Se notificaron varios grupos familiares de infecciones y también se
produjeron infecciones nosocomiales en los centros de atención de la salud. Todos estos casos proporcionaron pruebas
claras de la transmisión de persona a persona del nuevo virus 4 , 12 , 13 , 14. Como el brote coincidió con la proximidad del
Año Nuevo lunar, los viajes entre ciudades antes del festival facilitaron la transmisión del virus en China. Esta nueva
neumonía por coronavirus pronto se extendió a otras ciudades de la provincia de Hubei y a otras partes de China. En 1
mes, se había extendido masivamente a las 34 provincias de China. El número de casos confirmados aumentó
repentinamente, con miles de nuevos casos diagnosticados diariamente a fines del 15 de enero . El 30 de enero, la OMS
declaró que el brote del nuevo coronavirus era una emergencia de salud pública de importancia internacional 16 . El 11
de febrero, el Comité Internacional de Taxonomía de Virus nombró al nuevo coronavirus 'SARS-CoV-2', y la OMS
nombró la enfermedad 'COVID-19' (ref. 17 ).
El brote de COVID-19 en China alcanzó un pico epidémico en febrero. Según la Comisión Nacional de Salud de China,
el número total de casos siguió aumentando bruscamente a principios de febrero a una tasa promedio de más de 3.000
nuevos casos confirmados por día. Para controlar COVID-19, China implementó medidas de salud pública estrictas sin
precedentes. La ciudad de Wuhan fue cerrada el 23 de enero y todos los viajes y el transporte que conectan la ciudad
fueron bloqueados. En las dos semanas siguientes, se restringieron todas las actividades y reuniones al aire libre, y se
cerraron las instalaciones públicas en la mayoría de las ciudades y en el campo 18 . Gracias a estas medidas, el número
diario de casos nuevos en China comenzó a disminuir de manera constante 19 .
Sin embargo, a pesar de la tendencia a la baja en China, la propagación internacional de COVID-19 se aceleró desde
finales de febrero. Se han notificado grandes grupos de infecciones en un número creciente de países 18 . La alta
eficiencia de transmisión del SARS-CoV-2 y la abundancia de viajes internacionales permitieron una rápida
propagación mundial del COVID-19. El 11 de marzo de 2020, la OMS caracterizó oficialmente el brote mundial de
COVID-19 como una pandemia 20. Desde marzo, mientras que COVID-19 en China se ha controlado de manera
efectiva, el número de casos en Europa, Estados Unidos y otras regiones ha aumentado considerablemente. Según el
panel de COVID-19 del Centro de Ciencia e Ingeniería de Sistemas de la Universidad Johns Hopkins, al 11 de agosto de
2020, 216 países y regiones de los seis continentes habían informado más de 20 millones de casos de COVID-19 y más
de 733.000 los pacientes habían muerto 21 . Se produjo una alta mortalidad, especialmente cuando los recursos sanitarios
se vieron desbordados. Estados Unidos es el país con el mayor número de casos hasta el momento.
Aunque la evidencia genética sugiere que el SARS-CoV-2 es un virus natural que probablemente se originó en animales,
aún no hay una conclusión sobre cuándo y dónde el virus ingresó por primera vez a los humanos. Dado que algunos de
los primeros casos notificados en Wuhan no tenían un vínculo epidemiológico con el mercado de productos del mar 22 ,
se ha sugerido que el mercado puede no ser la fuente inicial de infección humana por el SARS-CoV-2. Un estudio de
Francia detectó el SARS-CoV-2 mediante PCR en una muestra almacenada de un paciente que tenía neumonía a fines
de 2019, lo que sugiere que el SARS-CoV-2 podría haberse propagado allí mucho antes de la hora de inicio
generalmente conocida del brote en Francia 23. Sin embargo, este informe inicial individual no puede dar una respuesta
sólida al origen del SARS-CoV-2 y la contaminación y, por lo tanto, no se puede excluir un resultado falso positivo.
Para abordar este tema tan controvertido, es necesario realizar más investigaciones retrospectivas que involucren un
mayor número de muestras almacenadas de pacientes, animales y entornos en todo el mundo con ensayos bien
validados.
Genómica, filogenia y taxonomía
Como un nuevo betacoronavirus, el SARS-CoV-2 comparte una identidad de secuencia genómica del 79% con el
SARS-CoV y el 50% con MERS-CoV 24 . Su organización genómica se comparte con otros betacoronavirus. Los seis
marcos de lectura abiertos funcionales (ORF) están dispuestos en orden de 5 ′ a 3 ′: replicasa (ORF1a / ORF1b), pico
(S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N). Además, siete ORF putativos que codifican proteínas accesorias
se intercalan entre los genes estructurales [ 25] . La mayoría de las proteínas codificadas por SARS-CoV-2 tienen una
longitud similar a las proteínas correspondientes en SARS-CoV. De los cuatro genes estructurales, el SARS-CoV-2
comparte más del 90% de identidad de aminoácidos con el SARS-CoV, excepto el gen S, que diverge 11 , 24. El gen de la
replicasa cubre dos tercios del genoma 5 'y codifica una poliproteína grande (pp1ab), que se escinde proteolíticamente
en 16 proteínas no estructurales que participan en la transcripción y la replicación del virus. La mayoría de estas
proteínas no estructurales del SARS-CoV-2 tienen una identidad de secuencia de aminoácidos superior al 85% con el
SARS-CoV 25 .
El análisis filogenético de todo el genoma muestra que el SARS-CoV-2 está agrupado con el SARS-CoV y los
coronavirus relacionados con el SARS (SARSr-CoV) que se encuentran en los murciélagos, lo que lo ubica en el
subgénero Sarbecovirus del género Betacoronavirus. Dentro de este clado, el SARS-CoV-2 se agrupa en un linaje
distinto junto con cuatro aislados de coronavirus de murciélago de herradura (RaTG13, RmYN02, ZC45 y ZXC21), así
como nuevos coronavirus identificados recientemente en pangolines, que se agrupan en paralelo al SARS-CoV y otros
SARSr-CoV (Fig. 2 ). Usando secuencias de cinco dominios replicativos conservados en pp1ab (proteasa similar a 3C
(3CLpro), nucleotidiltransferasa asociada a ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) de nidovirus (NiRAN),
RdRp, dominio de unión a zinc (ZBD) y HEL1), los CoronaviridaeEl Grupo de Estudio del Comité Internacional sobre
Taxonomía de Virus estimó las distancias patrísticas por pares entre el SARS-CoV-2 y los coronavirus conocidos, y
asignó el SARS-CoV-2 a la especie existente SARSr-CoV 17 . Aunque está relacionado filogenéticamente, el SARS-
CoV-2 es distinto de todos los demás coronavirus de murciélagos y pangolines de esta especie.
Fig. 2: Árbol filogenético de las secuencias genómicas completas de SARS-CoV-2, SARSr-CoVs y otros
betacoronavirus.
La construcción se realizó mediante el método de unión de vecinos con el uso del programa MEGA6 con
valores de arranque calculados a partir de 1.000 árboles. Los grupos de coronavirus 2 del síndrome
respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) con virus estrechamente relacionados en murciélagos y
pangolines y junto con el SARS-CoV y los coronavirus relacionados con el SARS de murciélago (SARSr-
CoV) forman los sarbecovirus. Las secuencias se descargaron de la base de datos GISAID y GenBank.
MERS-CoV, coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio.
La proteína SARS-CoV-2 S tiene un tamaño completo de 1.273 aminoácidos, más larga que la del SARS-CoV (1.255
aminoácidos) y los conocidos murciélagos SARSr-CoV (1.245-1.269 aminoácidos). Es diferente de las proteínas S de la
mayoría de los miembros del subgénero Sarbecovirus, y comparte similitudes de secuencia de aminoácidos de 76,7 a
77,0% con el SARS-CoV de civetas y seres humanos, 75 a 97,7% con coronavirus de murciélago del mismo subgénero
y 90,7 a 92,6% con coronavirus de pangolín 11 . En el dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S, la similitud
de aminoácidos entre el SARS-CoV-2 y el SARS-CoV es solo del 73%. Otra característica genómica específica del
SARS-CoV-2 es la inserción de cuatro residuos de aminoácidos (PRRA) en la unión de las subunidades S1 y S2 de la
proteína S 26 (Fig. 3a). Esta inserción genera un sitio de escisión polibásico (RRAR), que permite la escisión eficaz por
furina y otras proteasas [ 27] . Tal sitio de escisión S1-S2 no se observa en todos los virus relacionados que pertenecen al
subgénero Sarbecovirus, excepto por una inserción similar de tres aminoácidos (PAA) en RmYN02, un coronavirus
derivado de murciélago reportado recientemente en Rhinolophus malayanus en China 28 (Fig. 3a ). Aunque la inserción
en RmYN02 no representa funcionalmente un sitio de escisión polibásico, respalda la idea de que esta característica,
inicialmente considerada exclusiva de SARS-CoV-2, se ha adquirido de forma natural 28. Un estudio estructural sugirió
que el sitio de escisión de la furina puede reducir la estabilidad de la proteína S del SARS-CoV-2 y facilitar la
adaptación conformacional que se requiere para la unión del RBD a su receptor 29 . Aún no se ha demostrado si la
mayor transmisibilidad del SARS-CoV-2 en comparación con el SARS-CoV es una ganancia de función asociada con la
adquisición del sitio de escisión similar a furina 26 .
Fig. 3: Diferencias clave en la proteína de pico del SARS-CoV-2 y coronavirus relacionados.
a | Diagrama esquemático de la proteína pico (S) del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo
(SARS-CoV) y SARS-CoV-2. Los números de residuos de cada región corresponden a sus posiciones en las
proteínas S de SARS-CoV y SARS-CoV-2. Los bloques de color azul oscuro representan inserciones en la
proteína S. Las inserciones en los aminoácidos 675 a 691 de la proteína S del SARS-CoV-2 se muestran
agrandadas en la parte inferior derecha y están alineadas con las de otros coronavirus en la misma
región. segundo| Alineación del dominio de unión al receptor (RBD) en SARS-CoV-2, SARS-CoV BJ01,
RaTG13, coronavirus de pangolín informado en Guangdong, China (GD pangolín), coronavirus de
pangolín informado en Guangxi, China (pangolín GX) y SARS de murciélago relacionado con el
coronavirus (SARSr-CoV) WIV1. El motivo de unión al receptor (RBM) se muestra en púrpura, y los cinco
residuos clave que entran en contacto con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) directamente
se resaltan en verde. c | Cinco residuos críticos en el RBD del SARS-CoV-2 y otros virus. re| Comparación
de la estructura de SARS-CoV-2 y SARS-CoV RBD complejado con ACE2 humano (hACE2); SARS-CoV-2
RBM en violeta, SARS-CoV RBM en amarillo y hACE2 en verde). Se muestran cinco residuos críticos que
están involucrados en la unión de RBM-ACE2. Los códigos del banco de datos de proteínas son 2AJF para
SARS-CoV RBD – hACE2 y 6VW1 para SARS-CoV-2 RBD – hACE2. Las entradas del GenBank son AY278488
para SARS-CoV BJ01, MN996532 para el murciélago SARSr-CoV RaTG13, MT121216 y MT072864 para los
coronavirus GD pangolín y GX pangolín, respectivamente, y KF367457 para el murciélago SARSr-CoV
WIV1. CP, dominio citoplásmico; FP, péptido de fusión; HR1, repetición 1 de heptada; HR2, repetición 2 de
heptada; NTD, dominio N-terminal; SP, péptido señal; TM, dominio transmembrana. Piezas a y b
adaptados de ref. 26, Springer Nature Limited.
Una distinción adicional es el gen accesorio orf8 del SARS-CoV-2, que codifica una nueva proteína que muestra solo el
40% de identidad de aminoácidos con el ORF8 del SARS-CoV. A diferencia del SARS-CoV, esta nueva proteína ORF8
no contiene un motivo que desencadene vías de estrés intracelular 25 . En particular, se ha descubierto una variante del
SARS-CoV-2 con una deleción de 382 nucleótidos que cubre todo el ORF8 en varios pacientes en Singapur, que se
asemeja a las deleciones de 29 o 415 nucleótidos en la región ORF8 observadas en el SARS humano. Variantes de CoV
de la última fase del brote de 2002-2003 30 . Tal deleción de ORF8 puede ser indicativa de la adaptación humana
después de la transmisión entre especies de un animal huésped.
Para evaluar la variación genética de diferentes cepas de SARS-CoV-2, el Centro Nacional de Bioinformación de
Recursos de Nuevos Coronavirus de China de 2019 alineó 77,801 secuencias del genoma del SARS-CoV-2 detectadas a
nivel mundial e identificó un total de 15.018 mutaciones, incluidas 14.824 de un solo nucleótido polimorfismos ( BIGD
) 31. En la proteína S, cuatro alteraciones de aminoácidos, V483A, L455I, F456V y G476S, se encuentran cerca de la
interfaz de unión en el RBD, pero se desconocen sus efectos sobre la unión al receptor del huésped. La alteración
D614G en la subunidad S1 se encontró con mucha más frecuencia que otros sitios de la variante S, y es el marcador de
un subclade principal de SARS-CoV-2 (clado G). Desde marzo de 2020, las variantes del SARS-CoV-2 con G614 en la
proteína S han reemplazado a las variantes D614 originales y se han convertido en la forma dominante que circula a
nivel mundial. En comparación con la variante D614, se encontraron cargas virales más altas en pacientes infectados
con la variante G614, pero los datos clínicos no sugirieron un vínculo significativo entre la alteración D614G y la
gravedad de la enfermedad 32. Los virus pseudotipados que llevan la proteína S con G614 generaron títulos infecciosos
más altos que los virus que llevan la proteína S con D614, lo que sugiere que la alteración puede haber aumentado la
infectividad del SARS-CoV-2 (ref. 32). Sin embargo, los resultados de experimentos in vitro basados en modelos de
pseudovirus pueden no reflejar exactamente la infección natural. Este hallazgo preliminar debería ser validado por más
estudios que utilicen variantes del SARS-CoV-2 de tipo salvaje para infectar diferentes células diana y modelos
animales. También se va a determinar si este cambio de aminoácido potencia la transmisibilidad del virus. Otra
mutación marcadora para la evolución de SARS-CoV-2 es el polimorfismo de un solo nucleótido en la posición de
nucleótido 28144, que da como resultado la sustitución de aminoácidos de Ser por Lys en el residuo 84 de la proteína
ORF8. Esas variantes con esta mutación forman un único subclade etiquetado como 'clade S' 33 , 34. Sin embargo, en la
actualidad, los datos de secuencia disponibles no son suficientes para interpretar la historia de transmisión global
temprana del virus, y los patrones de viaje, los efectos fundadores y las medidas de salud pública también influyen
fuertemente en la propagación de linajes particulares, independientemente de las posibles diferencias biológicas entre
las diferentes variantes del virus. .
Huésped animal y derrame
Los murciélagos son huéspedes naturales importantes de alfacoronavirus y betacoronavirus. El pariente más cercano al
SARS-CoV-2 conocido hasta la fecha es un coronavirus de murciélago detectado en Rhinolophus affinis de la provincia
de Yunnan, China, llamado 'RaTG13', cuya secuencia del genoma de longitud completa es 96,2% idéntica a la del
SARS-CoV-2 ( ref. 11 ). Este virus de murciélago comparte más del 90% de identidad de secuencia con el SARS-CoV-2
en todos los ORF del genoma, incluidos los altamente variables S y ORF8 (ref. 11 ). El análisis filogenético confirma
que el SARS-CoV-2 se agrupa estrechamente con RaTG13 (Fig. 2 ). La alta similitud genética entre el SARS-CoV-2 y
RaTG13 apoya la hipótesis de que el SARS-CoV-2 probablemente se originó en los murciélagos 35. Otro coronavirus
relacionado se ha informado más recientemente en un murciélago Rhinolophus malayanus muestreado en Yunnan. Este
nuevo virus de murciélago, denominado 'RmYN02', es 93,3% idéntico al SARS-CoV-2 en todo el genoma. En el gen
1ab largo , exhibe un 97,2% de identidad con el SARS-CoV-2, que es incluso mayor que para RaTG13 (ref. 28 ).
Además de RaTG13 y RmYN02, el análisis filogenético muestra que bate coronavirus ZC45 y ZXC21 detectaron
previamente en Rhinolophus pusillus murciélagos de este de China también entran en el SARS-CoV-2 linaje del
subgénero Sarbecovirus 36 (Fig. 2). El descubrimiento de diversos coronavirus de murciélagos estrechamente
relacionados con el SARS-CoV-2 sugiere que los murciélagos son posibles reservorios del SARS-CoV-2 (ref. 37 ). Sin
embargo, sobre la base de los hallazgos actuales, la divergencia entre el SARS-CoV-2 y los coronavirus de murciélago
relacionados probablemente represente más de 20 años de evolución de la secuencia, lo que sugiere que estos
coronavirus de murciélago pueden considerarse solo como el probable precursor evolutivo del SARS-CoV- 2 pero no
como progenitor directo del SARS-CoV-2 (ref. 38 ).
Más allá de los murciélagos, los pangolines son otro hospedador de vida silvestre probablemente relacionado con el
SARS-CoV-2. Se han identificado múltiples virus relacionados con el SARS-CoV-2 en tejidos de pangolines malayos
introducidos de contrabando desde el sudeste asiático al sur de China entre 2017 y 2019. Estos virus de pangolines
incautados de forma independiente por las costumbres provinciales de Guangxi y Guangdong pertenecen a dos
sublinajes distintos 39 , 40 , 41 . Las cepas de Guangdong, que fueron aisladas o secuenciadas por diferentes grupos de
investigación a partir de pangolines de contrabando, tienen una identidad de secuencia del 99,8% entre sí 41. Están muy
estrechamente relacionados con el SARS-CoV-2 y presentan una similitud de secuencia del 92,4%. En particular, el
RBD de los coronavirus del pangolín de Guangdong es muy similar al del SARS-CoV-2. El motivo de unión al receptor
(RBM; que es parte del RBD) de estos virus tiene solo una variación de aminoácidos del SARS-CoV-2, y es idéntico al
del SARS-CoV-2 en los cinco residuos críticos para el receptor. encuadernación 40 (Fig. 3b ). En comparación con las
cepas de Guangdong, los coronavirus de pangolín reportados en Guangxi son menos similares al SARS-CoV-2, con una
identidad de secuencia del genoma del 85,5% 39. La repetida aparición de infecciones por coronavirus relacionadas con
el SARS-CoV-2 en pangolines de diferentes eventos de contrabando sugiere que estos animales son posibles huéspedes
de los virus. Sin embargo, a diferencia de los murciélagos, que portan coronavirus de forma saludable, los pangolines
infectados mostraron signos clínicos y cambios histopatológicos, entre ellos neumonía intersticial e infiltración de
células inflamatorias en diversos órganos 40 . Estas anomalías sugieren que es poco probable que los pangolines sean el
reservorio de estos coronavirus, pero es más probable que adquieran los virus después de la propagación de los
huéspedes naturales.
Un hospedador intermedio generalmente juega un papel importante en el brote de coronavirus emergentes derivados de
murciélagos; por ejemplo, civetas de palma para el SARS-CoV y dromedarios para el MERS-CoV. Las cepas de virus
transportadas por estos dos huéspedes intermedios eran casi genéticamente idénticas a los virus correspondientes en los
seres humanos (más del 99% de identidad de secuencia del genoma) 1 . A pesar de un RBD que es virtualmente idéntico
al del SARS-CoV-2, los coronavirus de pangolín conocidos hasta la fecha no tienen más del 92% de identidad genómica
con el SARS-CoV-2 (ref. 42 ). Los datos disponibles son insuficientes para interpretar a los pangolines como el huésped
intermedio del SARS-CoV-2. Hasta ahora, ninguna evidencia ha demostrado que los pangolines estuvieran directamente
involucrados en la aparición del SARS-CoV-2.
Actualmente, nuestro conocimiento sobre el origen animal del SARS-CoV-2 sigue siendo incompleto en gran parte. Los
huéspedes reservorios del virus no se han probado claramente. Se desconoce si el SARS-CoV-2 se transmitió a los
humanos a través de un huésped intermedio y qué animales pueden actuar como su huésped intermedio. La detección de
coronavirus RaTG13, RmYN02 y pangolín implica que diversos coronavirus similares al SARS-CoV-2 están circulando
en la vida silvestre. Además, como estudios previos mostraron la recombinación como el origen potencial de algunos
sarbecovirus como el SARS-CoV, no se puede excluir que la recombinación de ARN viral entre diferentes coronavirus
relacionados esté involucrada en la evolución del SARS-CoV-2. Vigilancia exhaustiva de los virus relacionados con el
SARS-CoV-2 en China, el sudeste asiático y otras regiones dirigidas a los murciélagos.
Además de la vida silvestre, los investigadores investigaron la susceptibilidad de los animales domésticos y de
laboratorio a la infección por SARS-CoV-2. El estudio demostró experimentalmente que el SARS-CoV-2 se replica
eficazmente en gatos y en el tracto respiratorio superior de los hurones, mientras que los perros, cerdos, pollos y patos
no eran susceptibles al SARS-CoV-2 (ref. 43 ). La susceptibilidad de los visones fue documentada por un informe de los
Países Bajos sobre un brote de infección por SARS-CoV-2 en visones de granja. Aunque los síntomas en la mayoría de
los visones infectados fueron leves, algunos desarrollaron dificultad respiratoria grave y murieron de neumonía
intersticial 44. Tanto las pruebas virológicas como las serológicas encontraron evidencia de infección natural por SARS-
CoV-2 en dos perros de hogares con casos humanos de COVID-19 en Hong Kong, pero los perros parecían
asintomáticos 45 . Otro estudio serológico detectó anticuerpos neutralizantes del SARS-CoV-2 en muestras de suero de
gato recolectadas en Wuhan después del brote de COVID-19, proporcionando evidencia de infección por SARS-CoV-2
en poblaciones de gatos en Wuhan, aunque el potencial de transmisión del SARS-CoV-2 de gatos a humanos es
actualmente incierto 46 .
Uso de receptores y patogenia
El SARS-CoV-2 usa el mismo receptor que el SARS-CoV, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) 11 , 47 .
Además de la ECA2 humana (hACE2), el SARS-CoV-2 también reconoce la ECA2 del cerdo, hurón, mono rhesus,
algalia, gato, pangolín, conejo y perro 11 , 43 , 48 , 49. El amplio uso de receptores de SARS-CoV-2 implica que puede
tener una amplia gama de huéspedes, y la variada eficiencia del uso de ACE2 en diferentes animales puede indicar sus
diferentes susceptibilidades a la infección por SARS-CoV-2. La subunidad S1 de un coronavirus se divide además en
dos dominios funcionales, un dominio N-terminal y un dominio C-terminal. Los análisis estructurales y bioquímicos
identificaron una región de 211 aminoácidos (aminoácidos 319-529) en el dominio C-terminal S1 del SARS-CoV-2
como el RBD, que tiene un papel clave en la entrada del virus y es el objetivo de los anticuerpos neutralizantes 50 , 51
(Figura 3a). El RBM media el contacto con el receptor ACE2 (aminoácidos 437-507 de la proteína S del SARS-CoV-2),
y esta región en el SARS-CoV-2 difiere de la del SARS-CoV en los cinco residuos críticos para la unión del ACE2, a
saber Y455L, L486F, N493Q, D494S y T501N 52 (Fig. 3b , c ). Debido a estos cambios de residuos, la interacción del
SARS-CoV-2 con su receptor estabiliza los dos puntos calientes de unión al virus en la superficie de hACE2 (ref. 50 )
(Fig. 3d ). Además, un motivo de cuatro residuos en el RBM del SARS-CoV-2 (aminoácidos 482-485: GVEG) da como
resultado una conformación más compacta de su cresta de unión a hACE2 que en el SARS-CoV y permite un mejor
contacto con el N- hélice terminal del hACE2 (ref. 50). Los datos bioquímicos confirmaron que las características
estructurales del SARS-CoV-2 RBD han fortalecido su afinidad de unión a hACE2 en comparación con la del SARS-
CoV 50 , 52 , 53 .
De manera similar a otros coronavirus, el SARS-CoV-2 necesita un procesamiento proteolítico de la proteína S para
activar la ruta endocítica. Se ha demostrado que las proteasas del huésped participan en la escisión de la proteína S y
activan la entrada de SARS-CoV-2, incluida la proteasa serina proteasa 2 transmembrana (TMPRSS2), catepsina L y
furina 47 , 54 , 55 . Los datos de secuenciación de ARN unicelular mostraron que TMPRSS2 se expresa en gran medida en
varios tejidos y sitios del cuerpo y se coexpresa con ACE2 en las células epiteliales nasales, los pulmones y las ramas
bronquiales, lo que explica parte del tropismo tisular del SARS-CoV-2 (refs 56 , 57). Los ensayos de entrada de
pseudovirus SARS-CoV-2 revelaron que TMPRSS2 y catepsina L tienen efectos acumulativos con furina en la
activación de la entrada de virus 55 . El análisis de la estructura de microscopía crioelectrónica de la proteína SARS-
CoV-2 S reveló que su RBD se encuentra principalmente en el estado acostado, mientras que la proteína SARS-CoV S
asume estados conformacionales igualmente de pie y acostado 50 , 51 , 58 , 59 . Una conformación acostada de la proteína
SARS-CoV-2 S puede no estar a favor de la unión del receptor, pero es útil para la evasión inmunitaria 55 .
La patogenia de la infección por SARS-CoV-2 en humanos se manifiesta como síntomas leves de insuficiencia
respiratoria grave. Al unirse a las células epiteliales en el tracto respiratorio, el SARS-CoV-2 comienza a replicarse y
migrar hacia las vías respiratorias y entra en las células epiteliales alveolares de los pulmones. La rápida replicación del
SARS-CoV-2 en los pulmones puede desencadenar una fuerte respuesta inmunitaria. El síndrome de tormenta de
citocinas causa síndrome de dificultad respiratoria aguda e insuficiencia respiratoria, que se considera la principal causa
de muerte en pacientes con COVID-19 (refs 60 , 61 ). Los pacientes de mayor edad (> 60 años) y con enfermedades
graves preexistentes tienen mayor riesgo de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria aguda y muerte 62 , 63 , 64
(fig. 4 ). También se ha informado insuficiencia orgánica múltiple en algunos casos de COVID-19 9 , 13 , 65 .
Fig.4: Características clínicas de COVID-19.
Los síntomas típicos de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) son fiebre, tos seca y fatiga y, en
casos más graves, disnea. Muchas infecciones, en particular en niños y adultos jóvenes, son asintomáticas,
mientras que las personas mayores y / o las personas con comorbilidades tienen un mayor riesgo de
enfermedad grave, insuficiencia respiratoria y muerte. El período de incubación es de ~ 5 días, la
enfermedad grave generalmente se desarrolla ~ 8 días después del inicio de los síntomas y la
enfermedad crítica y la muerte ocurren a los ~ 16 días. SDRA, síndrome de dificultad respiratoria aguda;
Unidad de cuidados intensivos.
Los cambios histopatológicos en pacientes con COVID-19 ocurren principalmente en los pulmones. Los análisis
histopatológicos mostraron daño alveolar difuso bilateral, formación de membranas hialinas, descamación de
neumocitos y depósitos de fibrina en pulmones de pacientes con COVID-19 grave. También se mostró inflamación
exudativa en algunos casos. Los ensayos de inmunohistoquímica detectaron el antígeno del SARS-CoV-2 en la vía aérea
superior, el epitelio bronquiolar y el epitelio de las glándulas submucosas, así como en neumocitos tipo I y tipo II,
macrófagos alveolares y membranas hialinas en los pulmones 13 , 60 , 66 , 67 .
Los modelos animales utilizados para estudiar la patogénesis de la infección por SARS-CoV-2 incluyen primates no
humanos (macacos rhesus, monos cynomolgus, titíes y monos verdes africanos), ratones (ratones de tipo salvaje (con
virus adaptado al ratón) y humanos ACE2 -transgénicos o ratones humanos ACE2 -knock-in), hurones y hámsteres
dorados 43 , 48 , 68 , 69 , 70 , 71 , 72 , 73 , 74 . En modelos animales de primates no humanos, la mayoría de las especies
muestran características clínicas similares a las de los pacientes con COVID-19, incluida la diseminación del virus, la
replicación del virus y las respuestas del huésped a la infección por SARS-CoV-2 69, 72 , 73 . Por ejemplo, en el modelo
de macaco rhesus, se detectaron altas cargas virales en las vías respiratorias superiores e inferiores. Se observaron
neumonía intersticial viral aguda y respuestas inmunes humorales y celulares 48 , 75 . Además, la diseminación
prolongada del virus alcanzó su punto máximo temprano en el curso de la infección en macacos asintomáticos 69 , y los
monos viejos mostraron una neumonía intersticial más grave que los monos jóvenes 76 , que es similar a lo que se
observa en pacientes con COVID-19. En humanos ACE2-Ratones transgénicos infectados con SARS-CoV-2, estaba
presente una neumonía intersticial típica, y se observaron antígenos virales principalmente en las células epiteliales
bronquiales, macrófagos y epitelios alveolares. Algunos ratones humanos transgénicos ACE2 incluso murieron después
de la infección 70 , 71 . En ratones de tipo ancho, en el pase 6 se generó una cepa adaptada al ratón del SARS-CoV-2 con
la alteración N501Y en el RBD de la proteína S. Se encontró neumonía intersticial y respuestas inflamatorias en ratones
jóvenes y ancianos después de la infección con el cepa 74 adaptada al ratón . Hámsters dorados también mostraron
síntomas típicos después de ser infectada con SARS-CoV-2 (ref. 77). En otros modelos animales, incluidos gatos y
hurones, el SARS-CoV-2 podría replicarse de manera eficiente en el tracto respiratorio superior pero no indujo síntomas
clínicos graves 43 , 78 . Como se observó transmisión por contacto directo y aire en hurones y hámsteres infectados, estos
animales podrían usarse para modelar diferentes modos de transmisión de COVID-19 (refs 77 , 78 , 79 ). Los modelos
animales ofrecen información importante para comprender la patogenia de la infección por SARS-CoV-2 y la dinámica
de transmisión de SARS-CoV-2, y son importantes para evaluar la eficacia de las terapias antivirales y las vacunas.
Características clínicas y epidemiológicas
Parece que todas las edades de la población son susceptibles a la infección por SARS-CoV-2, y la edad media de
infección es de alrededor de 50 años 9 , 13 , 60 , 80 , 81 . Sin embargo, las manifestaciones clínicas difieren con la edad. En
general, los hombres mayores (> 60 años) con comorbilidades tienen más probabilidades de desarrollar una enfermedad
respiratoria grave que requiera hospitalización o incluso morir, mientras que la mayoría de los jóvenes y los niños solo
tienen enfermedades leves (no neumonía o neumonía leve) o son asintomático 9 , 81 , 82. En particular, el riesgo de
enfermedad no fue mayor para las mujeres embarazadas. Sin embargo, se reportó evidencia de transmisión
transplacentaria del SARS-CoV-2 de una madre infectada a un recién nacido, aunque fue un caso aislado 83 , 84 . En caso
de infección, los síntomas más comunes son fiebre, fatiga y tos seca 13 , 60 , 80 , 81 . Los síntomas menos comunes
incluyen producción de esputo, dolor de cabeza, hemoptisis, diarrea, anorexia, dolor de garganta, dolor en el pecho,
escalofríos y náuseas y vómitos en estudios de pacientes en China 13 , 60 , 80 , 81 . Los pacientes italianos también
informaron trastornos del gusto y del olfato autoinformados85 . La mayoría de las personas mostraron signos de
enfermedades después de un período de incubación de 1 a 14 días (más comúnmente alrededor de 5 días), y la disnea y
la neumonía se desarrollaron dentro de una mediana de 8 días desde el inicio de la enfermedad 9 .
En un reporte de 72,314 casos en China, el 81% de los casos fueron clasificados como leves, el 14% fueron casos
severos que requirieron ventilación en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y un 5% fueron críticos (es decir, los
pacientes tenían insuficiencia respiratoria). , shock séptico y / o disfunción o fallo multiorgánico) 9 , 86 . Al ingreso, la
opacidad en vidrio deslustrado fue el hallazgo radiológico más común en la tomografía computarizada (TC) de tórax 13 ,
60 , 80 , 81
. La mayoría de los pacientes también desarrollaron una linfopenia marcada, similar a la observada en pacientes
con SARS y MERS, y los no sobrevivientes desarrollaron linfopenia más severa con el tiempo 13 , 60 , 80 , 81.. En
comparación con los pacientes que no estaban en la UCI, los pacientes en la UCI tenían niveles más altos de citocinas en
plasma, lo que sugiere un proceso inmunopatológico causado por una tormenta de citocinas 60 , 86 , 87 . En esta cohorte
de pacientes, alrededor del 2,3% de las personas murieron en una mediana de tiempo de 16 días desde el inicio de la
enfermedad 9 , 86 . Los hombres mayores de 68 años tenían un mayor riesgo de insuficiencia respiratoria, lesión cardíaca
aguda e insuficiencia cardíaca que condujo a la muerte, independientemente de los antecedentes de enfermedad
cardiovascular 86 (fig. 4 ). La mayoría de los pacientes se recuperaron lo suficiente como para ser dados de alta en 2
semanas 9 , 80 (fig. 4 ).
La transmisión temprana de SARS-CoV-2 en Wuhan en diciembre de 2019 se vinculó inicialmente con el mercado
mayorista de mariscos de Huanan, y se sugirió como la fuente del brote 9 , 22 , 60 . Sin embargo, la transmisión
comunitaria podría haber ocurrido antes de ese 88 . Posteriormente, la transmisión continua de persona a persona
propagó el brote 9 . En general, se acepta que el SARS-CoV-2 es más transmisible que el SARS-CoV y el MERS-CoV;
sin embargo, la determinación de un número de reproducción exacto (R0) para COVID-19 aún no es posible, ya que
muchas infecciones asintomáticas no pueden explicarse con precisión en esta etapa 89. Recientemente se ha propuesto
un R0 estimado de 2.5 (que varía de 1.8 a 3.6) para el SARS-CoV-2, en comparación con 2.0-3.0 para el SARS-CoV 90 .
En particular, la mayor parte de la transmisión de persona a persona del SARS-CoV-2 en las primeras etapas de China se
produjo en grupos familiares, y en otros países también se produjeron grandes brotes en otros entornos, como
comunidades de trabajadores migrantes, mataderos y plantas empacadoras de carne, lo que indica la necesidad de aislar
a las personas infectadas 9 , 12 , 91 , 92 , 93 . La transmisión nosocomial no fue la principal fuente de transmisión en China
debido a la implementación de medidas de control de infecciones en entornos clínicos 9. Por el contrario, se informó un
alto riesgo de transmisión nosocomial en algunas otras áreas. Por ejemplo, un estudio de cohorte en Londres reveló que
el 44% de los trabajadores de atención médica de primera línea de un hospital estaban infectados con SARS-CoV-2 (ref.
94
).
La alta transmisibilidad del SARS-CoV-2 puede atribuirse a las características virológicas únicas del SARS-CoV-2. La
transmisión del SARS-CoV se produjo principalmente después del inicio de la enfermedad y alcanzó su punto máximo
después de la gravedad de la enfermedad 95 . Sin embargo, la carga viral del SARS-CoV-2 en las muestras de las vías
respiratorias superiores ya era más alta durante la primera semana de síntomas y, por tanto, el riesgo de diseminación del
virus faríngeo era muy alto al comienzo de la infección 96 , 97 . Se postuló que las infecciones indocumentadas podrían
representar el 79% de los casos documentados debido a la alta transmisibilidad del virus durante la enfermedad leve o el
período asintomático 89. Un paciente con COVID-19 propaga virus en gotitas de líquido durante el habla. Sin embargo,
también se pueden visualizar partículas más pequeñas y mucho más numerosas conocidas como partículas de aerosol,
que podrían permanecer en el aire durante mucho tiempo y luego penetrar profundamente en los pulmones cuando las
inhala otra persona 98 , 99 , 100 . También se observó transmisión aérea en los experimentos con hurones mencionados
anteriormente. Los hurones infectados con SARS-CoV-2 diseminan virus en lavados nasales, saliva, orina y heces hasta
8 días después de la infección, y algunos hurones ingenuos con solo contacto indirecto dieron positivo para ARN viral,
lo que sugiere transmisión aérea 78. Además, también se documentó la transmisión del virus a través de la superficie
ocular y la presencia prolongada de ARN viral del SARS-CoV-2 en muestras fecales 101 , 102 . Los coronavirus pueden
persistir en superficies inanimadas durante días, lo que también podría ser el caso del SARS-CoV-2 y podría suponer un
riesgo prolongado de infección 103 . Estos hallazgos explican la rápida propagación geográfica de COVID-19, y las
intervenciones de salud pública para reducir la transmisión proporcionarán beneficios para mitigar la epidemia, como ha
demostrado ser exitoso en China y varios otros países, como Corea del Sur 89 , 104 , 105 .
Diagnóstico
El diagnóstico temprano es crucial para controlar la propagación de COVID-19. La detección molecular del ácido
nucleico del SARS-CoV-2 es el estándar de oro. Muchos kits de detección de ácidos nucleicos virales que se dirigen a
los genes ORF1b (incluido RdRp), N, E o S están disponibles comercialmente 11 , 106 , 107 , 108 , 109 . El tiempo de
detección varía de varios minutos a horas dependiendo de la tecnología 106 , 107 , 109 , 110 , 111. La detección molecular
puede verse afectada por muchos factores. Aunque el SARS-CoV-2 se ha detectado a partir de una variedad de fuentes
respiratorias, como frotis de garganta, saliva orofaríngea posterior, frotis nasofaríngeos, esputo y líquido bronquial, la
carga viral es mayor en las muestras de las vías respiratorias inferiores 11 , 96 , 112 , 113 , 114 , 115 . Además, también se
encontró ácido nucleico viral en muestras del tracto intestinal o de sangre incluso cuando las muestras respiratorias
fueron negativas 116 . Por último, la carga viral ya puede caer desde su nivel máximo al inicio de la enfermedad 96 , 97.
En consecuencia, los falsos negativos pueden ser comunes cuando se usan hisopos orales, por lo que deben adoptarse
múltiples métodos de detección para confirmar un diagnóstico de COVID-19 117 , 118 . Por tanto, se utilizaron otros
métodos de detección para superar este problema. La TC de tórax se utilizó para identificar rápidamente a un paciente
cuando la capacidad de detección molecular estaba sobrecargada en Wuhan. Los pacientes con COVID-19 mostraron
características típicas en la TC inicial, incluidas opacidades bilaterales en vidrio deslustrado multilobar con distribución
periférica o posterior 118 , 119 . Por lo tanto, se ha sugerido que la tomografía computarizada combinada con pruebas de
hisopo repetidas debe usarse para personas con alta sospecha clínica de COVID-19 pero que dan negativo en la
detección inicial de ácido nucleico 118. Finalmente, las pruebas serológicas del SARS-CoV-2 que detectan anticuerpos
contra la proteína N o S podrían complementar el diagnóstico molecular, particularmente en las fases tardías después del
inicio de la enfermedad o para estudios retrospectivos 116 , 120 , 121 . Sin embargo, el alcance y la duración de las
respuestas inmunitarias aún no están claros, y las pruebas serológicas disponibles difieren en su sensibilidad y
especificidad, todas las cuales deben tenerse en cuenta cuando uno se decide por las pruebas serológicas e interpreta sus
resultados o potencialmente en la prueba futura. para las respuestas de las células T.
Terapéutica
Hasta la fecha, no existen terapias eficaces generalmente probadas para COVID-19 o antivirales contra el SARS-CoV-2,
aunque algunos tratamientos han mostrado algunos beneficios en ciertas subpoblaciones de pacientes o para ciertos
puntos finales (ver más adelante). Los investigadores y los fabricantes están realizando ensayos clínicos a gran escala
para evaluar varias terapias para COVID-19. Al 2 de octubre de 2020, había alrededor de 405 medicamentos
terapéuticos en desarrollo para COVID-19 y casi 318 en ensayos clínicos en humanos ( vacuna COVID-19 y rastreador
terapéutico ). En las siguientes secciones, resumimos las posibles terapias contra el SARS-CoV-2 sobre la base de la
experiencia y los datos clínicos publicados.
Inhibición de la entrada de virus
El SARS-CoV-2 usa ACE2 como receptor y proteasas humanas como activadores de entrada; posteriormente fusiona la
membrana viral con la membrana celular y logra la invasión. Por lo tanto, los medicamentos que interfieren con la
entrada pueden ser un tratamiento potencial para COVID-19. Umifenovir (Arbidol) es un fármaco aprobado en Rusia y
China para el tratamiento de la influenza y otras infecciones virales respiratorias. Puede apuntar a la interacción entre la
proteína S y ACE2 e inhibir la fusión de membranas (Fig. 5 ). Los experimentos in vitro mostraron que tiene actividad
contra el SARS-CoV-2, y los datos clínicos actuales revelaron que puede ser más eficaz que lopinavir y ritonavir en el
tratamiento de COVID-19 (refs 122 , 123). Sin embargo, otros estudios clínicos mostraron que umifenovir podría no
mejorar el pronóstico o acelerar el aclaramiento del SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19 leve a moderado (refs 124
, 125
). Sin embargo, algunos ensayos clínicos en curso están evaluando su eficacia para el tratamiento con COVID-19.
El mesilato de camostat está aprobado en Japón para el tratamiento de la pancreatitis y la esofagitis por reflujo
posoperatoria. Estudios anteriores demostraron que puede evitar que el SARS-CoV ingrese a las células bloqueando la
actividad de TMPRSS2 y proteger a los ratones de una infección letal con el SARS-CoV en un modelo de ratón
patógeno (ratones de tipo salvaje infectados con una cepa de SARS-CoV adaptada al ratón) 126 , 127 . Recientemente, un
estudio reveló que el mesilato de camostat bloquea la entrada de SARS-CoV-2 en las células pulmonares humanas.47 .
Por lo tanto, puede ser un fármaco antivírico potencial contra la infección por SARS-CoV-2, aunque hasta ahora no hay
suficientes datos clínicos que respalden su eficacia.
Fig. 5: Replicación del SARS-CoV-2 y posibles dianas terapéuticas.
Los posibles antivirales se dirigen a los diferentes pasos de la replicación del coronavirus 2 (SARS-CoV-2)
del síndrome respiratorio agudo severo, que van desde la unión, entrada y fusión del receptor hasta la
replicación. Además, los fármacos inmunomoduladores y basados en inmunoglobulinas también son
agentes terapéuticos potenciales. Tenga en cuenta que hasta ahora faltan datos sólidos sobre la eficacia
clínica de la mayoría de estos tratamientos. 3CLpro, proteasa similar a 3C; ACE2, enzima convertidora de
angiotensina 2; CR3022, un anticuerpo monoclonal humano específico de SARS-CoV; E, proteína de la
envoltura; EK1C4, lipopéptido derivado de EK1 que es un inhibidor de fusión de pan-coronavirus que se
dirige al dominio HR1 de la proteína de pico; RE, retículo endoplásmico; ARNg, ARN genómico; HR2P,
péptidos derivados de la repetición 2 de heptada de la proteína de pico de SARS-CoV-2; IL-6,
interleucina-6; ISG, gen estimulado por interferón; M, proteína de membrana; RdRp, ARN polimerasas
dependientes de ARN; sgRNA, ARN subgenómico; S, proteína de pico; TMPRSS2, proteasa
transmembrana serina proteasa 2.
La cloroquina y la hidroxicloroquina son otros fármacos potenciales pero controvertidos que interfieren con la entrada
del SARS-CoV-2. Se han utilizado en la prevención y el tratamiento de la malaria y enfermedades autoinmunes,
incluido el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Pueden inhibir la glicosilación de los receptores
celulares e interferir con la unión del virus al receptor del huésped, así como aumentar el pH endosómico e inhibir la
fusión de membranas. Actualmente, no se ha alcanzado un consenso científico sobre su eficacia en el tratamiento de
COVID-19. Algunos estudios demostraron que pueden inhibir la infección por SRAS-CoV-2 in vitro, pero los datos
clínicos son insuficientes 128 , 129. Dos estudios clínicos no indicaron asociación con las tasas de muerte en pacientes que
recibieron cloroquina o hidroxicloroquina en comparación con aquellos que no recibieron el fármaco e incluso
sugirieron que puede aumentar el riesgo de muerte ya que se encontró un mayor riesgo de paro cardíaco en los pacientes
tratados 130 , 131 . El 15 de junio de 2020, debido a los efectos secundarios observados en los ensayos clínicos, la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) revocó la autorización de uso de emergencia para
la cloroquina y la hidroxicloroquina para el tratamiento de COVID-19. Otra estrategia terapéutica potencial es bloquear
la unión de la proteína S a ACE2 a través de hACE2 recombinante soluble, anticuerpos monoclonales específicos o
inhibidores de fusión que se dirigen a la proteína S del SARS-CoV-2 S 132 , 133 ,134 (Figura 5 ). La seguridad y eficacia
de estas estrategias deben evaluarse en futuros ensayos clínicos.
Inhibición de la replicación del virus.
Los inhibidores de la replicación incluyen remdesivir (GS-5734), favilavir (T-705), ribavirina, lopinavir y ritonavir. A
excepción de lopinavir y ritonavir, que inhiben 3CLpro, los otros tres se dirigen todos a RdRp 128 , 135 (Fig. 5 ).
Remdesivir ha mostrado actividad contra el SARS-CoV-2 in vitro e in vivo 128 , 136 . Un estudio clínico reveló una
menor necesidad de la ayuda del oxígeno en pacientes con COVID-19 (ref. 137). Los resultados preliminares del ensayo
clínico Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT) del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas
(NIAID) informaron que el remdesivir puede acortar el tiempo de recuperación en adultos hospitalizados con COVID-
19 en un par de días en comparación con el placebo. pero la diferencia en la mortalidad no fue estadísticamente
significativa 138 . La FDA ha emitido una autorización de uso de emergencia para remdesivir para el tratamiento de
pacientes hospitalizados con COVID-19 grave. También es la primera opción aprobada por la Unión Europea para el
tratamiento de adultos y adolescentes con neumonía que requieren oxígeno suplementario. Varios ensayos clínicos
internacionales de fase III continúan evaluando la seguridad y eficacia de remdesivir para el tratamiento de COVID-19.
El favilavir (T-705), que es un fármaco antiviral desarrollado en Japón para tratar la influenza, ha sido aprobado en
China, Rusia e India para el tratamiento del COVID-19. Un estudio clínico en China mostró que el favilavir redujo
significativamente los signos de mejora de los signos de la enfermedad en las imágenes del tórax y acortó el tiempo
hasta la eliminación viral 139 . Un informe preliminar en Japón mostró tasas de mejoría clínica del 73,8% y 87,8% desde
el inicio de la terapia con favilavir en pacientes con COVID-19 leve a los 7 y 14 días, respectivamente, y del 40,1% y
60,3% en pacientes con COVID-19 grave. a los 7 y 14 días, respectivamente 140. Sin embargo, este estudio no incluyó
un brazo de control y la mayoría de los ensayos de favilavir se basaron en un tamaño de muestra pequeño. Para una
evaluación más confiable de la efectividad de favilavir para el tratamiento de COVID-19, se deben realizar ensayos
controlados aleatorios a gran escala.
Se informó que lopinavir y ritonavir tienen actividad inhibidora in vitro contra el SARS-CoV y MERS-CoV 141 , 142 .
Por sí sola, la combinación de lopinavir y ritonavir tuvo poco beneficio terapéutico en pacientes con COVID-19, pero
pareció más eficaz cuando se usó en combinación con otros fármacos, como ribavirina e interferón beta-1b 143 , 144 . El
ensayo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), un programa nacional de ensayos clínicos en el
Reino Unido, ha interrumpido el tratamiento con lopinavir y ritonavir ya que no se observó ningún efecto beneficioso
significativo en un ensayo aleatorizado establecido en marzo de 2020 con un total de 1596 pacientes. 145. Sin embargo,
otros ensayos clínicos en diferentes fases aún están en curso en otros lugares.
Agentes inmunomoduladores
El SARS-CoV-2 desencadena una fuerte respuesta inmune que puede causar el síndrome de tormenta de citocinas 60 , 61 .
Por tanto, los agentes inmunomoduladores que inhiben la respuesta inflamatoria excesiva pueden ser una terapia
complementaria potencial para COVID-19. La dexametasona es un corticosteroide que se usa a menudo en una amplia
gama de afecciones para aliviar la inflamación a través de sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores.
Recientemente, el ensayo RECOVERY encontró que la dexametasona redujo la mortalidad en aproximadamente un
tercio en pacientes hospitalizados con COVID-19 que recibieron ventilación mecánica invasiva y en un quinto en
pacientes que recibieron oxígeno. Por el contrario, no se encontró beneficio en pacientes sin asistencia respiratoria 146 .
Tocilizumab y sarilumab, dos tipos de anticuerpos específicos del receptor de interleucina-6 (IL-6) que se usaban
anteriormente para tratar varios tipos de artritis, incluida la artritis reumatoide y el síndrome de liberación de citocinas,
demostraron eficacia en el tratamiento del COVID-19 grave al atenuar la tormenta de citocinas en un pequeño ensayo no
controlado 147 . Bevacizumab es un medicamento contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que podría
reducir potencialmente el edema pulmonar en pacientes con COVID-19 grave. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal
específico que inhibe la proteína del complemento proinflamatorio C5. Los resultados preliminares mostraron que
indujo una caída de los marcadores inflamatorios y los niveles de proteína C reactiva, lo que sugiere su potencial para
ser una opción para el tratamiento del COVID-19 grave (ref. 148 ).
La respuesta al interferón es una de las principales defensas inmunitarias innatas contra la invasión de virus. Los
interferones inducen la expresión de diversos genes estimulados por interferón, que pueden interferir con cada paso de la
replicación del virus. Estudios anteriores identificaron a los interferones de tipo I como un candidato terapéutico
prometedor para el SARS 149 . Los datos in vitro mostraron que el SARS-CoV-2 es incluso más sensible a los
interferones de tipo I que el SARS-CoV, lo que sugiere la eficacia potencial de los interferones de tipo I en el
tratamiento temprano de COVID-19 (ref. 150 ). En China, la inhalación de vapor de interferón-α está incluida en la guía
de tratamiento de COVID-19 151. Se están realizando ensayos clínicos en todo el mundo para evaluar la eficacia de
diferentes terapias con interferones, ya sea solos o en combinación con otros agentes 152 .
Terapia de inmunoglobulina
El tratamiento con plasma de convalecencia es otra terapia complementaria potencial para COVID-19. Los hallazgos
preliminares han sugerido una mejoría en el estado clínico después del tratamiento 153 , 154 . La FDA ha proporcionado
una guía para el uso de plasma de convalecencia COVID-19 bajo una solicitud de nuevo fármaco en investigación de
emergencia. Sin embargo, este tratamiento puede tener efectos adversos al provocar una intensificación de la infección
mediada por anticuerpos, lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión y reacciones alérgicas a la transfusión.
La terapia con anticuerpos monoclonales es una inmunoterapia eficaz para el tratamiento de algunas infecciones virales
en pacientes seleccionados. Estudios recientes informaron anticuerpos monoclonales específicos que neutralizan la
infección por SARS-CoV-2 in vitro e in vivo 155 , 156 , 157 , 158. En comparación con el plasma convaleciente, que tiene
una disponibilidad limitada y no se puede amplificar, los anticuerpos monoclonales se pueden desarrollar en cantidades
mayores para cumplir con los requisitos clínicos. Por lo tanto, brindan la posibilidad de tratamiento y prevención de
COVID-19. Los epítopos neutralizantes de estos anticuerpos monoclonales también ofrecen información importante
para el diseño de vacunas. Sin embargo, el alto costo y la capacidad limitada de fabricación, así como el problema de la
biodisponibilidad, pueden restringir la amplia aplicación de la terapia con anticuerpos monoclonales.
Vacunas
La vacunación es el método más eficaz para una estrategia a largo plazo para la prevención y el control de COVID-19
en el futuro. Se están desarrollando muchas plataformas de vacunas diferentes contra el SARS-CoV-2, cuyas estrategias
incluyen vectores recombinantes, ADN, ARNm en nanopartículas lipídicas, virus inactivados, virus vivos atenuados y
subunidades de proteínas 159 , 160 , 161 . Al 2 de octubre de 2020, se habían notificado aproximadamente 174 candidatos a
vacunas para COVID-19 y 51 se encontraban en ensayos clínicos en humanos (vacuna COVID-19 y rastreador
terapéutico). Muchos de estos candidatos a vacunas se encuentran en pruebas de fase II y algunos ya han avanzado a
ensayos de fase III. Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase II de una vacuna de adenovirus de tipo
5 con vectores que expresa la proteína SARS-CoV-2 S, desarrollado por CanSino Biologicals y la Academia de Ciencias
Médicas Militares de China, en 603 voluntarios adultos en Wuhan. La vacuna ha demostrado ser segura e indujo una
considerable respuesta inmunitaria humoral y celular en la mayoría de los receptores después de una sola inmunización
162
. Otra vacuna vectorizada, ChAdOx1, fue desarrollada sobre la base del adenovirus de chimpancé por la Universidad
de Oxford. En un ensayo aleatorizado controlado de fase I / II, indujo anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2
en los 1.077 participantes después de una segunda dosis de vacuna, mientras que su perfil de seguridad también fue
aceptable 163 . El NIAID y Moderna fabricaron conjuntamente el ARNm-1273, un candidato a vacuna de ARNm
formulado con nanopartículas lipídicas que codifica la proteína de prefusión estabilizada SARS-CoV-2 S. Su
inmunogenicidad ha sido confirmada por un ensayo de fase I en el que se indujeron fuertes respuestas de anticuerpos
neutralizantes de una manera dependiente de la dosis y aumentaron después de una segunda dosis 164. En cuanto a las
vacunas inactivadas, se ha informado de un ensayo exitoso de fase I / II con 320 participantes en China. La vacuna de
virus completo COVID-19 tuvo una baja tasa de reacciones adversas e indujo eficazmente la producción de anticuerpos
neutralizantes 165 . La seguridad e inmunogenicidad verificadas respaldan el avance de estas vacunas candidatas a

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29/1/2021 Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19 | Nature Reviews Microbiology

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Artículo de revisión Publicado: 06 octubre 2020

Características de SARS-CoV-2 y COVID-19

Nature Reviews Microbiology ( 2020 )

149k Accesos 19 citas 615 Altmétrico Métrica

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) es un coronavirus altamente transmisible y

Fig. 1: Cronología de los eventos clave del brote de COVID-19.

Genómica, filogenia y taxonomía

Fig. 3: Diferencias clave en la proteína de pico del SARS-CoV-2 y coronavirus relacionados.

Huésped animal y derrame

Uso de receptores y patogenia

Fig.4: Características clínicas de COVID-19.

Características clínicas y epidemiológicas

Inhibición de la entrada de virus

Fig. 5: Replicación del SARS-CoV-2 y posibles dianas terapéuticas.

Inhibición de la replicación del virus.

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