Sinapsis Dinamica - En.es

Neurona
Perspectiva
La sinapsis dinámica
Daniel Choquet 1 , 2 , * y Antoine Triller 3 , 4 , 5 , 6 , *
1 Instituto Interdisciplinario de Neurociencias, CNRS, UMR 5297, 146 rue Léo Saignat, 33077 Burdeos, Francia
2 IINS, Universidad de Burdeos, Burdeos, Francia
3 Ecole Normale Supérieure, Instituto de Biología de la Ecole Normale Supérieure (IBENS), París, F-75005, Francia
4 Inserm U1024, París, F-75005, Francia
5 CNRS 8197, París, F-75005, Francia
6 Paris Sciences et Lettres Research University, Paris, F-75005, Francia
* Correspondencia: dchoquet@u-bordeaux2.fr (CORRIENTE CONTINUA), antoine.triller@ens.fr (A)

http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2013.10.013
El constante movimiento dinámico de las sinapsis y sus componentes ha surgido en las últimas décadas como una característica clave de la transmisión
sináptica y su plasticidad. Los movimientos de proteínas intramoleculares impulsan cambios de conformación importantes para transformar la unión del
transmisor en señalización. Los reordenamientos citoesqueléticos constantes potencian los movimientos de forma de sinapsis. El tráfico vesicular antes y
después de la sinapsis subyace en la liberación del transmisor y el tráfico del receptor entre la superficie celular y los compartimentos intracelulares,
respectivamente. El movimiento del receptor en el plano de la membrana plasmática por el movimiento de difusión browniano con energía térmica y el
atrapamiento reversible por interacciones receptor-andamio ha surgido como el mecanismo principal para organizar dinámicamente la membrana
sináptica en dominios a nanoescala.
Introducción: las sinapsis son elementos organizados dinámicamente número invariante de receptores. La plasticidad dependiente de la actividad de la
transmisión sináptica se reconoció temprano como una propiedad clave de la función
Nuestra visión de la organización de las sinapsis ha evolucionado durante las últimas cerebral que probablemente subyace al aprendizaje y la memoria ( Bliss y Lomo, 1973 ).
dos décadas desde la de un elemento cableado construido para una transmisión Luego se atribuyó a cambios presinápticos en la eficacia de la liberación de
electroquímica rápida hasta la de un orgánulo dinámico multiescala cuya función está neurotransmisores ( Bear y Malenka, 1994; Bliss y Collingridge, 1993; Enoki y col., 2009;
íntimamente ligada al movimiento de sus componentes individuales en el espacio y el Lisman, 2003 ) oa cambios postsinápticos en las propiedades biofísicas de los receptores
tiempo. Por lo tanto, la comunidad neuronal C La ación debe verse como un proceso como conductancia o probabilidad abierta ( Banke y col., 2000; Derkach y col., 1999;
dinámico derivado de la integración del movimiento de elementos sinápticos en las Scannevin y Huganir, 2000 ). Entonces se pensó que los receptores de neurotransmisores
escalas intramolecular, intermolecular y subcelular. eran estables en las sinapsis, y que permanecían atrapados durante aproximadamente la
vida útil de la proteína; es decir, de días a semanas. Se creía que esta estabilidad
Tras la propuesta de Cajal de la discontinuidad entre células neuronales ( Ramón y explicaba la robustez de la transmisión sináptica y la estabilidad de los recuerdos,
Cajal, 1904 ) y las demostraciones de que las células nerviosas se comunican a través aunque Lynch y Baudry plantearon la hipótesis inicial de que algunas formas de memoria
de uniones especializadas llamadas sinapsis ( Foster y Sherrington, 1897 ), la primera podrían codificarse mediante un cambio en el número de receptores de glutamato ( Lynch
dinámica de los componentes sinápticos se destacó a nivel de la presinapsis a través y Baudry, 1984 ).
del descubrimiento de que la neurotransmisión se basa en la fusión de vesículas
llenas de transmisor con la membrana presináptica. La importancia del tráfico de
membranas para la función de la presinapsis se reforzó aún más mediante la Y, sin embargo, incluso en este momento, hubo indicios de otros campos de
identificación de la vía endocítica complementaria que permite que las vesículas se investigación, como los biólogos celulares, de que la sinapsis era más dinámica que esta
reciclen después de su fusión ( Heuser y Reese, 1973 ). En paralelo, se demostró que vista de dibujos animados. Hace más de 40 años, los biofísicos de membranas destacaron la
el movimiento de las proteínas intramoleculares traduce la unión del ligando al dominio dinámica molecular dentro de las membranas ( Cantante y Nicolson, 1972 ) relacionado con el
extracelular de ciertos receptores de neurotransmisores en la apertura del canal movimiento browniano impulsado térmicamente de las proteínas incrustadas. En
asociado a través de cambios conformacionales alostéricos ( Changeux, 2012 ). Hasta consecuencia, se reconoció que el atrapamiento por difusión era la única forma de organizar
finales de la década de 1990, nuestra imagen de la sinapsis era que las vesículas, los las membranas. Mientras tanto, los biólogos celulares demostraron el poder del reciclaje de
iones y los dominios proteicos eran los únicos elementos de las sinapsis cuyos la membrana vesicular para intercambiar componentes entre compartimentos subcelulares.
movimientos tenían relevancia para la transmisión sináptica rápida. Las sinapsis se Curiosamente, a excepción de la dinámica de las vesículas presinápticas, la mayor parte de
concibieron como un sistema de dos compartimentos con un modo de función distinto: la comunidad neurocientífica permaneció ciega a estos conceptos entonces nuevos que
un elemento presináptico que contiene vesículas dedicadas a la fusión rápida emergían de la biología celular hasta finales de la década de 1990, cuando una serie de
dependiente del calcio y al reciclaje para permitir la liberación de neurotransmisores en artículos establecieron que los receptores de neurotransmisores no son estables en la
la hendidura sináptica y un elemento postsináptico que contiene un código y un membrana postsináptica sino que se someten a constantes recambio a través de procesos
endocíticos y exocíticos ( Bredt y Nicoll, 2003; Carroll y col., 2001; Collingridge y col., 2004;
Lüthi
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Figura 1. Vías de tráfico en las sinapsis excitadoras e

inhibidoras
Representación de un trozo de dendrita que alberga una columna
opuesta a una terminal presináptica glutamatérgica excitadora
(izquierda) junto a una sinapsis inhibidora del eje. Las espinas
dendríticas son protuberancias ricas en actina, que constituyen el sitio
principal de conexiones excitadoras y forman el compartimento
postsináptico de la mayoría de las sinapsis glutamatérgicas en el cerebro
de los mamíferos. La cabeza de la columna está separada del eje
1 µm dendrítico por un cuello largo de micron
100 nm de ancho. Las sinapsis inhibidoras que utilizan glicina o

neurotransmisor GABAasa son siempre dendríticas.
ejes o cuerpos celulares. Además de esta diferencia fundamental, la
organización general y las propiedades dinámicas de ambos tipos de
1 µm
sinapsis son muy similares. Los receptores pueden traficar
intracelularmente (flechas rojas intracelulares) en vesículas unidas a
microtúbulos para el transporte activo o en la superficie celular por
difusión conducida térmicamente browniana (flechas rojas
extracelulares). El intercambio de receptores entre la superficie celular y
los compartimentos intracelulares se produce en sitios extrasinápticos
específicos por endocitosis y exocitosis. Los receptores presinápticos
también pueden difundirse en la membrana. En la presinapsis (elemento
superior de ambas sinapsis), la exocitosis y el reciclaje de vesículas
llenas de transmisor son la base de la transmisión sináptica química
rápida. Este ciclo de vesículas ha sido la primera demostración de las
propiedades dinámicas de las sinapsis hace más de 40 años. En ambos
En las postsinapsis excitadoras e inhibidoras, los receptores se estabilizan frente a los sitios de liberación de neurotransmisores a través de un conjunto de interacciones con elementos de andamiaje intracelular enriquecidos en
densidades postsinápticas (PSD) y proteínas transmembrana que mantienen unidas la pre y postsinapsis. El PSD excitador es más complejo y más denso que el inhibidor, aunque ambos muestran una alta dinámica y rotación de
sus constituyentes. En conjunto, la regulación del número de receptores en las sinapsis resulta de un equilibrio dinámico complejo entre todos los compartimentos subcelulares y de interacciones reguladas entre los diversos
elementos.
et al., 1999; Malenka y Nicoll, 1999; Mammen y col., 1997; Nishimune y col., 1998; Hoy en día, el principal desafío que tenemos por delante es comprender la
Song y Huganir, 2002 ). relación entre los diferentes niveles dinámicos mencionados anteriormente y cómo
Durante algunos años, se pensó que la endocitosis y la exocitosis eran las únicas se integran eventualmente para controlar la actividad de la red neuronal y, por ende,
rutas de salida y entrada de receptores desde y hacia sitios postsinápticos, la función cerebral. Un punto de partida para este fin es determinar los tiempos
respectivamente. A principios de la década de 2000, al unificar el modelo clásico de característicos de los diversos procesos y cómo están interconectados y regulados
Singer y Nicholson de la membrana y la biología celular del tráfico, establecimos que por estímulos externos. Todas las dinámicas celulares y moleculares están regidas
la difusión lateral de receptores en el plano de la membrana es un paso clave para por leyes termodinámicas y pueden aproximarse en primer lugar mediante el
modificar el número de receptores en las sinapsis ( Borgdorff y Choquet, 2002; concepto de reacción de difusión dentro de conjuntos multimoleculares. La
Dahan y col., 2003; Meier y col., 2001; Tardin et al., 2003 ). En la última década, una membrana, como espacio de difusión bidimensional, representa un caso simplificado
serie de estudios de nuestros laboratorios y muchos otros establecieron que los particularmente susceptible de investigaciones experimentales y teóricas de
receptores de neurotransmisores se encuentran en un equilibrio dinámico entre los procesos dinámicos. En el resto de esta perspectiva,
diferentes compartimentos subcelulares y subsinápticos a través de la sinergia de
difusión lateral y reciclaje de membranas ( Triller y Choquet, 2005, 2008 ). Mientras
tanto, el concepto de la sinapsis como entorno dinámico se extendió a todos sus
componentes, desde su membrana superficial hasta orgánulos intracelulares como
el retículo endoplásmico ( Park et al., 2004 ) y mitocondrias, a sus elementos
citoesqueléticos, principalmente actina ( Matus, 2000 ), y a sus elementos de La membrana sináptica como espacio nanoorganizado
andamio ( El-Husseini y col., 2000 ), enzimas ( Shen y Meyer, 1999 ) y proteínas de dinámicamente
adhesión. Además, los hallazgos de que las diferentes formas de plasticidad La membrana neuronal, como cualquier membrana celular, es un entorno dinámico
sináptica dependiente de la actividad están asociadas con modificaciones del tráfico que se comporta en primera aproximación según el modelo de Singer-Nicholson de
de receptores, vesículas o enzimas, ha establecido ahora firmemente que las la membrana de mosaico fluido ( Cantante y Nicolson, 1972 ). Este modelo postuló
sinapsis deben entenderse en el contexto de su dinámica multiescala a nivel celular, que la membrana es una "solución bidimensional orientada de proteínas integrales
intermolecular, y niveles intramoleculares ( Choquet, 2010; Kennedy y Ehlers, 2006; incrustadas en una bicapa de fosfolípidos viscosa". En este modelo, las proteínas de
Lisman y col., 2007; Ribrault y col., 2011b; Pastor y Huganir, 2007 ) ( Figura 1 ). la membrana y los lípidos se someten a difusión térmica libre en un espacio
bidimensional. Esta visión se originó, en parte, a partir de la observación de la
difusión de moléculas entre células ( Frye y Edidin, 1970 ) y fue apoyado además por
experimentos FRAP ( Axelrod y col., 1976 ). Sin embargo, este modelo pronto se
consideró incompleto, porque la difusión medida
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Los coeficientes en las membranas biológicas son más de un orden de magnitud los receptores se encuentran entre los receptores más móviles ( Borgdorff y Choquet,
más bajos que los predichos por la teoría o por las mediciones en bicapas lipídicas 2002; Sergé et al., 2002 ). Este hallazgo, junto con la observación de que los sitios de
reconstituidas. El trabajo de varios laboratorios, en gran parte basado en el internalización y exocitosis del receptor se encuentran a cientos de nanómetros de
seguimiento de proteínas y lípidos de una sola molécula de alta resolución, llevó a la distancia del PSD ( Rácz et al., 2004 ), condujo al modelo ampliamente aceptado de que
propuesta de que la membrana plasmática se divide en una variedad de el número de receptores en las sinapsis resulta de un equilibrio dinámico entre los
subdominios, que van desde unos pocos nanómetros a micrones, dentro de los compartimentos sináptico, extrasináptico e intracelular ( Triller y Choquet, 2008 ). El
cuales las proteínas y los lípidos quedan atrapados de forma reversible durante intercambio entre estos diversos compartimentos se rige por una estrecha interacción
períodos de tiempo variables. Se ha propuesto que esta partición es el resultado de entre la difusión de la superficie y el reciclaje de la membrana ( Figura 1 ). El tráfico
la acción cooperativa de un dominio jerárquico de mesoescala de tres niveles (2 a superficial de los elementos de la membrana, obviamente, no está restringido a las
300 nm): compartimentos inducidos por membrana-actina-citoesqueleto (40 a 300 proteínas de las membranas postsinápticas, y se han encontrado numerosos ejemplos
nm), dominios en balsa (2 a 20 nm), y dominios dinámicos de complejos proteicos de difusión rápida para lípidos y moléculas presinápticas, incluyendo sintaxina,
(3–10 nm). Kusumi y col., 2012 ). integrinas, etc .; por ejemplo, se demostró que la sintaxina1A se intercambia
rápidamente por medio de la difusión superficial entre las regiones sináptica y
extrasináptica en las terminales presinápticas de la médula espinal de rata. Los cambios
en la movilidad de la sintaxina1A están asociados con interacciones relacionadas con la
formación del complejo exocítico. Por tanto, la combinación de difusión rápida con
En las neuronas, se sabe desde hace mucho tiempo que los receptores de pausas localizadas transitorias podría aliviar la paradoja de la membrana estructurada
neurotransmisores se concentran en la densidad postsináptica (PSD), un subdominio pero dinámica ( Ribrault et al., 2011a ).
rico en proteínas que recubre la superficie interna de la membrana postsináptica
ubicada frente a los sitios de liberación de neurotransmisores. Se cree que el
enriquecimiento local de los receptores en los PSD es el resultado de la inmovilización
del receptor por elementos estables, un concepto reforzado por estudios Las reglas generales clave han evolucionado en torno al concepto de captura por
ultraestructurales que revelaron una organización subsináptica precisa de los difusión en la última década. Primero, los receptores cambian constantemente en la
receptores y sus proteínas asociadas en la membrana postsináptica ( Triller y col., superficie neuronal entre estados móviles e inmóviles impulsados por agitación térmica y
1985 ). Esta red de interacciones moleculares ha llevado a la noción de un andamio unión reversible a elementos estables como andamios o ranuras de anclaje citoesquelético
subsináptico entre el citoesqueleto y los receptores transmembrana ( Garner y col., o anclajes extracelulares. Es importante destacar que la tasa de difusión de los receptores
2000; Moss y Smart, 2001; Scannevin y Huganir, 2000; Sheng y Sala, 2001 ). Los en el estado móvil es relativamente homogénea entre los subtipos de receptores, y oscila
componentes de PSD interactúan en una red bioquímica y estructural que funciona entre 0,1 y 0,5. metro metro 2 / s. Por el contrario, el porcentaje de tiempo que pasa un
como una máquina multimolecular ( Craven y Bredt, 1998; Kennedy, 2000; Kornau y receptor dado en el estado de difusión o inmóvil es muy variable, oscilando entre casi el
col., 1997; Sheng y Kim, 1996 ). 0% y aproximadamente el 100%. El valor medio de este tiempo de residencia en los
estados móvil o inmóvil durante la sesión de grabación es un parámetro importante para
una población de receptores dada en un estado funcional dado. Esta observación es
Basado en gran parte en el trabajo en la unión neuromuscular, inicialmente se general para todas las membranas celulares y ha llevado al concepto de atrapamiento
pensó que los receptores eran muy estables en la sinapsis. Sin embargo, el primer reversible que se detalla a continuación ( Figura 2 ). En segundo lugar, la membrana está
cambio de paradigma apareció a finales de la década de 1990, cuando una serie de estructurada y compartimentada por "piquetes" y "vallas" que consisten principalmente en
trabajos demostraron que los receptores ionotrópicos de glutamato tipo AMPA actina submembranosa que crea obstáculos no específicos que restringen el libre
(AMPAR) podían reciclarse a altas tasas entre la membrana plasmática superficial y movimiento de las proteínas de la membrana y limitan débilmente el movimiento en los
los compartimentos intracelulares, lo que limitaba el tiempo medio de residencia. de subdominios de la membrana de diferentes tamaños, desde tan grandes como una espina
receptores en la superficie celular a media hora. Este concepto pronto se extendió a dorsal tan pequeña como unos pocos cientos de nanómetros. En tercer lugar, la movilidad
todos los demás tipos de receptores, incluidos los receptores NMDA (NMDAR), los y estabilización de la superficie del receptor está regulada en una amplia gama de escalas
receptores GABA (GABAR), los receptores de glicina (GlyR) y una variedad de de tiempo por diversos estímulos, incluida la actividad neuronal, hormonas, toxinas,
receptores metabotrópicos, que demostraron reciclarse de forma constitutiva y en estados patológicos, etc., cuya acción está mediada en gran medida por los niveles de
una actividad. manera dependiente. Carroll y col., 2001; Malinow y Malenka, 2002 ). expresión de los sitios de unión ('' la inmovilización ranuras '') ( Lisman y Raghavachari,
2006; Opazo et al., 2012 ) así como modificaciones postraduccionales de receptores o
elementos de andamio. Un ejemplo bien establecido en las sinapsis excitadoras es la
estabilización dependiente de la actividad neuronal de los AMPAR mediante la unión del
extremo C de su subunidad auxiliar stargazin a PSD-95. Esta interacción está regulada por
la fosforilación dependiente de CaMKII de un tramo de serinas en el dominio intracelular de
Un segundo cambio de paradigma surgió poco después cuando demostramos que tanto stargazin ( Opazo et al., 2010; Schnell y col., 2002; Tomita y col., 2005 ). Un ejemplo
los receptores ionotrópicos excitadores como inhibidores pueden traficar rápidamente en la análogo en las sinapsis inhibidoras es la regulación por actividad neuronal de las
superficie de la membrana plasmática mediante la difusión browniana impulsada propiedades de difusión de los GABAR de tipo A [GABA (A) Rs] ( Bannai et al., 2009 ). La
térmicamente y el intercambio entre los sitios sinápticos y extrasinápticos ( Triller y Choquet, matriz extracelular (MEC) y las proteínas de adhesión.
2003 ). Más tarde se demostró que esto era una regla general para todos los receptores de
neurotransmisores que pueden difundirse en la membrana neuronal, aunque a diferentes
velocidades. Se ha encontrado que los NMDAR son los receptores más estables ( Groc y col.,
2006 ), seguido de GlyR y GABAR ( Dahan y col., 2003; Jacob y col., 2005 ), con AMPA y
tratamiento metabotrópico

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UN Excitante Inhibitorio
GluA1 :: EOS PALMA en vivo Trayectorias PALMA Trayectorias
800 nm 80 nm
segundo
C
R mi RS RSS R S* S
R mi S
Figura 2. Difusión del receptor dentro de la membrana postsináptica

(A) Organización y dominios de la membrana.
Sinapsis excitadora: la micrografía izquierda muestra la imagen de fl uorescencia de campo amplio y limitada por difracción de la distribución de la subunidad GluA1 marcada con Eos de los AMPAR en una única columna de una neurona
viva. Eos es una proteína fl uorescente fotoconmutable. Los detalles finos de la localización de GluA1 no son evidentes. La micrografía media muestra la imagen superesuelta de la misma columna reconstruida por microscopía localizada
de fotoactivación (PALM) de Eos :: GluA1. La organización a nanoescala de los AMPAR en pequeños grupos es evidente. La micrografía de la derecha muestra las trayectorias de varios Eos :: GluA1 individuales seguidos con PALM de
seguimiento de una sola partícula en la misma columna. Los receptores en los nanoclusters son inmóviles (trazos rojos) mientras que los receptores fuera de los conglomerados son muy móviles (trazos azules y verdes). Modi fi cado de
Nair et al., 2013 .

Sinapsis inhibidora: en una sinapsis determinada (línea punteada), la gefirina forma microrracimos (reconstrucción de PALM usando mEos2-gefirina). Trayectoria SPT-QD de un solo GlyR endógeno que se intercambia de un
microdominio a otro con períodos cortos de confinamiento (rojo-azul-verde). Las líneas punteadas blancas representan el borde de la sinapsis.
(B) Vista de pájaro esquemática de la difusión del receptor en las sinapsis: los receptores (punto naranja) pueden entrar en el área de la membrana postsináptica (verde claro) por difusión lateral (línea azul) o no pueden entrar (línea azul
claro). Dentro de la sinapsis, los receptores pueden entrar y salir de microdominios con densidades de proteínas de andamio más altas (verde más oscuro) y finalmente salir de la sinapsis. Recuadro derecho: mayor aumento de un
microdominio. Los receptores de difusión (puntos naranjas) pueden unirse o desvincularse de las proteínas de andamio (rosquillas verdes) dentro de nanodominios de densidades más altas. Los receptores en el centro de los
nanodominios (violeta) tienen dificultad para escapar y, por lo tanto, son más estables. Es probable que los receptores de intercambio se originen en la periferia de los nanodominios.
(C) Tasa de reacción microscópica que tiene en cuenta las interacciones receptor (R)-andamio (S). Los receptores extrainápticos pueden estar libres (R MI) o ligado (R mi S) para andamiaje de proteínas; pueden entrar en el área
sináptica (verde claro) como R S o R S S. Receptores en el núcleo de nanodominios (R S * S) están más estabilizados, probablemente debido a múltiples interacciones (superunido). Las reacciones subyacentes son reversibles y reflejan
la unión-desvinculación del andamio molecular y el apiñamiento molecular, pero la de R S * S a R S S es más lento.
como las integrinas también participan en la dinámica de la organización de la sinapsis elementos supramembrana. Dentro de este marco, el acorralamiento no específico de
creando obstáculos a la difusión lateral de los receptores, modulando así la plasticidad a receptores por elementos citoesqueléticos fomenta el reparto molecular, lo que favorece la
corto plazo ( Frischknecht et al., 2009 ) o fuerza sináptica ( Cingolani y col., 2008 ). También estabilización del receptor resultante de la unión a elementos específicos del andamio.
se demostró que el segundo 3 subunidad de la integrina es un regulador clave de la escala
sináptica y que una diafonía entre segundo 1 y segundo 3 subunidades de integrina regulan El parámetro clave para el atrapamiento por difusión es el tiempo de residencia de cada
los GlyR en las sinapsis a través de una vía que converge en CaMKII ( Charrier et al., 2010 ). molécula dentro de una interacción dada. Aunque el tiempo de residencia refleja en una primera
aproximación la afinidad de la interacción, trabajos recientes han destacado el importante papel
complementario de la multivalencia. De hecho, por un lado, los receptores son en su mayoría
En conjunto, estas reglas se pueden resumir en el concepto de que el complejos multiméricos que albergan muchas secuencias de ligandos intracelulares similares o
atrapamiento por difusión es el mecanismo principal que puede generar idénticas, mientras que las proteínas de andamiaje también se componen a menudo de
heterogeneidad molecular en la membrana a través de la unión-desvinculación repeticiones de sitios de unión similares. Un buen ejemplo es
reversible entre la membrana y la submembrana o

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de nuevo el de stargazin que está presente en muchas copias en un solo AMPAR y cuestiones relacionadas con la "estabilidad" a largo plazo o la robustez y la plasticidad.
cuyo extremo C es un ligando de dominio PDZ. Se une al andamio de módulo Comprender los mecanismos que subyacen a la estabilidad y plasticidad de las sinapsis
multi-PDZ PSD-95 y aunque la interacción monomérica stargazin-PDZ tiene una requiere un enfoque probabilístico que tenga en cuenta las interacciones moleculares más
afinidad débil en el rango micromolar, la interacción multivalente del complejo o menos inestables. Por tanto, la membrana postsináptica debe verse como un conjunto
AMPAR a PSD-95 proporciona una interacción mucho más estable ( Sainlos et al., multimolecular complejo que contiene una gran variedad de moléculas, cada una de las
2011 ). cuales existe en una sinapsis dada en un número relativamente pequeño de copias. En
consecuencia, la sinapsis debe considerarse como una entidad a nanoescala con una
El atrapamiento por difusión se estudió en primer lugar mediante técnicas limitadas por estructura dinámica que refleja interacciones moleculares. De hecho, la sinapsis cumple
difracción como FRAP (recuperación de la fl uorescencia después del fotoblanqueo) o funciones específicas y, como tal, entra en la categoría de "sistemas pequeños" dentro
mediante el rastreo escaso de una sola molécula en células vivas. Aunque estas técnicas del ámbito mesoscópico. El objetivo de la investigación futura debe ser (1) acceder a
han proporcionado información valiosa sobre el concepto de estabilización de receptor parámetros cuantitativos relacionados con la estructura sináptica; (2) determinar
reversible, hasta hace poco carecían de la resolución espacial para investigar la cuantitativamente el número de moléculas involucradas, sus tiempos de permanencia en
organización detallada de moléculas a escala molecular, particularmente en células vivas. el dominio sináptico y su comportamiento de difusión; y finalmente (3) determinar las
La microscopía electrónica (EM) ha proporcionado durante mucho tiempo información a energías involucradas en las interacciones moleculares dentro y fuera de las sinapsis ( Figura
nivel nanométrico sobre la organización de moléculas sinápticas, pero los métodos 2 C).
clásicos de EM posterior a la incrustación generalmente han carecido de la sensibilidad
para proporcionar información exhaustiva sobre la distribución de proteínas. Es solo el
desarrollo reciente de métodos de superresolución óptica ( Dani y col., 2010 ) por un lado y
de preincorporación EM ( Tao-Cheng et al., 2011 ) o métodos de tinción de réplica por Ya ha habido algunos avances en esta dirección. Ya sabemos que el tamaño y la
congelación-fractura ( Masugi-Tokita et al., 2007 ) por otro lado que han proporcionado forma de las sinapsis y sus subdominios son variables. El diámetro de las sinapsis
simultáneamente la sensibilidad y resolución para observar la organización de varía entre 200 y 800 nm (m = 300-400) ( Carlin y col., 1980; Schikorski y Stevens,
componentes sinápticos a escala nanométrica. Todos estos enfoques se han unido para 1997; Sheng y Hoogenraad, 2007; Siksou et al., 2007 ). Visto a vista de pájaro, su
establecer que los receptores de neurotransmisores y los elementos de andamio a forma global puede variar, siendo macular, más o menos alargada, con forma de
menudo se organizan en nanodominios en lugar de distribuirse de manera difusa en la rosquilla, o de herradura ( Carlin y col., 1980; Chen y col., 2005; Triller y Korn, 1982 ).
sinapsis ( Fukata y col., 2013; MacGillavry y col., 2013; Nair et al., 2013; Specht et al., 2013 ) Los enfoques de superresolución en neuronas no fijas han revelado que inhibitoria ( Specht
( Figura 2 UN). Por el contrario, las moléculas presinápticas y la maquinaria de liberación et al., 2013 ) y excitador ( Fukata y col., 2013; MacGillavry y col., 2013; Nair et al.,
también están organizadas en microdominios como se postuló hace mucho tiempo a partir 2013 ) Los PSD están organizados en dominios submicrónicos de 50 a 80 nm de
de datos EM ( Siksou et al., 2007; Sur et al., 1995 ) y también encontrado recientemente por diámetro que pueden ser más o menos confluentes.
microscopía óptica de superresolución ( Pertsinidis et al., 2013 ).
Dentro de la PSD, el número de entidades moleculares dadas está en el rango de

decenas a unos pocos cientos, según el área del cerebro, el tipo de sinapsis y el
En los sitios postsinápticos excitadores, las subunidades de AMPAR se encuentran estado de actividad ( Ribrault y col., 2011b ). En las sinapsis excitadoras, el número de
principalmente concentradas en nanodominios <100 nm de tamaño. Estos nanodominios son receptores NMDA o AMPA varía entre 0 y 20 ( Masugi-Tokita y Shigemoto, 2007;
bastante estables en el tiempo, aunque las subunidades individuales pueden entrar y salir de Okabe, 2007 ) y entre 0 y 200 (p. ej., Nusser, 1999; Nusser y col., 1998 ) copias,
ellos por difusión lateral ( Nair et al., 2013 ). Lo más interesante es que se encontró que los respectivamente, mientras que el número de la proteína de andamiaje PSD-95 es de
AMPAR eran altamente móviles en el área sináptica fuera de los nanodominios. Por tanto, 200 a 400 ( Chen y col., 2005 ) y el de la enzima clave CaMKII es 40-120 ( Chen y col.,
nuestra visión de la organización dinámica de receptores en la sinapsis debe modificarse de 2005 ). En las sinapsis inhibitorias, los números o GlyR y GABAR ( Ribrault y col.,
nuevo. En lugar de un continuo de receptores móviles e inmóviles que se intercambian entre 2011b )) oscilan entre 10 y 100 y 30 y 200, respectivamente, mientras que el de la
un estado móvil fuera de la sinapsis y un enlace establecido estabilizado al andamio dentro de proteína de andamiaje de gefirina es 40-500 ( Specht et al., 2013 ). Sin embargo, es
la sinapsis, ahora debemos visualizar la densidad postsináptica como un espacio altamente probable que la situación sea más complicada de lo que implican estos números, ya
heterogéneo donde los componentes individuales están organizados en nanodominios ( Figura que tendremos que tener en cuenta los tipos de células y sinapsis, así como las
2 SEGUNDO). Los receptores en los nanodominios son bastante estables, mientras que subunidades y variantes de empalme. Sin embargo, estos datos disponibles muestran
pueden moverse a velocidades mucho más altas en el exterior. Este hallazgo explica por qué que en estado estacionario, el número de proteínas de andamiaje de gefirina y
las sinapsis albergan una proporción relativamente alta de receptores móviles y tiene PSD-95 centrales supera con creces el de los receptores, lo que proporciona un
importantes implicaciones para nuestra comprensión de la función sináptica y sobre la exceso de sitios de unión para acomodar más receptores en caso de eventos de
interacción entre la organización dinámica de la sinapsis y la plasticidad, como se detalla más plasticidad. Estos sitios adicionales pueden estar libres u ocupados por otras
adelante en el texto. proteínas de la PSD que comparten capacidades de unión similares. Por ejemplo,
PSD-95 puede acomodar no solo el complejo AMPAR a través de la unión a TARP,
sino también proteínas de adhesión, receptores NMDA, etc. Este también es el caso
de la gefirina, que puede acomodar receptores de glicina y GABA. Así, varias
entidades moleculares de la sinapsis compiten por
La sinapsis como un sistema pequeño; el problema del ruido sináptico
El pequeño tamaño de la sinapsis combinado con la dinámica molecular observada

a este nivel plantea una serie de

Neurona
Perspectiva
sitios de unión similares, aumentando la complejidad del modelo de reacción de difusión. La difusión del transmisor o la cinética del canal también contribuyen a la variabilidad
de PSP dependiente del tiempo ( Ribrault y col., 2011b ). Por lo tanto, el ruido molecular
Otro parámetro importante es el del tiempo de permanencia molecular en las sinapsis. asociado al receptor es un parámetro importante no solo para establecer la robustez de
Este parámetro contribuye a cambiar el número de receptores en estado no estacionario la respuesta sináptica, sino también para explicar las interacciones moleculares
cuando el fl ujo molecular neto (entrando o saliendo de las sinapsis) es diferente de cero y estocásticas entre los componentes de la PSD.
en el estado estacionario al establecer el nivel de robustez de las sinapsis. Los tiempos de
permanencia derivados del seguimiento de una sola partícula revelaron que los receptores Este enfoque de dinámica molecular impone a nuestra visión de la función
muestran un comportamiento relativamente complejo con una fuerte heterogeneidad incluso sináptica la necesidad de incorporar nuevos marcos teóricos para integrar los
para un receptor determinado. Por tanto, se pueden observar receptores que residen en efectos cooperativos entre los constituyentes moleculares de la PSD y su regulación,
sinapsis de decenas de segundos a minutos o más ( Dahan y col., 2003; Ehrensperger y así como para atravesar la escala entre el comportamiento de moléculas individuales
col., 2007; Heine y col., 2008a; Nair et al., 2013 ). Curiosamente, los experimentos de FRAP y tensiones. a cientos de moléculas. Se ha propuesto un modelo que tiene en cuenta
que evalúan la recuperación sináptica de la fl uorescencia asociada con las proteínas de los potenciales químicos para la regulación del número de receptores en un estado
de cuasi-equilibrio ( Sekimoto y Triller, 2009 ). La formación y estabilidad de la
andamiaje indican una recuperación mucho más lenta en el rango de decenas de minutos ( Specht
y Triller, 2008 ). sinapsis se puede modelar a través de la inestabilidad de Turing en términos de
reacción de difusión ( Haselwandter et al., 2011 ). Aún así, se necesitará más
esfuerzo para comprender completamente los determinantes biofísicos
El comportamiento de difusión en las sinapsis no es solo una desaceleración, un microscópicos de la estabilidad y plasticidad de las sinapsis que se encuentran en
mayor con fi namiento y, finalmente, una captura de receptores. En realidad, los condiciones de no equilibrio utilizando enfoques de fluctuación-disipación (ver Ritort,
receptores pueden integrarse en sinapsis que ya están unidas a una proteína de 2008 ).
andamiaje, en cuyo caso depende de las interacciones de andamio. Alternativamente,
los receptores que se difunden libremente (no unidos a una proteína de andamio)
pueden acceder a una ranura libre; en otras palabras, pueden unirse a una proteína de Además de estos enfoques teóricos, el ruido (fluctuaciones) relacionado con el
andamio ya presente en las sinapsis ( Ehrensperger et al., 2007 ). Además, la difusión tiempo de permanencia de los componentes moleculares de la sinapsis puede
dentro de la sinapsis puede mostrar un comportamiento complejo al cambiar de un cumplir una función específica. Dado que la '' estabilidad '' de la sinapsis está
microdominio a otro. Este comportamiento debe estar alineado con la distribución no relacionada con un equilibrio dinámico resultante de la concentración de las
homogénea de proteínas de andamiaje ( Fukata y col., 2013; MacGillavry y col., 2013; moléculas dentro y fuera del dominio postsináptico, un aumento del ruido
Nair et al., 2013; Specht et al., 2013 ), definiendo así subdominios dentro de la PSD. En favorecería el cambio a otro estado estable ( Sekimoto y Triller, 2009 ). En ese
particular, la difusión y la captura del receptor pueden ser reguladas por la actividad de sentido, el intercambio difusional AMPAR puede explicar en parte la variabilidad
la neurona a través de eventos de fosforilación que sintonizan el andamio-andamio (p. estocástica de las EPSC postsinápticas ( Heine y col., 2008a ). El número de
Ej., Charrier et al., 2010 ) o el receptor-andamio (p. ej., Opazo et al., 2010; Mukherjee y receptores recientemente "estabilizado" que sea mayor o menor correspondería a
col., 2011; Specht et al., 2011 ) interacciones. LTP o LTD, respectivamente.
Una próxima frontera será extender una cuantificación profunda similar a los tejidos
vivos donde la conectividad se mantiene intacta, accediendo así a mecanismos que
La demostración de que la dinámica molecular de las interacciones vinculan la dinámica de difusión de las moléculas con su organización topológica (en la
receptor-andamio puede regularse fisiológicamente ( Triller y Choquet, 2008 ) ha escala nanométrica de 10 nm) y función sináptica. Estas novedosas formas de abordar
reforzado la noción de que los movimientos moleculares pueden vincular la fisiología cuantitativamente la regulación de la dinámica molecular en relación con la función
y la morfología al proporcionar acceso a la química de la célula viva. La medición de sináptica abrirán nuevas rutas no solo a la fisiología sino también para acceder a nuevos
los tiempos de permanencia y el conocimiento del número de copias de cada parámetros para la farmacología sináptica.
especie molecular junto con la organización tridimensional de las moléculas darán
acceso a una química real en las células vivas, una química "en el celulo". El tiempo
de permanencia dentro de un ensamblaje multimolecular refleja las constantes de Consecuencias funcionales de la difusión para la fisiología y plasticidad de
asociación y disociación. Además, los enfoques estadísticos y de imágenes de una las sinapsis
sola molécula de alta densidad proporcionaron acceso a las energías involucradas La dinámica de la sinapsis está íntimamente ligada a su formación y función. Desde
en la captura de receptores en las sinapsis ( Hoze et al., 2012; Masson y col., 2009; el principio, la formación de sinapsis se basa en movimientos activos y rápidos
Türkcan et al., 2012 ). El atrapamiento por difusión de los receptores y la dinámica basados en el citoesqueleto de conos de crecimiento y fi lopodias en el origen de
de las proteínas de andamiaje, cada una con propiedades y limitaciones físicas los futuros elementos presinápticos y postsinápticos. Los mecanismos precisos de
específicas, está en el origen de las fluctuaciones dependientes del tiempo en el formación de sinapsis implican una secuencia coordinada de contactos célula-célula
número de moléculas denominadas `` ruido molecular ''. Refleja la velocidad de y el reclutamiento de la maquinaria de liberación presináptica, seguida de cerca por
entrada y salida de moléculas del PSD. Las fluctuaciones en el número de la acumulación de andamios y receptores postsinápticos. Un extenso conjunto de trans-
receptores, que es uno de los determinantes de la amplitud del potencial Las proteínas de adhesión sináptica como las neurexinas, neuroliginas y LLRTM,
postsináptico (PSP), pueden explicar parte de la variabilidad en las amplitudes de synCAM y / o cadherinas están involucradas en los contactos iniciales pre y
PSP observadas entre patrones idénticos repetidos de estimulación ( Heine y col., postsinápticos, quedando por aclarar la secuencia específica de eventos ( Krueger y
2008a ). Sin embargo, otros procesos estocásticos como la liberación vesicular, col., 2012; Shen y Scheiffele, 2010 ). La diferenciación y especialización entre las
sinapsis excitadoras e inhibitorias ocurre muy temprano, pero los fascinantes
mecanismos subyacentes

Neurona
Perspectiva
La división de los diversos componentes sinápticos entre las diferentes categorías de 12) ( Kaeser-Woo et al., 2013 ) así como la relocalización de elementos moduladores
sinapsis aún no se comprende completamente. En el lado presináptico, el reclutamiento de como los canales de calcio ( Hoppa y col., 2012 ) o receptores metabotrópicos ( Bockaert
la maquinaria de liberación se produce principalmente en `` paquetes '' preformados a y col., 2010; Suh y col., 2008 ). Sin embargo, es en el nivel postsináptico donde se
través de las vesículas de transporte de la zona activa, las llamadas vesículas de transporte ha demostrado mejor que la dinámica de los componentes sinápticos explica la
Piccolo-Bassoon, que pueden fusionarse a demanda con la membrana presináptica para plasticidad sináptica. Se han proporcionado numerosos ejemplos en los que los
formar rápidamente una zona activa. ( Gundel fi nger y Fejtova, 2012; Waites et al., 2005 ). procesos de trampa de difusión o su regulación subyacen a la modificación a corto o
largo plazo de la eficacia de la sinapsis ( figura 3 UN). Estos incluyen unión reversible
entre receptores y elementos de andamiaje, oligomerización entre varios
Por el contrario, se cree que el reclutamiento de la maquinaria postsináptica componentes sinápticos y modificaciones postraduccionales de estos mismos
depende en gran medida de la captura por difusión de los componentes presentes en elementos, lo que lleva a cambios en la reacción de difusión (fosforilación /
la vecindad del sitio de contacto inicial célula-célula. En las sinapsis glutamatérgicas desfosforilación, ubiquitinación, etc.).
excitadoras, la beta-neurexina presináptica recluta neuroligina1 postsináptica de un
grupo de superficie difusa minutos después del contacto inicial ( Barrow y col., 2009;
Krueger et al., 2012 ). La neuroligina, a su vez, recluta la proteína de andamiaje Uno de los ejemplos más llamativos de la implicación de la dinámica de las sinapsis en
postsináptica PSD-95, que se acumula en los sitios de interacciones la plasticidad se deriva de la gran fracción de AMPAR móviles presentes dentro de las
neurexina-neuroligina dentro de 1 a 4 h después del contacto inicial ( Barrow y col., sinapsis ( Choquet, 2010 ). Los movimientos AMPAR dentro de los PSD son lo
2009; Heine y col., 2008b; Mondin y col., 2011 ). Durante este proceso, las moléculas suficientemente rápidos como para impactar directamente la transmisión sináptica en la
PSD-95 se desmontan, al menos en parte, de las sinapsis preexistentes y se reclutan escala de tiempo de milisegundos ( Frischknecht et al., 2009; Heine y col., 2008a ) ( figura 3 SEGUNDO).
en sitios nacientes de contacto neurexina-neuroligina, creando una competencia La recuperación de la depresión sináptica dependiente de la frecuencia rápida en las
directa entre las sinapsis anteriores y las recién formadas ( Mondin y col., 2011 ). sinapsis glutamatérgicas se acelera mediante el intercambio de AMPAR desensibilizados
Después del reclutamiento de PSD-95, los AMPAR funcionales difusibles por por los ingenuos y no se debe únicamente a la recuperación de la liberación del transmisor
membrana quedan atrapados en 2-4 h. Esto supuestamente implica su interacción con y / o la desensibilización de AMPAR ( Choquet, 2010; Fortune y Rose, 2001; Heine y col.,
complejos neuroligin-PSD-95 a través de subunidades auxiliares como stargazin ( Heine 2008a; Zucker y Regehr, 2002 ). Además, la regulación fisiológica de la movilidad AMPAR
y col., 2008b; Mondin y col., 2011 ). Es probable que se produzca un proceso similar en impacta la fidelidad de la transmisión sináptica al dar forma a la dependencia de la
el que la neuroligina2 reclute gefirina para la formación de sinapsis inhibidoras. frecuencia de las respuestas sinápticas ( Heine y col., 2008b; Opazo et al., 2010 ).
Recíprocamente, la aceleración de la difusión de AMPAR al eliminar la matriz extracelular
suprime la depresión de pulso emparejado ( Frischknecht et al., 2009; Kochlamazashvili et
al., 2010 ). El hecho de que los AMPAR se concentren para formar nanodominios podría
proporcionar la base morfofuncional para el nuevo concepto de plasticidad postsináptica a
Mientras que las sinapsis excitadoras e inhibidoras coexisten dentro de micrones en corto plazo dependiente de la movilidad de AMPAR ( Nair et al., 2013 ).
el mismo eje dendrítico, exhiben diferentes formas y composiciones moleculares ( Figura
1 ). De hecho, varios elementos de ambos tipos de sinapsis son idénticos o muy
similares, como la actina o las proteínas de adhesión como las neuroliginas. Un trabajo
reciente indica que la fosforilación dependiente de ligando de los subtipos de neuroligina
podría regular su unión a armazones específicos como gefirina o PSD-95 ( Giannone et La depresión o potenciación a largo plazo en las sinapsis excitadoras o inhibitorias
al., 2013; Poulopoulos et al., 2009 ). En conclusión, la formación post-sináptica depende implica, de una forma u otra, la modificación de moléculas, propiedades y / o números
en gran medida no solo de las tasas de atrapamiento de la difusión, sino también de la sinápticos. Nuestra comprensión de los mecanismos moleculares implicados ha
disponibilidad de los componentes y su respectiva afinidad, que está regulada por evolucionado en las últimas dos décadas de un modelo dominado por modificaciones
modificaciones postraduccionales. Por tanto, el equilibrio entre las velocidades de postraduccionales de moléculas estables que conducen a cambios en sus
difusión-reacción de las interacciones moleculares está en el centro de la formación de propiedades biofísicas a uno refinado en el que las mismas modificaciones inducen
sinapsis. principalmente un cambio en sus tasas de tráfico, lo que lleva a a los cambios en su
tipo / número en las sinapsis.
La plasticidad de las sinapsis maduras es un sello distintivo del aprendizaje y la memoria. En las sinapsis excitadoras, las modificaciones dependientes de la actividad en el
Debe cumplir con la paradójica estabilidad a largo plazo necesaria para almacenar memorias tráfico de receptores de AMPAR, NMDAR o Kainato que conducen a cambios en su
y la alta dinámica necesaria para su rápida codificación. Como se presentó anteriormente, un acumulación frente al sitio de liberación del transmisor se han documentado en gran
cambio de paradigma importante en la última década ha sido el surgimiento de que las medida (revisado en ( Anggono y Huganir, 2012; Bard y Groc, 2011; Lisman y
sinapsis mantienen la estabilidad global mientras sus componentes están en un equilibrio Raghavachari, 2006; Opazo y Choquet, 2011 )) desde los sistemas de cultivo celular (p.
dinámico entre compartimentos subcelulares, cambiando así el concepto de estabilidad ej., ( Carta et al., 2013; Park y col., 2004; Petrini et al., 2009 )) hasta cortes de cerebro ex
hacia el de metaestabilidad ( figura 3 ). Los cambios que dependen de la actividad, el vivo (p. ej., ( Bellone y Nicoll, 2007; Makino y Malinow, 2009; Mameli y col., 2007; Shi y
desarrollo o el medio ambiente en la eficacia de la transmisión sináptica están relacionados col., 1999 )) e incluso in vivo ( Brown y col., 2010; Rao-Ruiz et al., 2011; Rumpel y col.,
con la modificación de la composición de las sinapsis y las propiedades biofísicas de sus 2005 ). En conjunto, los datos de muchos laboratorios favorecen un mecanismo de tres
elementos individuales. A nivel presináptico, las modificaciones en las propiedades de pasos para la regulación de los números de AMPAR en los sitios sinápticos durante la
liberación de neurotransmisores subyacen principalmente a la plasticidad. Los mecanismos LTP que implica exocitosis en sitios extra / perisinápticos, difusión lateral a las sinapsis y
implican modificaciones de elementos preexistentes de la maquinaria de liberación (p. Ej., un paso posterior de atrapamiento difusional que limita la velocidad ( Opazo y Choquet,
Fosforilación de sinaptotagmin- 2011 ). Por el contrario, LTD tiene

Neurona
Perspectiva
UN segundo
T = 1 ms
AMPAR GABAR GlyR
Movilidad
California 2+
T = 5 ms
Confinamiento
T = 50 ms
T = 51 ms
CaMKII Poder
PTK
California 2+ PKC Difusión
PPD
C re
VF
2
GRAMO
3
LTP
LIMITADO
Figura 3. Regulación plástica de la fuerza sináptica

(A) Regulación dependiente del calcio de AMPAR, GABA (A) R y GlyR, movilidad y confinamiento en las sinapsis. Recuadro inferior: el aumento y la disminución del confinamiento conduce a un aumento y disminución del número
de receptores en las sinapsis, respectivamente. El atrapamiento de receptores en las sinapsis está regulado por eventos de fosforilación o desfosforilación dependientes de calcio que involucran CaMKII, PKC, PTK y calcineurina
(CaN).
(B) La difusión del receptor sintoniza la plasticidad sináptica a corto plazo de la transmisión sináptica rápida. El área sobre la cual los receptores son activados por el neurotransmisor (verde) suele estar limitada en el espacio (p. Ej., 150 nm para
AMPAR) y los receptores entran rápidamente en un estado de desensibilización (rojo) después de la activación inicial. Por lo tanto, la difusión rápida del receptor permite el intercambio de receptores desensibilizados por receptores ingenuos (azul), lo
que permite una recuperación más rápida de la depresión sináptica a corto plazo debido a la desensibilización del receptor postsináptico.
(C) Los cambios en el tráfico de receptores subyacen a muchas formas de plasticidad sináptica a largo plazo. La potenciación a largo plazo (LTP) dependiente de NMDA de las sinapsis glutamatérgicas está mediada por un aumento del
contenido sináptico de AMPAR debido a la captura consecutiva de los AMPAR en difusión y la exocitosis de nuevos receptores. Por el contrario, la depresión a largo plazo (LTD) se origina por la disminución del atrapamiento de AMPAR
en los sitios sinápticos y la difusión a los sitios de endocitosis.
(D) Sintonización extrínseca de la trampa de difusión del receptor: los eventos excitadores pueden sintonizar la difusión lateral del receptor inhibidor (1). Las moléculas transmitidas por volumen pueden sintonizar la captura sináptica de los receptores
excitadores (2) e inhibidores (3), así como los factores derivados de las células gliales (4).
Se ha propuesto que implica la difusión lateral fuera de las sinapsis, seguida de et al., 2006 ), difusión lateral de receptores en la sinapsis y su posterior
endocitosis en sitios extra / perisinápticos ( Groc y Choquet, 2006; Newpher y Ehlers, atrapamiento. El momento relativo de la exocitosis de AMPAR durante la LTP sigue
2009 ) ( figura 3 C). Estos diferentes pasos de tráfico están regulados durante la siendo ambiguo, y nosotros y otros ( Makino y Malinow, 2009; Opazo y Choquet,
plasticidad sináptica y su descripción detallada está más allá del alcance de esta 2011; Opazo et al., 2010; Tomita y col., 2005 ) han propuesto que la captura
revisión. Como ejemplo representativo, se ha sugerido que los cambios en la sináptica de receptores de superficie preexistentes a través de la fosforilación rápida
acumulación sináptica de AMPAR en las sinapsis son un sustrato principal para la (sub-segundo) inducida por CaMKII de TARPs es el primer evento de potenciación.
LTP dependiente de NMDAR ( Choquet, 2010; Kennedy y Ehlers, 2006; Lisman y col., La exocitosis regulada de AMPAR ocurre en una escala de tiempo más lenta
2007; Pastor y Huganir, 2007 ). La LTP en las sinapsis de CA1 en el hipocampo se (decenas de segundos) y recluta otras vías de señalización que pueden involucrar la
inicia por la entrada de Ca 2+ a través de NMDAR en espinas dendríticas. Es probable vía ras-ERK ( Patterson et al., 2010 ) y Banda 4.1 ( Lin et al., 2009 ).
que el aumento sináptico del número de AMPAR en las sinapsis sea un proceso de
varios pasos que incluye su exocitosis desde los endosomas a las membranas
extrasinápticas ( Kennedy y col., 2010; Yudowski De manera similar, la plasticidad de las sinapsis inhibitorias implica la regulación
del tráfico de GABA (A) R o GlyR (revisado en Luscher et al., 2011; Ribrault y col.,
2011b ) por actividad dependiente y

Neurona
Perspectiva
cambios específicos del tipo celular en la exocitosis, el reciclaje endocítico, la dinámica de acumulación dependiente de AMPAR excitadores, aumenta la de GlyR inhibidores
difusión y la degradación de los receptores. En cuanto a los receptores de glutamato, estos en sinapsis y contrarresta el aumento de excitabilidad neuronal y muerte neuronal
mecanismos reguladores involucran proteínas que interactúan con los receptores, proteínas inducida por TNF un
de andamiaje, proteínas de adhesión sináptica y enzimas ( figura 3 UN). Por ejemplo, la liberado después de una lesión cerebral Hennekinne et al., 2013 ). Otro ejemplo es el
actividad neuronal modifica las propiedades de difusión de GABA (A) Rs en neuronas del fibrinógeno, un ligando para segundo 1 integrina, que se libera tras la ruptura de
hipocampales cultivadas ( Bannai et al., 2009 ). La actividad sináptica excitadora mejorada la barrera hematoencefálica y que aumenta el escape de los receptores inhibidores
induce una pérdida de GABA (A) R de las sinapsis y la reducción concomitante de la mIPSC de las sinapsis ( Charrier et al., 2010 ), favoreciendo así la excitotoxicidad. En la
GABAérgica a través del aumento de la movilidad de la superficie en función de Ca 2+ actividad misma línea, la hormona del estrés corticosterona, que inhibe la plasticidad
de flujo y calcineurina. La dispersión de gefirina no es esencial para este desagrupamiento sináptica, aumenta la movilidad superficial de AMPAR que contiene GluA2 y el
de GABA (A) R ( Niwa et al., 2012 ). En conjunto, esto indica que la dinámica de difusión de contenido de GluA2 sináptico de manera dependiente del tiempo ( Groc et al., 2008 ).
GABA (A) Rs está directamente relacionada con modificaciones rápidas y plásticas de la Además, algunos agentes farmacológicos como el potenciador cognitivo y el
transmisión sináptica inhibidora en respuesta a cambios en el Ca intracelular. 2+ concentración antidepresivo tianeptina favorecen la plasticidad sináptica y reducen la difusión
activada durante la estimulación excitadora de alta frecuencia ( Bannai y col., 2009; Muir et lateral de los AMPAR ( Zhang y col., 2013 ). Este efecto implica una mejora
al., 2010 ). Por tanto, la depresión a largo plazo (LTD) de las IPSC unitarias está dependiente de CaMKII de la interacción PSD-95-stargazin y previene aumentos de
estrechamente ligada a la LTP inducida por estimulación de las sinapsis excitadoras la difusión de AMPAR por corticosterona. Por tanto, los mecanismos relacionados
mediante la regulación del atrapamiento por difusión de GABA (A) R, es decir, la interacción con la captura por difusión de los receptores son dianas de acciones farmacológicas
GABA (A) R-gefirina. destinadas a controlar el equilibrio excitación-inhibición.
Finalmente, también se ha demostrado recientemente que la regulación homeostática En otro dominio, aunque todavía controvertido, una gran cantidad de evidencia sugiere
a largo plazo de la actividad neuronal a través del proceso de escalado que ajusta una toxicidad de amiloide soluble b ( UN segundo) oligómeros en el deterioro de la memoria
bidireccional y proporcionalmente la abundancia de AMPAR postsináptica para característico de la enfermedad de Alzheimer. El efecto de A segundo Los oligómeros
compensar las perturbaciones crónicas en la actividad implica cambios en las extracelulares podrían estar relacionados con su interacción con la membrana plasmática
velocidades de difusión-reacción ( Tatavarty et al., 2013 ). La reducción de la transmisión neuronal. Por ejemplo, la eliminación de AMPAR subyace a A segundo- depresión sináptica
sináptica disminuye la acumulación en estado estable de AMPAR sinápticos al aumentar inducida y pérdida de la columna dendrítica ( Hsieh y col., 2006 ). Esto podría deberse a la
la velocidad a la que se separan y salen de la densidad postsináptica. observación de que los oligómeros Aß se difunden junto con los receptores mGluR5 a los que
están unidos, lo que lleva a la formación de agrupaciones aberrantes en el origen de la
eliminación de los receptores NMDA de las sinapsis ( Renner y col., 2010 ). UN segundo La
liberación de ATP dependiente de oligómeros y mGluR5 por parte de los astrocitos puede
Mecanismos moduladores de difusión en las sinapsis y posible relevancia para contribuir aún más al efecto deletéreo general de los receptores mGluR5 en la enfermedad de
la enfermedad Alzheimer ( Shrivastava et al., 2013 ). El extracelular A segundo Los oligómeros también se
Recientemente, la disfunción sináptica parece ser la base de varias patologías cerebrales unen a PrPc para generar aumentos de calcio intracelular mediados por mGluR5 que
graves. Esto ha llevado a definir el término "sinaptopatías", enfermedades relacionadas con finalmente interrumpen la función neuronal ( Um et al., 2013 ). En conjunto, estas
la disfunción de la sinapsis. Los ejemplos incluyen trastorno del espectro autista, observaciones implican procesos difusivos en la fisiopatología de las enfermedades.
esquizofrenia ( Ting et al., 2012 ) y la enfermedad de Alzheimer ( Selkoe, 2002 ). Como se
detalló anteriormente, la difusión y / o atrapamiento de muchas moléculas sinápticas tales
como receptores, andamios, proteínas de adhesión, etc., están íntimamente ligadas a su
papel en la transmisión sináptica. Por ejemplo, los receptores solo son funcionalmente
relevantes para la transmisión sináptica cuando se ubican frente a los sitios de liberación del Conclusión
transmisor, mientras que el número de andamios y la ubicación establecen la estabilización El concepto de sinapsis dinámica surgió hace casi 40 años ( Heuser y Reese, 1973 ),
del receptor en sitios determinados en la superficie o dentro de la neurona. Por tanto, es y hace ya 30 años, Lynch y Baudry postularon que `` la cara postsináptica de las
tentador especular que, por un lado, las anomalías en el atrapamiento por difusión de conexiones neuronales es bastante plástica y puede ser modificada sustancialmente
moléculas sinápticas están en el origen de alguna disfunción sináptica y, en consecuencia, por la actividad fisiológica '' ( Lynch y Baudry, 1984 ). A pesar del enorme progreso,
de algunas enfermedades cerebrales; Por otro lado, encontrar formas de regular queda mucho por descubrir sobre la interacción entre la dinámica y la función de las
farmacológicamente la difusión o el atrapamiento puede proporcionar nuevos objetivos para sinapsis tanto en condiciones normales como patológicas. Los objetivos futuros se
que los fármacos sintonicen la acumulación de receptores en las sinapsis o para prevenir la centrarán en la integración de la dinámica de la sinapsis en el marco de la función
acción deletérea de las proteínas patológicas (p. ej., cerebral, la red neuronal y la dinámica de la red. Las nuevas tecnologías dan acceso
a la capacidad de analizar simultáneamente la dinámica de un gran número de
moléculas mientras se monitorea la fisiología. Los datos de alta densidad y los
nuevos métodos analíticos ya proporcionan un registro 3D en tiempo real de los
Aunque todavía faltan vínculos causales directos, las variaciones en la difusión del movimientos moleculares a nivel de sinapsis única. Pronto, sondas inteligentes más
receptor ya se han relacionado con varios estados patológicos. Trombospondina-1 pequeñas y brillantes avanzarán estas mediciones en 3D a sistemas integrados ex
(TSP-1), una proteína de matriz extracelular grande secretada por los astrocitos durante el vivo en cortes de cerebro e incluso in vivo. Esto generará una gran cantidad de
desarrollo, la inflamación o después de una lesión cerebral (p. Ej., DeFreitas y col., 1995; datos, instando a la necesidad de
Lin et al., 2003 ), que ha estado involucrado en la recuperación funcional después de un
accidente cerebrovascular ( Liauw et al., 2008 ) reduce la difusión lateral

Neurona
Perspectiva
desarrollo de nuevos métodos analíticos y un marco teórico derivado de la termodinámica Changeux, JP (2012). Allostery y el modelo Monod-Wyman-Changeux después de 50 años. Annu Rev Biophys 41,
103-133.
estadística. Finalmente, la integración de la dinámica de la sinapsis con las vías de
señalización y la función abre la puerta a nuestra comprensión de las enfermedades Charrier, C., Machado, P., Tweedie-Cullen, RY, Rutishauser, D., Mansuy,
relacionadas con la disfunción de la sinapsis. IM y Triller, A. (2010). Una diafonía entre segundo 1 y segundo 3 integrinas controlan el receptor de glicina y el
tráfico de gefirina en las sinapsis. Nat. Neurosci. 13,
1388-1395.
Chen, X., Vinade, L., Leapman, RD, Petersen, JD, Nakagawa, T., Phillips,
EXPRESIONES DE GRATITUD
TM, Sheng, M. y Reese, TS (2005). Masa de la densidad postsináptica y enumeración de tres moléculas clave.
Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 102,
Agradecemos a Jennifer Petersen, Andrew Penn, Stuart Edelstein y Christian Specht por la lectura crítica de 11551–11556.
este manuscrito. Pedimos disculpas a los numerosos compañeros cuyo trabajo no pudimos citar por limitaciones
de espacio. Choquet, D. (2010). Tráfico AMPAR rápido para una transmisión sináptica de alta frecuencia. EUR. J. Neurosci. 32,
250–260.
REFERENCIAS
Cingolani, LA, Thalhammer, A., Yu, LM, Catalano, M., Ramos, T., Colicos,
MA y Goda, Y. (2008). Regulación dependiente de la actividad de la composición y abundancia del receptor
Anggono, V. y Huganir, RL (2012). Regulación del tráfico de receptores AMPA y plasticidad sináptica. Curr. sináptico AMPA por las integrinas beta3. Neurona 58, 749–762.
Opin. Neurobiol. 22, 461–469.
Collingridge, GL, Isaac, JT y Wang, YT (2004). Tráfico de receptores y plasticidad sináptica. Nat. Rev. Neurosci. 5,
Axelrod, D., Koppel, DE, Schlessinger, J., Elson, E. y Webb, WW (1976). Medición de la movilidad mediante el 952–962.
análisis de la cinética de recuperación del fotoblanqueo por fl uorescencia. Biophys. J. dieciséis, 1055–1069.
Craven, SE y Bredt, DS (1998). Las proteínas PDZ organizan vías de señalización sináptica. Célula 93, 495–498.
Banke, TG, Bowie, D., Lee, H., Huganir, RL, Schousboe, A. y Traynelis,
SF (2000). Control de la función del receptor GluR1 AMPA mediante proteína quinasa dependiente de cAMP. J. Dahan, M., Lévi, S., Luccardini, C., Rostaing, P., Riveau, B. y Triller, A. (2003). Dinámica de difusión de los
Neurosci. 20, 89-102. receptores de glicina revelada por el seguimiento de un solo punto cuántico. Ciencias 302, 442–445.
Bannai, H., Lévi, S., Schweizer, C., Inoue, T., Launey, T., Racine, V., Sibarita,
JB, Mikoshiba, K. y Triller, A. (2009). Sintonización dependiente de la actividad de la neurotransmisión inhibitoria Dani, A., Huang, B., Bergan, J., Dulac, C. y Zhuang, X. (2010). Imágenes de superresolución de sinapsis
basada en la dinámica de difusión de GABAAR. Neurona 62, químicas en el cerebro. Neurona 68, 843–856.
670–682.
DeFreitas, MF, Yoshida, CK, Frazier, WA, Mendrick, DL, Kypta, RM y Reichardt, LF (1995). Identificación de la
Bard, L. y Groc, L. (2011). Dinámica del receptor de glutamato e interacción de proteínas: lecciones del receptor integrina alfa 3 beta 1 como un receptor de trombospondina neuronal que media el crecimiento de neuritas.
de NMDA. Mol. Célula. Neurosci. 48, 298-307. Neurona 15, 333–343.
Barrow, SL, Constable, JR, Clark, E., El-Sabeawy, F., McAllister, AK y Washbourne, P. (2009). Neuroligin1: una Derkach, V., Barria, A. y Soderling, TR (1999). Ca2 + / calmodulin-quinasa II mejora la conductancia del canal de
molécula de adhesión celular que recluta los receptores PSD-95 y NMDA por distintos mecanismos durante la los receptores de glutamato de tipo alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato. Proc. Natl. Acad. Sci.
sinaptogénesis. Neural Dev. 4, 17. Estados Unidos 96,
3269–3274.
Bear, MF y Malenka, RC (1994). Plasticidad sináptica: LTP y LTD. Curr. Opin. Neurobiol. 4, 389–399. Ehrensperger, MV, Hanus, C., Vannier, C., Triller, A. y Dahan, M. (2007). Múltiples estados de asociación entre
receptores de glicina y gefirina identificados por análisis SPT. Biophys. J. 92, 3706–3718.
Bellone, C. y Nicoll, RA (2007). Cambio bidireccional rápido de los receptores NMDA sinápticos. Neurona 55, 779–785.
El-Husseini, AE, Craven, SE, Chetkovich, DM, Firestein, BL, Schnell, E., Aoki, C. y Bredt, DS (2000). La
palmitoilación dual de PSD-95 media su clasificación vesiculotubular, la focalización postsináptica y la
Bliss, TV y Collingridge, GL (1993). Un modelo sináptico de memoria: potenciación a largo plazo en el
agrupación de canales iónicos.
hipocampo. Naturaleza 361, 31–39.
J. Cell Biol. 148, 159-172.
Bliss, TV y Lomo, T. (1973). Potenciación duradera de la transmisión sináptica en la zona dentada del conejo
Enoki, R., Hu, YL, Hamilton, D. y Fine, A. (2009). La expresión de plasticidad a largo plazo en sinapsis
anestesiado tras la estimulación de la vía perforante. J. Physiol. 232, 331–356.
individuales en el hipocampo es graduada, bidireccional y principalmente presináptica: análisis cuántico óptico.
Neurona 62, 242-253.
Bockaert, J., Perroy, J., Bécamel, C., Marin, P. y Fagni, L. (2010). Proteínas que interactúan con GPCR (GIP) en
Fortune, ES y Rose, GJ (2001). Plasticidad sináptica a corto plazo como filtro temporal. Trends Neurosci. 24, 381–385.
el sistema nervioso: funciones en fisiología y patologías. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50, 89-109.
Foster, M. y Sherrington, CS (1897). Un libro de texto de fisiología, tercera parte: El sistema nervioso central,
Borgdorff, AJ y Choquet, D. (2002). Regulación de los movimientos laterales del receptor AMPA. Naturaleza 417,
séptima edición. (Londres: MacMillan & Co Ltd).
649–653.
Bredt, DS y Nicoll, RA (2003). Tráfico del receptor AMPA en las sinapsis excitadoras. Neurona 40, 361–379. Frischknecht, R., Heine, M., Perrais, D., Seidenbecher, CI, Choquet, D. y Gundel fi nger, ED (2009). La matriz
extracelular del cerebro afecta la movilidad lateral del receptor AMPA y la plasticidad sináptica a corto plazo.
Nat. Neurosci. 12, 897–904.
Brown, MT, Bellone, C., Mameli, M., Labouèbe, G., Bocklisch, C., Balland, B., Dahan, L., Luján, R., Deisseroth,
K. y Lüscher, C. ( 2010). Redistribución del receptor de AMPA impulsada por fármacos imitada por estimulación Frye, LD y Edidin, M. (1970). La rápida mezcla de antígenos de la superficie celular después de la formación de
selectiva de neuronas de dopamina. Más uno 5, e15870. heterocariones de ratón y humanos. J. Cell Sci. 7, 319–335.
Fukata, Y., Dimitrov, A., Boncompain, G., Vielemeyer, O., Perez, F. y Fukata, M. (2013). Los ciclos de
Carlin, RK, Grab, DJ, Cohen, RS y Siekevitz, P. (1980). Aislamiento y caracterización de densidades palmitoilación local definen subdominios postsinápticos regulados por actividad. J. Cell Biol. 202, 145-161.
postsinápticas de diversas regiones cerebrales: enriquecimiento de diferentes tipos de densidades
postsinápticas. J. Cell Biol. 86, 831–845.
Garner, CC, Nash, J. y Huganir, RL (2000). Dominios PDZ en ensamblaje y señalización de sinapsis. Trends
Carroll, RC, Beattie, EC, von Zastrow, M. y Malenka, RC (2001). Papel de la endocitosis del receptor AMPA en Cell Biol. 10, 274–280.
la plasticidad sináptica. Nat. Rev. Neurosci. 2,
315–324. Giannone, G., Mondin, M., Grillo-Bosch, D., Tessier, B., Saint-Michel, E., Czöndör, K., Sainlos, M., Choquet, D. y
Thoumine, O. ( 2013). Neurexin1 segundo la unión a neuroligina-1 desencadena el reclutamiento preferencial de
Carta, M., Opazo, P., Veran, J., Athané, A., Choquet, D., Coussen, F. y Mulle, C. (2013). La fosforilación de PSD-95 frente a gefirina a través de la fosforilación de tirosina de neuroligina-1. Representante celular
GluK5 dependiente de CaMKII media la plasticidad de los receptores de kainato. EMBO J. 32, 496–510.
3, 1996-2007.

Neurona
Perspectiva
Groc, L. y Choquet, D. (2006). Tráfico de receptores de glutamato AMPA y NMDA: múltiples caminos para llegar Kusumi, A., Fujiwara, TK, Chadda, R., Xie, M., Tsunoyama, TA, Kalay, Z., Kasai, RS y Suzuki, KG (2012).
y salir de la sinapsis. Cell Tissue Res. Principios de organización dinámica de la membrana plasmática que regulan la transducción de señales:
326, 423–438. conmemoración del cuadragésimo aniversario del modelo de mosaico de fluidos de Singer y Nicolson. Annu.
Rev. Cell Dev. Biol. 28, 215–250.
Groc, L., Choquet, D. y Chaouloff, F. (2008). La corticosterona, la hormona del estrés, condiciona el tráfico
superficial de AMPAR y la potenciación sináptica. Nat. Neurosci. 11, 868–870.
Liauw, J., Hoang, S., Choi, M., Eroglu, C., Choi, M., Sun, GH, Percy, M., Wildman-Tobriner, B., Bliss, T.,
Guzman, RG, et al. (2008). Las trombospondinas 1 y 2 son necesarias para la plasticidad sináptica y la
Groc, L., Heine, M., Cousins, SL, Stephenson, FA, Lounis, B., Cognet, L. y Choquet, D. (2006). La movilidad de recuperación funcional después del accidente cerebrovascular.
la superficie del receptor NMDA depende de las subunidades NR2A2B. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 103, J. Cereb. Blood Flow Metab. 28, 1722-1732.
18769–18774.
Lin, DT, Makino, Y., Sharma, K., Hayashi, T., Neve, R., Takamiya, K. y Huganir, RL (2009). Regulación de la
Gundel fi nger, ED y Fejtova, A. (2012). Organización molecular y plasticidad de la citomatriz en la zona activa. inserción extrasináptica del receptor AMPA por
Curr. Opin. Neurobiol. 22, 423–430. 4.1N, fosforilación y palmitoilación. Nat. Neurosci. 12, 879–887.
Haselwandter, CA, Calamai, M., Kardar, M., Triller, A. y da Silveira, RA (2011). Formación y estabilidad de Lin, TN, Kim, GM, Chen, JJ, Cheung, WM, He, YY y Hsu, CY (2003). Regulación diferencial de
dominios de receptores sinápticos. Phys. Rev. Lett. 106, 238104. trombospondina-1 y trombospondina-2 después de isquemia / reperfusión cerebral focal. Carrera 34, 177–186.
Heine, M., Groc, L., Frischknecht, R., Béı̈que, JC, Lounis, B., Rumbaugh, G., Huganir, RL, Cognet, L. y Choquet, Lisman, J. (2003). Potenciación a largo plazo: cuestiones pendientes e intento de síntesis. Philos. Trans. R. Soc.
D. (2008a). La movilidad superficial de los AMPAR postsinápticos sintoniza la transmisión sináptica. Ciencias 320, Lond. B Biol. Sci. 358, 829–842.
201-205.
Lisman, J. y Raghavachari, S. (2006). Un modelo unificado de los cambios presinápticos y postsinápticos
Heine, M., Thoumine, O., Mondin, M., Tessier, B., Giannone, G. y Choquet, durante la LTP en las sinapsis CA1. Sci. STKE 2006, re11.
D. (2008b). Reclutamiento independiente de la actividad y específico de la subunidad de los receptores AMPA funcionales en
los contactos neurexina / neuroligina. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos Lisman, JE, Raghavachari, S. y Tsien, RW (2007). La secuencia de eventos que subyacen a la transmisión
105, 20947–20952. cuántica en las sinapsis glutamatérgicas centrales. Nat. Rev. Neurosci. 8, 597–609.
Hennekinne, L., Colasse, S., Triller, A. y Renner, M. (2013). Control diferencial de trombospondina sobre
receptores de glicina sináptica y AMPA en neuronas de la médula espinal. J. Neurosci. 33, 11432–11439. Luscher, B., Fuchs, T. y Kilpatrick, CL (2011). El tráfico del receptor GABAA media la plasticidad de las sinapsis
inhibidoras. Neurona 70, 385–409.
Heuser, JE y Reese, TS (1973). Evidencia del reciclaje de la membrana de la vesícula sináptica durante la Lüthi, A., Chittajallu, R., Duprat, F., Palmer, MJ, Benke, TA, Kidd, FL, Henley, JM, Isaac, JT y Collingridge, GL
liberación del transmisor en la unión neuromuscular de la rana. (1999). La expresión de LTD del hipocampo implica un conjunto de AMPAR regulados por la interacción
J. Cell Biol. 57, 315–344. NSF-GluR2. Neurona 24, 389–399.
Hoppa, MB, Lana, B., Margas, W., Dolphin, AC y Ryan, TA (2012). un 2 re

expresión establece la abundancia del canal de calcio presináptico y la probabilidad de liberación. Naturaleza 486, 122-125.
Lynch, G. y Baudry, M. (1984). La bioquímica de la memoria: una hipótesis nueva y concreta. Ciencias 224, 1057–1063.
Hoze, N., Nair, D., Hosy, E., Sieben, C., Manley, S., Herrmann, A., Sibarita, MacGillavry, HD, Song, Y., Raghavachari, S. y Blanpied, TA (2013). Dominios de andamio a nanoescala dentro
JB, Choquet, D. y Holcman, D. (2012). La heterogeneidad del tráfico del receptor AMPA y las interacciones de los receptores AMPA sinápticos concentrados de densidad postsináptica. Neurona 78, 615–622.
moleculares reveladas por el análisis de superresolución de imágenes de células vivas. Proc. Natl. Acad. Sci.
Estados Unidos 109, 17052–17057.
Makino, H. y Malinow, R. (2009). Incorporación del receptor AMPA en las sinapsis durante la LTP: el papel del
Hsieh, H., Boehm, J., Sato, C., Iwatsubo, T., Tomita, T., Sisodia, S. y Malinow, R. (2006). La eliminación de movimiento lateral y la exocitosis. Neurona 64,
AMPAR es la base de la depresión sináptica inducida por Abeta y la pérdida de la columna dendrítica. Neurona 52, 381–390.
831–843.
Malenka, RC y Nicoll, RA (1999). Potenciación a largo plazo: ¿una década de progreso? Ciencias 285, 1870–1874.
Jacob, TC, Bogdanov, YD, Magnus, C., Saliba, RS, Kittler, JT, Haydon,
PG y Moss, SJ (2005). La gefirina regula la dinámica de la superficie celular de los receptores sinápticos
GABAA. J. Neurosci. 25, 10469–10478. Malinow, R. y Malenka, RC (2002). Tráfico de receptores AMPA y plasticidad sináptica. Annu. Rev. Neurosci. 25, 103-126.
Kaeser-Woo, YJ, Younts, TJ, Yang, X., Zhou, P., Wu, D., Castillo, PE y Südhof, TC (2013). La fosforilación de la
sinaptotagmina-12 por la proteína quinasa dependiente de cAMP es esencial para la LTP de fibra musgosa del Mameli, M., Balland, B., Luján, R. y Lüscher, C. (2007). Síntesis rápida e inserción sináptica de GluR2 para
hipocampo. J. Neurosci. 33, mGluR-LTD en el área tegmental ventral. Ciencias 317, 530–533.
9769–9780.
Kennedy, MB (2000). Máquinas procesadoras de señales en densidad postsináptica. Ciencias 290, 750–754. Mammen, AL, Huganir, RL y O'Brien, RJ (1997). Redistribución y estabilización de los receptores de glutamato
de la superficie celular durante la formación de sinapsis.
J. Neurosci. 17, 7351–7358.
Kennedy, MJ, Davison, IG, Robinson, CG y Ehlers, MD (2010). La sintaxina-4 define un dominio para la
exocitosis dependiente de la actividad en las espinas dendríticas. Célula 141, 524–535. Masson, JB, Casanova, D., Türkcan, S., Voisinne, G., Popoff, MR, Vergassola, M. y Alexandrou, A. (2009).
Inferir mapas de fuerzas dentro de los microdominios de la membrana celular. Phys. Rev. Lett. 102, 048103.
Kennedy, MJ y Ehlers, MD (2006). Organelos y maquinaria de trá fi co para plasticidad postsináptica. Annu. Rev.
Neurosci. 29, 325–362. Masugi-Tokita, M. y Shigemoto, R. (2007). Visualización cuantitativa de alta resolución de los receptores de
glutamato y GABA en las sinapsis centrales. Curr. Opin. Neurobiol. 17, 387–393.
Kochlamazashvili, G., Henneberger, C., Bukalo, O., Dvoretskova, E., Senkov,
O., Lievens, PM, Westenbroek, R., Engel, AK, Catterall, WA, Rusakov,
DA y col. (2010). La molécula de matriz extracelular de ácido hialurónico regula la plasticidad sináptica del Masugi-Tokita, M., Tarusawa, E., Watanabe, M., Molnár, E., Fujimoto, K. y Shigemoto, R. (2007). Número y
hipocampo mediante la modulación de los canales de Ca (2+) de tipo L postsinápticos. Neurona 67, 116-128. densidad de receptores AMPA en sinapsis individuales en el cerebelo de rata, según lo revelado por el
etiquetado de réplicas de congelación-fractura digerido con SDS. J. Neurosci. 27, 2135–2144.
Kornau, HC, Seeburg, PH y Kennedy, MB (1997). Interacción de canales iónicos y receptores con proteínas de
dominio PDZ. Curr. Opin. Neurobiol. 7, Matus, A. (2000). Plasticidad a base de actina en espinas dendríticas. Ciencias 290,
368–373. 754–758.
Krueger, DD, Tuffy, LP, Papadopoulos, T. y Brose, N. (2012). El papel de las neurexinas y neuroliginas en la Meier, J., Vannier, C., Sergé, A., Triller, A. y Choquet, D. (2001). Atrapamiento rápido y reversible de los
formación, maduración y función de las sinapsis de vertebrados. Curr. Opin. Neurobiol. 22, 412–422. receptores de glicina de superficie por gefirina. Nat. Neurosci.
4, 253–260.

Neurona
Perspectiva
Mondin, M., Labrousse, V., Hosy, E., Heine, M., Tessier, B., Levet, F., Poujol, Ramón y Cajal, S. (1904). La Textura del Sistema Nerviosa del Hombre y los Vertebrados. (Madrid: Moya).
C., Blanchet, C., Choquet, D. y Thoumine, O. (2011). Las adherencias de neurexina-neuroligina capturan
receptores AMPA de difusión superficial a través de andamios PSD-95. J. Neurosci. 31, 13500–13515.
Rao-Ruiz, P., Rotaru, DC, van der Loo, RJ, Mansvelder, HD, Stiedl, O., Smit, AB y Spijker, S. (2011). La
endocitosis específica de recuperación de GluA2AMPARs subyace a la reconsolidación adaptativa del miedo
Moss, SJ y Smart, TG (2001). Construcción de sinapsis inhibitorias. Nat. Rev. Neurosci. 2, 240–250. contextual. Nat. Neurosci.
14, 1302–1308.
Muir, J., Arancibia-Carcamo, IL, MacAskill, AF, Smith, KR, Griffin, LD y Kittler, JT (2010). Los receptores NMDA Renner, M., Lacor, PN, Velasco, PT, Xu, J., Contratista, A., Klein, WL y Triller, A. (2010). Efectos deletéreos de
regulan la movilidad lateral del receptor GABAA y la agrupación en sinapsis inhibidoras a través de la serina 327 los oligómeros beta amiloides que actúan como un andamio extracelular para mGluR5. Neurona 66, 739–754.
en el gramo 2 subunidades. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 107, 16679–16684.
Ribrault, C., Reingruber, J., Petkovic, M., Galli, T., Ziv, NE, Holcman, D. y Triller, A. (2011a). La difusión lateral
Mukherjee, J., Kretschmannova, K., Gouzer, G., Maric, HM, Ramsden, S., Tretter, V., Harvey, K., Davies, PA, de la sintaxina1A revela interacciones SNARE transitorias y locales. J. Neurosci. 31, 17590–17602.
Triller, A., Schindelin, H. y Moss , SJ (2011). El tiempo de residencia de GABA (A) Rs en las sinapsis inhibidoras
se determina mediante la unión directa del receptor un 1 subunidad a gefirina. J. Neurosci. 31,
Ribrault, C., Sekimoto, K. y Triller, A. (2011b). De la estocasticidad de los procesos moleculares a la variabilidad
14677–14687. de la transmisión sináptica. Nat. Rev. Neurosci. 12, 375–387.
Nair, D., Hosy, E., Petersen, JD, Constals, A., Giannone, G., Choquet, D. y Sibarita, JB (2013). Las imágenes de
superresolución revelan que los receptores AMPA dentro de las sinapsis están organizados dinámicamente en Ritort, F. (2008). Fluctuaciones de desequilibrio en sistemas pequeños: de la física a la biología. En avances en
nanodominios regulados por PSD95. J. Neurosci. 33, 13204–13224. física química, Volumen 137 ( Hoboken: John Wiley & Sons), págs. 31-123.
Newpher, TM y Ehlers, MD (2009). Microdominios de la columna vertebral para la plasticidad y la señalización Rumpel, S., LeDoux, J., Zador, A. y Malinow, R. (2005). Tráfico de receptores postsinápticos subyacente a una
postsináptica. Trends Cell Biol. 19, 218-227. forma de aprendizaje asociativo. Ciencias 308,
83–88.
Nishimune, A., Isaac, JT, Molnar, E., Noel, J., Nash, SR, Tagaya, M., Collingridge, GL, Nakanishi, S. y Henley,
JM (1998). La unión de NSF a GluR2 regula la transmisión sináptica. Neurona 21, 87–97. Sainlos, M., Tigaret, C., Poujol, C., Olivier, NB, Bard, L., Breillat, C., Thiolon,
K., Choquet, D. e Imperiali, B. (2011). Ligandos biomiméticos divalentes para la alteración aguda de la
estabilización sináptica de AMPAR. Nat. Chem. Biol. 7, 81–91.
Niwa, F., Bannai, H., Arizono, M., Fukatsu, K., Triller, A. y Mikoshiba, K. (2012). Movilidad y agrupamiento de
GABA (A) R independiente de gefirina durante la plasticidad. Más uno 7, e36148. Scannevin, RH y Huganir, RL (2000). Organización postsináptica y regulación de las sinapsis excitadoras. Nat.
Rev. Neurosci. 1, 133-141.
Nusser, Z. (1999). Un nuevo enfoque para estimar el número, la densidad y la variabilidad de los receptores en Schikorski, T. y Stevens, CF (1997). Análisis ultraestructural cuantitativo de las sinapsis excitadoras del
las sinapsis centrales. EUR. J. Neurosci. 11, 745–752. hipocampo. J. Neurosci. 17, 5858–5867.
Nusser, Z., Lujan, R., Laube, G., Roberts, JD, Molnar, E. y Somogyi, P. (1998). Tipo de célula y dependencia de Schnell, E., Sizemore, M., Karimzadegan, S., Chen, L., Bredt, DS y Nicoll,
la vía del número de receptores AMPA sinápticos y variabilidad en el hipocampo. Neurona 21, 545–559. RA (2002). Interacciones directas entre PSD-95 y el número de receptores AMPA sinápticos de control de las
estrellas. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 99, 13902–13907.
Okabe, S. (2007). Anatomía molecular de la densidad postsináptica. Mol. Célula. Neurosci. 34, 503–518. Sekimoto, K. y Triller, A. (2009). Compatibilidad entre receptores sinápticos itinerantes y estructura postsináptica
estable. Phys. Rev. E Stat. Nonlin. Materia blanda Phys. 79, 031905.
Opazo, P. y Choquet, D. (2011). Un modelo de tres pasos para el reclutamiento sináptico de receptores AMPA.
Mol. Célula. Neurosci. 46, 1-8. Selkoe, DJ (2002). La enfermedad de Alzheimer es una falla sináptica. Ciencias 298,
789–791.
Opazo, P., Labrecque, S., Tigaret, CM, Frouin, A., Wiseman, PW, De Koninck, P. y Choquet, D. (2010). CaMKII
desencadena la captura difusional de los AMPAR de superficie a través de la fosforilación de stargazin. Neurona 67, Sergé, A., Fourgeaud, L., Hémar, A. y Choquet, D. (2002). La activación del receptor y el homer controlan
diferencialmente la movilidad lateral del receptor 5 de glutamato metabotrópico en la membrana neuronal. J.
239-252. Neurosci. 22, 3910–3920.
Opazo, P., Sainlos, M. y Choquet, D. (2012). Regulación de la difusión de la superficie del receptor AMPA Shen, K. y Meyer, T. (1999). Control dinámico de la translocación y localización de CaMKII en neuronas del
mediante ranuras PSD-95. Curr. Opin. Neurobiol. 22, 453–460. hipocampo mediante la estimulación del receptor NMDA. Ciencias
284, 162-166.
Park, M., Penick, EC, Edwards, JG, Kauer, JA y Ehlers, MD (2004). Los endosomas de reciclaje suministran
receptores AMPA para LTP. Ciencias 305, 1972– Shen, K. y Scheiffele, P. (2010). Genética y biología celular de la construcción de conectividad sináptica
1975. específica. Annu. Rev. Neurosci. 33, 473–507.
Patterson, MA, Szatmari, EM y Yasuda, R. (2010). Los receptores AMPA se exocitan en espinas estimuladas y Sheng, M. y Hoogenraad, CC (2007). La arquitectura postsináptica de las sinapsis excitadoras: una visión más
dendritas adyacentes de una manera dependiente de Ras-ERK durante la potenciación a largo plazo. Proc. Natl. cuantitativa. Annu. Rev. Biochem. 76,
Acad. Sci. Estados Unidos 107, 823–847.
15951–15956.
Sheng, M. y Kim, E. (1996). Proteínas asociadas a los canales de iones. Curr. Opin. Neurobiol. 6, 602–608.
Pertsinidis, A., Mukherjee, K., Sharma, M., Pang, ZP, Park, SR, Zhang, Y., Brunger, AT, Südhof, TC y Chu, S.
(2013). Imágenes de ultra alta resolución revelan la formación de complejos neuronales SNARE / Munc18 in
situ. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 110, E2812 – E2820. Sheng, M. y Sala, C. (2001). Dominios PDZ y organización de complejos supramoleculares. Annu. Rev.
Neurosci. 24, 1-29.
Petrini, EM, Lu, J., Cognet, L., Lounis, B., Ehlers, MD y Choquet, D. (2009). El tráfico y el reciclaje endocíticos Shepherd, JD y Huganir, RL (2007). La biología celular de la plasticidad sináptica: tráfico de receptores AMPA.
mantienen un conjunto de receptores AMPA de superficie móvil necesarios para la potenciación sináptica. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 23, 613–643.
Neurona 63, 92-105.
Shi, SH, Hayashi, Y., Petralia, RS, Zaman, SH, Wenthold, RJ, Svoboda,
Poulopoulos, A., Aramuni, G., Meyer, G., Soykan, T., Hoon, M., Papadopoulos, K. y Malinow, R. (1999). Entrega rápida a la columna y redistribución de los receptores AMPA después de la
T., Zhang, M., Paarmann, I., Fuchs, C., Harvey, K. y col. (2009). La neuroligina 2 impulsa el ensamblaje activación del receptor NMDA sináptico. Ciencias 284, 1811–1816.
postsináptico en las sinapsis inhibidoras perisomáticas a través de gefirina y colibistina. Neurona 63, 628–642.
Shrivastava, AN, Kowalewski, JM, Renner, M., Bousset, L., Koulakoff, A., Melki, R., Giaume, C. y Triller, A.
(2013). segundo- Atrapamiento difusional inducido por amiloide y ATP de receptores de glutamato tipo 5
Rácz, B., Blanpied, TA, Ehlers, MD y Weinberg, RJ (2004). Organización lateral de la maquinaria endocítica en metabotrópicos neuronales y de astrocitos. Glia 61, 1673–1686.
espinas dendríticas. Nat. Neurosci. 7, 917–918.

Neurona
Perspectiva
Siksou, L., Rostaing, P., Lechaire, JP, Boudier, T., Ohtsuka, T., Fejtová, A., Kao, HT, Greengard, P., Tomita, S., Stein, V., Stocker, TJ, Nicoll, RA y Bredt, DS (2005). Plasticidad sináptica bidireccional regulada por
Gundelfinger, ED, Triller, A. y Marty, S. (2007). Arquitectura tridimensional de la citomatriz terminal presináptica. la fosforilación de TARP similares a las estrellas. Neurona 45, 269-277.
J. Neurosci. 27, 6868–6877.

Triller, A. y Korn, H. (1982). Transmisión en una sinapsis inhibidora central. III. Ultraestructura de terminales
Singer, SJ y Nicolson, GL (1972). El modelo fl uidmosaico de la estructura de las membranas celulares. Ciencias 175, teñidas e identificadas fisiológicamente.
720–731. J. Neurophysiol. 48, 708–736.
Song, I. y Huganir, RL (2002). Regulación de los receptores AMPA durante la plasticidad sináptica. Trends Triller, A. y Choquet, D. (2003). Estructura sináptica y dinámica de difusión de receptores sinápticos. Biol. Célula 95,
Neurosci. 25, 578–588. 465–476.
Specht, CG y Triller, A. (2008). La dinámica de los andamios sinápticos. Bioensayos 30, 1062–1074. Triller, A. y Choquet, D. (2005). Tráfico superficial de receptores entre las membranas sinápticas y
extrasinápticas: ¡y sin embargo, dominan !. Trends Neurosci. 28, 133-139.
Specht, CG, Grünewald, N., Pascual, O., Rostgaard, N., Schwarz, G. y Triller, A. (2011). Regulación de las
propiedades de difusión del receptor de glicina y las interacciones de gefirina por la proteína quinasa C. EMBO Triller, A. y Choquet, D. (2008). Nuevos conceptos en biología sináptica derivados de imágenes de una sola
J. 30, 3842–3853. molécula. Neurona 59, 359–374.
Specht, CG, Izeddin, I., Rodríguez, PC, El Beheiry, M., Rostaing, P., Darzacq, X., Dahan, M. y Triller, A. (2013). Triller, A., Cluzeaud, F., Pfeiffer, F., Betz, H. y Korn, H. (1985). Distribución de los receptores de glicina en las
Nanoscopia cuantitativa de sinapsis inhibidoras: recuento de gefirinmoléculas y sitios de unión a receptores. sinapsis centrales: un estudio de microscopía inmunoelectrónica.
Neurona 79, J. Cell Biol. 101, 683–688.
308–321.
Türkcan, S., Alexandrou, A. y Masson, JB (2012). Un esquema de inferencia bayesiano para extraer la
Suh, YH, Pelkey, KA, Lavezzari, G., Roche, PA, Huganir, RL, McBain, difusividad y los campos potenciales de las trayectorias confinadas de una sola molécula. Biophys. J. 102, 2288–2298.
CJ y Roche, KW (2008). Requisito básico de unión a PICK1 y fosforilación de PKC para la expresión de
superficie estable del receptor metabotrópico de glutamato mGluR7. Neurona 58, 736–748.
Um, JW, Kaufman, AC, Kostylev, M., Heiss, JK, Stagi, M., Takahashi, H., Kerrisk, ME, Vortmeyer, A.,
Wisniewski, T., Koleske, AJ, et al. (2013). El receptor de glutamato metabotrópico 5 es un correceptor para el
Sur, C., Triller, A. y Korn, H. (1995). Morfología del sitio de liberación de sinapsis inhibidoras en el soma y la Alzheimer a segundo oligómero unido a la proteína priónica celular. Neurona 79, 887–902.
dendrita de una neurona identificada. J. Comp. Neurol. 351, 247–260.
Waites, CL, Craig, AM y Garner, CC (2005). Mecanismos de sinaptogénesis de vertebrados. Annu. Rev.
Tao-Cheng, JH, Crocker, VT, Winters, CA, Azzam, R., Chludzinski, J. y Reese, TS (2011). Tráfico de receptores Neurosci. 28, 251-274.
AMPA en las membranas plasmáticas de las neuronas del hipocampo. J. Neurosci. 31, 4834–4843.
Yudowski, GA, Puthenveedu, MA y von Zastrow, M. (2006). Modos distintos de inserción del receptor regulado
en la membrana plasmática somatodendrítica. Nat. Neurosci. 9, 622–627.
Tardin, C., Cognet, L., Bats, C., Lounis, B. y Choquet, D. (2003). Imágenes directas de los movimientos laterales
de los receptores AMPA dentro de las sinapsis. EMBO J.
22, 4656–4665. Zhang, H., Etherington, LA, Hafner, AS, Belelli, D., Coussen, F., Delagrange,
P., Chaouloff, F., Spedding, M., Lambert, JJ, Choquet, D. y Groc, L. (2013). Regulación del tráfico superficial del
Tatavarty, V., Sun, Q. y Turrigiano, GG (2013). Cómo reducir la fuerza postsináptica. J. Neurosci. 33, 13179–13189. receptor AMPA y plasticidad sináptica por un potenciador cognitivo y una molécula antidepresiva. Mol.
Psiquiatría 18,
471–484.
Ting, JT, Peça, J. y Feng, G. (2012). Consecuencias funcionales de mutaciones en proteínas de andamiaje
postsinápticas y relevancia para los trastornos psiquiátricos. Annu. Rev. Neurosci. 35, 49–71. Zucker, RS y Regehr, WG (2002). Plasticidad sináptica a corto plazo. Annu. Rev. Physiol. 64, 355–405.

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* Correspondencia: dchoquet@u-bordeaux2.fr (CORRIENTE CONTINUA), antoine.triller@ens.fr (A)

Neurona 80, 30 de octubre de 2013 ª 2013 Elsevier Inc. 691

Figura 1. Vías de tráfico en las sinapsis excitadoras e

100 nm de ancho. Las sinapsis inhibidoras que utilizan glicina o

692 Neurona 80, 30 de octubre de 2013 ª 2013 Elsevier Inc.

Neurona 80, 30 de octubre de 2013 ª 2013 Elsevier Inc. 693

GluA1 :: EOS PALMA en vivo Trayectorias PALMA Trayectorias

Figura 2. Difusión del receptor dentro de la membrana postsináptica

Nair et al., 2013 .

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Dentro de la PSD, el número de entidades moleculares dadas está en el rango de

El pequeño tamaño de la sinapsis combinado con la dinámica molecular observada

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Figura 3. Regulación plástica de la fuerza sináptica

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700 Neurona 80, 30 de octubre de 2013 ª 2013 Elsevier Inc.

Hoppa, MB, Lana, B., Margas, W., Dolphin, AC y Ryan, TA (2012). un 2 re

Neurona 80, 30 de octubre de 2013 ª 2013 Elsevier Inc. 701

702 Neurona 80, 30 de octubre de 2013 ª 2013 Elsevier Inc.

J. Neurosci. 27, 6868–6877.

Neurona 80, 30 de octubre de 2013 ª 2013 Elsevier Inc. 703

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