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Tema | Farmacos Benzodiacepínicos

Módulo | Tratamiento farmacológicos bioquímica

Dr. Salvador Máñez, Dra. Isabel Martínez-Solís

INTRODUCCIÓN Contenido
La ansiedad es una emoción normal como un componente esencial en las
Introducción
reacciones adaptativas que permiten la supervivencia. La presencia de un nivel
de ansiedad apropiado es beneficioso, pues favorece la adaptación al medio. Estructura química
La ausencia de ella ante situaciones concretas que conllevan cierto grado de
peligro supondría una desventaja. Sin embargo, la presencia de un nivel excesivo, Mecanismo de acción
prolongado o inadecuado conduciría asimismo a una condición desadaptada.
Propiedades
En el tratamiento de la ansiedad se tienen varios planteamientos, desde diferentes farmacocinéticas
modalidades de psicoterapia hasta tratamientos farmacológicos específicos.
Propiedades
Los tratamientos ansiolíticos siguen desempeñando un papel fundamental en farmacológicas
el tratamiento de los síntomas ansiosos, aunque la ansiedad puede responder
favorablemente a otros abordajes psicofarmacológicos. De hecho, ciertos Indicaciones de
antidepresivos están siendo usados en algunos trastornos de ansiedad, como las tratamiento
crisis de angustia, la ansiedad generalizada o la ansiedad social. Efectos secundarios
Un primer grupo de compuestos sintéticos usados para inducir efectos sedantes, Interacciones
relajación y sueño (barbitúricos, paraldehído) podían tener utilidad, pero en 1957 farmacológicas
fue desarrollada la primera benzodiazepina que surgió del tratamiento de una
quinazolina con la metilamina, una amina primaria. Tolerancia, abuso y
dependencia
El químico Sternbach como líder del grupo de investigación en química orgánica,
creó  la clase de químicos conocidos como benzodiazepinas, con marcadas Toxica aguda
propiedades anticonvulsivas, sedantes y miorrelajantes. El primer componente
de esta nueva familia de fármacos fue el clordiazepóxido, conocida también Sindrome de abstinencia y
como benzodiazepina 1,4 por la ubicación de las moléculas de nitrógeno en estas discontinuación
posiciones del anillo de diazepina. Desde entonces se han ido desarrollando
Bibliografía
diferentes compuestos.
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Benzodiazepinas, en base al año de

patente
El GABA (ácido gamma-aminobutírico) es en
• 1963: Diazepam. neurotransmisor inhibitorio cerebral principal y
• 1963: Flurazepam. sus receptores se distribuyen aproximadamente
en el 30% de las neuronas corticales y talámicas.
• 1963: Lorazepam. 
La concentración máxima del GABA es en el
• 1963: Flunitrazepam.  hipotálamo, sustancia nigra y globus pallidus.
• 1964: Clonazepam.  El GABA y su precursor, el ácido glutámico, se
• 1965: Temazepam.  encuentra en concentraciones del orden de
micro moles por gramo, mucho más que otros
• 1965: Oxazepam. 
neurotransmisores que se encuentran en cantidades
de nano moles por gramo.

ESTRUCTURA QUÍMICA El GABA contribuye al control motor, a la visión,  a

la regulación de la ansiedad, entre otras funciones
El núcleo de las benzodiazepinas está formado por corticales. 
un anillo de benzeno unido a un anillo diazepínico
de siete lados. Está formado por un núcleo químico Las benzodiazepinas se asocian al receptor GABA-A.
común, con dos átomos de nitrógeno en las Existen tres tipos de receptores para el GABA: GABA-A,
posiciones 1 y 4 o 1 y 5 del anillo (anillos B). Todos las GABA-B y GABA-C. Este último es considerado un
benzodiazepinas clínicamente relevantes presentan subtipo del receptor GABA-A, y también recibe el
un segundo anillo de benzeno único al carbono 5 del nombre de GABA-A rho.
anillo B y puede subclasificarse según sustituciones
del anillo diazepínico. (Figura 1) El receptor ionotrópico GABA-A, que está situado en la
membrana plasmática del terminal post sináptico, es el
que se relaciona con las benzodiazepinas, así como los
barbitúricos o el alcohol. Es el receptor más conocido y
MECANISMO DE ACCIÓN está compuesto de cinco subunidades polipeptídicas:
α, β, γ, δ, ε, cada una con funciones distintas.
El efecto ansiolítico de las benzodiazepinas se asocia a
su unión sobre el receptor del complejo GABA. El receptor GABA-B es metabotrópico y se encuentra
en la membrana plasmática de los terminales pre
y post sinápticos. El receptor GABA-C, igual que el
GABA-A, es ionotrópico.

R1 Los receptores ionotrópicos están acoplados a un canal

iónico, que cuando se une el ligando a ellos el canal se
R 2
abre y entra o sale un ion por el canal. En el caso del
N receptor GABA-A entra cloro (Cl-), lo que produce la
respuesta inhibitoria. Su efecto es rápido pues solo hay
que abrir el canal para producir la acción.

Sin embargo, los receptores metabotrópicos, como el

GABA-B, son receptores más lentos y están acoplados
R7 N a proteínas que en el caso de este receptor, conducen
a la activación de canales potasio (K+) para la
despolarización de la célula.

La acción de las benzodiazepinas, al igual que lo hace

el GABA, radica en la unión de estas con el receptor
R2 GABA-A, regulando la apertura del canal ionóforo
de cloro. Así pues, las benzodiazepinas aumentan
la afinidad del receptor GABA-A por el GABA y con
ello aumenta el flujo de iones de cloruro por el canal
del receptor hacia el interior de la neurona. De esta
manera, la neurona queda cargada negativamente y
Figura 1. Estructura química principal de las benzodiazepinas. se reduce así su capacidad excitadora.
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Por este mecanismo de acción, estos receptores se Algunas benzodiazepinas presentan una absorción
llaman receptores benzodiacepínicos o complejo más rápida (diazepam, lorazepam, alprazolam,
GABA-benzodiazepina, aunque, como ya se ha midazepam) y, como cualquier fármaco, su
comentado, hay que tener en cuenta que otras administración continuada como su administración
sustancias pueden modular estos receptores conjunta con otros fármacos (p.ej., antiácidos,
(barbitúricos, alcohol, penicilina, neuroesteroides). anticolinérgicos o algunos antidepresivos) pueden
retrasar su absorción.
Este complejo-receptor presenta 15 proteínas
diferentes con al menos 5 subunidades y múltiples En general, la absorción por otras vías, como
variantes de 1 a 6, y aunque por esto motivo puede intramuscular o rectal, es errática y presenta niveles
haber múltiples isoformas del receptor, las mejor plasmáticos inferiores a los presentes usando la
conocidas y estudiadas son 6α, 3β, 3γ y 2δ. vía oral; a excepción del lorazepam y el midazolam
por vía intramuscular que presentan una absorción
La actividad farmacológica de los receptores rápida y completa.
benzodiacepínicos varia en relación a la subunidad
α expresada. La otra opción, por vía intravenosa, quedaría
reservada a las situaciones de urgencia requiriendo
De forma que se pueden establecer dos tipos de una perfusión lenta a un ritmo inferior a 10 mg/
receptores en función de la afinidad: tipo I (gran minuto.
afinidad) y tipo II (baja afinidad). Los receptores tipo I
son los receptores GABA-A más frecuentes, mientras
que los tipos II se encuentran en hipocampo, Distribución
estriado y médula espinal. Incluso, se puede hablar
de un tercer tipo de receptor, que es relativamente Circulan en sangre unidas a las proteínas plasmáticas
insensible al efecto de las benzodiazepinas y se entre el 85%-100%. Su alta liposolubilidad en la mayoría
localiza en las células granulares cerebelosas. de ellas permite su paso por la barrera hematoencefálica
y su acción y acumulación a nivel cerebral.
Resumiendo, el complejo-recetro GABA-A-
benzodiazepina es un pentámero compuesto A tener en cuenta que esta liposolubilidad favorece
por subunidades glicoproteicas, (α, β, γ) cada su acumulación en pacientes con mayor proporción
una de ellas con cuatro regiones que atraviesan de grasa corporal, lo que prolonga su actividad,
la membrana y la asociación de las distintas favorece el paso a leche materna (aunque es
subunidades es lo que determina la afinidad por infrecuente la aparición de efectos adversos en
GABA y las benzodiazepinas. lactantes) y son capaces de atravesar la placenta
materna apareciendo niveles similares en los
plasmáticos a las pocas horas de su administración.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
El conocimiento de las propiedades farmacocinéticas Metabolismo
es lo que va a permitir la selección más adecuada
Su principal vía de metabolización es la hepática, la
a la situación clínica del paciente. Todos las
mayoría se biotransforman por oxidación y una menor
benzodiazepinas tienen efectos ansiolíticos,
proporción de benzodiazepinas (lormetazepam,
miorrelajantes, anticonvulsivos o hipnóticos y todas
lorazepam) lo hacen por conjugación hacia otras
presentan unas propiedades concretas, lo cual será
sustancias como los sulfatos, glucorónidos o
la clave en la que se basará la selección de cada una
sustancias acetiladas inactivas. Algunas presentan
de ellas.
un metabolismo mixto de oxidación y conjugación
(diazepam, flurazepam). Estos procesos de
metabolización tienen importancia a la hora de su
Absorción prescripción a determinados grupos de pacientes,
Las benzodiazepinas presentan una buena absorción dado que las benzodiazepinas metabolizadas por
intestinal tras su administración por vía oral. conjugación tienen mayor tolerabilidad en pacientes
Se alcanzan los niveles máximos entre los 30 minutos con afectación de la función hepática, como pueden
y 8 horas presentando una biodisponibilidad casi ser los ancianos, alcohólicos o pacientes con
completa. afecciones hepáticas.
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Pico
Vida Metabolito
Molécula plasmático- Metabolismo
media-horas activo
horas
Alprazolam 12-15 0.7-16 Oxidativo Si
Bromazepam 8-20 1-3 Oxidativo Si
Diazepam 20-70 1.5-2 Oxidativo Si
Lorazepam 10-15 1-2 Conjugación No
Lormetazepam 10-15 2-3 Conjugación No
Midazolam 2-4 0.3 Oxidativo Si
Pinazepam 14 0.2-1 Oxidativo Si
Triazolam 2-3 1-1.5 Oxidativo Si
Tabla 1. Características de algunas benzodiazepinas.

Excreción
Un elemento muy importante de las benzodiazepinas, La principal vía de excreción es la urinaria.
que es la duración de la acción, depende de su Aproximadamente entre un 60-80% de las dosis se
liposolubilidad y del tiempo de vida media. elimina en forma de metabolito inactivo oxidado o
conjugado, mientras que un 1% se elimina en forma no
Presentan vidas medias diferentes y estas metabolizada. Un 10% de la dosis se elimina por heces.
características determina el perfil de sus efectos La excreción biliar no se considera significativa.
clínicos, y, de hecho, la duración de la acción de
muchas de las benzodiazepinas dependen más de
la vida media de sus metabolitos que del propio
principio activo. Como ejemplo, el flurazepam PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
usado como hipnótico presenta una vida media
de 2-3 horas, mientras que su principal metabolito En general, todas las benzodiazepinas tienen un
(N-desalquilflurazepam) tiene una vida media de más efecto ansiolítico y sedante, ambos efectos difíciles
de 50 horas, lo que hace que sea un fármaco que de separar por la acción sobre el córtex cerebral y
puede presentar excesiva sedación diurna. (Tabla 1) posiblemente estructuras del sistema límbico, además
de una actividad hipnótica prominente y efectos
Con base en su semivida, las benzodiazepinas se anticonvulsivos (potenciación de circuitos neuronales
dividen en cuatro grupos: gabaérgicos) y miorrelajante (parece que por su efecto
sobre médula espinal).
• Compuestos de duración ultracorta, con una
semivida menor de 6 horas. A dosis clínicas utilizadas habitualmente las
• Compuestos de duración corta, tienen una benzodiazepinas presentan un elevado margen de
semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos seguridad sin efectos sobre el sistema respiratorio
residuales diurnos usados como hipnóticos. ni cardiovascular e incluso en situaciones de
sobredosis la depresión respiratoria es excepcional.
• Compuestos intermedios, tienen una semivida
Las sobredosis graves acontecen cuando se
entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos
combinan con otros fármacos o drogas depresoras.
residuales durante la primera mitad del día
y el insomnio de rebote tiende a ser más En cuanto a su efecto sobre el sueño, las
frecuente al descontinuar su uso. Se presentan benzodiazepinas aumentan el tiempo total de
también síntomas de abstinencia durante el sueño, reducen la latencia del sueño y el número de
día con el uso prolongado de esta clase de despertares con una disminución de las fases 1, 3 y
benzodiazepinas. 4, aumento de la fase 2 y el número de ciclos REM.
• Compuestos de acción larga, tienen una
semivida mayor de 24 horas. Los fuertes Sin embargo, es posible que, a pesar de su elevado
efectos sedantes tienden a perdurar durante el margen de seguridad, el uso de las benzodiazepinas
día siguiente si se usan con el fin de tratar el deba realizarse con supervisión estrecha e
insomnio. (Tabla 2) individualizada con relación a situaciones clínicas
concretas en algunos pacientes.
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Vida media Tipo acción

Acción cortada:

1-4 horas • Ketazolam (Sedotime® Marcen®)

• Midazolam (Dormicum®)
• Triazolan (Halción®)
Análogos

2-6 horas • Zoplicona (Datolan®; Limovan®, Siaten®)

• Zolpidem (Dalparan®; Stilnox®)
• Zaleplón (Sonata®)
Acción larga:

• Bromazepan (Lexatin®)
• Clordiazepoxido
• Lormetacepam (Noctamid®; Loramet®)
6-12 horas • Flurazepam
• Halazepam
• Clorazepato
• Diazepam (Valium®)
• Flunitrazepam (Rohipnol®)
• Nitrazepam
Tabla 2. Los efectos sedantes de una acción larga.

Los pacientes ancianos presentan mayor sensibilidad Como siempre, antes del uso de estos fármacos se
a efectos como la ataxia aumentando así el riesgo debe realizar una adecuada anamnesis e historia
de o cuadros confusionales. En pacientes con clínica, realizar las exploraciones necesarias y
disfunción hepática hay que tener especial atención pruebas complementarias para descartar enfermedad
por el metabolismo hepático de estos fármacos. orgánica u otros tipos de cuadros o trastornos
Como recomendación general, en estos pacientes que requieran de otro tipo de intervenciones
debe indicarse menos dosis, benzodiazepinas de farmacológicas.
vida media-corta y las que presentan un metabolismo
de conjugación. A pesar de su escaso efecto sobre el
sistema respiratorio en pacientes sanos, en casos de Trastornos de ansiedad
apnea del sueño o ciertas patologías con retención
de CO2 estarían contraindicadas al deprimir el centro En este grupo heterogéneo de trastornos predomina
respiratorio. la sintomatología ansiosa, tanto física como
psicológica, con acompañamiento de conductas
evitativas ante el estímulo o la situación ansiógena.
Se puede destacar dentro de este grupo en trastorno
INDICACIONES DE TRATAMIENTO de ansiedad generalizada, fobia o ansiedad social,
fobia simple, trastorno de angustia con o sin
Las indicaciones de tratamiento más importantes
agorafobia.
serían los trastornos de ansiedad, insomnio y
otras alteraciones del sueño, trastornos afectivos, Las benzodiazepinas son fármacos con eficacia
y la esquizofrenia, además de otras situaciones demostrada en el tratamiento agudo de los síntomas
más de urgencia como los síndromes de agitación ansiosos por lo que se recomienda su uso.
y de abstinencia.
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Se recomienda su uso limitado a periodos cortos de También serían útiles en casos de los terrores
tiempo, un máximo de 4 semanas, y en pacientes con nocturnos por el efecto que presentan sobre la
sintomatología severa e incapacitante. Es importante arquitectura del sueño al disminuir el estadio 4.
la limitación de su uso por el potencial de estos
fármacos a síndromes de dependencia y abstinencia.
Como primera fase de tratamiento es común usar las Trastornos afectivos
benzodiazepinas dado su efecto ansiolítico rápido.
El uso de las benzodiazepinas es complementario a
Aunque las guías recomiendan el uso de ISRS como las terapias más indicadas en estos casos, como los
fármacos de elección en el trastorno de ansiedad antidepresivos o los eutimizantes.
generalizada y trastornos de crisis de angustia con
o sin agorafobia, el papel de las benzodiazepinas Estos fármacos ayudan al control de la ansiedad, el
constituyen un primer abordaje terapéutico. insomnio, la agitación psicomotriz y la inquietud.
No obstante, el uso del clonazepam en casos de
Así pues, en casos de crisis de angustia, el episodios maniacos, es efectivo por su carácter
tratamiento urgente se puede empezar ante la sedante propio y por cierto grado de efecto
aparición de una crisis con benzodiazepinas como antimaniaco, lo que ayuda a la reducción de los
alprazolam o diazepam sublinguales que ayudan antipsicóticos en casos agudos de manía.
a controlar el episodio de crisis. Seguidamente se
puede emplear un tratamiento de base durante 4-6
semanas. Si tras este periodo no se produce una Esquizofrenia
respuesta positiva es el momento de valorar el uso
de fármacos antidepresivos. Uso coadyuvante a los antipsicóticos, en fase
aguda (mejora la respuesta de los antipsicóticos
En casos de fobia social, si es restringida o ayudando al control y tratamiento de la ansiedad
limitada, un recurso terapéutico válido puede ser y la agitación), acatisia o estado permanente
las benzodiazepinas. Si se trata de una fobia social de inquietud psicomotriz con imposibilidad de
generalizada, los antidepresivos y la psicoterapia mantener una determinada postura y en casos de
son los tratamientos de elección, siendo el uso de las conducta agresiva o violenta.
benzodiazepinas restringido a un papel coadyuvante.
La limitación de su uso es la posibilidad de aparición
En otros casos dentro del espectro de los trastornos de de síndrome de abstinencia y el posible desarrollo
ansiedad (trastorno obsesivo-convulsivo, trastorno de conductas desinhibidas en pacientes agitados.
de estrés postraumático) las benzodiazepinas no
muestran eficacia.
Urgencias
Insomnio y alteraciones del sueño Las benzodiazepinas tienen un papel amplio en el
ámbito de las urgencias psiquiátricas. El mayor uso
El insomnio puede ser el síntoma de múltiples se encuentra en situaciones de agitación psicomotriz
enfermedades psiquiátricas, neurológicas o asociadas a patologías con base ansiosa, cuadros
sistémicas, por lo que se parte de la realización de un reactivos estresantes o en el contexto de cuadros de
buen diagnóstico diferencial para poder determinar trastorno de la personalidad.
la causa que justifica el síntoma.
Además, dentro de otras situaciones de urgencias
A nivel neurofisiológico las benzodiazepinas reducen el médicas, tienen aplicación en casos de delirium
tiempo de latencia del sueño, del sueño profundo y del tremens que por su elevada repercusión somática
periodo REM, por la disminución del estadio 1 y estadios previene la aparición de la agitación y de las crisis
de ondas lentas 3 y 4 y con incremento del estadio 2. convulsivas.
Si el insomnio es transitorio, las benzodiazepinas de
acción de corta (semivida < 5 horas) y media (semivida de
5-8horas) son las recomendadas, ya que las de acción
Uso en situaciones especiales
larga pueden producir sedación diurna. El tratamiento En este caso las indicaciones serían las mismas
no debe ser superior a las 4 semanas y la retirada de que se han desarrollado anteriormente, pero en
las mismas será de manera paulatina con disminución pacientes en los que debe realizarse un seguimiento
de dosis para evitar fenómenos de fraccionamiento del y control más estrecho de manera que se realice una
sueño o insomnio de rebote. individualización de la dosis.
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Los pacientes de edad avanzada tienen mayor Otras alteraciones, tales como dificultad en la
sensibilidad a efectos de las benzodiazepinas. atención o cuadros confusionales, se han descrito
especialmente en pacientes mayores y con deterioro
Pacientes con alteraciones hepáticas son de especial cognitivo incipiente.
atención por la metabolización de las mismas por vía
hepática: oxidación (fase I) y conjugación (fase II). También hay descritos casos de desinhibición de
Como principio general deben suministrarse dosis la conducta con presencia de conductas agresivas
más bajas, benzodiazepinas de vida media corta y o reacciones paradójicas con un aumento de la
las que se metabolizan por conjugación (lorazepam, ansiedad y la agitación e incluso variaciones en el
lormetazepam, temazepam). estado de ánimo, como depresión o irritabilidad,
todas ellas autolimitadas.
En pacientes sin patología respiratoria y a dosis
habituales tienen leve efecto depresor en el sistema Las benzodiazepinas son depresoras del centro
respiratorio. Otra cosa es el uso combinado con respiratorio por lo que la administración en pacientes
fármacos o sustancias más depresoras del sistema con patología respiratoria debe hacerse con cuidado,
respiratorio que potenciarían su acción, y en pacientes siendo contraindicación en situaciones que provocan
con patología respiratoria conocida que retengan CO2, retención de CO2 (p.ej., apnea del sueño).
estando totalmente contraindicado en pacientes con
apnea el sueño. A nivel práctico, la benzodiazepina El uso crónico de benzodiazepinas puede dar lugar
que más se usa en pacientes con patología respiratoria al desarrollo de dependencia física y psíquica por
es el lorazepam y la alternativa es el uso de hipnóticos lo que hay que valorar el riesgo/beneficio en cada
no benzodiazepínicos (zolpidem). paciente, y en especial en aquellos pacientes con
factores de riesgo para la adicción a sustancias
(trastornos de la personalidad, antecedentes de
abuso o dependencia a tóxicos).
EFECTOS SECUNDARIOS
En el embarazo se recomienda actuar con prudencia
Las benzodiazepinas están asociadas a un buen y no utilizar estos fármacos, especialmente durante
perfil de seguridad y tolerabilidad. La mayoría de el primer trimestre. Los niños cuyas madres han
los casos de efectos secundarios son transitorios, tomado estos fármacos durante el embarazo pueden
desapareciendo en un par de días a medida que el presentar hipotonía, depresión respiratoria e incluso
paciente presenta tolerabilidad hacia los mismos. síndrome de abstinencia, en especial si el consumo
ha sido crónico. Asimismo, como pasan a la leche
Los efectos secundarios más frecuentes, y que en sí materna, por su liposolubilidad, se recomienda
no se pueden separar del efecto terapéutico de las evitar su uso durante este periodo valorando el
benzodiazepinas, son la sedación y la somnolencia; riesgo/beneficio en cada caso.
que empeora en casos de edad avanzada o pacientes
con otros condicionantes médicos asociados.
Además, situaciones de afectación cerebelosa como
ataxia, disartria, descoordinación motora, diplopía INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
o vértigo también pueden verse como acción de las
mismas sobre esta región. Es importante tener en cuenta el uso combinado de
las benzodiazepinas con otros fármacos. Se pueden
A nivel cognitivo pueden cursar con amnesia anterógrada ver situaciones en las que aumenten o disminuyan los
por acción sobre el hipocampo, especialmente en el niveles plasmáticos de las benzodiazepinas.
uso de las benzodiazepinas intravenosas, aunque
también pacientes que toman benzodiazepinas por vía Fármacos que aumentan las benzodiazepinas en
oral pueden referir no acordarse de hechos acaecidos sangre son la cimetidina y el disulfiram, estrógenos
horas después de la toma del fármaco (especialmente y la isoniazida, y el grupo más importante que
triazolam). potencia el efecto sedante y las alteraciones de
la psicomotricidad son los antidepresivos que se
administran conjuntamente en muchas ocasiones para
el tratamiento de diversas patologías.
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Esta interacción surge de la competición en el Como medidas a tener en cuenta y para evitar
metabolismo hepático por las isoenzimas microsomales estas situaciones, se aconseja usar estos fármacos
de forma que son inhibidores de las isoenzimas de manera correcta, a dosis adecuadas y durante
hepáticas, a exceptción del citalopram y el escitalopram un tiempo limitado, así como considerar otras
que son los únicos ISRS que no tienen efecto sobre el alternativas para los pacientes, como la psicoterapia.
citocromo P450, al igual que tampoco se ha descrito
interacción significativa con los inhibidores duales de
recaptación de serotonina y noradrenalina (duloxetina,
venlafaxina) ni con los IMAO. TOXICIDAD AGUDA
Por el contrario, se encuentra una disminución En situaciones de toxicidad aguda, las benzodiazepinas
plasmática de benzodiazepinas si se administran pueden detectarse en sangre y orina, generalmente es
juntamente con antiácidos, derivados de las un dato cualitativo, obtenido por enzimoinmunoensayo,
metilxantinas o inductores enzimáticos como la pero la actitud terapéutica vendrá guiada siempre por la
rifampicina o el tabaco. clínica y no por el resultado del laboratorio.

Asimismo, las benzodiazepinas pueden provocar La clínica realmente marca la situación ya que:
bloqueo muscular prolongado en uso concomitante
1 La determinación analítica no tiene interés
con succinilcolina e inducen toxicidad por digoxina
al reducir su excreción. pronóstico ni evolutivo y puede dar negativa
en sangre y positiva en orina, según el tipo de
Finalmente, la toma de alcohol u otras drogas de benzodiazepina.
acción sedante en conjunto con benzodiazepinas 2 La administración de flumazenilo falsea la
puede potenciar la depresión sobre el sistema determinación de benzodiazepinas (aumentando
nervioso central y en la función respiratoria. su concentración) tanto en sangre como en orina,
por lo que su determinación y valoración posterior
a este tratamiento carece de interés.
TOLERANCIA, ABUSO Y DEPENDENCIA 3 Si trata de investigar un coma de causa no
conocida, el análisis puede sustituirse por
Dado que el uso de benzodiazepinas tiene una
la valoración de la respuesta a los llamados
elevada prevalencia en las sociedades occidentales
“antídotos reanimadores” (flumazenilo, naloxona
y a pesar de que el abuso de estas sustancias no es
y glucosa).
mayoritario, constituye aproximadamente el 15%
del total de las drogas de abuso. Por este motivo, se La dosis tóxica es muy variable y depende de cada
recomienda que el uso de las benzodiazepinas se tipo de benzodiazepinas. En general, más de 10
realice en periodos cortos a fin de evitar fenómenos veces la dosis terapéutica.
de tolerancia y evitar el desarrollo de dependencia.
En urgencias se deben tratar todos los casos leves,
Los efectos beneficiosos de las benzodiazepinas que son la mayoría, con medidas de soporte y el
aparecen entre las 2-3 semanas de uso. A partir antídoto específico. Es poco probable que una
de entonces, es frecuente que se señale que no intoxicación “pura” por benzodiazepinas ponga
se sienta la misma eficacia inicial y se requiera un al paciente en una situación grave, la cual, de
incremento de la dosis: aparición del fenómeno de producirse y manifestarse con coma profundo,
tolerancia. depresión respiratoria, hipotensión, etc., sea una
indicación de ingreso en la UCI.
Por este motivo el tiempo de uso de las benzodiazepinas
está condicionado de forma que, para tratamientos
prolongados, se recomienda la utilización de otros
fármacos.La dependencia física es de una intensidad
Tratamiento en UCI
variable y normalmente menor que la provocada por Monitorización convencional con toma de constantes
otros fármacos o sustancias. Su aparición estaría más (TA, frecuencia cardiaca y determinación de la saturación
relacionada con dosis elevadas (2 o 5 veces a la dosis de oxígeno por oximetría de pulso) y vía venosa.
terapéutica), uso durante un tiempo prolongado y el Valoración del grado de conciencia (escala de coma
uso de benzodiazepinas de vida corta, o la presencia de de Glasgow) y de la función respiratoria (frecuencia
trastornos de personalidad, los antecedentes de abuso respiratoria, presencia de cianosis, radiografía de
de otros fármacos o sustancias, alteraciones crónicas tórax, gasometría), así como del estado hemodinámico
del sueño. (tensión arterial, perfusión tisular y ECG).
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Medidas de soporte o apoyo a funciones vitales, Dosis de Flumazenilo

especialmente la respiratoria (desde oxígeno con
mascarilla al 30-40% hasta la intubación orotraqueal En forma de bolo i.v de 0,25 mg en 1 minuto (0,01 mg/
y ventilación mecánica). Tenga presente que la Kg en pediatría); se espera 1 minuto para observar la
depresión de conciencia en un individuo mayor, respuesta y en caso negativo se repite el bolo hasta
con respiración superficial y reflejo tusígeno pobre, la obtención de una respuesta clínica satisfactoria
le predispone a la broncoaspiración y al desarrollo (respuesta verbal y/o Glasgow >12) o alcanzar la
de atelectasias. Si hay hipotensión, se debe iniciar dosis máxima de 2 o 2,5 mg (5 bolos). La ausencia de
el aporte de fluidos intravenosos (fisiológico, respuesta al flumazenilo descarta razonablemente
expansores plasmáticos, etc.) y, si persiste, colocar la intoxicación pura por benzodiazepinas.
un catéter de presión venosa central (PVC) y, en Excepcionalmente, algunos intoxicados muy graves
función de los hallazgos, insista con el aporte de pueden llegar a necesitar más bolus, pero en ningún
volumen e inicie después la perfusión de un fármaco caso deben sobrepasarse los 5 mg (10 bolus) de
vasoactivo, si se considera necesario. flumazenilo. No hay estudios controlados que hayan
demostrado efectos teratogénicos, por lo que el
embarazo no constituye una contraindicación.
Descontaminación digestiva Debido a la corta vida media del antídoto o a que
Indicada si el intervalo asistencial es breve: hasta 2 se trate de una intoxicación por benzodiazepinas
horas desde la ingesta, en casos graves y siempre de vida media larga, insuficiencia hepatocelular o
con condiciones de seguridad, según el grado de paciente anciano, puede producirse recaída en la
conciencia del paciente, ya que el mayor peligro es disminución del grado de conciencia, que justifica
la broncoaspiración que es siempre más grave que iniciar una perfusión continua (2 mg en 500 ml de
la propia intoxicación. Si realiza el lavado gástrico, suero fisiológico o glucosado, a pasar en unas 4/6
antes de retirar la sonda, introduzca una dosis única horas), que suele mantenerse hasta 12 horas, en
de 25 gramos de carbón activado. función de la clínica, pero que puede prolongarse
durante más de 24 horas, si está indicado.

Antídoto
Efectos adversos y contraindicaciones del
El flumazenilo (AnexateR) es el antídoto específico. Flumazenilo
Se presenta en ampollas de 0,5 mg. El objetivo del
tratamiento antidótico es triple: mejorar el nivel Es una imidabenzodiazepina hidrosoluble, con una
de conciencia, la hipotonía (ligada a caída hacia estructura química muy similar al midazolam, que se
atrás de la base de la lengua, que compromete comporta como un antagonista competitivo de las
la respiración) y la propia depresión respiratoria. benzodiazepinas a nivel del receptor benzodiacepínico
Está siempre indicado en caso de intoxicación (especialmente el receptor BZ2, a nivel del GABA-A).
moderada o grave por benzodiazepinas con
coma profundo y/o hipoventilación, en ausencia Aunque es un medicamento relativamente seguro,
de contraindicaciones absolutas: co-ingesta de en menos del 1% de los casos puede provocar
fármacos que disminuyen el umbral epileptógeno, efectos adversos menores (hipo, náuseas, vómitos,
como los antidepresivos tricíclicos, cocaína, litio, cefalea, parestesias, ansiedad, confusión, ataques
isoniacida, propoxifeno, metilxantinas, IMAO, de pánico, dolor torácico) o mayores (convulsiones,
bupropion o ciclosporina, y, lógicamente, una bloqueos de conducción, arritmias ventriculares,
conocida hipersensibilidad al fármaco. hipo o hipertensión). Por otra parte, hasta un 12%
de los pacientes presentan contraindicaciones
También es útil si es necesario hacer un diagnóstico para el uso del flumazenilo. Por ello, se deberá
diferencial del coma de causa desconocida pero hacer una anamnesis dirigida y en el caso de los
presumiblemente de etiología tóxica. No debe antidepresivos serán de gran ayuda los hallazgos en
administrarse en caso de ingesta no tóxica, es decir, el ECG (onda S > R en derivación I, R en aVR y, sobre
si el paciente está consciente (Glasgow >12), aunque todo, ensanchamiento del QRS).
se tenga la certeza del consumo de benzodiazepinas,
ya sea por anamnesis o por analítica.
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SÍNDROME DE ABSTINENCIA Y
DISCONTINUACIÓN
Las convulsiones no se consideran un efecto tóxico Las benzodiazepinas causan síndrome de abstinencia
directo del flumazenilo, sino que se atribuyen al efecto con una repercusión clínica cuyos síntomas pueden
proconvulsivante de los antidepresivos tricíclicos, que confundirse con los síntomas propios de la ansiedad.
es potenciado por el uso del flumazenilo al revertir el
efecto anticonvulsivante de las benzodiazepinas. Entre los factores que pueden predisponer al
desarrollo de la abstinencia están: dosis elevadas
Debe evitarse el antídoto o valorar la relación riesgo de tratamiento, benzodiazepinas de vida media
beneficio en el contexto de una intoxicación aguda corta (porque las de vida media larga presentan
por benzodiazepinas, en pacientes epilépticos o aclaramiento gradual), ritmo rápido de suspensión
con antecedentes de crisis convulsivas y en los del fármaco (lo aconsejable es reducir un 12-25% cada
consumidores adictivos o crónicos de benzodiazepinas semana), elevados niveles de ansiedad, trastorno
por su capacidad para desencadenar un síndrome de de personalidad y abuso de otras sustancias.
abstinencia con convulsiones. Si esto se produce,
debe suspenderse el bolo o la perfusión y actuar Entre los síntomas se pueden encontrar, dentro de
sintomáticamente. los más frecuentes, ansiedad, insomnio, inquietud,
agitación, irritabilidad y tensión muscular; dentro
de los menos frecuentes, náuseas, diaforesis,
Otras medidas de tratamiento pesadillas, ataxia; y los excepcionales, la aparición
de alucinaciones, psicosis o convulsiones.
No están nunca justificadas las medidas de
depuración renal (diuresis forzada) o extrarrenal Los casos de discontinuación aparecen cuando se
(hemodiálisis o hemoperfusión) para aumentar la produce la reducción brusca de la dosis del fármaco
eliminación del tóxico, ya que, generalmente no que se ha administrado durante un periodo de
se trata de intoxicaciones muy graves y además se tiempo. Al disminuir las benzodiazepinas de forma
posee un antídoto específico para las mismas. rápida, pueden aparecer síntomas ansiosos más
intensos que al inicio del tratamiento (ansiedad de
rebote). Por ello, hay que proceder a la retirada de
las benzodiazepinas de forma gradual. (Anexo 1)
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Clasifica- Pico Dosis Dosis

Dosis Vida media Comenzo de
ción según plasmático Ambulatoria hospitalaria Otros usos
equivalentes (n) la acción
vida media máximo (h) (mg/día) (mg/diá
Trastorno de
Alprazolam 0,5 12-15 Intermedia 1,5 Intermedia 0,75-3 2-10
pánico
Bentazepam 12,5 2,2-4,5 Corta 1-2 Intermedia 25-100 100-150 --
Bromaze-
2 10-20 Intermedia 1-3 Lenta 3-12 12-24 --
pam

Brotizolam 0,5 3,6-8 Intermedia 1 Rápida 0,125-0,25 0,25-0,5 Hipnótico

Clobazam 10 9-30 Intermedia 2 Intermedia 10-30 30-60 --

Anticonvul-
Clonazepam 0,5 20-40 Larga 3 Intermedia 1-4 4-8
sionante
Deprivación
Clorazepato 7,5 30-100 Larga 1,3 Rápida 5-45 45-150 alcohólica
(IV,IM)
Clor- Deprivación
10 15-40 Larga 2,2 Intermedia 5-45 45-100
diazepóxido alcohólica
Clotiazepam 5 4-6 Corta 1 Rápida 5-10 20-40 --
Anticonvul-
sionante.
Microrre-
Diazepam 5 20-100 Larga 1 Rápida 5-20 20-50 lajante.
Deprivación
alcohólica
(IV, IM).
Flunitraze-
1 9-30 Intermedia 1 Rápida 1-2 3-4 Hipnótico
pam
Flurazepam 15 24-100 Larga 1 Rápida 15-30 45-60 Hipnótico
Halazepam 20 15-100 Larga 1-3 Intermedia 40-120 120-160 --
Ketazolam 10 15-50 -- 2-10 Intermedia 15-45 45-90 --
Loprazolam 1 4-15 Intermedia 1 Rápida 1-2 2 Hipnótico
Lorazepam 1 9-22 Intermedia 1,5 Intermedia 1-7,5 7,5-20 --
Lormetaze-
1 9-15 Intermedia 1 Rápida 0,5-2 2-3 Hipnótico
pam
Hipnótico
Midazolam 7,5 1-5 Corta 0,7 Rápida 7,5-15 7,5-15
(IV, IM)
Nitrazepam 5 15-40 Intermedia 1,7 Rápida 2,5-10 10-20 Hipnótico
Oxazepam 15 5-20 Intermedia 2,4 Lenta 10-45 45-60 --
Pinazepam 5 15-20 Intermedia -- -- 5-15 15-30 --
Quazepam 15 40-55 Larga 1,5 Rápida 7,5-15 15-30 Hipnótico
Triazolam 0,2 3-5 Corta 1 Rápida 0,125-0,25 0,25-1 Hipnótico
Anexo 1
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BIBLIOGRAFÍA
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